Egyetemi tudományos (Ph.D.) értekezés
Genetikai amniocentesis singularis és ikerterhességekben
Írta: Dr. Tóth-Pál Ernő egyetemi adjunktus
Program: "Magzati és újszülöttkori orvostudomány" Semmelweis Egyetem Általános Orvostudományi Kar I. Sz. Szülészeti és Nőgyógyászati Klinika
Témavezető: Dr. Papp Zoltán egyetemi tanár
Budapest, 2003.
Tartalom
ÖSSZEFOGLALÁS
4
SUMMARY
5
BEVEZETÉS
6
CÉLKITŰZÉSEK
8
BETEGANYAG ÉS MÓDSZER
9
„A” beteganyag és módszer Első vizsgálati időperiódus (1980. január 1- 1989. december 31) Második vizsgálati időperiódus (1990. január 1 – 2000. december 31)
9 10 10
„B” beteganyag és módszer
11
EREDMÉNYEK
13
A genetikai amniocentesis (GAC) javallatai singuláris terhességben A terhességek kimenetele genetikai amniocentesis után A kumulatív veszteség A kumulatív veszteség az amniocentesis terhességi hetének függvényében A magzati veszteség és az anyai életkor A magzati trisomiák és az anyai életkor Az ikerterhességben végzett genetikai amniocentesis javallatai Az ikerterhességek kimenetele genetikai amniocentesis után Az ikerterhességek spontán vesztesége
13 16 23 34 36 39 40 43 45
MEGBESZÉLÉS
48
KÖVETKEZTETÉSEK
59
KÖSZÖNETNYILVÁNÍTÁS
62
RÖVÍDÍTÉSEK JEGYZÉKE
63
IRODALOM
64
A SZERZŐ PERINATOLOGIAI TÉMAKÖRBEN MEGJELENT MUNKÁI
75
3
ÖSSZEFOGLALÁS Genetikai amniocentesis singularis és ikerterhességekben Írta: Dr. Tóth-Pál Ernő Témavezető: Dr. Papp Zoltán egyetemi tanár Budapest, 2003.
A klasszikus középső trimeszterbeli genetikai amniocentesis napjainkban a leggyakrabban alkalmazott invazív praenatalis diagnosztikus módszer. Fontos tudnunk azt, hogy mikor a legkisebb a módszerrel együtt járó kockázat és annak bekövetkeztére meddig kell számítanunk. Ma már széles körben elfogadott, hogy a singuláris terhességben végzett beavatkozás a magzati veszteséget 0,5-1%-al növeli. Az utóbbi másfél évtizedben a többes terhességek relatív aránya és abszolút száma is folyamatosan emelkedik. A fentiekből következik, hogy növekszik a genetikai tanácsadást felkereső és praenatalis diagnosztikát igénylő egyes és többes terhességet viselő nők, illetve házaspárok aránya. A genetikai kockázat meghatározása, az invazív diagnosztikus vizsgálatok kockázatának feltárása és azok típusának és időpontjának meghatározása többes terhességekben új szakmai kihívást jelent. A szerző 21 év alatt összegyűjtött, nemzetközileg is egyedülállóan nagy esetszáma (9071) alapján elemzi a singularis terhességben végzett amniocentesissel nyert tapasztalatait, külön vizsgálva a terhességek kimenetelét, a javallati körök változását, a kumulatív magzati veszteséget, az anyai életkor és a terhességi hetek függvényében. Az utóbbi tíz évben az ikerterhességben végzett 184 amniocentesis során nyert tapasztalatait elemzi, különös tekintettel a vizsgálat magzati szövődményeire. Meghatározta az ikerterhességek spontán veszteségi arányát, illetve a magzati trisomiák anyai életkorspecifikus incidenciáját hazánkban.
4
SUMMARY Genetic amniocentesis in single and multiple pregnancies Writen by: Ernő Tóth-Pál M.D. Consultant: Zoltán Papp M.D. Ph.D. D.Sc. Budapest, 2003.
Classical second trimester genetic amniocentesis is the most frequently used invasive prenatal diagnostic technique today. It is important to know when is the lowest complication rate related to the procedure as well as for how long has to be taken that into consideration. It is widely accepted that these interventions in single pregnancies contribute to fetal loss by 0.51%. The relative proportion and absolute number of multiple pregnancies have gradually increased over the past 15 years. As a direct consequence of that the number of couples and women with single and multiple pregnancies seeking genetic counseling and requesting prenatal diagnosis has been on the rise. It has been a major challenge to our profession to determine the genetic risk, explore the hazards, and define the appropriate type and time of invasive diagnostic procedures in multiple pregnancies. Over the past 21 years the author has collected large amount of data (9071 cases), which is one of the largest experiences in the literature, about genetic amniocentesis performed in single pregnancies. The author has been examining his experiences on genetic amniocentesis with special ragards to outcome of pregnancies, the changes of indications the cumulative fetal loss respectively, in relation to maternal age as well as the gestational age. He has also been examining his experiences on 184 genetic amniocenteses performed in multiple pregnancies over the past decade with special regards to hazards of the intervention. He has determined the spontaneous fetal loss in multiple pregnancies and the maternal age related incidence of fetal trisomies.
5
BEVEZETÉS
Az amniocentesis a legrégebben ismert intrauterin invazív diagnosztikai módszer. Alkalmazásáról a magzati isoimmunisatio mértékének megállapításása céljából először Bevis és Mane számolt be 1952-ben (14). Magzatvízből X- chromatin meghatározást Fuchs és Riis végzett 1956-ban (38). Az első sikeres magzatvízsejt-tenyésztésről Steele és Breg írt 1966ban (82). A Down syndroma praenatalis diagnosztikájának első esetéről Amerikában Valenti és mtsai (94), Európában Papp és mtsai számoltak be (65). A „klasszikus” genetikai amniocentesis lehetséges alternatívájaként került alkalmazásra a 80as
években
a
chorionboholy-mintavétel
és
a
korai
genetikai
amniocentesis
(3,31,33,44,84,101). A korai genetikai amniocentesissel szerzett tapasztalatok azt mutatták, hogy nyomában nagyobb magzati veszteséggel és bizonyos orthopaediai rendellenességek magasabb előfordulási arányával is számolni lehet (26,36,43,44,60,61,75,85,100). A genetikai tanácsot kérő házaspár leginkább az invazív beavatkozás magzati és anyai szövődményei iránt érdeklődik, amikor a vizsgálattól a félt genetikai betegség lehetőségének kizárását várja (1,30). Ezért fontos tudnunk azt, hogy mikor a legkisebb a módszerrel együtt járó kockázat, és annak bekövetkeztére meddig kell számítanunk. Nem elhanyagolható az időfaktor sem, azaz hogy az eredmény elkészülte után betegnek bizonyult magzat esetén a terhesség a törvényben megszabott feltételeknek megfelelően megszakítható legyen - ha a házaspár ezt kéri. Ahhoz hogy ezekre a kérdésekre megfelelő választ adhassunk, ismernünk kell saját eredményeinket. A beavatkozások legnagyobb részét „idős anyai életkor” miatt végzik. A singularis terhességekben végzett genetikai amniocentesisek bőséges tapasztalatot nyújtottak a módszer megbízhatóságáról és lehetséges szövődményeiről, többek között a magzati veszteséget illetően is. Ma már széles körben elfogadott, hogy a singularis terhességben végzett beavatkozás a magzati veszteséget legfeljebb 0,5 - 1,0%- kal növeli (86). Ez az adat fontos a genetikai tanácsot és az invazív beavatkozást kérő házaspárok számára döntésük meghozatalában.
6
Az utóbbi másfél évtizedben a többes terhességek relatív aránya és abszolút száma is folyamatosan emelkedik (3,35,89). Ez a tény két okra vezethető vissza. Az egyik az, hogy a szülőnők populációján belül növekszik a 35 évesnél idősebbek aránya. Ez az arány napjainkban hazánkban kb. 7,5%, (91) míg a nyugat-európai országokban a 10%-ot is meghaladja. A monozygota - dizygota ikrek 1/3 – 2/3 aránya közel állandó (72,81), a 35 év fölötti anyai életkorban viszont a dizygota ikerpárok incidenciája növekszik (52,71,74). A másik ok az asszisztált reprodukciós technikák elterjedése. Alkalmazásuk következtében ugyancsak növekszik a többes fogamzások és szülések száma. Jól példázza ezt az USA 1995ös szülészeti statisztikája (35), mely szerint a kettes ikerszülések száma a klasszikus Hellin szabály alapján becsült érték kétszerese, a hármas ikerszülések száma a szabály alapján számítottnak tízszerese, a négyes ikerszülések száma 125-szöröse (!) volt. Berg megfigyelései szerint az ikerterhességek növekedésének egyharmadáért az idős anyai életkor, a második harmadáért az ovulatioindukciós kezelések, míg a maradék harmadáért az IVF technikák felelősek (12). A fentiekből következik, hogy növekszik a genetikai tanácsadást felkereső és praenatalis diagnosztikát igénylő többes terhességet viselő nők illetve házaspárok száma. A genetikai kockázat meghatározása, az invazív diagnosztikus vizsgálat(ok) kockázatának feltárása, azok típusának és időpontjának meghatározása többes terhességekben új szakmai kihívást jelent. Ikerterhességben genetikai amniocentesist a 70-es évek közepén először Bang végzett (9). Az utóbbi két évtizedben számos közlemény jelent meg, melyek az ikerterhességben végzett genetikai amniocentesis magzati veszteségre gyakorolt hatását vizsgálták. A magzati veszteséget
illetően
az
adatok
rendkívül
(7,32,34,39,54,68,70,78,87,88,102).
7
széles
skálán
mozognak
CÉLKITŰZÉSEK
Munkacsoportunk az 1970-es évek második fele óta végez rutinszerűen genetikai amniocentesist praenatalis diagnosztika céljából, de évenkénti nagy esetszám 1980. január 1től gyűlt össze. Tekintve, hogy genetikai tanácsadásunk tevékenysége térben és időben, illetve a kivitelezés módját illetően két jól körülírható periódusra (1980–1989, Debrecen és 1990-től napjainkig, Budapest) osztható, a két periódust külön-külön és összességében is megvizsgáltam az alábbi szempontok szerint: Melyek a középső trimeszterbeli genetikai amniocentesis javallatai gyakorlatunkban? Hogyan alakul a terhességek kimenetele a beavatkozás után? Befolyásolja-e a magzati veszteséget az amniocentesis időpontja? Hogyan változik a kumulatív terhességi veszteség a különböző terhességi hetekben végzett amniocentesis után? A beavatkozás esetleges szövődményeivel meddig kell számolni? Befolyásolja-e a magzati veszteséget - és ha igen, milyen mértékben - az anya életkora? Mennyi a magzati trisomiák incidenciája az anyai életkor függvényében, és ez hogyan aránylik a magzati veszteséghez? Az ikerterhességekben végzett genetikai amniocentesisek számának emelkedése új szakmai kihívást jelentett tanácsadásunk számára. A singularis terhességekben általunk eddig végzett több mint kilencezer genetikai amniocentesis bőséges tapasztalatot nyújtott a módszer alkalmazhatóságáról. Elhatároztam, hogy az ikerterhességben végzett genetikai amniocentesissel az évek során szerzett tapasztalataimat is folyamatosan értékelem, és azokat megfelelő esetszám után összefoglalom. A következő kérdésekre kerestem választ: Befolyásolja-e – és ha igen milyen mértékben – a beavatkozás a magzati veszteséget? Ha igen, akkor hatásával időben meddig kell számolni?
8
Növekszik-e a koraszülések – köztük az éretlen koraszülések – aránya? Befolyásolja-e a perinatális halálozást? Mikor van a beavatkozás optimális ideje? A beavatkozás kivitelezése során milyen speciális gyakorlati szempontokat kell figyelembe venni? Ahhoz, hogy a feltett kérdésekre egyértelmű választ adhassak, klinikánkon a fenti időponttól kezdve megjelent azon ikerterhességet viselő gravidák adatait is folyamatosan feldolgoztam, akiknél nem történt genetikai amniocentesis. Ebben a terhescsoportban a következőket vizsgáltam: Ikerterhességek esetében hogyan alakul a terhesség kimenetele különös tekintettel az amniocentesis időpontjában és az azt követő időszakban? Mennyi a spontán veszteségi arány a terhesség 24. hetéig? Hogyan alakul a koraszülések és éretlen szülések aránya? Milyen a perinatalis halálozás?
BETEGANYAG ÉS MÓDSZER
„A” BETEGANYAG ÉS MÓDSZER
A Debreceni Orvostudományi Egyetem Szülészeti és Nőgyógyászati Klinikáján 1980 és 1989 között, illetve a Semmelweis Egyetem I. Sz. Szülészeti és Nőgyógyászati Klinikáján 1990 és 2000 között a Genetikai Tanácsadást felkereső azon terhesek adatait értékeltem, akiknél genetikai amniocentesist végeztünk. Ebben a beteganyagban csak a singularis terhességekben végzett beavatkozásokat elemeztem. Az ikerterhességekkel szerzett tapasztalatainkról korábban számoltam be (92).
9
Első vizsgálati időperiódus (1980. január 1- 1989. december 31)
Munkacsoportunk 1990-ig Debrecenben tevékenykedett. Az akkor alkalmazott módszer kissé meglepőnek tűnhet a napjainkban széles körben elterjedt képalkotó eljárások tükrében. A beavatkozást ultrahangkészülék hiányában „vakon” végeztük. A hasfali bőr dezinficiálása után a sterilitás szabályainak betartása mellett a középső trimeszterben végzett transabdominalis amniocentesis során a symphysis-fundus távolság közepén történt a behatolás 20 G később 22 G, mandrinnal ellátott tűvel. Az első 1 ml magzatvízet nem használtuk fel az esetleges anyai kontamináció lehetősége miatt. Mindig a terhességi hétnek megfelelő ml-nyi magzatvíz került leszívásra. Az Rh negatív terhesek 50 μg anti-D IgG profilaxisban részesültek. A beavatkozások ambulanter történtek. Az 1980-as évek második felében már rutinszerűen ultrahangkészüléket (akkori gyakorlatunkban:
LS
Picker
5000)
használtunk,
és
a
beavatkozást
megelőzően
ultrahangvizsgálatot végeztünk. Ennek során megállapítottuk a terhességi kort, a magzat életfunkcióit, esetleges durva anatómiai rendellenessége(i)t, a lepény tapadási helyét és a magzatvíz mennyiségét, majd kijelöltük a hasfali behatolás helyét. Ha lehetséges volt, elkerültük a lepényen keresztül történő behatolást. A sterilitás szabályait mindig betartottuk. A mintavétel ezt követően szintén vakon történt 20 G vagy 22 G tűvel. A magzatvízmintavétel után ismét ultrahangvizsgálat következett a magzat életműködésének vizsgálata céljából. Az indokolt esetekben anti D IgG profilaxist alkalmaztunk. A beavatkozásokat négy szülész-nőgyógyász szakorvos és két szakorvosjelölt végezte. Az első periódusban végeztük az összes amniocentesis 17%-át (1252 eset).
Második vizsgálati időperiódus (1990. január 1 – 2000. december 31)
Genetikai munkacsoportunk nagy része 1990-től a Semmelweis Egyetem I. Sz. Szülészeti és Nőgyógyászati Klinikáján folytatta tovább munkáját. 1990-ben tértünk át a genetikai amniocentesis általunk ma is használt módszerére (66). A beavatkozás előtt részletes ultrahangvizsgálatot végzünk (ATL Ultramark 4 vagy Hitachi EUB 405). Meghatározzuk a pontos terhességi kort, a menstruatio első napjához és a mért biometriai adatokhoz 10
viszonyítva. A részletes biometriai vizsgálat után a lepény elhelyezkedését, a magzatvíz mennyiségét is vizsgálva kijelöljük a behatolás pontos helyét. A transplacentaris behatolást lehetőleg kerüljük, hasonlóan a köldökzsinór eredési helyét is. A műtéti terület dezinficiálását és izolálását követően folyamatos ultrahangkontroll mellett végezzük az amnionűr punctióját. Minden esetben kb. 8-10 ml magzatvízet szívunk le. Az első 1,0 ml magzatvíz nem kerül vizsgálatra (anyai kontamináció lehetősége). Lokális érzéstelenítést és egyéb gyógyszeres kezelést nem alkalmazunk. Rh negatív anya esetében anti D IgG profilaxist (300 μg) adunk. A vizsgálatokat három szülész-nőgyógyász és humángenetikus szakvizsgával rendelkező orvos végzi. A második periódusban végeztük a vizsgálatok 83%-át (5953 eset). A genetikai amniocentesis előtt a házaspár részletes felvilágosításban részesült már a kezdetektől fogva és elolvasás után minden esetben aláírták a „Kérelem és beleegyezés” nyilatkozatot.
„B” BETEGANYAG ÉS MÓDSZER
A Semmelweis Egyetem I. Sz. Szülészeti és Nőgyógyászati Klinikáján 1990. július 1-e óta működő Genetikai Tanácsadáson megjelent azon többes terhességet viselő gravidák adatait is feldolgoztam, akiknél genetikai amniocentesist végeztünk. Az 1990. július 1. és 2001. július 1. között vizsgált 11 éves periódusban összesen 184 genetikai amniocentesist végeztünk ikerterhességben. Ebből 183 esetben kettes ikerterhességben, míg egy esetben hármas ikerterhességben történt a vizsgálat. A terhesek átlagéletkora 33,65 év volt. A fenti időperiódus alatt az ikerterhességekben végzett beavatkozások száma fokozatosan emelkedett. Míg 1991-ben három vizsgálatot végeztünk, 1993-ban ez a szám már 12 volt, 1998-ban már 30, 2000-ben pedig 48 eset fordult elő. A beavatkozás előtt minden alkalommal ultrahangvizsgálat történt (Hitachi EUB 405). Meghatároztuk a pontos terhességi kort, vizsgáltuk a magzatok anatómiáját, esetleges fejlődési rendellenességeit, az elválasztó burok meglétét és vastagságát, a lepény(ek) elhelyezkedését, továbbá a magzatok pontos méhen belüli helyzetét, és kijelöltük a 11
behatolások helyét is. Monoamnialis ikerterhességben beavatkozást nem végeztünk. Minden adatot írásban és rajzban(!) is dokumentáltunk.
Ezt követően steril körülmények között elvégeztük az egyik amnionűr punctióját, majd még a tű eltávolítása előtt 1 ml színezőanyagot juttattunk az először pungált amnionűrbe. A punctióhoz
22
G-s
egyszer
használatos,
mandrinnal
ellátott
tűt
alkalmaztunk.
Színezőanyagként 1 ml 1%-os metilénkéket, később (1996-tól) 1%-os indigocarmint használtunk. Ennek befecskendezését követően végeztük el a másik amnionűrből a magzatvíz aspirációját. Mindegyik amnionűrből 10-10 ml magzatvízet szívtunk ki. A beavatkozás mindvégig ultrahangellenőrzés mellett történt. A vizsgálat után kontroll ultrahangvizsgálat következett. A terheseknél gyógyszeres kezelést nem folytattunk, csupán az Rh negatív terhesek esetében alkalmaztunk anti-D IgG profilaxist (300 μg).
Minden esetben a magzatok számával egyező számú punctiót végeztünk és a feldolgozáshoz elegendő mennyiségű magzatvízet nyertünk. Sikertelen mintavétel nem volt. A vizsgálatokat az évek során nagy gyakorlatot szerzett három szülész-nőgyógyász-humángenetikus szakorvos végezte. A beavatkozások mind a singuláris, mind az ikerterhességek esetén ambulanter történtek.
Azon terhességek kimeneteléről melyek nem klinikánkon fejeződtek be, levélben vagy telefonon kértem információt a beküldő intézettől, vagy a házaspártól. Az elvégzett 184 genetikai amniocentesisből 175 esetben (95,1%) ismert a terhességek kimenetele. A továbbiakban csak ezeket dolgoztam fel. Az eredmények értékelése során nem vettem számításba azokat az eseteket, amikor az ikerpár egyik tagjánál súlyos (élettel nem összeegyeztethető) anatómiai, vagy chromosoma-rendellenességet találtunk, illetve azokat sem, amikor a beavatkozás időpontjában az egyik magzat már elhalt. A fent említett tisztított adatok alapján vizsgáltam meg a terhességek kimenetelét. Ezzel párhuzamosan a vizsgált időperiódusban folyamatosan követtem azon kettes ikerterhességet viselő gravidák terhességeinek a kimenetelét, akiknél nem történt genetikai amniocentesis. Minden ilyen terhesség adatai – a betöltött 12. héttől (1. ultrahangszűrés) a 12
befejeződésig rendelkezésemre állt. Az összehasonlítás számára csak azon terhességek adatait dolgoztam fel, amelyekben a 17-18. gestatiós héten elvégzett ultrahangvizsgálat anatómiai eltérés nélküli, eutroph magzatokat igazolt és az anyai szérum-AFP értéke a normális tartományba esett. Ezen terhesek átlagéletkora 28,9 év volt.
EREDMÉNYEK
A genetikai amniocentesis (GAC) javallatai singuláris terhességben
1980. január 1. és 2000. december 31. között összesen 9071 genetikai amniocentesist végeztünk singularis terhességben. A legtöbbet - 8473 beavatkozást - magzati cytogenetikai vizsgálat céljából végeztük, ez az összes vizsgálat 93,4%-a. A maradék 598 eset (6,6%) nagy részében magzatvíz AFP, ACHE, myoglobin meghatározást, magzatvíz cytologia, glycoproteid, trehalase, ALP meghatározást végeztünk. Ilyen vizsgálatok kizárólag 1990 előtt történtek. Összesen 6 esetben végeztünk molekuláris genetikai vizsgálatot monogénesen öröklődő betegség diagnosztizálására (4 cysticus fibrosis, 1 Gaucher betegség II. típus, 1 hypophosphataemia) és 62 esetben Toxoplasma DNS meghatározást, igazolt anyai szerokonverzió miatt. Molekuláris genetikai diagnosztikára kizárólag 1990 után került sor.
13
A cytogenetikai vizsgálat céljából végzett amniocentesisek javallatait mutatja az 1. táblázat.
1. táblázat Cytogenetikai vizsgálat céljából végzett amniocentesisek javallatai (1980-2000) Anyai Kóros UH lelet ICSISzülői Előzményben Terhességi Biokémiai CVS utáni életkor terhesség aggodalom chromosoma hét szűrés GAC rendell.
Egyéb Összesen
14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 vagy nagyobb
6 158 1121 1561 1338 788 415 159 62 5
0 10 44 103 192 305 294 212 103 16
0 1 13 56 46 21 8 4 1 0
0 4 23 29 66 49 29 19 4 2
0 10 61 75 72 51 31 13 0 2
0 2 13 44 103 150 137 70 19 6
0 6 25 16 12 16 1 5 0 1
0 3 22 34 72 48 29 8 3 2
6 194 1322 1918 1901 1428 944 490 192 34
3
14
0
1
1
0
7
18
44
Összesen
5616
1293
150
226
316
544
89
239
8473
66,3%
15,3%
1,8%
2,7%
3,7%
6,4%
1,1%
2,8%
173 3,1%
48 3,7%
5 3,3%
3 1,3%
10 3,2%
12 2,2%
6 6,7%
10 4,2%
Kóros %
267 3,2%
A legtöbb vizsgálat anyai életkor miatt történt (66,3%). A kritérium a betöltött 35 év, vagy annál magasabb anyai életkor volt. Chromosoma-rendellenességre gyanús ultrahanglelet miatt történt a vizsgálatok 15,3%-a. Ez a javallat döntően 1990 óta került be az indikációk körébe. A biokémiai szűrés a 0,9 MoM-nél alacsonyabb anyai szérum-AFP értéket jelenti, az ún. intermedier anyai életkorban, ahol a kritérium a 30-34 év közötti életkor volt. Ezen vizsgálatokat nagyrészt a 80-as évek második felében, illetve a 90-es évek elején végeztük, az esetek 6,4%-át teszik ki. Az ICSI (intra cytoplasmatic sperm injection) technikával fogant terhességek adták a vizsgálatok javallatainak 1,8%-át (1995 óta), míg a szülői aggodalom és az előzményben chromosoma-rendellenességgel született gyermek miatt végzett beavatkozás 2,7% illetve 3,7%-ot tesz ki. A vizsgálatok 1,1%-ára sikertelen, vagy kétes eredményt adó chorionboholy-mintavételt követően került sor. A két időperiódus részletes eredményeit mutatja az 1/A táblázat és az 1. ábra.
14
1/A táblázat Cytogenetikai vizsgálat céljából végzett amniocentesisek javallatai (1980-1989 és 1990-2000 között) Anyai Kóros UH lelet ICSISzülői Előzményben Biokémiai CVS utáni életkor terhesség aggodalom chromosoma szűrés GAC rendell. 1980-1989 % 1990-2000 % Összesen %
532 72,6% 5084 65,7% 5616 66,3%
7 1,0% 1286 16,6% 1293 15,3%
0 0,0% 150 1,9% 150 1,8%
8 1,1% 218 2,8% 226 2,7%
42 5,7% 274 3,5% 316 3,7%
80 10,9% 464 6,0% 544 6,4%
3 0,4% 86 1,1% 89 1,1%
Egyéb Összesen
61 8,3% 178 2,3% 239 2,8%
733 7740 8473
A vizsgálatok 3,2%-ában találtunk kóros karyotypust. Ez azt jelenti, hogy minden 32. genetikai amniocentesis pozitív eredményt adott. Az 1. táblázat mutatja a talált kóros karyotypusok arányát az egyes javallatok esetén.
1. ábra Cytogenetikai vizsgálat céljából végzett genetikai amniocentesisek javallatai (1980-1989 és 19902000 között) 80,0%
70,0%
60,0%
50,0%
40,0%
30,0%
20,0%
10,0%
0,0% Anyai életkor
Kóros UH lelet
ICSI-terhesség
Szülői aggodalom
Előzményben chromosoma rendell.
Biokémiai szűrés CVS utáni GAC
Egyéb
1980-1989
72,6%
1,0%
0,0%
1,1%
5,7%
10,9%
0,4%
8,3%
1990-2000
65,7%
16,6%
1,9%
2,8%
3,5%
6,0%
1,1%
2,3%
15
A terhességek kimenetele genetikai amniocentesis után
A 9071, singularis terhességben végzett genetikai amniocentesis után összesen 7205 terhesség kimenetelét tudtam vizsgálni (79,4%). Részben azért, mert nem vettem figyelembe azon eseteket, melyekben magas volt az anyai szérum-AFP (>2,5MoM), illetve ahol a magzatnak ultrahangvizsgálattal igazolható súlyos anatómiai, legtöbbször élettel nem összeegyeztethető rendellenessége volt részben mert a terhességek kimeneteléről nem volt információm. Az 1/A ábra mutatja az ismert kimenetelű terhességekben az amniocentesis időpontja szerinti megoszlást a két vizsgált időperiódust külön-külön feltüntetve.
1/A ábra A terhességi hetek megoszlása a genetikai amniocentesis idején (1980-1989 és 1990-2000 között) 1600
1400
1200
esetszám
1000 1980-1989 1990-2000
800
600
400
200
0 14
15
16
17
18
19 hét
16
20
21
22
23
24 vagy nagyobb
A legtöbb vizsgálat a 16-21. héten történt, a terhesek átlagos életkora 37,5 év volt. A genetikai amniocentesiseknek az anya életkora szerinti megoszlását mutatja az 1/B ábra.
1/B ábra
Genetikai amniocentesisek életkor szerinti megoszlása (1980-2000) 1000 900 800 700 600 500 400 300 200 100 0 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 37 38 39 40 41 42 43 44 45 46 47 48 életkor
A terhességek kimenetelét a következő csoportosítás szerint vizsgáltam: terhességmegszakítás genetikai javallat alapján, spontán vetélés a 24. hétig, halvaszületés a 24-40. hét között, indukált koraszülés a 24-36. héten, koraszülés a 24-36. héten, érett szülés a 36. hét (tehát a betöltött 37. hét után), illetve intrauterin retardatio (IUGR) érett szülés esetén. A terhességek kimenetelét a genetikai amniocentesis időpontjának a függvényében is feldolgoztam.
17
2. táblázat A terhességek kimenetele a genetikai amniocentesis időpontjának függvényében (1980-1989) Terhességi Spontán Halvaszületés Indukált Ismert Ab.artef.hét kimenetel genetikai vetélés a 24-40. hét koraszülés 24. hétig 24-36. hét ok összesen 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 vagy nagyobb
Összesen
6 52 182 226 232 210 150 63 17 24 90 1252
5 83,3% 14 26,9% 26 14,3% 51 22,6% 43 18,5% 44 21,0% 42 28,0% 21 33,3% 8 47,1% 13 54,2% 0 0,0% 267 21,3%
0 2 13 5 2 5 0 0 0 0 0 27
0,0% 3,8% 7,1% 2,2% 0,9% 2,4% 0,0% 0,0% 0,0% 0,0% 0,0% 2,2%
0 0 5 4 8 5 4 1 0 0 1 28
0,0% 0,0% 2,7% 1,8% 3,4% 2,4% 2,7% 1,6% 0,0% 0,0% 1,1% 2,2%
18
0 0,0% 0 0,0% 3 1,6% 4 1,8% 6 2,6% 2 1,0% 3 2,0% 8 12,7% 0 0,0% 3 12,5% 65 72,2% 94 7,5%
Koraszülés 24-36. hét
0 0,0% 6 11,5% 16 8,8% 6 2,7% 10 4,3% 11 5,2% 8 5,3% 7 11,1% 1 5,9% 1 4,2% 7 7,8% 73 5,8%
Érett szülés >36. hét
1 29 115 151 161 142 88 25 8 7 17 744
Érett szülés >36. hét +IUGR 16,7% 55,8% 63,2% 66,8% 69,4% 67,6% 58,7% 39,7% 47,1% 29,2% 18,9% 59,4%
0 1 4 5 2 1 5 1 0 0 0 19
0,0% 1,9% 2,2% 2,2% 0,9% 0,5% 3,3% 1,6% 0,0% 0,0% 0,0% 1,5%
Az 1980 – 1989 közötti eredményeket a 2. táblázat mutatja. Ebben az időperiódusban 1252 ismert kimenetelű genetikai amniocentesist végeztünk. A házaspár kérésére genetikai javallat alapján megszakításra került e terhességek 21,3%-a. A 24. terhességi hétig spontán vetéléssel végződött a terhességek 2,2%-a, és halvaszületést is hasonló arányban találtam. Spontán koraszüléssel végződött a terhességek 5,8%-a, érett szülés közel 60%-ban fordult elő, míg 1,5%-nak találtam az intrauterin retardált magzatok arányát. Koraszülésindukciót az esetek 7,5%-ában végeztünk.
Az 1990 – 2000 közötti eredményeket a 3. táblázat mutatja. Összesen 5953, genetikai amniocentesisben részesűlt és ismert kimenetelű terhességből genetikai javallat alapján 4,3% került megszakításra, a spontán vetélés a 24. terhességi hétig 1,2%-nak bizonyult, míg a halvaszületés előfordulása 0,9% volt. Spontán koraszülés 6,1%-ban történt, az érett szülések aránya 85,0%, míg az intrauterin retardált érett újszülötteké 1,9% volt. Koraszülésindukciót 0,6%-ban végeztünk.
A 21 év összesített eredményét mutatja a 4. táblázat. A 7205 terhesség 7,3%-a genetikai javallat alapján megszakításra került, a spontán vetélés aránya a terhesség 24. hetéig 1,3%, a halvaszületésé 1,1%, a koraszülés gyakorisága 6,1%, az érett szülések 80,5%-ot tesznek ki. Az intrauterin sorvadt újszülöttek előfordulása 1,8%. Koraszülésindukció 1,8%-ban történt.
Az 2. ábrán láthatók a két vizsgált periódus között bekövetkezett változások. A genetikai javallat alapján végzett terhességmegszakítások aránya jelentősen csökkent. Hasonlóan csökkent
a
24.
hétig
bekövetkező
spontán
vetélések,
a
halvaszületések
és
a
koraszülésindukciók aránya is. Ezen változások mértéke szignifikáns (p<0,02). A koraszülöttek és az érett intrauterin retardált újszülöttek aránya nem változott. Jelentősen megnőtt viszont az érett szülések aránya.
19
3. táblázat A terhességek kimenetele a genetikai amniocentesis időpontjának függvényében (1990-2000) Halvaszületés Indukált Spontán Terhességi Ismert Ab.artef.24-40. hét koraszülés vetélés a hét kimenetel genetikai 24-36. hét 24. hétig ok összesen 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 vagy nagyobb
Összesen
6 129 947 1351 1298 994 656 373 153 23 23 5953
2 9 34 63 53 34 26 19 11 6 0 257
33,3% 7,0% 3,6% 4,7% 4,1% 3,4% 4,0% 5,1% 7,2% 26,1% 0,0% 4,3%
1 16,7% 2 1,6% 17 1,8% 17 1,3% 15 1,2% 5 0,5% 8 1,2% 1 0,3% 3 2,0% 0 0,0% 0 0,0% 69 1,2%
0 3 6 17 10 5 9 2 0 0 2 54
0,0% 2,3% 0,6% 1,3% 0,8% 0,5% 1,4% 0,5% 0,0% 0,0% 8,7% 0,9%
20
0 0 3 5 6 3 6 7 4 0 1 35
0,0% 0,0% 0,3% 0,4% 0,5% 0,3% 0,9% 1,9% 2,6% 0,0% 4,3% 0,6%
Koraszülés 24-36. hét
0 0,0% 5 3,9% 56 5,9% 77 5,7% 94 7,2% 56 5,6% 42 6,4% 17 4,6% 11 7,2% 1 4,3% 6 26,1% 365 6,1%
Érett szülés >36. hét
3 106 814 1137 1090 873 562 323 122 15 14 5059
Érett szülés >36. hét +IUGR 50,0% 82,2% 86,0% 84,2% 84,0% 87,8% 85,7% 86,6% 79,7% 65,2% 60,9% 85,0%
0 4 17 35 30 18 3 4 2 1 0 114
0,0% 3,1% 1,8% 2,6% 2,3% 1,8% 0,5% 1,1% 1,3% 4,3% 0,0% 1,9%
4. táblázat A terhességek kimenetele a genetikai amniocentesis időpontjának függvényében (1980-2000) Terhességi Ab.artef.Spontán Halvaszületés Indukált Koraszülés hét genetikai vetélés a 24-40. hét koraszülés 24-36. hét ok 24. hétig 24-36. hét 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 vagy nagyobb
Összesen
12 181 1129 1577 1530 1204 806 436 170 47 113 7205
7 23 60 114 96 78 68 40 19 19 0 524
58,3% 12,7% 5,3% 7,2% 6,3% 6,5% 8,4% 9,2% 11,2% 40,4% 0,0% 7,3%
1 4 30 22 17 10 8 1 3 0 0 96
8,3% 2,2% 2,7% 1,4% 1,1% 0,8% 1,0% 0,2% 1,8% 0,0% 0,0% 1,3%
0 3 11 21 18 10 13 3 0 0 3 82
0,0% 1,7% 1,0% 1,3% 1,2% 0,8% 1,6% 0,7% 0,0% 0,0% 2,7% 1,1%
0 0,0% 0 0,0% 6 0,5% 9 0,6% 12 0,8% 5 0,4% 9 1,1% 15 3,4% 4 2,4% 3 6,4% 66 58,4% 129 1,8%
21
0 0,0% 11 6,1% 72 6,4% 83 5,3% 104 6,8% 67 5,6% 50 6,2% 24 5,5% 12 7,1% 2 4,3% 13 11,5% 438 6,1%
Érett szülés >36. hét
4 135 929 1288 1251 1015 650 348 130 22 31 5803
Érett szülés >36. hét +IUGR 33,3% 74,6% 82,3% 81,7% 81,8% 84,3% 80,6% 79,8% 76,5% 46,8% 27,4% 80,5%
0 5 21 40 32 19 8 5 2 1 0 133
0,0% 2,8% 1,9% 2,5% 2,1% 1,6% 1,0% 1,1% 1,2% 2,1% 0,0% 1,8%
2. ábra
A terhességek kimenetele genetikai amniocentesis után a két időperiódusban (1980-1989 és 1990-2000) 90,0% 80,0% 70,0% 60,0% 50,0%
1980-1989 1990-2000
40,0% 30,0% 20,0% 10,0% 0,0% Ab.artef.-genetikai Spontán vetélés a Halvaszületés ok 24. hétig 24-40. hét
Indukált Koraszülés 24-36. Érett szülés >36. koraszülés 24-36. hét hét hét
Érett szülés >36. hét +IUGR
A terhességmegszakítások kezdetben meglévő magas arányának több oka van: egyik az, hogy ultrahangvizsgálattal igazolt súlyos velőcsőzáródási rendellenesség, vagy nyitott hasfali rendellenesség eseteiben is végeztünk amniocentesist, részben tapasztalatszerzés, részben tudományos feldolgozás: karyotypizálás, magzatvízsejt cytologia, magzatvíz-AFP és ACHE meghatározás céljából. A második ok, hogy a diagnosztikai és az intrauterin therapiás lehetőségek köre meglehetősen behatárolt volt. A második időperiódusban az amniocentesis iránti erősen megemelkedett igény módosította az arányokat.
Klinikai gyakorlatunkban koraszülésindukció (terhességi hét>=28. hét 1997. december 31-ig, és >=24. hét 1998. január 1-től) alkalmazására a következő esetekben került sor: 1. ultrahangvizsgálattal felismert, élettel nem összeegyeztethető magzati rendellenesség esetén, 2. ha a magzati cytogenetikai vizsgálat eredménye a postnatalis élettel nem összeegyeztethető chromosoma-rendellenességet mutatott, 3. magzati üreges szervek és praeformalt üregek
22
progresszív dilatációja, progressziót mutató és dislocatiót okozó magzati daganatok esetén, melyeknek gyermeksebészeti ellátására még látszott esély, 4. ha a terhesség az anya életét, vagy egészségét súlyosan veszélyeztette.
A koraszülésindukció arányának drámai csökkenése egyértelműen a diagnosztikai lehetőségek kiszélesedésével, a magzati intrauterin therapia (gyógyszeres és/vagy sebészi) lehetőségeinek bővülésével, és a korszerű intenzív neonatologiai háttér megteremtésével függ össze.
A kumulatív veszteség
A singularis terhességekben végzett genetikai amniocentesisek után bekövetkező spontán magzati veszteséget vizsgáltam: egyfelől a beavatkozást követő 10 héten, hetenkénti bontásban és összesítve, másfelől a beavatkozás időpontjának (terhességi kor amikor a vizsgálat történt) függvényében is, hasonló módon. A következőkben magzati veszteségen a terhesség spontán befejeződését értem: spontán vetélés, vagy koraszülés/halvaszületés formájában - mely a beavatkozás időpontjának a függvényében változik.
Az 5. táblázat mutatja az 1980 – 1989 közötti 1252 genetikai amniocentesis után regisztrált magzati veszteséget a terhességi kor és a beavatkozás után eltelt hetek függvényében. Feltüntettem az első 3 hétben és a 10. hétig bekövetkező veszteség arányát is. Az első 3 hét után befejeződött a terhességek 1,6%-a, míg a 10. hétig azok 3,7%-a.
23
5. táblázat Összesített magzati veszteség genetikai amniocentesis után (1980-1989) Terhességi hét 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23
Ismert a kimenetel 6 52 182 226 232 210 150 63 17 24
Összesen
1162
3
3
4
24 vagy nagyobb Összesen
90 1252
2 5
3
4
0.hét 1.hét 2.hét 3.hét 4.hét 5.hét 6.hét 7.hét 8.hét 9.hét 10.hét Összesen %
1 1 1
1 1
1 1 1 1
1
4 1
1
1
2
0,0% 3,8% 8,8% 3,5% 1,7% 3,8% 2,7% 1,6% 0,0% 0,0%
2 3
2
2
1 1
2
8
4
7
2
4
2
2
4
43
3,7%
18
1,5%
8
4
7
1 3
4
2
2
4
3 46
3,3% 3,7%
2 20
2,2% 1,6%
1 1
1 2 1
0 2 16 8 4 8 4 1 0 0
Veszteség 0-3.hét % 0 0,0% 2 3,8% 5 2,7% 4 1,8% 2 0,9% 4 1,9% 0 0,0% 1 1,6% 0 0,0% 0 0,0%
3 1
1
A 6. táblázat részletesen mutatja a kumulatív veszteséget heti bontásban. Az összesített veszteségnek a beavatkozás hetére eső része 0,4% majd az a 10. hétig folyamatosan emelkedve 3,7%-ot ér el. A 14. 22. és 23. terhességi héten végzett amniocentesiseket leszámítva (kevés eset) ez a tendencia minden egyes terhességi héten végzett beavatkozásra vonatkoztatható.
A 7. táblázat az 1990 –2000 közötti 5953 eset feldolgozását mutatja.
Az összesített terhességi veszteség az első 3 hétben 0,8%, ami a 10. hétre megduplázódik. Az irodalomban jellemzőnek feltüntetett harmadik hétig történő veszteség gyakorlatunkban 0,8%.
24
6. táblázat Kumulatív magzati veszteség genetikai amniocentesis után (1980-1989) Ismert a Terhességi hét kimenetel
0.hét
14 15 16 17 18 19 20 21 22 23
6 52 182 226 232 210 150 63 17 24
0 0 1 0 1 1 0 0 0 0
Összesen 24 vagy nagyobb Összesen
1162
3 0,3%
6 0,5%
10 0,9%
18 1,5%
22 1,9%
29 2,5%
31 2,7%
35 3,0%
37 3,2%
39 3,4%
43 3,7%
90
2 2,2% 5 0,4%
2 2,2% 8 0,6%
2 2,2% 12 1,0%
2 2,2% 20 1,6%
2 2,2% 24 1,9%
2 2,2% 31 2,5%
3 3,3% 34 2,7%
3 3,3% 38 3,0%
3 3,3% 40 3,2%
3 3,3% 42 3,4%
3 3,3% 46 3,7%
1252
1.hét
0,0% 0,0% 0,5% 0,0% 0,4% 0,5% 0,0% 0,0% 0,0% 0,0%
0 1 2 0 1 2 0 0 0 0
2.hét
0,0% 1,9% 1,1% 0,0% 0,4% 1,0% 0,0% 0,0% 0,0% 0,0%
0 2 3 1 2 2 0 0 0 0
3.hét
0,0% 3,8% 1,6% 0,4% 0,9% 1,0% 0,0% 0,0% 0,0% 0,0%
0 2 5 4 2 4 0 1 0 0
4.hét
0,0% 3,8% 2,7% 1,8% 0,9% 1,9% 0,0% 1,6% 0,0% 0,0%
0 2 7 4 2 5 1 1 0 0
5.hét
0,0% 3,8% 3,8% 1,8% 0,9% 2,4% 0,7% 1,6% 0,0% 0,0%
25
0 2 11 5 2 5 3 1 0 0
6.hét
0,0% 3,8% 6,0% 2,2% 0,9% 2,4% 2,0% 1,6% 0,0% 0,0%
0 2 12 5 3 5 3 1 0 0
7.hét
0,0% 3,8% 6,6% 2,2% 1,3% 2,4% 2,0% 1,6% 0,0% 0,0%
0 2 13 5 3 8 3 1 0 0
8.hét
0,0% 3,8% 7,1% 2,2% 1,3% 3,8% 2,0% 1,6% 0,0% 0,0%
0 2 15 5 3 8 3 1 0 0
9.hét
0,0% 3,8% 8,2% 2,2% 1,3% 3,8% 2,0% 1,6% 0,0% 0,0%
0 2 15 6 3 8 4 1 0 0
10.hét
0,0% 3,8% 8,2% 2,7% 1,3% 3,8% 2,7% 1,6% 0,0% 0,0%
0 2 16 8 4 8 4 1 0 0
0,0% 3,8% 8,8% 3,5% 1,7% 3,8% 2,7% 1,6% 0,0% 0,0%
7. táblázat Összesített magzati veszteség genetikai amniocentesis után (1990-2000)
Terhességi hét 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23
Ismert a kimenetel 6 129 947 1351 1298 994 656 373 153 23
Összesen
24 vagy nagyobb Összesen
0.hét 1.hét 2.hét 3.hét 4.hét 5.hét 6.hét 7.hét 8.hét 9.hét 10.hét Összesen % 1 1 2 4 1 1
1 3 1 3 1 4
2 1 4 3 2 2
3 3 3
4 3 3
2
4 3 1 1 1
2 2 1
1 1
1 1
1 5 20 22 20 7 12 1 3 0
16,7% 3,9% 2,1% 1,6% 1,5% 0,7% 1,8% 0,3% 2,0% 0,0%
Veszteség 0-3.hét % 1 16,7% 2 1,6% 4 0,4% 8 0,6% 11 0,8% 5 0,5% 8 1,2% 1 0,3% 3 2,0% 0 0,0%
1 2
2
1 1 1 1 1 1
2
5930
10
8
13
12
11
10
11
5
2
4
5
91
1,5%
43
0,7%
23 5953
2 12
8
13
12
11
10
11
5
2
4
5
2 93
8,7% 1,6%
2 45
8,7% 0,8%
1
A 8. táblázat az egyes terhességi hetekben végzett amniocentesisekre vonatkozó kumulatív veszteséget mutatja heti bontásban.
A kumulatív veszteségi index a 0. heti 0,2%-ról emelkedik a 6. héten 1,3%-ra, majd ezt követően az emelkedés megtörik, és a görbe stabilizálódik. A kis esetszámú hetek kivételével (14. 23. 24. hét) ez a tendencia minden hétre jellemző.
A 9. táblázaton 21 év (1980 – 2000) beavatkozásainak összesített veszteségi arányát láthatjuk. Ez az első 3 hétig 0,9%, ami a 10. hétre 1,9%-ra növekszik.
26
8. táblázat Kumulatív magzati veszteség genetikai amniocentesis után (1990-2000) Ismert a Terhességi hét kimenetel
0.hét
14 15 16 17 18 19 20 21 22 23
6 129 947 1351 1298 994 656 373 153 23
0 0 0 2 4 1 1 0 2 0
Összesen 24 vagy nagyobb Összesen
5930
10 0,2%
18 0,3%
31 0,5%
43 0,7%
54 0,9%
64 1,1%
75 1,3%
80 1,3%
82 1,4%
86 1,5%
91 1,5%
23
2 8,7% 12 0,2%
2 8,7% 20 0,3%
2 8,7% 33 0,6%
2 8,7% 45 0,8%
2 8,7% 56 0,9%
2 8,7% 66 1,1%
2 8,7% 77 1,3%
2 8,7% 82 1,4%
2 8,7% 84 1,4%
2 8,7% 88 1,5%
2 8,7% 93 1,6%
5953
1.hét
0,0% 0,0% 0,0% 0,1% 0,3% 0,1% 0,2% 0,0% 1,3% 0,0%
1 1 0 3 5 2 2 1 3 0
2.hét
16,7% 0,8% 0,0% 0,2% 0,4% 0,2% 0,3% 0,3% 2,0% 0,0%
1 2 3 4 8 3 6 1 3 0
3.hét
16,7% 1,6% 0,3% 0,3% 0,6% 0,3% 0,9% 0,3% 2,0% 0,0%
1 2 4 8 11 5 8 1 3 0
4.hét
16,7% 1,6% 0,4% 0,6% 0,8% 0,5% 1,2% 0,3% 2,0% 0,0%
1 2 7 11 14 5 10 1 3 0
5.hét
16,7% 1,6% 0,7% 0,8% 1,1% 0,5% 1,5% 0,3% 2,0% 0,0%
27
1 2 11 14 15 6 11 1 3 0
6.hét
16,7% 1,6% 1,2% 1,0% 1,2% 0,6% 1,7% 0,3% 2,0% 0,0%
1 2 15 17 18 6 12 1 3 0
7.hét
16,7% 1,6% 1,6% 1,3% 1,4% 0,6% 1,8% 0,3% 2,0% 0,0%
1 2 17 19 19 6 12 1 3 0
8.hét
16,7% 1,6% 1,8% 1,4% 1,5% 0,6% 1,8% 0,3% 2,0% 0,0%
1 2 18 20 19 6 12 1 3 0
9.hét
16,7% 1,6% 1,9% 1,5% 1,5% 0,6% 1,8% 0,3% 2,0% 0,0%
1 4 18 22 19 6 12 1 3 0
10.hét
16,7% 3,1% 1,9% 1,6% 1,5% 0,6% 1,8% 0,3% 2,0% 0,0%
1 5 20 22 20 7 12 1 3 0
16,7% 3,9% 2,1% 1,6% 1,5% 0,7% 1,8% 0,3% 2,0% 0,0%
9. táblázat Összesített magzati veszteség genetikai amniocentesis után (1980-2000)
Terhességi hét 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23
Ismert a kimenetel 12 181 1129 1577 1530 1204 806 436 170 47
Összesen
24 vagy nagyobb Összesen
0.hét 1.hét 2.hét 3.hét 4.hét 5.hét 6.hét 7.hét 8.hét 9.hét 10.hét Összesen % 1 7 36 30 24 15 16 2 3 0
8,3% 3,9% 3,2% 1,9% 1,6% 1,2% 2,0% 0,5% 1,8% 0,0%
Veszteség 0-3.hét % 1 8,3% 4 2,2% 9 0,8% 12 0,8% 13 0,8% 9 0,7% 8 1,0% 2 0,5% 3 1,8% 0 0,0%
2
1 2 1 1 1 2 1 1 1
7092
13
11
17
20
15
17
13
9
4
6
9
134
1,9%
61
0,9%
113 7205
2 15
11
17
20
15
17
1 14
9
4
6
9
3 137
2,7% 1,9%
2 63
1,8% 0,9%
1 2 5 2 1
2 4 2 4 1 4
2 3 7 3 4 2 1
5 3 3 1 3
8 4 1 1 3
5 3 4
3 2 1 3
3 1
1
3
1 3 2 2 1
1
A 10. táblázat adatai szerint a kumulatív terhességi veszteség a 0. heti 0,2%-ról a 10. hétre 1,9%-ra emelkedik, de az emelkedés az 5-6. hét után lelassul. Az egyes hetekben végzett beavatkozásokra lebontva az adatokat, a kevés esetszámú terhességi hetek kivételével a tendencia hasonló.
Amennyiben a két időperiódus eredményeit (6. és 8. táblázat) összehasonlítjuk, úgy megállapítható, hogy a beavatkozást követő kumulatív veszteség szignifikánsan javult (p<0,02) minden egyes terhességi héten végzett beavatkozás után, ezen belül a beavatkozás után heti bontás tekintetében is. A kumulatív veszteséget grafikusan ábrázolja a 3. ábra.
28
10. táblázat Kumulatív magzati veszteség genetikai amniocentesis után (1980-2000) Ismert a Terhességi hét kimenetel
0.hét
14 15 16 17 18 19 20 21 22 23
12 181 1129 1577 1530 1204 806 436 170 47
0 0 1 2 5 2 1 0 2 0
Összesen 24 vagy nagyobb Összesen
7092
13 0,2%
24 0,3%
42 0,6%
62 0,9%
77 1,1%
94 1,3%
107 1,5%
116 1,6%
113 7205
2 1,8% 15 0,2%
2 1,8% 26 0,4%
2 1,8% 44 0,6%
2 1,8% 64 0,9%
2 1,8% 79 1,1%
2 1,8% 96 1,3%
3 2,7% 110 1,5%
3 2,7% 119 1,7%
1.hét
0,0% 0,0% 0,1% 0,1% 0,3% 0,2% 0,1% 0,0% 1,2% 0,0%
1 2 2 3 6 4 2 1 3 0
2.hét
8,3% 1,1% 0,2% 0,2% 0,4% 0,3% 0,2% 0,2% 1,8% 0,0%
1 4 6 5 11 5 6 1 3 0
3.hét
8,3% 2,2% 0,5% 0,3% 0,7% 0,4% 0,7% 0,2% 1,8% 0,0%
1 4 9 12 14 9 8 2 3 0
4.hét
8,3% 2,2% 0,8% 0,8% 0,9% 0,7% 1,0% 0,5% 1,8% 0,0%
1 4 14 15 17 10 11 2 3 0
5.hét
8,3% 2,2% 1,2% 1,0% 1,1% 0,8% 1,4% 0,5% 1,8% 0,0%
29
1 4 22 19 18 11 14 2 3 0
6.hét
8,3% 2,2% 1,9% 1,2% 1,2% 0,9% 1,7% 0,5% 1,8% 0,0%
1 4 27 22 22 11 15 2 3 0
7.hét
8,3% 2,2% 2,4% 1,4% 1,4% 0,9% 1,9% 0,5% 1,8% 0,0%
1 4 30 24 23 14 15 2 3 0
8.hét
8,3% 2,2% 2,7% 1,5% 1,5% 1,2% 1,9% 0,5% 1,8% 0,0%
1 4 33 25 23 14 15 2 3 0
9.hét
8,3% 3,3% 2,9% 1,8% 1,5% 1,2% 2,0% 0,5% 1,8% 0,0%
1 7 36 30 25 15 16 2 3 0
8,3% 3,9% 3,2% 1,9% 1,6% 1,2% 2,0% 0,5% 1,8% 0,0%
120 1,7%
126 1,8%
135
1,9%
3 2,7% 123 1,7%
3 2,7% 129 1,8%
3 2,7% 138 1,9%
8,3% 2,2% 2,9% 1,6% 1,5% 1,2% 1,9% 0,5% 1,8% 0,0%
1 6 33 28 23 14 16 2 3 0
10.hét
3. ábra Kumulatív magzati veszteség genetikai amniocentesis után a két időperiódusban (1980-1989 és 1990-2000 között) 4,00%
3,50%
3,00%
2,50%
1980-1989 1990-2000
2,00%
1,50%
1,00%
0,50%
0,00% 0.hét
1.hét
2.hét
3.hét
4.hét
5.hét
6.hét
7.hét
8.hét
9.hét
10.hét
A nagy esetszám lehetővé tette, hogy a második periódust részletesen is vizsgáljam, tekintettel arra, hogy a mintavétel technikája és a beavatkozást végző személyek köre állandósult.
Ha a második 11 évet két periódusra bontjuk (11. és 12. táblázat) és ezek eredményeit összehasonlítjuk egymással a kumulatív veszteséget illetően (4. ábra) akkor látható, hogy a különbség itt is szignifikáns (p<0,05).
30
11. táblázat Kumulatív magzati veszteség genetikai amniocentesis után (1990-1994) Ismert a Terhességi hét kimenetel
0.hét
14 15 16 17 18 19 20 21 22 23
3 88 473 516 433 274 166 81 42 7
0 0 0 0 3 1 1 0 0 0
Összesen 24 vagy nagyobb Összesen
2083
5 0,2%
9 0,4%
16 0,8%
20 1,0%
24 1,2%
31 1,5%
39 1,9%
41 2,0%
6 2089
0 0,0% 5 0,2%
0 0,0% 9 0,4%
0 0,0% 16 0,8%
0 0,0% 20 1,0%
0 0,0% 24 1,1%
0 0,0% 31 1,5%
0 0,0% 39 1,9%
0 0,0% 41 2,0%
1.hét
0,0% 0,0% 0,0% 0,0% 0,7% 0,4% 0,6% 0,0% 0,0% 0,0%
1 1 0 0 4 2 1 0 0 0
2.hét
33,3% 1,1% 0,0% 0,0% 0,9% 0,7% 0,6% 0,0% 0,0% 0,0%
1 1 1 1 5 2 5 0 0 0
3.hét
33,3% 1,1% 0,2% 0,2% 1,2% 0,7% 3,0% 0,0% 0,0% 0,0%
1 1 1 2 6 3 6 0 0 0
4.hét
33,3% 1,1% 0,2% 0,4% 1,4% 1,1% 3,6% 0,0% 0,0% 0,0%
1 1 2 3 7 3 7 0 0 0
5.hét
33,3% 1,1% 0,4% 0,6% 1,6% 1,1% 4,2% 0,0% 0,0% 0,0%
31
1 1 5 6 7 4 7 0 0 0
6.hét
33,3% 1,1% 1,1% 1,2% 1,6% 1,5% 4,2% 0,0% 0,0% 0,0%
1 1 9 6 10 4 8 0 0 0
7.hét
33,3% 1,1% 1,9% 1,2% 2,3% 1,5% 4,8% 0,0% 0,0% 0,0%
1 1 11 6 10 4 8 0 0 0
8.hét
33,3% 1,1% 2,3% 1,2% 2,3% 1,5% 4,8% 0,0% 0,0% 0,0%
1 1 12 7 10 4 8 0 0 0
9.hét
33,3% 3,4% 2,5% 1,6% 2,3% 1,5% 4,8% 0,0% 0,0% 0,0%
1 4 13 8 10 5 8 0 0 0
33,3% 4,5% 2,7% 1,6% 2,3% 1,8% 4,8% 0,0% 0,0% 0,0%
43 2,1%
46 2,2%
49
2,4%
0 0,0% 43 2,1%
0 0,0% 46 2,2%
0 0,0% 49 2,3%
33,3% 1,1% 2,5% 1,4% 2,3% 1,5% 4,8% 0,0% 0,0% 0,0%
1 3 12 8 10 4 8 0 0 0
10.hét
12. táblázat Kumulatív magzati veszteség genetikai amniocentesis után (1995-2000) Ismert a Terhességi hét kimenetel
0.hét
14 15 16 17 18 19 20 21 22 23
3 41 474 835 865 720 490 292 111 16
0 0 0 2 1 0 0 0 2 0
Összesen 24 vagy nagyobb Összesen
3847
5 0,1%
9 0,2%
15 0,4%
23 0,6%
30 0,8%
33 0,9%
36 0,9%
39 1,0%
39 1,0%
40 1,0%
42 1,1%
17
2 11,8% 7 0,2%
2 11,8% 11 0,3%
2 11,8% 17 0,4%
2 11,8% 25 0,6%
2 11,8% 32 0,8%
2 11,8% 35 0,9%
2 11,8% 38 1,0%
2 11,8% 41 1,1%
2 11,8% 41 1,1%
2 11,8% 42 1,1%
2 11,8% 44 1,1%
3864
1.hét
0,0% 0,0% 0,0% 0,2% 0,1% 0,0% 0,0% 0,0% 1,8% 0,0%
0 0 0 3 1 0 1 1 3 0
2.hét
0,0% 0,0% 0,0% 0,4% 0,1% 0,0% 0,2% 0,3% 2,7% 0,0%
0 1 2 3 3 1 1 1 3 0
3.hét
0,0% 2,4% 0,4% 0,4% 0,3% 0,1% 0,2% 0,3% 2,7% 0,0%
0 1 3 6 5 2 2 1 3 0
4.hét
0,0% 2,4% 0,6% 0,7% 0,6% 0,3% 0,4% 0,3% 2,7% 0,0%
0 1 5 8 7 2 3 1 3 0
5.hét
0,0% 2,4% 1,1% 1,0% 0,8% 0,3% 0,6% 0,3% 2,7% 0,0%
32
0 1 6 8 8 2 4 1 3 0
6.hét
0,0% 2,4% 1,3% 1,0% 0,9% 0,3% 0,8% 0,3% 2,7% 0,0%
0 1 6 11 8 2 4 1 3 0
7.hét
0,0% 2,4% 1,3% 1,3% 0,9% 0,3% 0,8% 0,3% 2,7% 0,0%
0 1 6 13 9 2 4 1 3 0
8.hét
0,0% 2,4% 1,3% 1,6% 1,0% 0,3% 0,8% 0,3% 2,7% 0,0%
0 1 6 13 9 2 4 1 3 0
9.hét
0,0% 2,4% 1,3% 1,6% 1,0% 0,3% 0,8% 0,3% 2,7% 0,0%
0 1 6 14 9 2 4 1 3 0
10.hét
0,0% 2,4% 1,3% 1,7% 1,0% 0,3% 0,8% 0,3% 2,7% 0,0%
0 1 7 14 10 2 4 1 3 0
0,0% 2,4% 1,5% 1,7% 1,2% 0,3% 0,8% 0,3% 2,7% 0,0%
Ez egyértelműen amellett szól, hogy az évek során a beavatkozások végzésében szerzett tapasztalat növekedése, az operatőrök személyének állandósága, a módszer technikai kivitelezésének finomodása, az ultrahangvezérlés, és az egyszer használatos eszközök alkalmazása a lehetséges szövődményeket jelentősen csökkentette, ezzel a magzati veszteség mértékére is jótékony hatással volt.
4. ábra Kumulatív magzati veszteség genetikai amniocentesis után hármas bontásban 1980 és 2000 között 4,00%
3,50%
3,00%
2,50%
2,00%
1,50%
1,00%
0,50%
0,00%
0.hét
1.hét
2.hét
3.hét
4.hét
5.hét
6.hét
7.hét
8.hét
9.hét
10.hét
1980-1989
0,40%
0,64%
0,96%
1,60%
1,92%
2,48%
2,72%
3,04%
3,19%
3,35%
3,67%
1990-1994
0,24%
0,43%
0,77%
0,96%
1,15%
1,48%
1,87%
1,96%
2,06%
2,20%
2,35%
1995-2000
0,18%
0,28%
0,44%
0,65%
0,83%
0,91%
0,98%
1,06%
1,06%
1,09%
1,14%
1980-1989
1990-1994
1995-2000
Az 5. ábra mutatja a kumulatív veszteségi indexet 21 éves periódusban a 16-21. terhességi héten végzett beavatkozást követően a gestatios hét függvényében. Látható, hogy a beavatkozást követő 0. héttől kezdve fokozatos emelkedés figyelhető meg minden csoportban, majd a görbék meredeksége egy idő után megtörik. A legkorábban és a legkésőbben (16. és 21. terhességi hét) végzett beavatkozások csoportja kivételével ez az 5. hét körül következik be.
33
5. ábra Kumulatív magzati veszteség genetikai amniocentesis után a terhességi hetek függvényében (19802000) 3,5%
3,0%
2,5% 16 17 18 19 20 21
2,0%
1,5%
1,0%
0,5%
0,0% 0
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
hét
A kumulatív veszteség az amniocentesis terhességi hetének függvényében
Megvizsgáltam a kumulatív terhességi veszteséget az amniocentesis terhességi hetének függvényében is. Az 6. ábra mutatja a magzati veszteség mértékét a beavatkozást követő 10 héten a 21 éves időperiódusban, 7205 amniocentesist követően.
A regressziós görbe alapján látszik, hogy a veszteség mértéke annál nagyobb, minél korábban végezzük a beavatkozást. Ez a tény már az előző ábrából is valószínűsíthető. (Az amniocentesist követő 0-9. hetekre számított veszteségi arányok teljesen megegyező eredményeket adtak). A grafikonon az is látható, hogy a 19. hét után végzett beavatkozást követően emelkedik a veszteség mértéke, de ha a 20. 21. 22. és 23. heteket együttesen értékeljük, akkor az emelkedés nem bizonyítható.
34
6. ábra Összesített magzati veszteség genetikai amniocentesis után a mintavétel időpontjának függvényében (1980-2000) 9,0% 8,0% 7,0% 6,0% 5,0% 4,0% 3,0% 2,0% 1,0% 0,0%
%
14
15
16
17
18
19
20
21
22
23
24 vagy nagyobb
8,3%
3,9%
3,2%
1,9%
1,6%
1,2%
2,0%
0,5%
1,8%
0,0%
2,7%
hét
A 7. ábra három időperiódus szerinti bontásban mutatja a magzati veszteséget.
7. ábra Összesített magzati veszteség genetikai amniocentesis után a mintavétel időpontjának függvényében hármas bontásban 10,0% 9,0% 8,0% 7,0% 6,0% 5,0% 4,0% 3,0% 2,0% 1,0% 0,0%
15
16
17
18
19
20
21
22
23
1980-1989
3,8%
8,8%
3,5%
1,7%
3,8%
2,7%
1,6%
0,0%
0,0%
1990-1994
4,5%
2,7%
1,6%
2,3%
1,8%
4,8%
0,0%
0,0%
0,0%
1995-2000
2,4%
1,5%
1,7%
1,2%
0,3%
0,8%
0,3%
2,7%
0,0%
hét
35
A magzati veszteség és az anyai életkor
Mivel azon terhesek életkora, akiknél genetikai amniocentesist végeztünk, rendkívül széles skálán mozgott (14 és 48 év között! 1/B ábra) a „túl fiatal”, vagy „túl idős” életkorokat a kevés esetszám miatt nem vizsgáltam. A feldolgozásba a "relatíve idősebb" korosztály, a 3145 év közötti életkorú gravidák adatai kerültek.
A 13. táblázat mutatja a terhességi veszteséget hetenként, valamint az összesített értéket a 3. és a 10. héten, az egyes életkorokban, valamint az egyes összevont (31-35, 36-40 és 41-45 év) életkor-csoportokban.
A kumulatív veszteségi indexet a három életkor-csoportban grafikusan ábrázolja a 8. ábra.
Látható, hogy a 36-40 és a 41-45 éves életkor-csoportban az 5-6. hétig történő emelkedés után a görbe tendenciája megváltozik – ellaposodik. A 31-35 éves korcsoportban az emelkedés a 2. hét után hirtelen megszűnik és a görbe plátóra jut. A 41-45 éves korosztályban az emelkedés mértéke jelentősen túlhaladja a másik két korcsoportét.
36
13. táblázat Magzati veszteség genetikai amniocentesis után életkorcsoportok szerint (1990-2000) Életkor Ismert a kimenetel
Vetélés
0 hét 1 hét 2 hét 3 hét 4 hét 5 hét 6 hét 7 hét 8 hét 9 hét 10 hét 0-10 hét % 0-3 hét %
31 123
32 134 1
33 137 1 1
1 1
34 202
35 472
36 637
1 1
2
1
38 611
1 4 1 1 2
1
37 652 1
2
39 497 2 1 3
1 2
4
1
1 0,8% 0 0,0%
3 2,2% 3 2,2%
2 1,5% 2 1,5%
2 1,0% 1 0,5%
1 2 5 1,1% 2 0,4%
1 1 1 13 2,0% 6 0,9%
40 420 2 1 1 1 3 1 3 2
41 266 1 1 2 1 2
42 176
43 102
44 47
45 21
0 0,0% 0 0,0%
0 0,0% 0 0,0%
1 4 2 2 1
1
1 1 9 1,4% 2 0,3%
1 0,2% 0 0,0%
37
1 9 1,8% 6 1,2%
15 3,6% 5 1,2%
2 10 3,8% 5 1,9%
4 2,3% 1 0,6%
6 5,9% 4 3,9%
31-35 1068 2 2 3 1 1 0 0 1 0 1 2 13 1,2% 8 0,7%
36-40 2817 5 3 3 8 7 4 9 2 2 2 2 47 1,7% 19 0,7%
41-45 612 1 1 3 5 4 2 1 1 0 0 2 20 3,3% 10 1,6%
8. ábra Kumulatív magzati veszteség genetikai amniocentesis után életkorcsoportok szerint (1990-2000) 3,5%
3,0%
2,5%
2,0%
1,5%
1,0%
0,5%
0,0%
0
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
31-35
0,2%
0,4%
0,7%
0,7%
0,8%
0,8%
0,8%
0,9%
0,9%
1,0%
1,2%
36-40
0,2%
0,3%
0,4%
0,7%
0,9%
1,1%
1,4%
1,5%
1,5%
1,6%
1,7%
41-45
0,2%
0,3%
0,8%
1,6%
2,3%
2,6%
2,8%
2,9%
2,9%
2,9%
3,3%
hét
Ezen eredmények azt mutatják, hogy fiatalabb anyai életkorban a beavatkozás után azzal összefüggésbe hozható veszteséggel rövidebb ideig – adataim szerint kb. 2 hétig kell – számolni. A másik tanulság az, hogy fiatalabb életkorban a beavatkozás kockázata kisebb. A kumulatív veszteség magasabb anyai életkorban növekszik, következésképpen idősebb életkorban a vizsgálat magasabb kockázattal jár. Ha – mint korábban láttuk – a genetikai amniocentesis negatív hatása maximum az 5-6. hétig érvényesül - úgy ezt követően meghatározhatjuk az egyes életkor-csoportokhoz tartozó spontán veszteség arányát egymáshoz viszonyítva. Ezzel indirekt módon mérhető az életkor-specifikus spontán veszteség. Pl. egy 41-45 év közötti korú terhesnek közel 3x nagyobb esélye van a spontán veszteségre, mint egy 31-35 év közötti korúnak, és 2x nagyobb kockázata van, mint a tőle 5 évvel fiatalabb terhesnek.
38
A magzati trisomiák és az anyai életkor A nagy esetszám lehetővé tette, hogy a magzati trisomiák életkorspecifikus incidenciáját is meghatározzam. A 21 év alatt kizárólag anyai életkor (>=35 év) miatt 5616 esetben végeztünk genetikai amniocentesist. A vizsgálatok legnagyobb része a 35-45 év közötti terheseknél történt. Ez 5558 vizsgálatot jelent. Ebben a csoportban 100 magzati trisomiát találtam (hetven 21-es, huszonegy 18-as, hét 13-as, egy 9-es és egy 10-es trisomiát). A trisomiák 70%-át adta a 21-es trisomia. A fentiek alapján a 35-45 év közötti anyai életkorban a magzati trisomiák átlagos kockázatát 1,79%-nak találtam. A 9. ábra mutatja a trisomiák életkorspecifikus incidenciáját.
9. ábra Trisomiák előfordulása életkor szerint 35-45 év között (5558 genetikai amniocentesis, 1980-2000) 25,0%
20,0%
15,0%
10,0%
5,0%
0,0% Adatsor1
35
36
37
38
39
40
41
42
43
44
45
1,1%
1,0%
1,0%
1,6%
1,2%
3,0%
3,1%
2,7%
4,9%
2,7%
20,6%
életkor
39
Az ikerterhességben végzett genetikai amniocentesis javallatai
A 184 ikerterhességben végzett genetikai amniocentesis közül egyet hármas ikerterhességben, míg a többit kettes ikerterhességben végeztük. Az amniocentesisek javallatait a 14. táblázat mutatja. Legnagyobb számban (57,6%) előrehaladott anyai életkor miatt végeztük a vizsgálatot. Itt is a kritérium – hasonlóan a singularis terhességekben végzett amniocentesisekhez - a betöltött 35. életév vagy az ennél idősebb anyai életkor volt. A második leggyakoribb indikáció a kóros vagy chromosoma-rendellenességre gyanús ultrahanglelet volt (23,9%).
14. táblázat A genetikai amniocentesisek javallatai ikerterhességekben genetikai vizsgálat céljából ________________________________________________________________________ Anyai életkor >=35 év 106 (57,6%) Kóros vagy chromosoma-rendellenességre gyanús ultrahanglelet az egyik magzatban 44 (23,9%) ICSI útján fogant terhesség 11 (5,9%) Szülői aggodalom 12 (6,5%) Előzményben chromosoma-rendellenességgel született gyermek 5 (2,7%) Előzményben CF-ben szenvedő gyermek 3 (1,6%) Magas anyai szérum-AFP 1 (0,5%) Előzményben DMP 1 (0,5%) Toxoplasmainfectio gyanúja 1 (0,5%) Összesen 184 (100%) ______________________________________________________________ Terhesség kimenetele ismert 175 (95,1%) Terhesség kimenetele nem ismert 9 (4,9%) ________________________________________________________________________ CF:cysticus fibrosis, AFP:alfa-fetoprotein, DMP: Duchenne muscularis dystrophia
Ezen ultrahangleleteket és a talált kóros karyotypusokat mutatja a 15. táblázat. A táblázatban szereplő ultrahanglelet és a kóros karyotypus minden esetben az ikerpár egyik tagjára vonatkozik, azaz discordans leletről van szó.
40
15. táblázat Kóros vagy chromosoma-rendellenességre gyanús ultrahanglelet miatt végzett genetikai amniocentesisek ikerterhességben chromosomavizsgálat céljából (részletesebben az eredményekben) __________________________________________________________________________________________ Ultrahanglelet Esetszám Karyotypus ________________________________________________________________________ Gastroschisis 1 norm Ectopia cordis 1 norm Cysta abdominalis 1 norm Nyaki redő (=>3 mm) 4 egy 47,XX+18 Pyelectasia+polyhydramnion 5 norm Egy magzat i.u.mors + polyhydramnion 9 egy 47,XX+21 egy 47,XY+18 Non-immun hydrops 2 egy 45,X0 Diaphragma hernia 1 norm Vitium cordis 1 norm Plexus chorioideus cysta 8 norm Omphalocele 1 norm HC + SB 3 norm Omphalocele + HC 1 norm Anencephalia 5 norm Chondrodystrophia 1 norm Összesen 44 __________________________________________________________________________________________ HC+SB: hydrocephalus+spina bifida (Minden esetben az egyik magzatot érintő ultrahangleletről,vagy karyotypusról van szó – discordans lelet)
A négy kóros karyotypusból kettő l8-as trisomiának, egy 21-es trisomiának és egy 45,X0 monosomiának bizonyult. A monosomiás magzat a 25. héten elhalt, egészséges párja koraszülötten jött a világra. Az egyik 18-as trisomia esetén a házaspár – bár a szelektív terhességmegszakítást felajánlottuk - a terhesség kiviselése mellett döntött. A 31. héten koraszülés zajlott és a beteg újszülött két nap múlva meghalt. A másik 18-as trisomiát az ikerpár akkor már elhalt tagjában találtuk. Ez a terhesség érett magzat születésével végződött. A 21-es trisomia esetében a terhesség a házaspár kérésére megszakításra került, az ikerpár másik tagja egyébként korábban elhalt. Az ikerterhességekben végzett genetikai amniocentesisek indikációs területének viszonylag kisebb részét (5,9%) adják az ICSI (intra cytoplasmatic sperm injection) technika alkalmazásával fogant terhességek. Ezek az esetek anyagomban kivétel nélkül 35 évnél fiatalabb terheseket jelentenek. Hasonló arányt képvisel az indikációban az ún. szülői aggodalom (6,5%), mely csoport azokat a terheseket foglalja magában, akiknek az életkora
41
nem éri el a 35. évet, de közel jár hozzá, és a szülők kifejezett kérésére történt a magzatok cytogenetikai vizsgálata. Terhelő genetikai anamnesis miatt (előzményben chromosomarendellenességgel született gyermek) közel 3%-ban, extrém magas anyai szérum AFP miatt egy esetben végeztünk vizsgálatot. Cysticus fibrosis (CF), Duchenne muscularis dystrophia (DMP) és a terhesség alatt igazolt anyai Toxoplasma infectio miatt 1-1 esetben történt molekularis genetikai vizsgálat. Megvizsgáltam a talált kóros magzati karyotypusokat. A 16. táblázat mutatja a chromosomavizsgálat javallatát, a karyotypusokat és a terhességek kimenetelét. A 184 ikerterhességben összesen 5 kóros karyotypust találtam. Ez az összes magzatot illetőn 1,35% (5/369 magzat) gyakoriságnak felel meg. A 35 évnél idősebb terhesek csoportjában a kóros karyotypus gyakorisága anyagomban 0,47%-nak (1/212 magzat) bizonyult.
16. táblázat
Kóros karyotypusok _______________________________________________________________________________ Javallat Karyotypus Terhesség kimenetele ________________________________________________________________________ Anyai életkor >=35 év 47,XX+21 Szelektív megszakítás 46,XX Szülés (38.hét) Non-immun hydrops
45,X0 46,XY
I.u.mors (25. hét) Szülés (28. hét)
I.u.mors+polyhydramnion
47,XY+18 46,XX
I.u.mors Szülés (39. hét)
I.u.mors+polyhydramnion
47,XX+21 „B”-mors
Ab.artef. Ab.artef.
Nyaki redő (3 mm)
46,XX 47,XX+18
Koraszülés-egészséges Koraszülésújszülöttkorban exitus _______________________________________________________________________________
42
Az ikerterhességek kimenetele genetikai amniocentesis után
A 17. táblázat mutatja a 175 ismert kimenetelű terhesség esetében végzett genetikai amniocentesis után a terhességek kimenetelét a genetikai amniocentesis időpontja szerinti bontásban. A táblázat kizárólag a tisztított adatokat tartalmazza, tehát a fentebb részletezett kóros eseteket és a terhességmegszakításokat az arányok kiszámolásakor mellőztem. (A fentieknek megfelelően összesen 11 kóros eset nem került be a feldolgozásba: a 17. héten 2, a 18. héten 2, a 19. héten 3, a 20. héten 1, a 21. héten 2, a 24. héten 1 eset). 17. táblázat A terhességek kimenetele a genetikai amniocentesis időpontjának függvényében (175 ismert kimenetelű terhesség)* ______________________________________________________________________________________________ Terh. Eset Ab. Ab.sp. a Szülés (hét) hét artef 24. hétig 24-28 29-32 33-37 38-40 ______________________________________________________________________________________________ 16 19 2 1 (5,8%) 0 2 (11,7%) 6(35,3%) 8 (47,0%) 17
40
3
0
0
4(11,42%)
11(31,42%)
20 (51,7%)
18
60
1
1 (1,75%)
1 (1,75%)
5 (8,77%)
23 (40,35%)
27 (47,36%)
19
23
1
1 (5,26%)
1 (5,26%)
1(5,26%)
6(31,57%)
10 (52.63%)
20
18
1
0
0
0
21
7
0
3 (60%)
1 (20%)
0
0
1 (20%)
22
4
1
0
0
0
2 (66,6%)
1 (33,3)
23
1
0
0
0
0
0
1 (100%)
10 (62,5%)
6 (37,5%)
24 3 0 0 0 0 2 (100%) 0 ______________________________________________________________________________________________ Össz 175 9 6(3,87%) 3(2,0%) 12(8,0%) 60(40,2%) 74(49,6%) ______________________________________________________________________________________________ *részletesen az „Eredmények” fejezetben
A genetikai amniocentesiseket a 16-24. terhességi hetek között végeztük. Az összesített eredmények azt mutatják, hogy a beavatkozást követően a 24. terhességi hétig a magzati 43
veszteség 3,87%, az éretlen koraszülések aránya 2,0%, a 29-37. hetek közötti koraszülések aránya 48,2%, az érett szülések pedig 49,6%-ban fordultak elő. Megvizsgáltam a terhességek kimenetelét a genetikai amniocentesis végzése időpontjának függvényében is. A 16. terhességi héten végzett beavatkozás után a 24. hét előtti magzati veszteség 5,8%, a 18. héten végzetteké 1,75%, a 19. héten végzetteké 5,26%, a 21. héten végzetteké 60%, míg a 17. és a 20. héten végzett amniocentesisek után anyagunkban veszteséget nem tapasztaltam. Az éretlen koraszülés a 18. héten történt beavatkozás után 1,75%, a 19. héten történt után 5,26% volt. A különböző terhességi korban végzett beavatkozások után a 24. terhességi hétig bekövetkező magzati veszteségek arányát vizsgálva azt találtam, hogy a 17-18. terhességi héten végzett beavatkozás után kell számolnunk a legkisebb veszteséggel. A 16. és a 19. terhességi héten végzett amniocentesis után a 24. hétig tapasztalt magzati veszteség a 18. héthez képest szignifikánsan több (p < 0,02). Hasonló eredményt adott az éretlen koraszülések vizsgálata is. Eredményeim arra utalnak, hogy az ikerterhességben történtő genetikai amniocentesis kockázata a terhesség kimenetele szempontjából a 18. hét körül elvégzett beavatkozás után a legkisebb. 18. táblázat
A terhességek kimenetele a genetikai amniocentesisek után (összefoglalaló táblázat) ________________________________________________________________________________ Kettes iker 174 Hármas iker 1 Összes terhesség(magzat) 175 (351) Terhességmegszakítás 9 Súlyos anatómiai/chromosomaanomalia/i.u.mors. 11 (7 i.u.mors.+1 AC+1 HC+SB+2chromosomaanomália) Összes értékelt terhesség(magzat) Ab. spont. (24.hétig) Magzati veszteség
155 (311) 6 (22. 21. 23. 22. 23. 21. hét) 6/155 (3,87%)
Szelektív megszakítás(1 magzat)
3 (ectopia cordis, 21-trisomia,HC+SB)
Szülés
3 (2,01%) 12 (8,05%) 60 (40,26%) 74 (49,66%)
24-28. hét 29-32. hét 33-37. hét 38-40. hét
Méhen belüli elhalás (1 magzat) 2 Neonatalis elhalás (1 magzat) 1 Perinatalis mortalitás 3/299 = 10,03/1000 ________________________________________________________________________________ AC:anencephalia, HC+SB: hydrocephalus+spina bifida
44
A terhességek kimenetelét mutatja a 18. táblázat. Összesen 174 kettes ikerterhesség és egy hármas ikerterhesség adatait tüntettem fel. Kilenc alkalommal történt a szülők kérését is figyelembe véve terhességmegszakítás. ( 2 feto-fetalis transfusios syndroma, 1 exencephalia, 2 anencephalia, 1 spina bifida, 1 acardia, 1 21-es trisomia és 1 i.u. elhalás miatt). Az amniocentesissel összefüggésbe hozható valódi magzati veszteség kiszámításához nem vettem figyelembe azokat az eseteket, ahol egyértelmű volt valamelyik ikerpár súlyos (élettel nem összeegyeztethető) anatómiai rendellenessége, chromosoma-rendellenessége, illetve ahol az ikerpár egyik tagja a vizsgálat időpontjában már méhen belül elhalt - függetlenül attól, hogy a másik iker akár egészségesen született. A 175 terhességben végzett genetikai amniocentesis után hat spontán vetélés történt. (Az első esetben a 18. héten végzett amniocentesis után a 21. héten, a másodikban a 16. héten végzett beavatkozás után a 21. héten, a harmadik esetében a 19. héten történt vizsgálat után a 23. héten, és három a 21. héten végzett beavatkozás után a 21.22.23.héten). A vizsgálatok indikációja minden esetben előrehaladott anyai életkor volt. Ha ezekből az adatokból a terhesség 24. hetéig bekövetkező magzati veszteséget (spontán vetélés) kiszámítjuk, akkor 3,87%-ot kapunk (6/155). Három esetben végeztünk szelektív terhességmegszakítást: ectopia cordis, 21-es trisomia illetve hydrocephalus és spina bifida miatt. Ezen terhességek az egészséges magzat élveszületésével végződtek. Két méhen belüli és egy neonatalis elhalás történt. A fentiek alapján a perinatalis mortalitás 10,03/1000-nek adódik.
Az ikerterhességek spontán vesztesége
Tanulmányom következő részében vizsgáltam a klinikánkon a korábban megjelölt időperiódus alatt jelentkezett azon ikerterheseket, akiknél nem történt genetikai amniocentesis és akik terhességének minden adata az első ultrahangszűréstől kezdve a terhesség befejeződéséig rendelkezésre állt. Csak azon terhesek adatait használtam fel, akiknél a 2. ultrahangszűrés alkalmával (17-18. hét) anatómiai eltérés nélküli, eutroph magzatokat
45
találtunk és az anyai szérum-AFP normál tartományba esett. Ezen terhesek száma 300, átlagéletkoruk 28,9 év volt. A 19. táblázat mutatja ezen terhességek kimenetelét. A 300 ikerterhességből 8 terhességmegszakítás történt genetikai javallat alapján. Minden esetben az ikerpár egyik tagjánál praenatalisan diagnosztizált súlyos, élettel nem összeegyeztethető anatómiai rendellenesség volt a megszakítás indoka. A felajánlott szelektív terhességmegszakítás lehetőségével ezek a házaspárok nem kívántak élni, illetve gondos mérlegelés után a terhességmegszakítás törvényes lehetőségét választották. A 18. és a 24. terhességi hét között spontán vetéléssel végződött terhességek száma 7 (2,39%) volt. Az éretlen koraszülés gyakorisága 3,5% volt, míg az érett szülések aránya 47,36 %. Öt esetben az ikerpár egyik tagja méhen belüli elhalt, míg egy esetben neonatalis elhalás történt. A perinatalis mortalitás 10,5/1000- nek felel meg. 19. táblázat
Ikerterhességek kimenetele (genetikai amniocentesis nem történt) __________________________________________________________________ Összes kettes ikerterhesség 300 Összes magzat 600 Terhességmegszakítás 8 Súlyos anatómiai anomalia/ i.u. mors. a feldolgozásból kivéve Összes terhesség (magzat) Ab. spont. (18-24. hét között) Magzati veszteség
292(584) 7 2,39% (7/292)
Szelektív megszakítás (1 magzat)
nem történt
Szülés
10 (3,50%) 32 (11,22%) 108 (37,89%) 135 (47,36%)
24-28. hét 29-32. hét 33-37. hét 38-40. hét
Méhen belüli elhalás (1 magzat) 5 Neonatalis elhalás (1 magzat) 1 Perinatalis mortalitás 6/570 = 10,52/1000 __________________________________________________________________
46
A 20. táblázatban összehasonlítottam az ikerterhességek kimenetelét a két vizsgált csoportban. Abban a csoportban, ahol genetikai amniocentesis történt a kritikus terhességi hétig (24.) a terhességek befejeződésének aránya 3,87%. A másik csoporttal összehasonlítva a különbség 1,48%, de ez nem szignifikáns. Hasonló eredményeket találtam a terhességek további kimenetelét vizsgálva. Szignifikáns eltérés a két csoport között nem volt. A perinatalis mortalitási mutatók sem különböznek egymástól. Érdekes tény, hogy a terheseknek abban a csoportjában, ahol sor került genetikai amniocentesisre ott az éretlen szülések, a koraszülések, az érett szülések aránya, valamint a perinatális halálozás valamivel kedvezőbb értékeket mutatnak, de a különbség sehol sem szignifikáns.
20. táblázat
Összesítő táblázat a terhességek kimeneteléről _______________________________________________________________________________ Kimenetel Genetikai Eltérés Genetikai amniocentesis amniocentesis történt nem történt ________________________________________________________________________ Ab. spont. a 24. hétig
3,87%
1,48%(NS)
2,39%
Szülés (hét) 24– 28
2,01%
1,49%(NS)
3,50%
29–32
8,05%
3,17%(NS)
11,22%
33– 37
40,26%
2,37%(NS)
37,89%
38– 40
49,66%
2,30%(NS)
47,36%
Perinatalis mortalitás 10,03/1000 0,47%(NS) 10,52/1000 _______________________________________________________________________________
47
MEGBESZÉLÉS
A második trimeszterbeli, un. „klasszikus” genetikai amniocentesis végzésének az elmúlt évtizedekben kialakult optimális ideje a terhesség 16 - 18. hete. Ekkor az uterus könnyen hozzáférhető, megfelelő mennyiségű magzatvíz aspirálható, az élő és élettelen sejtek aránya a legkedvezőbb. Fontos szempont ugyanakkor az is, hogy megfelelő idő áll rendelkezésre a laboratóriumi feldolgozás számára, és az esetlegesen kóros eredmény megszületésekor még marad idő a terhesség befejezésére - amennyiben a házaspár kéri (19,30,37,66). Az első és második trimeszterben alkalmazott egyéb invazív diagnosztikus beavatkozások (chorionboholy-mintavétel, korai genetikai amniocentesis, magzati vérvétel) összehasonlító vizsgálata során a klasszikus genetikai amniocentesis az ún „golden standard” szerepét tölti be (29,49,51,67,69,84,98). A módszer rendkívüli elterjedtsége és alkalmazása a következő okokkal magyarázható: technikailag egyszerűen kivitelezhető, ambulanter elvégezhető, indikációs területe és megbízhatósága igen nagy. A középső trimeszterbeli genetikai amniocentesissel összefüggésbe hozható magzati veszteség
mértéke
az
irodalmi
adatok
szerint
0,5
–
1,0%
között
mozog
(4,8,15,20,25,28,42,46,49,55,77,86,93). Az eddigi egyetlen nagy esetszámú prospektív randomizált tanulmányban Tabor az amniocentesis után bekövetkező spontán vetélés mértékét 1%-nak, átlagos intervallumát 3 hétnek találta (86). Halliday anyagában az első két héten belüli veszteség 0,2%, míg a teljes magzati veszteség 1,3% volt (42). Tongsong kontrollált tanulmánya szerint a veszteség mértéke nem szignifikáns, Reid a beavatkozás utáni 6. hétig 0,74%-os veszteséget talált (73,90). Bettelheim a magzatvíz mintavétel utáni két hétben szintén 0,74%-os veszteséget írt le (13). Horger a teljes magzati veszteséget 0,95%-nak, az első 60 napon belülit 0,55%-nak találta (46).
48
A szövődmények gyakoriságát az operatőr tapasztalata is befolyásolja (13,41,62,84). Blessed nagyobb magzati veszteséget figyelt meg, ha a vizsgálatot perinatologus helyett szülésznőgyógyász végezte (16). Antsaklis kontrollált tanulmányában a 34 évnél fiatalabb terheseken végzett amniocentesis után – negatív anamnesisű esetekben – nem talált szignifikáns emelkedést a magzati veszteség mértékében (5). Gyakorlott operatőr esetén a beavatkozás kockázatát nem növeli a transzplacentaris behatolás sem (17,18,76). A fentiekből látható, hogy a beavatkozás kockázatát számos ismert, és nem ismert tényező befolyásolja. Jeantly ismerte fel a folyamatos ultrahangvezérlés jelentőségét és alkalmazta azt a beavatkozás során a gyakorlatban (48). Ezáltal lehetővé vált a behatolás pontos helyének a kijelölése, a magzat és mellékrészei, valamint az anyai belek, illetve a hólyag sérülésének elkerülése. Az amniocentesissel összefüggésbe hozható magzati veszteség pontos mértékének megállapítása nehézségekbe ütközik. Szakmailag indokolt prospektív randomizált tanulmány végzése etikailag nem indokolható (90). Az illesztett kontrollvizsgálatok esetén az illesztés nehézségei igen nagyok és ezért azok gyakran nem megoldhatók. Az anyai életkor, az anamnesis, a paritás, a szociális helyzet, a fennálló terhesség alatti esetleges negatív hatások, a táplálkozás, a fajtabeli jellegek figyelembe vétele korrekt módon gyakorlatilag nem kivitelezhető. A következő nehézséget a veszteség fogalmának és időtartamának meghatározása okozza. Bettelheim a beavatkozás utáni 14. napig történő veszteséget említ, Saltvedt és Crandall ezt a 28. terhességi hétre számítja, míg Penso 4 hét veszteségét jelöli (13,28,67,76). Ebből következik,
hogy
különböző
munkacsoportok
eredményeinek
összehasonlítása
alig
lehetséges. Egy másik zavaró tényező az anyai életkor. Andersen szoros összefüggést talált 30 év felett az életkor és a magzati veszteség növekedése között. Véleménye szerint a chromosomarendellenességek életkorral növekvő gyakorisága, valamint a csökkenő hormonális és uterinalis hatások állhatnak ennek hátterében (2). Ezt mások is alátámasztották (63,97). Wilson a magzati spontán veszteség mértékét az első trimesztertől a 20. hétig 2,3 %-nak 49
találta (96). Liu a 28. hétig 2,7%-os spontán magzati veszteséget talált. Azt is megfigyelte, hogy 34-36 éves anyai életkorban 2x, míg 37 év felett 2,5x magasabb a spontán veszteség (56). Mackenzie 2,0%-os átlagos veszteségről ír a 28. terhességi hétig. Korábbi spontán vetélés esetén ez az arány jelentősen növekszik. A spontán vetélés gyakorisága vizsgálatai szerint a 10. hét előtt 3x magasabb volt, mint a 10. hét után. A terhesség előrehaladtával a spontán vetélés valószínűsége csökken (57). Simpson vizsgálata szerint a magzati veszteség kétharmada a 8. hét után és egyharmada ezt követően a 16. hét után figyelhető meg (79). Cashner a 20. hétig 2,0%-os spontán magzati veszteségről ír akkor, ha a 8-12. hét között ultrahangvizsgálattal élő ébrényt talált (24). Hoesli az átlagos spontán magzati veszteség mértékét a terhesség 12-28. hete között 3,86%nak találta. Egyértelmű összefüggést állapított meg az anyai életkor és a spontán veszteség mértéke között. A magzati veszteség gyakorisága 3x magasabb a 34. év fölött, és 6x magasabb 40 éves kor fölött (45). Figyelembe véve a beavatkozás nélkül is bekövetkező spontán magzati veszteséget, melyet – többek között - a terhességi kor, valamint az anya életkora is jelentősen befolyásol, felmerül a kérdés: hogyan állapítható meg a beavatkozás kockázata a különböző anyai életkorokban és a különböző terhességi hetekben? Az egyes genetikai centrumokban végzett amniocentesisek utáni magzati veszteség mértékének mi legyen a pontos összehasonlítási alapja? A házaspár számára is fontos kérdés: meddig számíthatnak a beavatkozással kapcsolatba hozható magasabb kockázatra? A kérdés megválaszolása érdekében megvizsgáltam 21 éves anyagunkat, melynek során négy szakorvos, az utóbbi években még további két szakorvosjelölt végzett 9071 genetikai amniocentesist. Tekintve, hogy az első tíz évben a beavatkozásokat Debrecenben a Szülészeti és Nőgyógyászati Klinikán, az azt követő 11 évben pedig a Semmelweis Egyetem I. Sz. Szülészeti és Nőgyógyászati Klinikáján végeztük, ez alkalmat adott két csoport kialakítására: Debrecenben 1980 és 1989 között jórészt vakon, illetve a 80-as évek második felében előzetes ultrahangvizsgálat után, míg 1990-től Budapesten kizárólag ultrahangvezérléssel és egyszer használatos tűvel történt az amniocentesis.
50
Ezáltal lehetővé vált annak vizsgálata, hogy a fokozatos tapasztalatszerzés, az ultrahangmonitorizálás bevezetése és az egyszer használatos tű alkalmazása milyen mértékben javította eredményeinket. Az amniocentesiseket a singuláris terhességekben döntően előrehaladott anyai életkor (66,3%) és kóros ultrahanglelet (15,3%) miatt végeztük (1. táblázat). Az 1/A táblázatból és az 1.ábrából az is jól kiolvasható, hogy a második időperiódusban az idős anyai életkor mellett előtérbe került a kóros ultrahanglelet (16,6%) és ekkor lépett be az indikációs körbe az ICSI is. (1,9%). A középső trimeszterbeli amniocentesiseket a 14. és 24. hét között, döntően a 16. és 19. hét között végeztük. Ebben a két időperiódusban különbséget nem tapasztaltam (1/A ábra). Összesen 7205 egyes terhességben végzett genetikai amniocentesis után követtem nyomon a terhességek sorsát. Ez az összes eset közel 80%-a (7205/9071=79,4%). Értelemszerűen nem vettem figyelembe a magas (>2,5MoM) anyai szérum alfa-fetoprotein (AFP) miatt végzett amniocentesiseket, hiszen a magas AFP érték eleve a fenyegető vetélés indikátora lehet, másrészt azokat a terhességeket, ahol ultrahangvizsgálattal eleve súlyos magzati fejlődési rendellenességet diagnosztizáltunk és az amniocentesist követő 1 héten belül a terhesség megszakítására került sor. Ezt a két csoportot az anyagból kiemelve mindössze 442 terhesség további sorsáról nem tudunk (ők terhességüket nem klinikánk ellenőrzése alatt viselték tovább), ami eléggé alacsony arány (4,8%) ahhoz, hogy eredményeimből tudományosan elfogadható következtetéseket vonhassak le. A terhességek sorsa a genetikai amniocentesist követően különbözőképpen alakulhat. Az egyik lehetőség a magzatvízsejt-analysis alapján kórosnak talált magzati állapot miatti terhességmegszakítás. Erre anyagomban 524 esetben került sor (7,3%), ami lényegesen különbözik a két időperiódusban: 1980 és 1989 között 21,3%-ban, 1990 és 2000 között csak 4,3%-ban került sor a terhesség megszakítására (2. 3. és 4. táblázat), valamint a 2. ábra. Tekintve, hogy a megszakításra került terhességek száma a két időperiódusban csaknem azonos (267 illetve 257), ezért a százalékban tapasztalt különbség arra utal, hogy a második időperiódusban lényegesen megnövekedett az idős anyai életkor miatt amniocentesist kérők száma, amint ezt az 1/A táblázat mutatja.
51
Ha a terhesség megszakítására nem kerül sor, az rendszerint annyit jelent, hogy a magzatvízsejt analysis eredménye kizárja a vizsgált genetikai ártalom lehetőségét, ezért a házaspár a terhesség továbbviselése mellett dönt. (Igen ritkán bár, de lehet, hogy a házaspár a kóros terhességet megtartja). Szerencsés esetben a terhesség a >36. hétig folytatódik és érett súlyú, vagy érett, de 10 percentilis alatti súlyú (intrauterin retardatio, IUGR), vagy a 24-36. hét között koraszülött magzat világrajövetelével végződik. Ellenkező esetben a terhesség megszakad (a 24. hétig spontán vetélésről beszélünk), vagy a 24. hét után a magzat méhen belül elhal. Magzati veszteség alatt feldolgozásomban a beavatkozás hetétől számított 10 héten belül a terhesség befejeződését értem. Ez jelenthet spontán vetélést, koraszülést, vagy méhen belüli elhalást. A kumulatív (összesített) magzati veszteséget 10 hétig követtem nyomon, illetve számoltam ki. Ennek az az oka, hogy ilyen hosszú távon a beavatkozással járó nemkívánatos magzati szövődményekkel már biztosan nem kell számolni. Az indukált koraszülés csoport azért került a terhesség kimeneteli lehetőségei közé, mivel 1997 december 31-ig a hazai szülészeti gyakorlatban a vetélés és a szülés határa a 28. hét volt ezért a terhesség befejezésére terhességmegszakítás címén 1997-ig eddig a hétig kerülhetett sor. Értelemszerűen ennek az aránya az első időperiódusban 7,5%, a másodikban már csak 0,6% volt. Eredményeim azt mutatják, hogy az ismert kimenetelű terhességek csoportjában 1980 és 1989 között 27+28=55/1252 magzat (4,4%) nem született élve, egészségesen, 1990 és 2000 között ez az arány 69+54=123/5953 (2,0%), tehát lényegesen alacsonyabb volt. A 21 éves anyagot együtt értékelve az arány 178/7205 (2,5%) volt (2. 3. és 4.táblázat). A koraszülés és a méhen belüli retardatio számarányai mindkét időperiódusban azonosak, a veszteségi arány csökkenése az érett súlyú magzatok születési arányának jelentős emelkedésével járt (2. ábra). A magzati veszteséget az amniocentesist követő 10 hét függvényében is bontottam (5-12. táblázat). Ebből megállapítható, hogy míg az első időperiódusban a kumulatív magzati veszteség 3 héten belül 1,5%, 10 héten belül 3,7%, a második időperiódusban 1990 és 2000 között ez az arány 3 héten belül 0,7%, 10 héten belül pedig 1,5%. A 21 év összesített eredménye 0,9%, illetve 1,9 %.
52
Ha további két alperiódusra osztjuk a második (1990 és 2000 közötti) időperiódust, akkor 1990 és 1994 között a 3 héten belüli veszteség 1,0%-nak, a 10 héten belüli 2,4%-nak adódik, 1995 és 2000 között pedig ez az arány 0,6%, illetve 1,1% (11. és 12. táblázat). Különösen jól látható ez a folyamatosan javuló eredmény a 4. ábrán. Ha az egyes terhességi heteket vizsgáljuk, akkor azt tapasztaljuk, hogy a 16. és a 21. hetet leszámítva a 17. és a 20. hét között a kumulatív magzati veszteséget ábrázoló görbék azonos lefutásúak, míg a 16. héten végzett amniocentesisek esetén ennél lényegesen magasabb, a 21. héten pedig lényegesen alacsonyabb a magzati veszteség (5. ábra). Kisebb esetszámmal, de az is bizonyítható, hogy a 14. és a 15. héten végzett amniocentesisek után is lényegesen magasabb a magzati veszteség (6. ábra), és jól látható az ábrán, hogy a terhességi hetek előrehaladtával a magzati veszteség kockázata egyenletesen csökken. Ha hármas bontásban vizsgáljuk ezt a jelenséget, akkor azt tapasztaljuk, hogy az 1980 és 1989, valamint az 1990 és 1994 közötti időszakban (a 19. és a 20. héten végzett amniocentesisek kivételével) ez a tendencia jól látható, az 1995-2000 közötti időszakban (itt a legnagyobb az esetszám) pedig meggyőzően bizonyítható (7. ábra). Az anya életkorát is figyelembe véve az 1990 – 2000 közötti anyagban azt tapasztaltam, hogy 31 és 40 év között a 3 héten belüli magzati veszteség 0,7%, 41 és 45 év között 1,6%. A 10 héten belüli veszteség vizsgálata során egyértelműen bizonyítható az életkor előrehaladásának kedvezőtlen befolyása a terhesség kimenetelére: a 31-35 éves korcsoportban 1,2%-os, a 36-40 évesek esetében 1,7%-os, a 41-45 éves csoportban 3,3%-os a magzati veszteség (8. ábra és 13. táblázat). Tekintettel az 1980 és 2000 között a 35-45 éves terhesek körében végzett 5558 genetikai amniocentesis eredményére (a 36-40 éves csoportban a trisomia találati aránya 1,5%-os, a 4145 éves csoportban 3,7%-os), igazolva látszik lenni az évek óta követett genetikai tanácsadási gyakorlatunk helyessége, miszerint a 35. év az a határ, ahol a magzati trisomia kockázata eléri, illetve meghaladja a magzati veszteség mértékét, ahonnan kezdve tehát genetikai amniocentesis tanácsolható (9. ábra). A 35. életév felett végzett magzatvízsejt-chromosomavizsgálatok 3,1%-ában lehetett aberratiót találni (1. táblázat). Még magasabb a találati arány kóros ultrahanglelet (3,7%), ICSI után fogant terhesség (3,3%) és az előzményben szereplő chromosomaaberratio miatt 53
végzett vizsgálat esetén (3,2%). Ezek a számadatok megerősítik a genetikai amniocentesis javallati körének helyességét. A két időperiódust vizsgálva, megállapítható, hogy a kumulatív veszteség mértéke a két időperiódusban különbözik, és a másodikban jelentős javulást mutat, ami szignifikáns (p<0,05). Ha a második periódust 5+6 évre bontjuk (4. ábra), a további javulás szintén szignifikáns. Ez azt jelenti, hogy a beavatkozással összefüggő kumulatív veszteség a jól ismert ”learning curve” alapján változik (41,62,84). A javuló eredmények egyik magyarázata lehet a beavatkozás technikai kivitelezésében szerzett tapasztalat növekedése. Másik okként megemlíthető a technikai feltételek javulása és a folyamatos ultrahangkontroll alkalmazása is, valamint az, hogy a vizsgálatot végzők személye nem változott. Munkacsoportunk egyik tagja chorionbiopsiával szerzett tapasztalataink feldolgozása során hasonló következtetésre jutott (64). Az utolsó 5 évben (12. táblázat) elvégzett 3864 amniocentesis eredménye alapján az átlagos intervallumnak meghatározott 3. héten 0,6%, az 5. héten 0,9% a kumulatív magzati veszteség, majd ezután az emelkedés megtörik, a görbe stabilizálódik. Roper is hasonló eredményekről számolt be (75). Ebből azt a következtetést vonhatjuk le, hogy az 5. hetet követően már csak az amúgy is létező spontán/természetes magzati veszteséggel kell számolni, tehát az 5. hét után fellépő esetleges szövődmény már nem a beavatkozásra vezethető vissza. Az 5. ábrán látható, hogy a 16. és 21. terhességi heteket kivéve a görbe lefutása minden terhességi héten hasonló
tendenciát
mutat.
Az
ikerterhességben
végzett
genetikai
amniocentesis
eredményeinek értékelésekor hasonló következtetésre jutottam (91,92). A mintavétel időpontjának függvényében vizsgálva a kimenetelt, látható, hogy a terhességi hetek növekedésével a magzati veszteség csökkenést mutat (6. ábra), ami a beavatkozást követő minden egyes hétre megállapítható. Hasonló eredményekre jutott Saltvedt és Roper is (75,76). A magzati veszteség 20. hét utáni emelkedését valószínűleg az okozhatja, hogy ezek, a nagy terhességekben végzett amniocentesisek a középső trimeszterben váratlanul felmerült egyedi problémák tisztázása végett történtek. A 20. hét utáni emelkedés mértékéből a kevés esetszám miatt messzemenő következtetés nem vonható le. Közismert, hogy az anyai életkor a spontán veszteséget jelentősen befolyásolja (2,45). Az életkori csoportok szerinti kumulatív terhességi veszteség vizsgálatakor látható (8. ábra), 54
hogy az életkor növekedésével növekszik a kumulatív veszteség is. A fiatal életkori csoportban (31-35 év) a 2. hétig, míg a másik két csoportban kb. az 5-6. hétig figyelhetünk meg a görbén emelkedés után stabilizálódást. Amennyiben feltételezzük, hogy azonos feltételekkel, azonos körülmények közt, és azonos személyek által végzett beavatkozás hasonló mértékű megterhelést jelent minden egyes esetben, úgy a 8. ábra azt sugallja, hogy fiatalabb életkorban rövidebb az az idő, mellyel a beavatkozás utáni veszteség lehetőségével számolni kell. Elméletileg a magzati veszteséget befolyásolhatja: (1) a magzat mintavételi tűvel történő megsértése, (2) intrauterin magzati infectio, (3) nem megmagyarázható ok (83). Tekintve, hogy az első tényező az ultrahangvezérlés használatával kizárható, a második kockázata a lehető legalacsonyabb szintre csökkenthető és ott állandósítható, valószínű, hogy a 3. pont rendkívül összetett lehet, melyben az anyai életkor csak az egyik, de talán meghatározó faktor. Mint említettem, a terhesek átlagéletkora 37,5 év volt, így a veszteség az 5. hétig növekedett. Ebből a csoportból a fiatalabb életkorúakat (31-35 év) kiemelve, az index görbéje a 2. hét után stagnált. Az anyai életkor miatt végzett amniocentesisek nagy száma lehetővé tette számomra, hogy meghatározzam a trisomiák életkorspecifikus incidenciáját hazánkban. Az anyai életkor miatt (>=35 év) végzett amniocentesisek esetén a chromosoma-rendellenességek átlagos frequentiáját 1,79%-nak találtam. Caron a chromosoma-rendellenességek átlagos gyakoriságát 35000 amniocentesis után hasonlóan 1,79%-nak találta (22). A 35-45 év közötti életkori csoportban évenként meghatározva az incidenciát (9. ábra) láthatjuk, hogy az az életkorral exponenciális növekedést mutat, amit összehasonlítva mind a nyugati, mind a távolkeleti eredményekkel a trisomiák incidenciáit megegyezőnek találjuk (23,47,80,99). Az ikerterhességek számának növekedéséért részben a gyermekvállalás későbbi anyai életkorra történő kitolódása, részben az asszisztált reprodukciós technikák elterjedése felelős. Ikerterhességben
a
chromosoma-rendellenességek
gyakorisága
a
dizygota
ikrek
frequentiájával együtt növekszik (3,71,74,78). Szintén ismert, hogy többes terhességben mind a magzati anatómiai eltérések, mind az anyai életkorspecifikus magzati chromosomarendellenességek kockázata magasabb (59,74,78,89). Mind elméleti megfontolások, mind gyakorlati tapasztalatok igazolják, hogy egy kettes ikerterhességet viselő gravidának 1,6x
55
nagyobb esélye van arra, hogy magzatai közül egyiknek chromosoma-rendellenessége legyen, mint az egyes terhességet viselő hasonló életkorú gravidának (74). A 10. ábra mutatja a chromosoma-rendellenességek gyakoriságát az amniocentesis időpontjában az anyai életkor függvényében egyes és ikerterhességben (74). A grafikonon látható, hogy az egyes terhességet viselő 35 éves terhes magzatának a kockázata kb. megegyezik azzal a kockázattal, ami egy 33 éves ikerterhességet viselő asszony kockázata arra nézve, hogy egyik vagy másik magzata beteg legyen (kb. 1,0%). Az ábrából az is kitűnik, hogy mindkét magzat egyidejű betegségének a kockázata már sokkal kevesebb.
10. ábra Chromosoma rendellenességek gyakorisága az amniocentesis időpontjában 16,0
14,0
12,0
(%)
10,0 Egyes Iker Iker A+B
8,0
6,0
4,0
2,0
0,0 29
30
31
32
33
34
35
36
37
38
39
40
41
42
43
44
45
életkor
Az ikerterhességben történő genetikai amniocentesis esetén mindkét magzattól szövetminta (magzatvíz) vétele szükséges. Ez a gyakorlatunkban azt jelenti, hogy minden egyes amnionűrt külön pungáltunk. Bár az irodalomban egy behatolásból elvégzett kettős magzati mintavételt is leírnak (7,21), gyakorlatunkban ezt a módszert nem alkalmaztuk. Elméleti meggondolás alapján, ha a magzatokat elválasztó burkot a tűvel átszúrjuk, akkor egyértelműen nem zárható
56
ki a minták keveredésének a veszélye. Ez a tény - amellett, hogy a vizsgálat megismétlését teszi szükségessé - különösen discordáns ikerterhességben a szelektív terhességmegszakítás szempontjából jelenthet végzetes tévedést. A burkok esetleges irreversibilis sérülése a magzatvízforgalom haemodinamikájában változást okozhat. A magzatvízminták, illetve a különböző amnionűrök egyértelmű azonosításának céljából metilénkék, ill. indigocarmin színezőanyagot használtunk. Alkalmazásuk során nem tapasztalatunk anyai és/vagy magzati szövődményt. Az irodalom azonban a metilénkék használata esetén káros magzati mellékhatásokat (intestinalis atresia, haemolyticus anaemia, neonatalis haemolysis, hyperbilirubinaemia, májkárosodás, illetve magzati elhalás) is említ (10,53,58). Figyelembe véve az irodalmi adatokat 1996-ban indigocarmin használatára tértünk át. Színezőanyagként a fenti festékek mellett a kongóvörös, az Evans kék, illetve anyai haemolizált vér alkalmazását is ajánlották, de a gyakorlatban ezek nem terjedtek el (10,78). Az amniocentesiseket a terhesség 16-24. hete között végeztük, a legtöbb vizsgálat a 16-20. gestatios héten történt. A 24. terhességi hétig hat spontán vetélést regisztráltam. A vetélések a beavatkozást követő a 0-5. héten következtek be. Roper (75) singularis terhességekben vizsgálta a kumulatív terhességi veszteséget amniocentesis után. Azt találta, hogy a beavatkozást követőn 0-5 héten belül emelkedik a spontán vetélések aránya, ezt követően a magzati veszteség görbéje ellaposodik. Az ismert kimenetelű terhességeket elemezve azt találtam, hogy a spontán vetélés aránya a terhesség 24. hetéig 3,87% volt. A terhességek 2,0%-a fejeződött be a 24-28. hét között. Összességében a terhesség 28. hetéig az esetek 5,87%-a spontán vetéléssel, vagy éretlen koraszüléssel végződött (18. táblázat). Az értékek megállapításakor kihagytam a terhességmegszakításokat és azokat az eseteket mikor a magzat súlyos anatómiai, vagy chromosomarendellenessége igazolódott, illetve a vizsgálat időpontjában az egyik ikerpár már elhalt. A másik vizsgált betegcsoportot azon ikerterhességet viselő gravidák adták, akiknél terhességük 17-18. hetében ultrahangvizsgálattal normál és eutroph magzatokat találtunk, és akiknél genetikai amniocentesis nem történt, valamint az anyai szérum-AFP érték is a normál tartományba esett. A terhességek kimenetelét elemezve azt találtam, hogy a 18-24. gestatiós hét között a terhességek 2,39%-a spontán vetéléssel végződött, míg az éretlen koraszülések
57
aránya 3,50% volt (19. táblázat). Megállapítható, hogy a 28. hétig spontán befejeződött a terhességek 5,89 %-a. Ha összehasonlítjuk a genetikai amniocentesisen átesett terhességek és azon terhességek kimenetelét, ahol nem történt invazív beavatkozás, úgy megállapítható, hogy a beavatkozás után 0-5 hétig emelkedett a spontán vetélések kockázata (3,87% és 2,39%), azonban a 28. héten vizsgálva a két csoportban a terhességek befejeződésének aránya gyakorlatilag megegyezik (5,87% és 5,89%). A különbség nem szignifikáns. Amióta Bang 1974-ben először számolt be ikerterhességben végzett középidős genetikai amniocentesisről (9) számos tanulmány vizsgálta a beavatkozás magzati kockázatát (3,11,27,35,39,50,54,68,70,81,95,102). A viszonylag nem nagy számú eset feldolgozása kapcsán rendkívül nagy szórást mutató értékek adódtak a magzati veszteséget illetően. Míg Tabsch 2%-os magzati veszteséget regisztrált a terhességek 28. hetéig (88), addig Kappel és mtsai 17%-os magzati veszteségről számoltak be (50). Az eredmények erősen függenek az esetszámtól. Ugyanakkor Ghidini prospektív randomizált tanulmányában 108 terhességet vizsgálva azt találta, hogy ikerterhességben végzett amniocentesis nem növeli a spontán vetélés gyakoriságát (39). Az ikerterhességekben bekövetkező spontán magzati veszteségről kevés megbízható adat áll rendelkezésre. Prömpeler és mtsai az ikerterhességek spontán veszteségét a terhesség 28. hetéig 4,5%-nak találták 90 eset feldolgozása kapcsán (70). Kohl és mtsai 6500 ikerterhesség vizsgálatával ezt a veszteséget a 24. hétig 3,4%-nak regisztrálták (52). Coleman a 28. terhességi hétig 5,0%-os magzati veszteséget regisztrált (27). Nagy esetszámot feldolgozó multicentrikus tanulmányok a magzati veszteséget a terhesség 28. hetéig 3,8%-nak találták (71). Az általam vizsgált terhespopulatioban az ikerterhességek spontán veszteségi arányát a 18-28. hét között 5,89%-nak találtam. Eredményeimet értékelve, megállapítható, hogy a beavatkozás kismértékben növeli ugyan a magzati veszteség mértéket az első 5 hétben (1,48%), de nem szignifikáns mértékben. Ezt követően a beavatkozással esetleg oki összefüggésbe hozható magzati veszteséggel már nem kell számolni. A perinatalis mortalitást vizsgálva (10,03/1000) megállapítható, hogy a beavatkozás annak mértékét nem növeli.
58
A 17. táblázatban a terhességek kimenetelét vizsgáltam az amniocentesis elvégzése időpontjának a függvényében. Az ábrán látható, hogy a 18. terhességi hét körül elvégzett beavatkozások után végződött a terhesség a legjobb kimenetellel a spontán vetélések, az éretlen és kora, valamint az érett szülések arányait mérlegelve. Az eltérés a többi terhességi héten elvégzett beavatkozás utáni kimenetelhez képest szignifikáns. Eredményeim azt sugallják, hogy, hogy a beavatkozás optimális időpontja ezen terhességi héten van. Roper és munkatársai közel 3000 singularis terhességben végzett genetikai amniocentesis feldolgozása kapcsán megállapították, hogy a 19. hét után végzett amniocentesis magasabb magzati veszteséggel jár (75). Végül szólni kell a discordans eredmény lehetőségéről is. Három esetben szelektív terhességmegszakítást végeztünk. Szelektív terhességmegszakítás esetén – különösen akkor, ha az egyik magzat diagnosztizált cytogenetikai betegsége nem jár ultrahangvizsgálattal felismerhető egyértelmű anatómiai elváltozással - rendkívül fontos a részletes írásos és rajzos dokumentáció.
KÖVETKEZTETÉSEK
A technikai fejlődés, az ultrahangvizsgálatok rutinszerű alkalmazása, új asszisztált reprodukciós eljárások bevezetése (ICSI) és a molekuláris biológia fejlődése átrendeződést okozott a genetikai amniocentesis javallataiban. A középső trimeszterbeli amniocentesis javallati körének legnagyobb részét gyakorlatunkban ma is az anyai életkor teszi ki, bár csökkenő az aránya. Várható, hogy egyéb szűrőtesztek kerülnek alkalmazásra a nem túl távoli jövőben. A képalkotó eljárások fejlődése, az állandó összetételű operáló team által szerzett gyakorlat, az egyszer használatos mandrinos tű alkalmazása nagymértékben hozzájárult eredményeink javulásához az elmúlt 21 év során. Jelenleg a 3 héten belüli magzati veszteséget 0,7%-nak, a 10 héten belülit 1,5%-nak adhatjuk meg, a 17. és 18. héten végzett amniocentesisek után pedig kisebb a magzati veszteség, mint a 16. héten végzetteket követően.
59
A középső trimeszterbeli genetikai amniocentesis után tapasztalt magzati veszteség a beavatkozás idejének függvénye: korábbi időben történő vizsgálat nagyobb veszteséggel jár. Eredményeim azt sugallják, hogy a beavatkozást tanácsos a 18. terhességi kor körül végezni. Az anyai életkor is befolyásolja a magzati veszteség mértékét: fiatalabb életkorban kevesebb szövődménnyel és rövidebb időn belül kell számolni. Véleményem szerint a magzati veszteség megítélésének a legjobb mutatója a kumulatív magzati veszteség. Saját anyagomban meghatároztam a kumulatív veszteség mértékét az anyai életkor és terhességi kor függvényében is. Eredményeim azt támasztják alá, hogy a vizsgálat esetleges nem kívánatos hatásával a beavatkozás után legalább 5 hétig számolni kell, de ez az idő fiatalabb életkorban kevesebb. Minden genetikai centrum saját kumulatív veszteségének ismeretében adhat korrekt választ a magzati veszteség mértékét illetően, mind az egyes terhességi héten, mind az anyai életkor vonatkozásában. A 14. és a 15. héten végzett amniocentesisekkel szerzett kedvezőtlen tapasztalataim alapján meggyőzően állíthatom, hogy a korai (13-15. hét) amniocentesis gyakorlatát célszerű elvetni. Meghatároztam a magzati trisomiák anyai életkorra specifikus incidenciáját Magyarországon, ami pontosan megfelel a nemzetközi adatoknak. Ezek alapján és a genetikai amniocentesis nemkívánatos szövődményeit mérlegelve a beavatkozás szakmailag megalapozottan és nyugodt lelkiismerettel abban az esetben javasolható, ha a genetikai kockázat megközelíti, vagy eléri az 1%-ot. Az ikerterhességek száma évről évre folyamatosan növekszik, ezért a genetikai tanácsadásoknak ikerterhességben több invazív diagnosztikus és terápiás beavatkozásra kell felkészülniük. Az ikerterhesség nagyobb kockázatot jelent nemcsak anatómiai, de chromosomarendellenességek előfordulását illetően is.
60
Genetikai amniocentesis során az amnionűrök punctióját külön-külön javaslom elvégezni, bizonyítottan nem ártalmas színezőanyag használatával, ultrahangellenőrzéssel. A beavatkozás során fontos a magzatok és mellékrészeik pontos dokumentációját rajzban is elkészíteni. Ezáltal az esetlegesen szükségessé váló szelektív terhességmegszakítás alkalmával elkerülhető egy végzetes tévedés. Anyagomban az ikerterhességek spontán veszteségi aránya a gestatio 18-24. hete között 2,39%, míg genetikai amniocentesist követően a magzati veszteség a gestatio 24. hetéig 3,87%. Ez kismértékű növekedést jelent (1,48%), ami azonban nem szignifikáns. A beavatkozást követő 5. hét után a genetikai amniocentesissel esetleg összefüggésbe hozható veszteséggel már nem kell számolni. A beavatkozás a perinatalis mortalitási adatokra nincs nemkívánatos hatással, ugyanakkor a genetikai amniocentesisek révén a genetikai rendellenességek kiszűrhetők és a beteg magzatot viselő terhességek szelektív módon megszakíthatók. A genetikai amniocentesis mind singularis, mind ikerterhességekben ambulanter elvégezhető.
61
KÖSZÖNETNYILVÁNÍTÁS
E tudományos értekezés létrejöttéért szívből jövő hálám és köszönetem elsősorban Dr. Papp Zoltán Professzor Urat illeti. Klinikai pályám kezdetétől fogva egyengeti utamat, és mint közvetlen munkatársa, megismerhettem nagyszerű emberi, kutatói, orvosi vezetői felkészültségét. Példát mutat nekem tudományos felkészültségből, szakmai teljesítményből, a minőség kompromisszum nélküli érvényesítéséből. Az ő fáradhatatlan biztatása, állandó ösztönzése, türelme, segítőkészsége, ugyanakkor témavezetőként irányítása, új ötleteket adó segítése nélkül ez a munka biztosan nem jött volna létre. E munka létrejöttében köszönet illeti Dr. Patkós Péter egyetemi docenst, aki ritka precizitással és alapossággal átnézte és javította kézíratomat, újabb ötleteket adva annak tökéletesítéhez. Az értekezés elkészítéséhez nagyon sok technikai segítséget kaptam Dr. Beke Artúr és Dr. Bán Zoltán egyetemi tanársegédektől, valamint Dr. Mezei Gábor szakorvosjelölttől, akiknek szeretném köszönetemet kifejezni az adatok feldolgozásában és dolgozat elkészítésében nyújtott segítségükért. Köszönet illeti a Genetikai Tanácsadás jelenlegi és volt munkatársait, hiszen 21 év anyagának elkészítése mögött óriási munka áll. A dolgozat elkészítéséhez nélkülözhetetlen volt a Genetikai Labor munkatársainak önzetlen és kitartó munkája, és ezen munkatársak közül is szeretném kiemelni Oroszné Nagy Juditot, aki nemcsak munkájával, hanem emberségével is segített. Végül feleségemnek és családomnak mondok köszönetet, akik a meleg és stabil családi hátteret biztosították számomra.
62
RÖVÍDÍTÉSEK JEGYZÉKE
GAC
genetikai amniocentesis
CVS
chorionboholy-mintavétel
AFP
alfa-fetoprotein
ACHE
acetilkolinészteráz
ALP
alkalikus foszfatáz
ICSI
intra cytoplasmatic sperm injection
UH
ultrahangvizsgálat
IUGR
intrauterine growth retardation
CF
cysticus fibrosis
DMP
Duchenne muscularis dystrophia
HC
hydrocephalus
SB
spina bifida
AC
anencephalia
IVF
in vitro fertilisatio
MoM
Multiple of Median
63
IRODALOM
1. Abramsky L., Rodeck C.H. (1991) Women’s choices for fetal chromosome analysis. Prenat Diagn 11, 23-28. 2. Andersen A.M.N., Wohlfahrt J., Christens P., Olsen J., Melbye M. (2000) Maternal age and fetal loss: population based register linkage study. BMJ 320, 106-109. 3. Anderson R.L., Goldberg J.D., Golbus M.S. (1991) Prenatal diagnosis in multiple gestation: 20 years’ experience with amniocentesis. Prenat Diagn 11, 263-270. 4. Antsaklis A., Souka A.P., Daskalakis G., Kavalakis Y., Michalas S. (2002) Secondtrimester amniocentesis vs. chorionic villus sampling for prenatal diagnosis in multiple gestations. Ultrasound Obstet Gynecol 20, 476-481. 5. Antsaklis A., Papantoniou N., Xygakis A., Mesogitis S., Tzortzis E., Michalas S. (2000) Genetic amniocentesis in women 20-34 years old: associated risk. Prenat Diagn 20, 247-250. 6. Assel B.G., Lewis S.M., Dickerman L.H., Park V.M., Jassani M.N. (1992) Singleoperator comparison of early and mid-second-trimester amniocentesis. Obstet Gynecol 79, 940-944. 7. Bahado-Singh R., Schmitt R., Hobbins J.C. (1992) New technique for genetic amniocentesis in twins. Obstet Gynecol 79, 304-307. 8. Baird P.A., Yee I.M.L., Sadovnick A.D. (1994) Population based study of long-term outcomes after amniocentesis. Lancet 344, 1134-1136. 9. Bang J., Nielsen H., Philip J. (1975) Prenatal karyotyping of twins by ultrasonically guided amniocentesis. Am J Obstet Gynecol 1, 695-696.
64
10. Beekhuis J.R., De Bruijn H.W.A., Van Lith J.M.M., Mantingh A. (1992) Second trimester amniocentesis in twin pregnancies: maternal haemoglobin as a dye marker to differentiate diamnionic twins. Br J Obstet Gynaecol 99, 126-127. 11. Berg C., Braat A.P.G., Opstal D., Halley D.J.J., Kleijer W.J., Hollander N.S., Brandenburg H., Pijpers L., Los F.J. (1999) Amniocentesis or chorionic villus sampling in multiple gestations? Experience with 500 cases. Prenat Diagn 19, 234244. 12. Berg T., Ericson A., Hillensjo T. (1999) Deliveries and children born after in- vitro fertilisation in Sweden 1982-95: a retrospective cohort study. Lancet 354, 1579-1585. 13. Bettelheim D., Kolinek B., Schaller A., Bernaschek G. (2002) Complication rates of invasive intrauterine procedures in a centre for prenatal diagnosis. Ultraschall Med 23, 119-122. 14. Bevis D.C.A., Mane M.B. (1952) The antenatal prediction of haemolytic disease of the newborn. Lancet 1, 395-398. 15. Blackwell S.C., Abundis M.G., Nehra P.C. (2002) Five-year experience with midtrimester amniocentesis performed by a single group of obstetriciansgynecologists at a community hospital. Am J Obstet Gynecol 186, 1130-1132. 16. Blessed W.B., Lacoste H., Welch R.A. (2001) Obstetrician-gynecologist performing genetic amniocentesis may be misleading themselves and their patients. Am J Obstet Gynecol 184, 1340-1344. 17. Bombard A.T., Powers J.F., Carter S., Schwartz A., Nitowsky H.M. (1995) Procedurerelated fetal losses in transplacental versus nontransplacental genetic amniocentesis. Am J Obstet Gynecol 172, 868-872. 18. Bravo R.R., Shulman L.P., Phillips O.P., Grevengood C., Martens P.R. (1995) Transplacental needle passage in early amniocentesis and pregnancy loss. Obstet Gynecol 86, 437-440.
65
19. Brumfield C.G., Atkinson M.W. (1994) Invasive techniques for fetal evaluation and treatment. Clin Obstet Gynecol 37, 856-874. 20. Brumfield C.G., Lin C., Conner W., Cosper P., Davis R.O., Owen J. (1996) Pregnancy outcome following genetic amniocentesis at 11-14 weeks’ versus 16-19 weeks’ gestation. Obstet Gynecol 88, 114-118. 21. Buscaglia M., Ghisoni L., Bellotti M., Marconi A.M., Zamperini P., Stripparo L., Molinari A., Grimoldi M.G., Rossela F. (1995) Genetic amniocentesis in biamnionic twin pregnancies by a single transabdominal insertion of the needle. Prenat Diagn 15, 17-19. 22. Caron L., Tihy F., Dallaire L. (1999) Frequencies of chromosomal abnormalities at amniocentesis: over 20 years of cytogenetic analyses in one laboratory. Am J Med Gen 82, 149-154. 23. Carrera J.M., Di Renzo G.C. (ed): Recommendations and protocols for prenatal diagnosis. European Association of Perinatal Medicine. Barcelona, 1993 24. Cashner K.A., Christopher C.R., Dysert G.A. (1987) Spontaneous fetal loss after demostration of a live fetus in the first trimester. Obstet Gynecol 70, 827-830. 25. Chayen S. (1978) An assessment of the hazards of amniocentesis. Report to the Medical Research Counsil by they Working Party on amniocentesis. Br J Obstet Gynaecol 85 (suppl 2):1. 26. Chesney D., Barker S., Miedzybrodzka Z., Haites N., Maffulli N. (1999) Epidemiology and genetic theories in the etiology of congenital talipes equinovarus. Bull Hosp J Dis 58, 59-64. 27. Coleman B., Grumbach K., Arger R. (1987) Twin gestation: monitoring of complications and anomalies with US. Radiology 165, 449-453. 28. Crandall B.F., Howard J., Lebherz T.B., Rubinstein L., Sample W.F., Sarti D. (1980) Follow-up of 2000 second-trimester amniocenteses. Obstet Gynecol 56, 625-628. 66
29. Crandall B.F., Kulch P., Tabsh K. (1994) Risk assesment of amniocentesis between 11 and 15 weeks: comparison to later amniocentesis controls. Prenat Diagn 14, 913-919. 30. Crang-Svalenius E., Dykes A-K., Jörgensen C. (1998) Factors influencing informed choice of prenatal diagnosis: women’ s feelings attitudes. Fetal Diagn Ther 13, 53-61. 31. Delisle M.F., Wilson R.D. (1999) First trimester prenatal diagnosis: amniocentesis. Semin Perinatol 23, 414-423. 32. Dommergues M. (2002) Prenatal diagnosis for multiple pregnancies. Curr Opinion Obstet Gynecol. 14, 169-175. 33. Eiben B., Hammans W., Hansen S. (1997) On the complication risk of early amniocentesis versus standard amniocentesis. Fetal Diagn Ther 12, 140-144. 34. Elias S., Gerbie A.B., Simpson J.L., Nadler H.L., Sabbagha R.E., Shkolnik A. (1980) Genetic amniocentesis in twin gestation. Am J Obstet Gynecol 138, 169-174. 35. Evans M.I., Hume R.F., Yaron Y., Kramer R., Johnson M.P. (1998) Multifetal pregnancy reduction. Bailliere’s Clin Obstet Gynaecol 12, 147-159. 36. Farrell S.A., Summers A.M., Dallaire L., Singer J., Johnson J.A., Wilson R.D. (1999) Club foot, an adverse outcome of early amniocentesis: disruption or deformation? CEMAT: Canadian and Midtrimester Amniocentesis Trial. J Med Genet 36, 843-846. 37. Finberg H.J., Clewell W.H. (1990) Ultrasound-guided interventions in pregnancy. Ultrasound Quarterly 8, 197-226. 38. Fuchs F., Riis P. (1956) Antenatal sex determination. Nature 177, 330. 39. Ghidini A., Lynch L., Hicks C. et al. (1993) The risk of second trimester amniocentesis in twin gestation: a case control study. Am J Obstet Gynecol 169, 10131016.
67
40. Golbus M.S., Loughman W.D., Epstein C.J., Halbash G., Stephens J.D., Hall B.D. (1979) Prenatal genetic diagnosis in 3000 amniocenteses. N Engl J Med 300, 157-163. 41. Golbus M.S. (1992) Invited editorial. Prenat Diagn 12, 313-315. 42. Halliday J.L., Lumley J., Sheffield L.J., Robinson H.P., Renoup., Carlin J.B. (1992) Importance of complete follow-up of spontaneous fetal loss after amniocentesis and chorionic villus sampling. Lancet 340, 886-890. 43. Hanson F.W., Happ R.L., Tennant F.R., Hune S., Peterson A.G. (1990) Ultrasonography –guided early amniocentesis in singleton pregnancies. Am J Obstet Gynecol 162, 1376-1383. 44. Hanson F.W., Tennant F., Hune S., Brookhyser K. (1992) Early amniocentesis: outcome, risks, and technical problems at <=12.8 weeks. Am J Obstet Gynecol 166, 1707-1711. 45. Hoesli I.M., Walter-Göbel I., Tercanli S., Holzgreve W. (2001) Spontaneous fetal loss in a non-selected population. Am J Med Gen 100, 106-109. 46. Horger E.O., Finch H., Vincent V.A. (2001) A single physician’s experience with four thousand six hundred genetic amniocenteses. Am J Obstet Gynecol 185, 279-288. 47. Hoshi N., Hanatani K., Kishida T., Sagawa T., Fujimoto S. (1997) Chromosomal analysis in 894 induced abortuses from women of advanced maternal age in relation to gestational weeks and fetal sex ratio. J Obstet Gynaecol Res 1, 1-7. 48. Jeanty P., Rodesch F., Romero R., Venus I., Hobbins J.C. (1983) How to improve your amniocentesis technique. Am J Obstet Gynecol 146, 593-596. 49. Johnson J.M., Wilson R.D., Winsor E.J.T., Singer J., Dansereau J., Kalousek D.K. (1996) The early amniocentesis study: a randomised clinical trial of early amniocentesis versus midtrimester amniocentesis. Fetal Diagn Ther 11, 85-93.
68
50. Kappel B., Nielsen J., Hansen B. (1985) Spontaneous abortion following midtrimester amniocentesis. Clinical significance of placental perforation and bloodstained amniotic fluid. Br J Obstet Gynaecol 94, 50-54. 51. Kerker S., Held K.R. (1993) Early genetic amniocentesis – 4 Years’ experience. Prenat Diagn 13, 21-27. 52. Khol S., Casey G. (1975) Twin gestation. Mt Sinai J Med 42, 523-39. 53. Kidd S.A., Lancaster P.A.L., Anderson J.C., Boogert A., Fisher C.C., Robertson R., Wass D.M. (1996) Fetal death after exposure to methylene blue dye during midtrimester amniocentesis in twin pregnancy. Prenat Diagn 16, 39-47. 54. Librach C.L., Doran T.A., Benzie R.J., Jones J,.M (1984) Genetic amniocentesis in seventy twin pregnancies. Am J Obstet Gynecol 148, 585-591. 55. Lippman A., Tomkins D.T., Shine J., Hamerton J.L., and the Canadian Collaborative CVS-amniocentesis Clinical Trial Group. (1992) Canadian multicentre randomised clinical trial of chorionic villus sampling and amniocentesis: final report. Prenat Diagn 12, 385-467. 56. Liu D.T., Jeavons B., Preston C., Pearson D. (1987) A prospective study of spontaneous miscarriage in ultrasonically normal pregnancies and relevance to chorionic villus sampling. Prenat Diagn 7, 223-227. 57. Mackenzie W.E., Holmes D.S., Newton J.R. (1988) Spontaneous abortion rate in ultrasonographically viable pregnancies. Obstet Gynecol 71, 81-83. 58. McFadyen I. (1992) The dangers of intra-amniotic methylene blue. Br J Obstet Gynaecol 99, 89-90. 59. Meyers C., Adam R., Dungan J., Prenger V. (1997) Aneuploidy in twin gestations: when is maternal age advanced? Obstet Gynecol 89, 248-251.
69
60. Nicolaides K., De L Bizot M., Patel F., Snijders R. (1994) Comparison of chorionic villus sampling and amniocentesis for fetal karyotype at 10-13 weeks’ gestation. Lancet 344, 435-439. 61. Nikkila A., Valentin L., Thelin A., Jorgensen C. (2002) Early amniocentesis and congenital foot deformity. Fetal Diagn Ther 17, 129-132. 62. Nizard J., Duyme M., Ville Y. (2002) Teaching ultrasound-guided invasive procedures in fetal medicine: learning curves with and without an electronic guidance system. Ultrasound Obstet Gynecol 19, 274-277. 63. Papantoniou N.E., Daskalakis G.J., Tziotis J.G., Kitmirides S.J., Mesogitis S.A., Antsaklis A.J. (2001) Risk factors predisposing to fetal loss following a second trimester amniocentesis. Br J Obstet Gynaecol 108, 1053-1056. 64. Papp Cs., Beke A., Mezei G., Tóth-Pál E., Papp Z. (2002) Chorionic villus sampling. A 15-year experience. Fetal Diagn Ther 17, 218-227. 65. Papp Z., Gardó S., Herpay G., Méhes K., Árvay S. (1971) Intrauterine diagnosis of G/G translocation by amniocentesis. Excerpta Med Inter Congr Ser 233, 137-137. 66. Papp Z. (1990) Genetic amniocentesis. pp, 212-220. In: Obstetric Genetics. Ed: Papp Z. Akadémiai Kiadó, Budapest. 67. Penso C.A., Sandstrom M.M., Garber M.F., Ladoulis M., Stryker J.M., Benacerraf B. (1990): Early amniocentesis: report of 407 cases with neonatal follow-up. Obstet Gynecol 76, 1032-1036. 68. Pijpers L., Jahoda M.G. J., Vosters R.P.L., Niermeijer M.F., Sachs E.S. (1988) Genetic amniocentesis in twin pregnancies. Br J Obstet Gynaecol 95, 323-326. 69. Pirkko Ammala, Vilho K. Hilesmaa, Sirkka Liukkonen, Terhi Saisto, Kari Teramo and Harriet von Koskull. (1993) Randomized trial comparing first-trimester transcervical chorionic villus sampling and second-trimester amniocentesis. Prenat Diagn 13, 919927. 70
70. Prömpeler H., Wilhelm C., Madjar H. (1989) Prognose von sonographisch früh diagnostizierten Zwillingschwangerschaften. Geburtsh Frauenheilk 49, 715-719. 71. Pruggmayer M.R.K., Jahoda M.G.J., Van der Pol J.G., Baumann P., Holzgreve W., Karkut G., Lettau R., Eiben B., Osmers R., Gola H.W., Duda V., Polak P., Körner H., Schulte-Valentin M., Schütte H. (1992) Genetic amniocentesis in twin pregnancies: results of a multicenter study of 529 cases. Ultrasound Obstet Gynecol 2, 6-10. 72. Pruggmayer M., Baumann P., Schütte H., Osmers R., Bartels I., Jovanovich V., Rauskolb R. (1990) Incidence of abortion after genetic amniocentesis in twin pregnancies. Prenat Diagn 11, 637-640. 73. Reid K. P., Gurrin L.C., Dickinson J.E., Newnham J.P. (1999) Pregnancy loss rates following second trimester genetic amniocentesis. Aust N Z J Obstet Gynaecol 39, 281-285. 74. Rodis J.F., Egan, J.F.X., Craffey A., Ciarleglio L., Greenstein R.M., Scorza W. (1990) Calculated risk of chromosomal abnormalities in twin gestations. Obstet Gynecol 76, 1037-1041. 75. Roper E. C., Konje J. C., De Chazal R. C., Duckett D.P., Oppenheimer C.A., Taylor D.J. (1999) Genetic amniocentesis: gestation-specific pregnancy outcome and comparison of outcome following early and traditional amniocentesis. Prenat Diagn 19, 803-807. 76. Saltvedt S., Almström H. (1999) Fetal loss rate after second trimester amniocentesis at different gestational age. Acta Obstet Gynecol Scand 78, 10-14. 77. Schaap A.H.P., van der Pol H.G., Boer K., Leschot N.J., Wolf H. (2002) Long-term follow-up of infants after transcervical chorionic villus sampling and after amniocentesis to compare congenital abnormalities and health status. Prenat Diagn 22, 598-604. 78. Sebire N.J., Noble P.L., Odibo A. et al. (1996) Single uterine entry for genetic amniocentesis in twin pregnancies. Ultrasound Obstet Gynecol 78, 623-630. 71
79. Simpson J.L. (1990) Incidence and timing of pregnancy losses: relevance to evaluating safety of early prenatal diagnosis. Am J Med Genet 35, 165-173. 80. Snijders R.J.M., Sundberg K., Holzgreve W., Henry G., Nicolaides K.H. (1999) Maternal age- and gestation-specific risk for trisomy 21. Ultrasound Obstet Gynecol 12, 167-170. 81. Sperling R., Tabor A. (2001) Twin pregnancy: the role of ultrasound in management. Acta Obstet Gynecol Scand 80, 287-299. 82. Steele M.W., Breg W.R. Jr. (1966) Chromosome analysis of human amniotic fluid cells. Lancet 1, 383. 83. Stefos T. (2002) Amniocentesis. Ed: Chervenak F. A., Kurjak A., Papp Z. The Fetus as a Patient pp, 175-180. Parthenon Publishing Group, New York, London. 84. Stranc L.C., Evans J.A., Hamerton J.L. (1997) Chorionic villus sampling and amniocentesis for prenatal diagnosis. Lancet 349, 711-714. 85. Sundberg K., Bang J., Smidt-Jensen S., Brocks V., Lundsteen C., Parner J. (1997) Randomized study of risk of fetal loss related to early amniocentesis versus chorionic villus sampling. Lancet 350, 697-703. 86. Tabor A., Philip J., Madsen M., Bang J., Obel E.B., Norgaard-Pedersen B. (1986) Randomised control trial of genetic amniocentesis in 4606 low-risk women Lancet 1, 1287-1293. 87. Tabsh K. (1990) Genetic amniocentesis in multiple gestation: a new technique to diagnose monoamniotic twins. Obstet Gynecol 75, 296-298. 88. Tabsh K.M.A., Crandall B., Lebhertz T.B. (1985) Genetic amniocentesis in twin pregnancy. Obstet Gynecol 65, 683-685. 89. Taylor M.J.O., Fisk N. M. (2000) Prenatal diagnosis in multiple pregnancy. Bailliere’s Clin Obstet Gynaecol 14, 663-675.
72
90. Tongsong T., Wanapirak C., Sirivatanapa P., Piyamongkol W., Sirichotiykul S., Yampochai A. (1998) Amniocentesis-related fetal loss: a cohort study. Obstet Gynecol 92, 64-67. 91. Tóth-Pál
E.
(1999)
Invasív
intrauterin
beavatkozások
ikerterhességben.
Többesterhesség reductiója. Baross utcai Szülészeti Esték (33). 1999. szeptember 30. 92. Tóth-Pál E., Papp Cs., Beke A., Bán Z., Papp Z.: Genetic amniocentesis in multiple pregnancies. Fetal Diagn Ther (közlésre elfogadva) 93. Tóth-Pál E., Oroszné Nagy J., Papp Cs., Szabó M., Veress L., Török O., Tóth Z., Papp Z. (1995) Congenitalis anomáliák szűrése a terhesség középső harmadában Prospektív epidemiologiai tanulmány. Magzati trisomiák. Orv Hetil 136, 483-489. 94. Valenti C., Schutta E.J., Kehaty T. (1968) Prenatal diagnosis of Down’s syndrome. Lancet 2, 220. 95. Wapner R.J., Johnson A., Davis G., Urban A., Morgan P., Jackson R. (1993) Prenatal diagnosis in twin gestations: a comparison between second-trimester amniocentesis and first trimester chorionic villus sampling. Obstet Gynecol 82, 49-56. 96. Wilson R.D., Kendrick V., Wittman B.K., McGillivray B. (1986) Spontaneous abortion and pregnancy outcome after normal first-trimester ultrasound examination. Obstet Gynecol 67, 352-355. 97. Wilson R.D., Kendrick V., Wittman B.K., McGillivray B.C. (1984) Risk of spontaneous abortion in ultrasonically normal pregnancies. Lancet 323, 920-921. 98. Wilson R.D. (2000): Amniocentesis and chorionic villus sampling. Curr Opin Obstet Gynecol 12, 81-86. 99. Yaegasi N., Senoo M., Uehara S., Suzuki H., Maeda T., Fujimori K., Hirahara F., Yajima A. (1998) Age-specific incidences of chromosoma abnormalities at the second trimester amniocentesis for Japanese mothers aged 35 and older: collaborative study of 5484 cases. J Hum Genet 43, 85-90. 73
100.
Yoon G., Chernos J., Sibbald B., Lowry R.B., Connors G., Simrose R., Bernier
F.F. (2001) Association between congenital foot anomalies and gestational age at amniocentesis. Prenat Diagn 21, 1137-1141. 101.
Young S.R., Shipley C.F., Wade R.V., Edwards J.G., Waters M.B., Cantu M.L.,
Best R.G., Dennis E.J. (1991) Single-center comparison of results of 1000 prenatal diagnoses with chorionic villus sampling and 1000 diagnoses with amniocentesis. Am J Obstet Gynecol 165, 255-263. 102.
Yukobowich E., Anteby E.Y., Cohen S.M., Lavy Y., Granat M., Yagel S. (2001)
Risk of fetal loss in twin pregnancies undergoing second trimester amniocentesis. Obstet Gynecol 98, 231-234.
74
A SZERZŐ MUNKÁI
PERINATOLOGIAI
TÉMAKÖRBEN
MEGJELENT
I. Tóth-Pál E., Papp Cs., Papp Z. (1993) Computer follow-up system for obstetric, genetic and neonatal care in Hungary. Int J Gynecol Obstet 43, 323-324. II. Tóth-Pál E., Papp Cs., Tóth Z., Szabó M., Veress L., Török O., Papp Z. (1993) Congenitalis anomáliák szűrése a terhesség középső harmadában. Prospektív epidemiológiai tanulmány. Fejlődési rendellenességek. Orv Hetil 43, 2355-2360. III. Tóth-Pál E., Szabó Gy-é , Papp Cs., Tóth Z., Török O., Papp Z. (1993) A szülészeti ellátás mennyiségi és minőségi mutatói Kelet-Magyarország három megyéjében 1988 és 1990 között. Magy Nőorv L 56, 225-233. IV. Tóth-Pál E., Papp Cs., Papp Z. (1994) Quality and quantity ratios of obstetric care in the Gypsy and non-Gypsy population in Hungary. Int J Gynecol Obstet 46, 63-64. V. Papp Z., Tóth-Pál E., Papp Cs. (1994) A computerized genetic and perinatal system. Gynaecol Perinatol 3, 135-138. VI. Tóth-Pál E., Oroszné Nagy Judit, Papp Cs., Szabó M., Veress L., Török O., Tóth Z., Papp Z. (1995) Congenitalis anomáliák szűrése a terhesség középső harmadában. Prospektív epidemiológiai tanulmány. Magzati trisomiák. Orv Hetil 136, 483-489. VII. Beke A., Tóth-Pál E., Papp Cs. (1997) A genetikai amniocentesis javallatai. Háziorv Továbbképző Szle 2, 290-291. VIII. Tóth T., Findlay I., Papp C., Tóth-Pál E., Marton T., Nagy B., Quirke P., Papp Z. (1998) Prenatal detection of trisomy 21 and 18 from amniotic fluid by quantitative fluorescent polymerase chain reaction. J Med Genet 35, 126-129.
75
IX. Tóth T., Findlay I., Papp C., Tóth-Pál E., Marton T., Nagy B., Quirke P., Papp Z. (1998) Prenatal detection of trisomy 13 from amniotic fluid by quantitative fluorescent polymerase chain reaction. Prenat Diagn 18, 669-674. X. Bán Z., Nagy B., Papp Cs., Tóth-Pál E., Papp Z. (2002) Rapid diagnosis of triploidy of maternal origin using fluorescent PCR and DNA fragment analysis in the third trimester of pregnancy. Prenat Diagn 22, 984-987. XI. Patkós P., Tóth-Pál E., Papp Cs., Hruby E., Papp Z. (2002) Multiembryonic pregnancy reduction and selective fetal termination in twin pregnancies discordant for fetal anomaly: The Hungarian experience. Am J Obstet Gynecol 186, 596-597. XII. Tóth-Pál E., Papp Cs., Beke A., Bán Z., Papp Z. (2003) Genetic amniocentesis in multiple pregnancies. Fetal Diagn Ther (közlésre elfogadva)
Könyvfejezetek
I. Tóth-Pál E. (2001) Multifetalis reductio, intrauterin transfusio, tehermentesítő punctiók. In: Tóth Z., Papp Z. (szerk.) Szülészet-nőgyógyászati ultrahangdiagnosztika. White Golden Book Kiadó, Budapest, pp, 263-270.
A szerző további közleményei
I.
Tóth-Pál E. (1987) Computer-syndromatologia. A DOTE Női Klinikájának kiadványai. II. 15-19. Debrecen.
76
II.
Török O., Tóth-Pál E. (1989) Gyógyszeres kezelés hatása a magzatra. A DOTE Női Klinikájának kiadványai. III. 5-21. Debrecen.
III.
Papp Z., Süveges D-né, Szabó Gy-né., Kámán A., Papp Cs., Tóth-Pál E., Takács L. (1990) A szülészeti és genetikai ellátás nyomon követése számítógépes rendszer segítségével. Orv Hetil 15, 803-806.
IV.
Bolodár A., Horváth K., Németi M., Tóth Z., Papp Cs., Tóth-Pál E., Török O., Papp Z. (1991) Tapasztalataink chorionboholy-mintavétellel. Orv Hetil 132, 1645-1649.
V.
Tóth-Pál E., Papp Cs., Papp Z. (1991) Congenitalis klórvesztő enteropathia praenatalis kizárása. Gyermekgyógyászat 42, 70-72.
VI.
Papp Cs., Tóth-Pál E., Papp Z. (1991) In utero eredményesen kezelt non-immun hydrops esete. Gyermekgyógyászat 42, 80-83.
VII.
Papp Cs., Szabó Gy-né, Tóth-Pál E., Papp Z. (1991) A magzati súlynövekedés üteme és variációi 1988/89-ben. Orv Hetil 132, 1865-1870.
VIII.
Németi M., Papp Cs., Tóth-Pál E., Papp Z. (1992) A cysticus fibrosis praenatalis diagnosztikája mutáció analízissel. Orv Hetil 133, 1433-1435.
IX.
Ádám Zs., Papp Cs., Tóth-Pál E., Papp Z. (1993) A morfogenesis hibáinak nómenklatúrája. LAM 3, 320-324.
X.
Hajdú J., Machay T., Tóth-Pál E., Beke A., és Papp Z. (1993) Súlyos, chronikus fetomaternalis transfusio gyógyult esete. Gyermekgyógyászat 44, 492-496.
XI.
Görbe É., Fekete Z., Jeager J., Tóth-Pál E., Papp Cs. (1993) Genetikai tanácsadás a veleszületett rekeszizomhiány előfordulása után. LAM 3, 540-542.
XII.
Ádám Zs., Szabó I., Csabay L., Tóth-Pál E., Hajdu J., Német J. (1994) Kromoszómarendellenességekre gyanús ultrahangjelek a terhesség alatt. LAM 4, 602-607.
77
XIII.
Papp Z., Paulin F., Inovay J., Tóth-Pál E. (1994) Pregnancy after abdominal metroplasty. Fertil Steril 62, 1091-1092.
XIV. Schatz F., Papp.C., Tóth-Pál E., Lockwood C.J. (1994) Ovarian steroid modulated stromelysin-1 expression in human endometrial stromal and decidual cells. J Clin Endocrinol Metab 78, 1467-1472. XV.
Schatz F., Papp C., Tóth-Pál E., Aigner S., Hausknecht V., Krikun G., Gordon R.E., Berkowitz R., Lockwood C.J. (1994) In vitro regulation of stromelysin-1 in human endometrial stromal cells. Ann NY Acad Sci 732, 479-481.
XVI. Sztanyik L., Urbancsek J., Bárándy Zs., Tóth-Pál E., Papp Z. (1994) Diagnosztikus lehetőségek az embryo implantációja előtt. LAM 4, 502-507. XVII. Lockwood C.J., Krikun G., Papp C., Tóth-Pál E., Markiewicz L., Wang E.Y., Kerenyi T., Zhou X., Hausknecht V., Papp Z., Schatz F. (1994) The role of progestationally regulated stromal cell tissue factor and type-1 plasminogen activator inhibitor (PAI-1) in endometrial hemostasis and menstruation. Ann NY Acad Sci 734, 57-79. XVIII. Schatz F., Papp C., Tóth-Pál E., Cudemo V., Hausknecht V., Krikun G., Markiewicz L., Gavi B., Wang EY., Feygin N., Papp Z., Lockwood C.J. (1994) Protease and protease inhibitor expression during in vitro decidualization of human endometrial stromal cells. Ann NY Acad Sci 734, 33-42. XIX. Papp Z., Tóth Z., Szabó M., Veress L., Tóth-Pál E., Papp Cs., Török O. (1995) Impact of prenatal mid-trimester screening on the prevalence of fetal structural anomalies: a prospective epidemiological study. Ultrasound Obstet Gynecol 6, 320326. XX.
Hidvégi J., Paulin F., Megyerei J., Szabó G., Görbe É., Rigó J., Tóth-Pál E. (1995) A magzatvíz inzulintartalma középidős terhességben. Orv Hetil 136, 599-601.
78
XXI. Ádám Zs., Hajdú J., Marton T., Görbe É., Oroszné N.J., Tóth-Pál E., Papp Cs. (1995) A 9-es kromoszóma mozaik triszómiája: esetismertetés és irodalmi áttekintés. Gyermekgyógyógyászat 46, 256-259. XXII. Schatz F., Aigner S., Papp C., Tóth-Pál E., Hausknecht V., Lockwood C.J. (1995) Plasminogen activator activity during decidualization of human endometrial stromal cells is regulated by plasminogen activator inhibitor 1. J Clin Endocrinol Metab 80, 2504-2510. XXIII. C.Molnár E., Németi M., Tóth-Pál E., Papp Cs. (1995) A genetikai tanácsadás dilemmája a Fabry-betegség prenatalis diagnosztikája kapcsán. Pszichoterápia 5, 317320. XXIV. Beke A., Takács Gy., Sziller I., Tóth-Pál E., Fedák L. (1995) Epiduralis anesztéziában végzett radikális méheltávolítás karnitinhiányos beteg esetében. LAM 5, 784-787. XXV. Hajdú J., Marton T., Tóth-Pál E., Szabó I., Machay T., Papp Z. (1995) Bal szívfél rendellenességek méhen belüli diagnosztikája. Orv Hetil 43, 2333-2337. XXVI. Hajdú J., Tóth-Pál E., Görbe É., Nobilis A., Német J., Papp Z. (1995) A non-immun hydropsos magzat neonatológiai ellátása. Gyermekgyógyászat 6, 562-566. XXVII.
Fekete Z., Papp Cs., Tóth-Pál E. (1996) Az izolált nyúlajak és/vagy farkastorok
ismétlődési kockázata genetikai tanácsadásunk anyagában. Gyermekgyógyászat 47, 27-31. XXVIII.
Papp Cs., Tóth-Pál E. (1996) Human endometrium stromasejtek plazminogén
aktivátor szekréciójának szteroid regulációja. Modell egy általános szabályozási rendszerre? LAM 6, 540-546. XXIX. Papp Cs., Tóth-Pál E. (1996) In vitro decidualizált endometrium stromasejtek 1-es típusú plazminogén aktivátor inhibítor (PAI-1) termelésének hormonális regulációja. Magy Nőorv L 59, 273-277. 79
XXX. Sziller I., Papp Cs., Tóth-Pál E., Papp Z. (1996) Association between second trimester bacterial invasion of amniotic fluid and spectrophotometry at 450 nm. Am J Obstet Gynecol 175, 1082-1083. XXXI. Hajdú J., Marton T., Tóth-Pál E., Német J., Szabó I., Papp Z. (1996) A jobb kamrai kiáramlás zavarainak intrauterin diagnózisa: Fallot tetralogia, pulmonalis atresia kamrai septum defectussal, truncus arteriosus communis. Orv Hetil 137, 347-351. XXXII.
Patkós P., Csécsei K., Tóth-Pál E., Szabó I., Hruby E., Papp Z. (1996) Négyes
ikerterhesség redukciója után kihordott kettős ikerterhesség. Orv Hetil 137, 24592463. XXXIII.
Hajdú J., Verebély T., Tóth-Pál E., Német J., Balázs Gy., Papp Cs. (1996): A
terhesség korai szakaszában felismert és sikeresen gyógyított tüdősequestratio esete. Orv Hetil 18, 975-978. XXXIV.
Tóth T., Papp Cs., Tóth-Pál E., Papp Z. (1997) Praenatalis diagnózis haemophilia
B betegségben Orv Hetil 138, 1067-1070. XXXV.
Papp Cs., Ádám Zs., Tóth-Pál E., Török O., Váradi V., Papp Z. (1997):
Recurrence risk of craniospinal anomalies. J Maternal-Fetal Med 6, 53-57. XXXVI.
Papp Cs., Tóth-Pál E. (1997) Human endometrium stroma és deciduasejtek
stromelysin-1 regulációja. Magy Nőorv L 60, 107-113. XXXVII. Tóth T., Papp Cs., Tóth-Pál E., Nagy B., Papp Z. (1997) Magzati RhD pozitív vércsoport praenatalis meghatározása RhD negatív anya véréből. Orv Hetil 138, 12031205. XXXVIII. Fekete Z., Tóth-Pál E., Papp Cs. (1998) Genetikai tanácsadás Pierre Robin sequentia esetén. Gyermekgyógyászat 49, 20-24.
80
XXXIX.
Cserhalmi-Friedmann B.P., Kárpáti S., Horváth A., Tóth T., Tóth-Pál E.,
Christiana M.A. (1998) DNS-alapú praenatalis diagnózis epidermolysis bullosában. Orv Hetil 139, 71-73. XL.
Tóth T., Papp Cs., Tóth-Pál E., Nagy B., Papp Z. (1998) Az intrauterin magzat RhD vércsoportjának meghatározása molekuláris genetikai módszerrel. Magy Nőorv L 61, 187-189.
XLI.
Papp Cs., Tóth-Pál E. (1998) Endometrium stroma sejtek thromboplastin termelésének in vitro regulációja. Magy Nőorv L 61, 38-43.
XLII. Tóth T., Papp C., Tóth-Pál E., Nagy B., Papp Z. (1998) Fetal RhD genotyping by analysis of maternal blood. J Reprod Med 43, 219-222. XLIII. Szendei Gy., Tóth-Pál E., Papp Cs., Marton T., Vass Z. (1998) Wilderwanck syndroma és primer amenorrhoea együttes előfordulása. Magy Nőorv L 61, 331-333. XLIV. Cesko I., Hajdu J., Marton T., Tóth-Pál E., Papp Cs., Papp Z. (1998) Magzati atrioventricularis septumdefektus társulása Patau-és Edwards-szindrómával, valamint 22-es triszómiával. Orv Hetil 139, 1087-1089. XLV. C. Molnár E., Tanyi J., Tóth-Pál E., Papp C. (1998) Dilemmas of genetic counseling during prenatal diagnosis of Fabry disease. Arch Women’s Ment Health 1, 147-149. XLVI. Hajdú J., Marton T., Tóth-Pál E., Cesko I., Hruby E., Belics Z., Papp Z. (1998) Súlyos balszívfél fejlődési rendellenesség és súlyos magzati arrhytmia egyazon családban – véletlen társulás? Orv Hetil 13, 767-769. XLVII.Csabay L., Szabó I., Papp Cs., Tóth-Pál E. , Papp Z. (1998) Central nervous system anomalies. Ann NY Sci 847, 21-45. XLVIII.
Hajdú J., Marton T., Tóth-Pál E., Papp Cs., Oroszné Nagy J., Mogyorósi G.,
Papp Z. (1999) Szívfejlődési rendellenességek és szívműködési zavarok: hogyan változtatta meg a praenatalis diagnosztika a túlélés esélyeit. Orv Hetil 140, 815-818. 81
XLIX. Inovay J., Papp Cs., Tóth-Pál E., Urbancsek J., Papp Z. (1999) Sikeres ikerszülés habituális vetélést okozó myoma enucleatio, majd in vitro fertilisatio és embryoreductio után. Magy Nőorv L 62, 55-57. L.
Nagy B., Tóth-Pál E., Papp Cs., Bán Z., Papp Z. (1999) Prenatal detection of the deltaF 508 mutation using fluorescent PCR and comparison of the results with conventional PCR. Ped Pathol Molec Med 18, 213-219.
LI.
Hajdú J., Marton T., Tóth-Pál E., Papp Z. (1999) Familial association of congenital left heart abnormalities and sustained fetal arrhytmia. Pediatr Cardiol 20, 368-370.
LII.
Tóth-Pál E. (1999) Toxoplasmosis és terhesség. Nőgyógyászati és Szülészeti Továbbképző Szle 2, 150-151.
LIII.
Nagy B. Bán Z., Tóth-Pál E., Papp Cs., Beke A., Papp Z. (1999) Az apoprotein E allélok előfordulási gyakorisága számbeli chromosomarendellenességet mutató magzatok csoportjában. Magy Nőorv L 62, 433-436.
LIV.
Inovay J., Papp Cs., Tóth-Pál E., Urbancsek J., Papp Z. (1999) Twin delivery after myomectomy, in vitro fertilisation and embryo reduction in an infertile woman. J Maternal- Fetal Med 8, 200-202.
LV.
Beke A., Nagy B., Bán Z., Tóth-Pál E., Csaba Á., Papp Z. (2000) A haemophilia A és B prae- és perinatalis vonatkozásai. Orv Hetil 141, 721-727.
LVI.
Nagy B., Bán Z., Tóth-Pál E., Papp Cs., Fintor L., Papp Z. (2000) Apolipoprotein E allele distribution in trisomy 13, 18 and 21 conceptuses in a Hungarian pupulation. Am J Clin Pathol 113, 572-575.
LVII. Nagy B., Bán Z., Tóth-Pál E., Beke A., Papp Cs., Papp Z. (2000) A cysticus fibrosist okozó deltaF508 mutatio kimutatása fluorescens polimeráz láncreakcióval. Magy Nőorv L 63, 25-28.
82
LVIII. Tóth-Pál E. (2000) Genetikai tanácsadás az alapellátásban. Ovostovábbképző Szle 6, 113-115. LIX.
Nagy B., Bán Z., Tóth-Pál E., Papp Cs., Oroszné Nagy J., Beke A., Csaba Á., Papp Z. (2000) A leggyakoribb számbeli chromosomaaberratiók kimutatása fluorescens PCR és DNS fragment analysis segítségével. Magy Nőorv L 63, 227-232.
LX.
Bán Z., Tóth-Pál E., Papp Cs., Oroszné Nagy J., Lotz T., Nagy B., Papp Z. (2001) A számfeletti chromosomaszerelvény eredetének molekuláris genetikai bizonyítása triploidiában. Magy Nőorv L 64, 41-44.
LXI.
Beke A., Bán Z., Nagy B., Papp Cs., Tóth-Pál E. (2001) A perinatalis morbiditas és mortalitas genetikai összetevői. Gyermekgyógyászat 52, 179-184.
LXII. Patkós P., Hruby E., Papp Cs., Tóth-Pál E., Papp Z. (2001) Szelektív terhességmegszakítás congenitalis anomáliára discordans többes terhességben. LAM 11, 370-375. LXIII. Papp Cs., Beke A., Mezei G., Tóth-Pál E., Papp Z. (2002) Chorionic villus sampling: A 15-year experience. Fetal Diagn Ther 17, 218-227. LXIV. Bán Z., Nagy B., Papp Cs., Beke A., Tóth-Pál E., Papp Z. (2003) Recurrent trisomy 21 and uniparental disomy 21 in one family. Fetal Diagn Ther (közlésre elfogadva) LXV. Beke A., Papp Cs., Tóth-Pál E., Mezei G., Joó J.G., Csaba Á., Papp Z. (2003) Trisomies and other chromosome abnormalities detected following positive sonographic findings. J Reprod Med (közlésre elfogadva) LXVI. Beke A., Bán Z., Nagy B., Tóth-Pál E., Papp Cs., Csaba Á., Papp Z. (2003) Prae-and perinatal relations of haemophilia A and B. Fetal Diagn Ther (közlésre elfogadva)
83
Könyvfejezetek, könyvek
I. Schatz F., Gurpide E., Hausknecht V., Markiewicz L., Tóth-Pál E., Cudemo V., Krikun G., Lockwood C.J. (1992) Ovarian steroid regulated expression of tissue factor and prostaglandin F2 alpha in cultured endometrial cells. In: Steroid Hormones and Uterine Bleeding. Ed: N. J. Alexander and C. d`Archagues. American Assotiation for the Advancement of Science, Washington, USA, pp, 307-315. II. Papp Z., Németi M., Papp Cs., Tóth-Pál E. (1994) Reproductive decisions after genetic counseling of couples at high risk for cystic fibrosis: a perspective from the last two decades. In: The Fetus as a Patient. Advances in diagnosis and Therapy. Ed: A. Kurjak and F. A. Chervenak. The Parthenon Publishing Group, New York, London, pp, 107-115. III. Papp Z., Tóth-Pál E., Papp Cs. (1994) Non-directive prenatal genetic counseling. In: The Fetus as a Patient. Advances in diagnosis and Therapy. Ed: A. Kurjak and F. A. Chervenak. The Parthenon Publishing Group, New York, London, pp, 71-77. IV. Tóth-Pál E., Papp Z. (1995) Magzati vérminta vétele, fetoscopia. In: Klinikai genetika. Ed: Papp Z. Golden Book Kiadó, Budapest, pp, 288-294. V. Papp Cs., Tóth T., Tóth-Pál E., Ádám Zs., Papp Z. (1997) Polygenic inheritance in the etiology of craniospinal defects. In: Modern Methods of the Assessment of Fetal and Neonatal Brain. Ed. A. Kurjak, Di Renzo G. C. CIC Edizioni Internationali, Bologna, pp, 75-82. VI. Papp Z., Tóth-Pál E., Papp Cs. (1998) Genetic counseling: recent advances. In: New Insights in Gynecology and Obstetrics. Research and Practise. Ed. B. Ottensen and A. Tabor. Parthenon Publishing Group, New York, London. The Parthenon Publishing Group. pp, 97-103.
84
VII. Papp Cs., Tóth-Pál E. (1999) Invasiv beavatkozások és szülési fájdalomcsíllapítás. In: Szülészet-nőgyógyászati protokol. Szerk: Papp Z. Golden Book Kiadó, Budapest, pp, 421-434. VIII. Tóth-Pál E. (2001) Toxoplasmafertőzés terhességben. In: Perinatologus párbeszéd. Papp Z., Görbe É., Hajdú J., Váradi V. (szerk.) Golden Book Kiadó, Budapest, pp, 124-135. IX. Papp Cs., Tóth-Pál E. (2002) Genetikai tanácsok gyermeket váró szülőknek. Springer Tudományos Kiadó Kft., Budapest, pp. 124
Idézhető abstractok
I. Schatz, F., Gordon, R.E., Hausknecht, V., Markiewicz L., Tóth-Pál E., Lockwood C. (1992) Ovarian-steroid responsive cultured human endometrial decidual cells. Molecular Biology of the Cell. Vol 3. Iss 8, pp, A234-A234. II. Tóth-Pál E., Oroszné Nagy J., Német J., Szabó I., Csabay L., Papp Z. (1994) Ultrasonographically detectable markers indicating fetal karyotyping. Ultrasound Obstet Gynecol Book of Abstracts. Vol 4, Suppl. 1, No 57. III. Bardóczy Zs., Hajdu J., Tóth-Pál E., Csapó Zs., Papp Z. (1994) Ultrasonographic findings and embryopathology of trisomy 18. Ultrasound Obstet Gynecol Book of Abstracts. Vol 4, Supl.1, No 59. IV. Fekete Z., Ádám Zs., Tóth-Pál E., Csabay L., Bardóczy Zs., Papp Z. (1994) Recurrence risk of non-syndromic cleft lip and/or cleft palate: genetic counselling and prenatal ultrasound diagnosis. Ultrasound Obstet Gynecol Book of Abstracts. Vol 4, Supl.1, No 291.
85
V. Ádám Zs., Bardóczy Zs., Tóth-Pál E., Német J., Szabó I., Csabay L., Papp Z. (1994) Autosomal dominant polycystic kidney disease: genetic counselling and prenatal ultrasound diagnosis. Ultrasound Obstet Gynecol Book of Abstracts. Vol 4, Supl.1, No 293. VI. Marton T.,Hajdú J., Szabó I., Tóth-Pál E., Szende B., Papp Z. (1994) Prenatal diagnosis of left ventricular malformations. Ultrasound Obstet Gynecol Book of Abstracts. Vol 4, Supl.1, No 296. VII. Hajdú J., Szabó I., Tóth-Pál E., Silhavy M., Szabó M., Machay T., Papp Z. (1994) Hemodynamic changes in anemic fetuses. Ultrasound Obstet Gynecol Book of Abstracts. Vol 4, Supl.1, No 356. VIII. Tóth T., Papp C., Tóth-Pál E., Papp Z. (1997) Fetal RhD genotyping by analysis of maternal blood. Cesko-Slovenska Pediatrie 7, 571. IX. Marton T., Nagy B., Hargitai B., Tóth-Pál E., Csapó Zs., Papp Z. (1998) Neural tube defect and 677C-T mutation of metilentetrahidrofolate reductase in the Hungarian population. Clin Exper Pathol 46, 563. X. Marton T., Hajdú J., Cesko I., Csapó Zs., Tóth-Pál E., Papp Cs., Papp Z. (1998) Prenatally diagnosed atrioventricular septal defect: pathological analysis of 24 cases. Pediatr Dev Pathol 1, 456. XI. Bán Z., Nagy B., Tóth-Pál E., Papp Cs., Papp Z. (1999) Prenatal sex determination and detection of trisomy 21, 18 and 13 by quantitative F-PCR. 31st Annual Meeting of the European Society of Human genetics. Geneva, 29th May - 1st June 1999. Eur J Hum Gen 7, S1 40. XII. Dickman A., Nagy B., Bán Z., Kelecsényi A., Papp Cs., Tóth-Pál E., Papp Z. (1999) Comparison of F-PCR and conventional PCR for the detection of cystic fibrosis. 31th Annual Meeting of the Europen Society of Human Genetics. Geneva, 29th May – 1st June 1999. Eur J Hum Genet 7 S1 98.
86
XIII. Bán Z., Papp Cs., Tóth-Pál E., Oroszné Nagy J., Papp Z. (1999) Detection of triploidy by F-PCR: Case report. 32th Annual Meeting of the European Society of Human Genetics. Geneva, 29th May – 1st June 1999. Eur J Hum Genet 7, S1 40. XIV. Bán Z., Papp Cs., Nagy B., Tóth-Pál E., Lázár L., Papp Z. (2002) Further experiences for the reliability of F-PCR STR analysis for the detection of the most common aneuploides. 33nd Annual Meeting of th Euroean Society of Human Genetics. Strasburg, 25, May – 28th May 2002. Eur Hum Gen 10, S1, 96. XV. C Molnár E., Tanyi J., Tóth-Pál E., Papp Cs. (2002) Dilemmas of genetic counseling in a case of prenatal diagnosis of Fabry disease. XVIII International Congress ’The Fetus as a Patient’ 2002, Budapest, April 25-28 Fetal Diagn Ther 17, S1 33. XVI. Tóth-Pál E., Csaba Á., Papp Cs., Bán Z., Beke A., Papp Z. (2002) Genetic amniocentesis in multiple pregnancies. XVIII International Congress ’The Fetus as a Patient’ 2002, Budapest, April 25-28 Fetal Diagn Ther 17, S1, 41. XVII. Patkós P., Tóth-Pál E., Papp Z. (2002) Six years experience with multiembryonic pregnancy reduction. XVIII International Congress ’The Fetus as a Patient’ 2002, Budapest, April 25-28 Fetal Diagn Ther 17, S1 43. XVIII. Rab A., Papp Cs., Tóth-Pál E., Urbancsek J., Papp Z. (2002) Twin delivery after myomectomy, in vitro fertilization and embryo reduction. XVIII International Congress ’The Fetus as a Patient’ 2002, Budapest, April 25-28 Fetal Diagn Ther 17, S1, 43. XIX. Beke A., Papp Cs., Tóth-Pál E., Mezei G., Oroszné Nagy J., Joó J.G., Csaba Á., Papp Z. (2002) Chromosoma abnormalities detected following positive ultrasound findings. XVIII International Congress ’The Fetus as a Patient’ 2002, Budapest, April 2528Fetal Diagn Ther 17 ,S1, 47. XX. Jenei K., Beke A., Csabay L., Sipos Zs., Barakonyi E., Bán Z., Sziller I., Mezei G., Papp Cs., Tóth-Pál E. (2002) Incidence of Toxoplasma and CMV infection in cases
87
with positive ultrasound findings. XVIII International Congress ’The Fetus as a Patient’ 2002, Budapest, April 25-28 Fetal Diagn Ther 17, S1, 47. XXI. Harmath Á., Verebély T., Tóth-Pál E., Papp Cs., Hajdú J., Czok M. (2002) Abdominal wall defects: prenatal diagnosis and postnatal management. XVIII International Congress ’The Fetus as a Patient’ 2002, Budapest, April 25-28 Fetal Diagn Ther 17, S1, 51. XXII. Joó J.G., Papp Cs., Tóth-Pál E., Beke A., Csaba Á., Mezei G., Papp Z. (2002) Successful enucleation of a necrotizing fibroid causing oligohydramnios and fetal postural deformity in the 25th week of gestation. XVIII International Congress ’The Fetus as a Patient’ 2002, Budapest, April 25-28 Fetal Diagn Ther, 17, S1, 52. XXIII. Lázár L., Bán Z., Tóth-Pál E., Papp Cs., Oroszné Nagy J., Nagy B., Papp Z. (2002) Detection of triploidy by a molecular genetic method. XVIII International Congress ’The Fetus as a Patient’ 2002, Budapest, April 25-28 Fetal Diagn Ther 17, S1, 54. XXIV. Sziller I., Papp Cs., Tóth-Pál E., Beke A., Papp Z. (2002) Bacterial invasion of the amniotic fluid in early mid-trimester gestation. XVIII International Congress ’The Fetus as a Patient’ 2002, Budapest, April 25-28 Fetal Diagn Ther 17, S1, 91. XXV. Mezei G., Papp Cs., Tóth-Pál E., Beke A., Papp Z. (2002) Factors influencing parental decision-making in prenatal diagnosis of sex chromosome aneuploidy: 12year-experience. XVIII International Congress ’The Fetus as a Patient’ 2002, Budapest, April 25-28, Fetal Diagn Ther 17, S1, 98.
88