Díl sedmý - Polékové kožní reakce MUDr. Stanislava Polášková Recenzi provedla MUDr. Štěpánka Čapková
Polékové kožní reakce (PKR) vídáme častěji u dospělých než u dětí. Kožní projevy jsou nejčastějším projevem všech polékových reakcí, tvoří jich asi 40 %. Incidence všech polékových reakcí se pohybuje kolem 10 % u hospitalizovaných dětí, z toho jich je až 40 % život ohrožujících. PKR jsou často diagnostickým problémem, a to z mnoha důvodů. Je to především jejich pestrý klinický obraz, který navíc není vyhraněný a často napodobuje jiná kožní onemocnění. Stejný lék může vyvolat různé klinické projevy a naopak – určitý klinický projev může být vyvolán různými léky. Paleta kožních projevů se pohybuje od mírných exantémů napodobujících různá infekční onemocnění, přes projevy charakteru erythema exsudativum multiforme až po život ohrožující toxickou epidermální nekrolýzu. Jen výjimečně jde o projevy typické pouze pro lékovou alergii, jak je tomu např. u fixního lékového exantému. Situaci nám komplikuje i fakt, že většina léků je podávaných při horečnatých stavech, nejedná se jen o jeden lék, ale v úvahu jich přichází více. Také časová souvislost mezi podáním léku a vyrážkou není vždy jednoznačná – podle typu alergické reakce k ní může dojít velmi rychle (při alergické reakci I. typu již za hodinu), nebo i za několik měsíců. U alergie, která se objevila poprvé, je potřeba počítat s různě dlouhou dobou senzibilizace (typické exantémy 7.–10. dne po antibiotikách). Správná diagnóza PKR určená včas může být život zachraňujícím momentem. Subjektivním příznakem je různě intenzivní svědění, které jen málokdy chybí. Celkové příznaky jako horečka, únava, nechutenství apod. většinou signalizují závažnější průběh s možností postižení vnitřních orgánů.
Patogeneze PKR • Imunologické reakce • Neimunologické procesy Alergické projevy na léky • Na účinnou složku • Na vehikulum (např. barviva) Léky mají většinou nízkou molekulovou váhu, a proto se uplatňují jako hapteny. Haptenem je buď lék samotný, nebo (a to častěji) jeho metabolit. To by částečně vysvětlovalo individuální náchylnost k polékovým alergickým reakcím, která může být dána geneticky podmíněnými rozdíly v enzymatických systémech, podílejících se na metabolizaci léku. Hapten se po vazbě na proteiny stává v organizmu úplným antigenem, který je schopen vyvolat alergickou reakci.
Imunologické reakce PKR Při vzniku PKR se uplatňují všechny 4 typy reakcí, popsané Coombsem a Gellem. I. typ alergické reakce – je alergickou reakcí časného typu, zprostředkovanou protilátkami typu IgE. Senzibilizace trvá nejméně 5 dní, proto se klinicky projeví až po této době. U již senzibilizovaných pacientů dochází k reakci mnohem dříve, a to během několika minut nebo hodin. Anafylaktická reakce – antigen navozuje tvorbu protilátek IgE, které se vážou na povrch mastocytů, basofilů, ale i eosinofilů a monocytů. Přemostěním 2 molekul IgE antigenem dochází ke spuštění kaskády enzymatických reakcí, jejichž důsledkem je uvolnění mediátorů z mastocytů, basofilů a dalších leukocytů: histaminu, serotoninu, proteáz, prostaglandinů, leukotrienů, PAF a cytokinů IL-3, IL-4, IL-5, IL-6. Výsledkem je dilatace a zvýšená permeabilita krevních cév, chemotaxe eosinofilů, kontrakce hladkých svalů. Při anafylaktickém šoku se uvolňuje abnormálně velké množství histaminu a během několika minut dochází k bronchospazmu, hypotonii, kolapsu. Doprovodnými kožními příznaky je urtikarie a Quinckeho edém.
1
II. typ alergické reakce – je cytotoxickou reakcí, při které se alergeny vážou na povrch buněk a tvoří imunokomplexy s protilátkami IgG a IgM. Dochází k aktivaci kaskády komplementu a výsledkem je poškození buněk, popř. jejich cytolýza. Reakce je typická pro projevy trombocytopenické purpury. III. typ alergické reakce – reakce Arthusova typu: při nadbytku rozpustných antigenů se v krvi nebo tkáních tvoří rozpustné komplexy antigen-protilátka. Protilátky IgG, IgA, IgM reagují za přítomnosti komplementu a jeho spotřebováváním s rozpustnými antigeny. Vznikají usazeniny imunokomplexů v krevních cévách nebo basálních membránách a způsobují zvýšení cévní permeability, chemotaxi neutrofilních leukocytů s uvolněním lyzozomálních enzymů. Následkem je zánět s hemorhagiemi a leukocytoklasií. Typickým příkladem je vasculitis allergica a erythema nodosum. Reakce typu sérové nemoci: imunokomplexy antigen-protilátka se usazují ve stěnách cév a vyvolávají projevy podobné jako u sérové nemoci včetně projevů celkových. K reakci dochází u nesenzibilizovaných pacientů po 2 týdnech od podaného léku. V místě vpichu po aplikaci cizorodého, většinou hovězího séra, vzniká tuhý erytém nebo urtikarie, lymphadenitida, popř. disseminovaný exantém. Pacient má horečku, bolesti kloubů a svalů, popř. meningitidu. IV. typ alergické reakce – je typ opožděné, buňkami zprostředkované reakce. Senzibilizované T-lymfocyty reagují s exogenními nebo endogenními alergeny. Po kontaktu buněk prezentujících antigen s alergeny vzniká zánětlivá reakce za 12–42 hodin. Reakce tuberkulinového typu: senzibilizované lymfocyty reagují s alergeny nacházejícími se v kůži. Specifické T-lymfocyty, které jsou schopné rozpoznat částice alergenu, vyvolávají alergickou reakci. T-lymfocyty, makrofágy a endoteliální buňky vytvářejí faktory, schopné vyvolat zánětlivou reakci s rozšířením cév, zvýšenou permabilitou, edémem. Příkladem tohoto typu reakce jsou různé exantémové reakce a erythema exsudativum multiforme. Reakce ekzémového typu: je typem častějším u kontaktně alergických ekzémů.
Diagnóza PKR Diagnózu PKR většinou nelze verifikovat jednoznačným laboratorním testem, je založena na zhodnocení anamnézy, klinického obrazu, fyzikálního vyšetření, popř. histologickém vyšetření a pomocných laboratorních vyšetření. Zlatým standardem je eliminace podezřelého léku. Expoziční test je příliš velkým rizikem, a proto se nepoužívá. V anamnéze hodnotíme věk dítěte (u kojenců a batolat nejsou PKR příliš časté a spíše převažují exantémy související s infekty), epidemiologickou situaci (výskyt infekčního onemocnění v okolí dítěte a jeho inkubační dobu), prodělané infekční exantémy, podávání léků v předchorobí, přítomnost pruritu (u infekčních onemocnění bývá jen zřídka), průběh exantému ve vztahu k teplotě, predilekci a délku trvání, postižení sliznic, celkové příznaky (teplotu, nechutenství, bolesti kloubů a další). Klinický obraz je nejednotný a velmi pestrý a rozhodně nelze říci, že pro určité typy léků charakteristický. Možnosti klinických projevů jsou podrobněji probrány dále. Fyzikální vyšetření zahrnuje pečlivé zhodnocení morfologie a lokalizace exantému, vyšetření sliznic s pátráním po enantému a známkách zánětu v oblasti ORL a očí, vyšetření lymfatických uzlin, změření teploty, poslech srdce a plic, vyšetření břicha (palpace jater, sleziny a ledvin) a posouzení případných neurologických příznaků. Laboratorní vyšetření nám pomáhá odkrýt případné postižení vnitřních orgánů, které může být zpočátku asymptomatické a vyloučit infekční příčiny. Běžně vyšetřujeme krevní obraz s differenciálem leukocytů, FW, moč, základní biochem. ukazatele, výtěry z krku a nosu a dále dle symptomatologie.
Diferenciální diagnóza PKR Virové exantémy – mohou mít různou etiologii – parvovirové infekce, adenovirové, Coxsackie a další. Infekční mononukleóza léčená ampicilinem má typický klinický obraz: za 1–2 dny od začátku užívání ampicilinu začíná vyrážka na trupu a postupně se rozšiřuje na celé tělo včetně dlaní a plosek. Jde o zarudlé nebo rezavě hnědé makuly či papuly, které různě intenzivně svědí. Někdy je současně i edém obličeje a končetin. Exantém není alergickou reakcí na antibiotikum a je zbytečné lék pacientovi v budoucnosti zakazovat.
2
Exantémy způsobené bakteriální infekcí – spála, staphylococcal scald skin syndrom, meningokokcémie Kawasaki nemoc Kolagenózy Neoplasie
Morfologie PKR Morfologie klinických projevů PKR je velmi pestrá. Nejčastěji jde o nejrůznější exantémy, většinou v embolizační lokalizaci, častá je urtikarie, projevy puchýřnaté, pustulózní, projevy purpury, nejzávážnějším projevem je toxická epidermální nekrolýza s cárovitým odlučováním kůže. Méně časté jsou změny ichtyoziformní, změny nehtů, ztráta vlasů a psoriasiformní erupce. Kožní projevy se vyskytují buď samostatně, nebo s celkovými příznaky při současném postižení vnitřních orgánů. Typy PKR podle morfologie • Lékové exantémy: bez celkových příznaků s celkovými příznaky (polékový hypersenzitivní syndrom) • Urtikarie, angioedém • Reakce typu sérové nemoci • Pustulózní projevy: akneiformní projevy akutní generalizovaná exantémová pustulóza • Hemorhagické projevy: trombocytopenická purpura vasculitis allergica • Bulózní projevy: pseudoporfyrie erythema exsudativum multiforme, Stevens-Johnsonův sy, toxická epidermální nekrolýza • Jiné kožní projevy: neutrofilní ekrinní hidradenitis fixní lékový exantém léky indukovaný lupus erythematosus
Lékové exantémy Lékové exantémy se vyskytují buď jako samostatný kožní příznak lékové alergie, nebo jsou přítomny i celkové příznaky. Exantémy bez celkových příznaků – jsou nejčastější formou alergické kožní reakce. Z imunologického hlediska se jedná o reakce IV. typu alergické reakce. Bývají generalizované, bez puchýřů a pustulí. Exantém bývá makulopapulózní, jindy je označován podle charakteru jako skarlatiniformní nebo morbiliformní – klinika těchto onemocnění již však v současné době není všeobecně dobře známá. Subjektivně je doprovázen svěděním. První příznaky u dětí dosud nesenzibilizovaných se objevují po 7–10 dnech od prvního podání léku. Při ústupu exantému dochází ke změně barvy dohněda, po několika dnech se někdy kůže drobně olupuje. Vyvolávajících léků je celá řada: antibiotika (penicilin, ampicilin, cefalosporiny, erytromycin, gentamycin), sulfonamidy, antiepileptika (hydantoin), hypnotika (barbituráty). Diferenciální diagnóza má široké spektrum infekčních exantémů (spála, spalničky, virové exantémy různé etiologie), Kawasaki syndrom, atopický ekzém, alergické reakce jiné etiologie (potravinové). Zvláštním projevem je exantém při infekční mononukleóze léčené ampicilinem. Léčba spočívá v přerušení podávání léků, celkově podáváme antihistaminika a lokálně kortikoidní externa ve formě lotií a krémů. Při závěrečném olupování vystačíme s indiferentním promazáváním.
3
Polékový hypersenzitivní syndrom (PHS) – je charakterizován triádou příznaků: exantémem, horečkou a postižením vnitřních orgánů. Začátek bývá po 1–6 týdnech od zahájení léčby a prvním příznakem je horečka a nevolnost, které bývají u dětí dosti časté i z jiných důvodů, a tak většinou nevedou k přerušení léčby. Může být i pharyngitida, krční lymphadenopatie. Exantém začíná erytémem a otokem obličeje a postupuje kaudálně. Exantém je makulopapulózní, ale může přecházet do projevů Stevens-Johnsonova syndromu, popř. až do toxické epidermální nekrolýzy. Postižení vnitřních orgánů může být asymptomatické, pouze s abnormálními laboratorními testy. Jedná se často o hepatitidu, intersticitální nefritidu, postižení CNS (encephalitida, aseptická meningitida), plic (intersticiální pneumonie). Dlouho skrytá může zůstat thyreoiditida pod počátečními příznaky horečky, tachykardie a únavy, doprovázejícími PHS. TSH bývá zpočátku extrémně nízký, po 2 měsících se rozvíjí hypothyreóza. Často jsou pozitivní protilátky proti štítné žláze. Může dojít k aplastické anémii nebo k agranulocytóze. Průběh je kolísající, časné bývá vzplanutí po 3–4 týdnech po odeznění příznaků, s mírnějšími celkovými i lokálními příznaky. Po novém požití léku se během několika hodin rozvíjí horečka a erytrodermie. Nejčastějšími léky způsobujícími tuto reakci jsou aromatická antikonvulsiva (phenytoin, carbamazepin, phenobarbital), sulfonamidy, antibiotika, aromatické aminy (dapson, allopurinol, prokainamid). Hapteny, které spouštějí imunologickou reakci, jsou jejich toxické metabolity. Hlavní nebo vedlejší cesta odbourávání výše uvedených léků vede přes cyrochrom P 450+ a další, ne zcela jasnou detoxikaci metabolitů. U pacientů, kteří nejsou z různých důvodů detoxikace schopni, dochází k hromadění toxických metabolitů a následnému rozvoji onemocnění. U léků, způsobujících PHS, je vysoká pravděpodobnost zkřížené reakce. Laboratorní vyšetření pomáhají odhalit event. postižení vnitřních orgánů. Je třeba provést vyšetření krevního obrazu, jaterních testů, kreatininu, močoviny, moče. Vyšetření hormonů štítné žlázy je vhodné na počátku onemocnění a po 2–3 měsících. Probatorní excize je indikována u puchýřnatých nebo pustulózních projevů k vyloučení jiné etiologie. Léčba závisí na tíži projevů. Pro těžké stavy je vyhrazena celková léčba kortikosteroidy. Prednison v dávce 1–2 mg/kg/den dáváme po dobu 3–4 týdnů a poté postupně dávku snižujeme. Na počátku léčby lze aplikovat i.v. imunoglobulin (1 g/kg/den po 2 dny). Celkově podávaná antihistaminika a lokální kortikosteroidy zmírní symptomy. Urtikarie, angioedém Urtikarie je charakterizována vznikem červených svědících pomfů různé velikosti, prchavého charakteru. Při lékové urtikarii trvají většinou 24–48 hodin, staré urtiky mizí, ale objevují se nové. Angioedém je nesvědící otok barvy kůže, většinou na rtech, očních víčkách nebo na jazyku, popř. na genitálu, dlaních a nohou, který je podmíněn změnami v dermis a v podkoží. Trvá několik hodin až dní, v těžkých případech může být spojen s anafylaktickým šokem. Mechanismus vzniku polékové kopřivky je většinou imunologický, méně často jde o reakci neimunologickou. Imunolologická reakce je většinou alergická reakce I. typu, zprostředkovaná protilátkami IgE. Léky nebo jejich metabolity se vážou na IgE protilátky na povrchu mastocytů, následně dochází k degranulaci mastocytů a uvolnění zánětlivých mediátorů (histaminu, leukotrienů, prostaglandinů). Nejčastějším lékem, způsobujícím alergii tohoto typu je penicilin a jeho deriváty, často i cefalosporiny (většinou jde o zkříženou reakci s peniciliny), z dalších léků to bývají chemoterapeutika (cisplatina, bleomycin, procarbazin), ACE inhibitory (enalapril, capropril), blokátory kalciového kanálu (nifedipin), prokainamidy a imunoterapeutická séra. Neimunologickou reakci vyvolávají léky schopné přímo degranulovat mastocyty: salicyláty, rtg kontrastní látky, nesteroidní antiflogistika, narkotika, morfin.
4
Diferenciální diagnóza zahrnuje hlavně kopřivky jiného než lékového původu – u dětí jsou nejčastější příčinou kopřivek různé infekce, ať bakteriální nebo virové. Akutní kopřivky mohou způsobit i různé druhy potravin. Chronická kopřivka často doprovází autoimunitní onemocnění (SLE, juvenilní artritidu, dermatomyositidu, autoimunní thyreoiditidu, zánětlivá střevní onemocnění). Z kožních onemocnění je třeba uvažovat o mastocytóze, erythema exsudativum multiforme, alergické vaskulitidě, dermatitis herpetiformis Duhring, bulózním pemfigoidu a kontaktní dermatitidě. Při vysazení léku docházejí k postupnému výbledu urtik. Úlevu přinášejí antihistaminika, v těžkých případech podáváme celkově kortikosteroidy ve formě parenterální nebo perorální. Reakce typu sérové nemoci Je důležité odlišit pravou sérovou nemoc (která se nyní vyskytuje vzácně) od reakce sérovou nemoc napodobující. Pravá sérová nemoc je charakterizována horečkou, únavou, lymphadenopatií, bolestmi kloubů, kožními projevy, postižením GIT a proteinurií. Reakce typu sérové nemoci (RTSN) je doprovázena také horečkou a kožními příznaky, artralgiemi za 1–3 týdny po podání léku, může být i lymphadenopatie a eosinofilie, ale chybí vaskulitida a postižení ledvin. Kožním příznakem je urtikarie různého rozsahu, lokalizovaná na obličeji, trupu a končetinách. Splývající urtiky mohou tvořit polycyklická ložiska. Méně časté jsou projevy charakteru erythema exsudativum multiforme nebo makulopapulózní exantémy. Přesná patofyziologie není známá. Antigenem jsou metabolity různých léků, které se vážou na tkáňové proteiny a vyvolávají zánětlivou reakci manifestující se RTSN. Nejčastějším vyvolavatelem je cefaclor, a to hlavně u dětí do 5 let opakovaně léčených tímto antibiotikem (incidence RTSN u dětí léčených cefaclorem je až 0,2 %). Méně často se jedná o jiná antibiotika ze skupiny cefalosporinů. Diferenciální diagnóza zahrnuje kopřivku jiného původu, urtikarielní vaskulitidu, virové exantémy, erythema exsudativum multiforme. Léčba spočívá v přerušení podávání léku, celkově dáváme antihistaminika, symptomaticky analgetika, lokálně kortikosteroidy, v těžkých případech celkově krátkodobě kortikosteroidy.
Srovnání polékového hypersenzitivního syndromu, reakce typu sérové nemoci a léky indukovaného LE
Symptomy
Laboratorní vyšetření
Začátek příznaků Léky
Polékový hypersentizivní sy Horečka, kožní postižení, postižení vnitřních orgánů Lymfocytóza, eosinofilie, patol. výsledky podle orgánového postižení 2–8 týdnů Phenytoin, phenobarbital, carbamazepin, lamotrigin, sulfonamidy, dapson, allopurinol
Reakce typu sérové nemoci Horečka, kožní projevy, bolesti kloubů Mírná leukocytóza s eosinofilií
7–14 dní Cefaclor, sulfonamidy
Léky indukovaný LE Bolesti svalů a kloubů, horečka, hubnutí Pozitivní antinukleární protilátky 2 roky Prokainamid, hydralazin, chlorpromazin, izoniazid, penicilamin
5
Pustulózní projevy Pustulózní reakce na léky jsou buď ve formě akneiformních projevů nebo se jedná o akutní generalizovanou exantémovou pustulózu.
Akneiformní projevy postihují na rozdíl od běžné akné i atypické lokalizace jako paže a dolní končetiny, chybí komedony, eflorescence jsou monomorfní a hojí se bez jizev. Vyskytují se až v pubertě. Mezi léky, které je způsobují, patří jodidy, bromidy, ACTH, izoniazid, androgeny, lithium, phenytoin. Kortikosteroidy způsobují „steroidní“ akné, jejíž tíže je úměrná výšce dávky, délce léčby a predispozici k akné. Léčba není nutná, pokud je vyvolávající lék vysazen. Pak během několika týdnů dochází ke spontánnímu ústupu. Pokud léčbu nelze přerušit, lokální aplikace tretinoinů přivodí mírné zlepšení. Akutní generalizovaná exantémová pustulóza (AGEP) je častější u dospělých. Klinicky se projevuje náhlým začátkem s horečkou kolem 38 °C a výsevem sterilních pustulí na zánětlivé spodině, které nejsou folikulárně vázané. Navíc může být otok obličeje, purpura, vaskulitida, puchýře, na sliznicích eroze. Za 2 týdny po přerušení léčby dochází ke generalizované deskvamaci. Patogeneza je neznámá, předpokládá se přítomnost cirkulujících imunokomplexů antigen-protilátka. Vyvolávajícími léky bývají makrolidová nebo betalaktamátová antibiotika a blokátory kalciového kanálu. Diferenciální diagnóza zahrnuje pustulózní psoriázu, subkorneální pustulózu Sneddon-Wilkinson, pustulózní vaskulitidu a toxickou epidermální nekrolýzu. Histologické vyšetření prokáže typické subkorneální nebo intraepidermální pustuly, ohraničené edemém papilární dermis a perivaskulárním infiltrátem tvořeným neutrofily. Léčba je třeba jen u težkých případů – celkové podávání prednisonu (1–2 mg/kg/den) do ústupu obtíží. Hemorhagické projevy Mnoho léků může způsobit krvácivé projevy na kůži, popř. i s postižením vnitřních orgánů. Jedná se o trombocytopenickou purpuru nebo o alergickou vaskulitidu.
Trombocytopenickou purpuru může způsobit více než 100 druhů léků. Klinicky se projevuje petechiemi, hemorhagiemi nebo sufuzemi, které nejsou hmatné ani nejsou obkrouženy erytémem (na rozdíl od alergické vaskulitidy). Někdy mají děti horečku a jsou unavené. Mechanismus účinku je dvojí – neimunologický, když lék nebo jeho metabolit působí toxicky přímo na trombocyty, nebo imunologický. Pak se jedná o alergickou reakci II. typu s tvorbou protilátek proti trombocytům. K lékům, působícím toxicky, patří bleomycin. Mezi léky působícími alergicky jsou sulfonamidy, antiepileptika, NSA, salicyláty, paracetamol, allopurinol, cimetidin, ranitin. Potvrzení diagnózy není snadné, na specializovaných pracovištích lze provést aglutinační test trombocytů s přidáním podezřelého léku, většinou je nutné se spokojit s potvrzením po eliminaci léku, kdy během následujících 2 týdnů dojde k ústupu obtíží. Diferenciální diagnóza zahrnuje paletu hemorhagických projevů na kůži různé etiologie – při různých infekčních onemocněních, systémových onemocněních, nádorových nemocech. Vasculitis allergica je alergickou reakcí III. typu s ukládáním imunokomplexů v cévních stěnách. Složitá imunitní reakce vede za pomoci komplementu k poškození až nekróze cévní stěny.
6
Klinicky začíná za několik dní po podání léku. Na kůži je hmatná purpura, papuly, noduly až nekrotické defekty. Výsev může být doprovázen svěděním, pálením, bolestmi nebo je asymptomatický. Postiženy mohou být i vnitřní orgány, hlavně ledviny. K celkovým příznakům patří horečka, bolesti břicha, bolesti svalů a kloubů, bolesti hlavy. Diferenciální diagnóza zahrnuje jiné krvácivé projevy na kůži včetně bakteriémií. Diagnózu podpoří probatorní excize a vyšetření přímou imunofluorescencí. V cévních stěnách jsou depozita IgG. V laboratorním vyšetření bývá pokles komplementu. Dalším vyšetřením pátráme po orgánovém postižení (mikrohematurie). Léčba závisí na tíží onemocnění. V těžkých případech dáváme celkově Prednison. Bulózní projevy Bulózní projevy napodobují porfyrie (pseudoporfyrie) nebo mají charakter erythema exsudativum multiforme, Stevens-Johnsonova syndromu nebo toxické epidermální nekrolýzy.
Pseudoporfyrie je fototoxické onemocnění, které napodobuje porphyria cutanea tarda (PCT) nebo erytropoetickou protoporfyrii (EPP). Klinicky mají projevy napodobující PCT zvýšenou kožní fragilitu, tvoří se puchýře, krusty, jizvy v solární lokalizaci – na obličeji a dorsech rukou. Na rozdíl od pravé PCT chybí milia, hypertrichóza, hyperpigmentace a hladiny porfyrinů jsou normální. U reakcí napodobujících EPP dominuje erytém, kůže je jakoby spálená, s četnými puchýřemi hojícími se varioliformními jizvami. Kůže je voskově ztluštělá. Děti s modrýma očima a světlou kůží jsou postiženy častěji. Mechanismus účinku je nejasný. Nezáleží na dávce léku ani na intenzitě slunečního ozáření. Nejde o imunitní, ale o fototoxickou reakci. Po absorpci UV záření kůží poškozují chemicky aktivní látky (např. ionty kyslíku) buněčné membrány. Nejčastějšími léky, způsobujícími tyto reakce jsou NSA, především naproxen, a to při dlouhodobém užívání. Jde hlavně o děti s juvenilní chronickou artritidou (až 12 % dětí dlouhodobě léčených naproxenem má fototoxickou reakci). Stejné reakce způsobuje i ketoprofen, furosemid, tetracykliny, izotretinoin. Diagnóza je na základě klinických projevů, normálních hladin porfyrinů a probatorní excize. Léčba se zaměřuje spíše na prevenci. Při podávání naproxenu je zákaz slunění a doporučujeme používat ochranné krémy s vysokým faktorem. Pokud k reakci došlo, je třeba okamžitě přerušit podávání léku, aby se minimalizovalo riziko jizev. Po přerušení léčby naproxenem se ještě několik týdnů na kůži tvoří puchýře a několik měsíců je kůže zvýšeně fragilní. Erythema exsudativum multiforme (EEM), Stevens-Johnsonův syndrom (SJS) a toxická epidermální nekrolýza (TEN) se považují za varianty téhož onemocnění, pro které je charakteristické postižení sliznic, terčovitá ložiska na kůži a nekróza epidermis s jejím odlučováním. Nejsou vždy způsobeny léky, EEM a SJS u dětí jsou častější po virových onemocněních, jako projev autoimunitních onemocnění nebo jsou paraneoplasií. Léky, které způsobují onemocnění, jsou antikonvulsiva, antibiotika (sulfonamidy, penicilin), allopurinol, NSA, TEN je často způsobená lamotriginem. Erythema exsudativum multiforme (EEM) je vesikulobulózní onemocnění, které bylo poprvé popsáno v r. 1860 Hebrou a dlouho bylo samostatnou jednotkou, rozlišovanou na formu „minor“ a „maior“, jehož synonymem byl SJS. U dětí následuje spíše po virových infekcích (především po herpes simplex), ale je možná i léková etiologie. Kožní eflorescence se objevují za 3–14 dní po expozici, občas jim předcházejí mírné prodromy – zvýšená teplota, kašel, nechutenství. Predilekční lokalizací kožních projevů jsou dlaně, plosky, dorsa rukou a nohou, zápěstí, lokty, kolena a občas i obličej. Eflorescence začínají jako cihlově červené makuly nebo makulopapuly, které se zvětšují do průměru asi 3 cm.
7
Subjektivně jsou bezpříznakové nebo svědí či pálí. Postupně z nich vznikají „iris“ formy, které jsou pro onemocnění typické. Okrouhlá ložiska mají 2 nebo 3 koncentrické kruhy, v centru je čirý nebo hemorhagický puchýř, střední část je světlejší a okraj je lividní barvy. Ložiska bývají mnohočetná. Postižení sliznic často chybí, nebo je mírné – rychle se hojící eroze na bukální sliznici, rtech a jazyku. Celkové příznaky chybí. Patogeneze je neznámá, nejedná se o vaskulitidu, nejspíše jde o opožděnou imunitní reakci s cytotoxickým účinkem na keratinocyty. Diferenciální diagnóza: urtikarie (urtiky mají světlý střed a prchavý charakter), urticaria vasculitica, systémový lupus erythematosus, pemphigoid, chronické bulózní onemocnění dětí, sekundární syfilis, pityriasis rosea Gibert, polymorfní světelná erupce. Průběh: onemocnění se zhojí do 2 až 4 týdnů po vysazení léku, někdy zanechává dočasné hyperpigmentace. Léčba spočívá v aplikaci lokálních kortikosteroidů, je třeba zabránit impetiginizaci puchýřů aplikací dezinfekčních roztoků nebo antibiotických mastí. Celkově podáváme antihistaminika, v těžších případech Prednison celkově.
Stevens-Johnsonův syndrom (SJS) a toxická epidermální nekrolýza (Lyellův syndrom, TEN) jsou považovány za stejné onemocnění, lišící se tíží projevů. TEN má nejzávažnější prognózu. SJS začíná prodromální fází s teplotami, kašlem, rýmou, bolestmi v krku, zvracením, průjmem a nechutenstvím. Za 1–14 dní nastupují kožní příznaky. Kožní příznaky začínají tvorbou hemorhagických krust na rtech, na sliznici rtů a bukální sliznici jsou rozsáhlé eroze až ulcerace se šedobílými membránami, bývá těžká stomatitida. Víčka jsou slepená k sobě díky purulentní konjuktivitidě, doprovázené fotofobií. Postižen je i genitál – bolestivým zarudnutím a erozemi, často s krvácením. Na kůži se mohou objevovat symetrické zarudlé makuly, na kterých vznikají v centru puchýře nebo se v centru olupují. Při rozsáhlém postižení dítě odmítá pro bolesti jíst i pít. Častá je i generalizovaná lymfadenopatie. Méně častými komplikacemi je zvětšení sleziny, hepatitidy, artritida, myokarditida a nefritida. Diagnóza je suspektní díky typickému postižení hemorhagickými krustami na nejméně 2 lokalizacích přechodu kůže a sliznic. Kůže nemá být postižena z více než 10–30 %, nad 30 % je třeba uvažovat o Lyellovu syndromu. Probatorní excize potvrdí epidermální nekrolýzu. V patogenezi se uplatňují kromě léků infekce. Z léků jsou to nejčastěji NSA, sulfonamidy, antiepileptika, penicilin a tetracyklin. Všechny tyto léky jsou metabolizovány stejnou cestou, přes cytochromový systém P 450. Vznikají aromatické metabolity, které jsou dále zpracovávány epoxidovými hydrolázami. Při deficienci epoxidových hydroláz se metabolity vážou na RNA a zastavují syntézu proteinů. Ke klinickým projevům dochází za 14 až 56 dní po podání léku, léky podávané kratší dobu nejsou pravděpodobnou příčinou onemocnění. V diferenciální diagnóze je nejobtížnější odlišit TEN (odlučují se velké plochy kůže). Kawasaki nemoc začíná také zarudnutím rtů a hemorhagickými krustami, ale chybí postižení sliznic, konjuktivitida není exsudativní. V úvahu přichází i paraneoplastický pemfigoid. Léčba spočívá především ve vysazení podezřelého léku a pečlivém monitorování vzniku možných komplikací. Často dochází k dehydrataci, hrozí sekundární bakteriální infekce (kožní, plicní, oční). Nejlépe je umístit dítě na jednotce intenzivní péče nebo na oddělení popálenin. Celkově se podávají kortikosteroidy, ale jen krátkodobě (nebezpečí bakteriálních superinfekcí), popřípadě gamaglobulin. Trvalými komplikacemi se mohou stát jizvy, které mohou způsobit kontraktury, časté jsou i různé oční komplikace (symblefaron, jizvy na rohovce, porucha visu a další). Onemocnění je dlouhodobé, trvá 4 až 6 týdnů. TEN (Lyellův sy) je nejzávažnější varianta skupiny EEM, SJS a TEN. Postihuje velké plochy kůže a sliznic (více než 30 % plochy).
8
Za 3 týdny po podání léku se objevuje difuzní erytém, kůže je napjatá. Tvoří se malé puchýřky, které nepravidelně splývají. Nekrotická epidermis se cárovitě odlučuje (pozitivní Nikolského fenomen). Onemocnění je doprovázeno celkovými příznaky – horečkou, únavou, bolestmi svalů a kloubů, nauseou, zvracením a průjmem. Počátečními eflorescencemi jsou drobné papuly, které rychle splývají do bolestivého erytému. Na erytémových plochách se tvoří puchýře, nebo se kůže rovnou cárovitě odlučuje. Obraz je podobný popáleninám. V dutině ústní a na genitálu bývají eroze, časté je postižení očí – keratitis, eroze. U vnitřních orgánů může dojít k závažnému poškození ledvin se selháním, k postižení plic (plicní edém, atelektáza, pneumonie, bronchiolitis), k anemii, leukocytóze, lymfopenii, trombocytopenii. Komplikacemi bývá sekundární bakteriální infekce a metabolický rozvrat. Mortalita je vysoká – až 50%. Léky, způsobující onemocnění: sulfonamidy, allupurinol, antibiotika, barbituráty, antiepileptika, NSA, salicyláty. Diagnózu potvrdí histologické vyšetření s odlučováním epidermis na úrovni basální membrány. Klinicky téměř totožný obraz naskýtá staphylococcal scald skin syndrom, podmíněný stafylotoxiny. Histologické vyšetření u SSSS ukazuje odlučování epidermis na úrovni stratum granulosum. Diferenciální diagnóza zahrnuje fototoxické reakce a erytrodermie různého původu. Úspěšná léčba předpokládá přerušení podávání podezřelých léků, je nutná úprava elektrolytů, hydratace, zabránění rozvoje sekundární kožní infekce a sepse. Na podávání celkových kortikosteroidů není jednotný názor, při dlouhodobějším podávání zvyšují pravděpodobnost bakteriálních infekcí a krvácení z GIT. První 3 dny se doporučuje i.v. podání imunoglobulinu v dávce 2,5–3 g/kg/den. Dítě musí být umístěno na jednotce intenzivní péče. Rodiče je třeba poučit o závažnosti onemocnění a předat jim seznam léků, které je nutno vyloučit. Nelze podávat ani léky, u kterých bývá zkřížená reakce. Každá další recidiva onemocnění má rychlejší a závažnější průběh. Jiné polékové reakce Neutrofilní ekrinní hidradenitis (NEA) Fixní lékový exantém Léky indukovaný lupus
Neutrofilní ekrinní hidradenitis (NEA) – je poléková reakce při chemoterapii při léčbě akutní leukémie nebo maligního lymfomu. Reakce je doprovázená horečkou a neutropenií. Výsev začíná obvykle za 11 dní od zahájení léčby a projevuje se zarudlými a edematozními papulemi na obličeji a trupu. Dalšími projevy může být symetrický nebo unilaterální periorbitální erytém a edém. Reakce odeznívá spontánně, ale v případech s horečkou a bolestivými kožními projevy je vhodné podávat celkově kortikosteroidy a NSA. Při opakované chemoterapii lze recidivám zabránit podáváním Dapsonu. Fixní lékový exantém bývá častější u dospělých, občas ho vidíme i u dětí. Název je odvozen od typické vlastnosti reakce, a to po podání téhož léku recidivovat vždy na stejném místě. Po podání léku dojde k reakci za několik minut až hodin. Jde o jednotlivé nebo vícečetné okrouhlé nebo oválné skvrny velikosti půl až 20 cm v průměru, hladké, měnící barvu od sytě červené po lividní, které rychle nabývají edematózního charakteru a občas mohou mít dokonce v centru puchýř. Mohou svědit nebo pálit. Nejčastěji se lokalizují na rtech a genitálu, ale mohou být kdekoliv na kůži či sliznicích. Na sliznici dutiny ústní nebo na genitálu způsobují bolestivé eroze. Méně často je postižena konjuktiva. Ložiska mizí do 2 týdnů, ale zanechávají na kůži dlouhodobě persistující hyperpigmentace. Po opětovném podání léku se reakce opakuje, často s výraznějšími projevy než poprvé.
9
Patogeneze je nejasná, histologicky napodobuje EEM. V kožní biopsii je dyskeratóza, vakuolizace buněk basální vrstvy, edém dermis, perivaskulární a intersticiální lymfohistiocytární infiltrát s eosinofily, subepidermální puchýřky až buly. Ve fázi hyperpigmentací nacházíme ohraničenou inkontinenci pigmentu s melaninem v makrofágách v horních vrstvách dermis. Nejčastějšími léky, zodpovědnými za reakci, jsou barbituráty, sulfonamidy, tetracykliny, metronidazol, salicyláty, NSA, phenybutazon a phenophtalein. Diagnózu určíme podle klinického obrazu, histologie a průběhu. Diferenciální diagnóza zahrnuje EEM, urtikarii, poštípání hmyzem, recidivující herpes simplex, kontaktní dermatitidu. Léčba není nutná, je však třeba identifikovat vyvolávající lék, aby se zabránilo recidivám. K recidivě dojde i po podání jedné dávky. Hyperpigmentace přetrvávají řadu týdnů. Léky indukovaný lupus erythematosus je charakterizován rozvojem pozitivních antinukleárních protilátek a alespoň jedním z příznaků SLE. Po vysazení zodpovědného léku potíže mizejí. Většina pacientů má horečku, hubne, má bolesti svalů a kloubů, polovina pacientů trpí plicním postižením. Postižení ledvin, vaskulitida a neurologické příznaky jsou řídké. Vzácné jsou i kožní projevy. Pokud jsou přítomné, jedná se o urtikarielní exantém nebo o erytém a projevy vaskulitidy. K reakci dochází po několika týdnech od zahájení léčby. Reakce u dětí je vzácná už proto, že nejčastějšími způsobujícími léky jsou prokainamid a hydralazin, které se u dětí často nepodávají. Tabulka polékových reakcí Typ reakce EEM
Klinické projevy Terčovité a iris formy
Postižení sliznic +/-
SJS
Hemorhagické krusty na přechodech kůže a sliznic, terčovitá ložiska na kůži TEN Cárovité odlučování pokožky na podkladě epidermální nekrolýzy Pseudoporfyrie Zvýšená kožní fragilita, puchýře v solární lokalizaci Exantémy Generalizované makulopapulózní eflorescence Trombocytopenická Petechie, hemorhagie, purpura sufuze Vasculitis allergica Purpura, papuly, noduly, nekrózy Urtikarie Svědící urtiky Angioedém Unilaterální otoky Akneiformní reakce Bez komedonů, atypické lokalizace Fixní exantém Červená nebo hnědá makula, solitární nebo vícečetné
+
Vyvolávající léky Antikonvulziva, sulfonamidy, ATB, allopurinol, NSA, Dapson
+ -
TTC, furosemid, naproxen
-
PNC, sulfonamidy, antiepileptika Bleomycin, sulfonamidy, antiepileptika, NSA, salicyláty, paracetamol, allopurinol, cimetidin, ranitin PNC, salicyláty, NSA, opiáty, sulfonamidy, rtg látky Salicyláty, NSA, ACEinhibitory Jodidy, kortikoidy, izoniazid, androgeny, lithium, phenytoin Phenophtalein, barbituráty, TTC, lamotrigine, NSA, sulfonamidy,
+/+/+/-
+/-
Závěr Ačkoliv polékové kožní reakce nepatří k nejčastějším dětským kožním onemocněním, je třeba na ně pomýšlet i v případech, kdy jsou pravděpodobnější příčinou infekční onemocnění. Odlišení kožních projevů doprovázejících infekční nemoci od lékových reakcí je největším diagnostickým problémem. Vcelku lze říci, že polékové kožní reakce u dětí jsou velmi podobné reakcím u dospělých.
10
Přílohy
Exanthema toxoallergicum medicamentosum - makulopapulózmí exantém
Akneiformní projevy - chybění komedonů
Erythema exsudativum multiforme - terčovitá ložiska v dlaních, v centru patrné puchýře
Fixní lékový exantém - ostře ohraničená hnědočervená skvrna
12
Erythema exsudativum multiforme - iris formy na dolních končetinách
Stevens-Johnsonův syndrom - hemorhagické krusty na rtech
