De neurocognitieve ontwikkeling van oude HIV patiënten Doctoraalscriptie
Naam: Studentnummer: Begeleider: Datum:
Wanda Klein 0121495 Pauline Spaan 4 april 2008
1
HIV en ouderdom zijn elk afzonderlijk gerelateerd aan cognitieve disfuncties. Met een forse toename van het aantal oudere HIV patiënten in het vooruitzicht, rijst de vraag welke cognitieve disfuncties deze groep zal vertonen; maakt veroudering niks uit voor het cognitieve profiel van HIV patiënten of is er sprake van een cognitief beeld dat anders of ernstiger is dan van de afzonderlijke effecten van HIV en ouderdom samen kan worden verwacht? Deze scriptie bespreekt studies naar de afzonderlijke gevolgen van HIV en veroudering op het neurocognitief functioneren en de gevolgen van de combinatie van HIV en veroudering voor cognitieve functies. Geconcludeerd kan worden dat HIV en veroudering een vergelijkbaar cognitieve profiel laten zien dat zowel corticaal, als subcorticaal van aard is. Een combinatie van beide factoren zorgt voor een kwantitatieve verergering van dit profiel: meer dan op basis van HIV en veroudering op zich verwacht zou worden. Longitudinaal onderzoek en studies op celniveau zouden mogelijk meer inzicht kunnen geven in het achterliggende mechanisme van een samenspel tussen veroudering en HIV.
2
Inhoudsopgave:
Hoofdstuk 1 Hoofdstuk 2 1. 2. 3. 4. Hoofdstuk 3 Hoofdstuk 4 Literatuur
Inleiding HIV, veroudering & het brein HIV en cognitief disfunctioneren Normale veroudering en cognitief disfunctioneren Cognitief functioneren bij oudere HIV patiënten Interactie tussen veroudering en HIV Conclusie Discussie
p. 4 p. 7 p. 7 p. 8 p. 10 p. 10 p.13 p.13 p.15
3
Hoofdstuk 1 Inleiding Er is relatief weinig bekend over de neurocognitieve ontwikkeling van oude patiënten met het Human Immunodeficiency Virus (HIV). Het aantal HIV-besmette 50-plussers is afgelopen jaren echter sterk in aantal gestegen en het wordt waarschijnlijk geacht, dat deze groep komende decennia fors zal groeien. Deze verwachting is onder andere gebaseerd op de vergrijzing die betrekking heeft op de hele Nederlandse populatie. Vanwege de omvangrijke babyboomgeneratie zal vanaf 2011, wanneer de mensen die in 1946 werden geboren de pensioengerechtigde leeftijd bereiken, de vergrijzingstrend in Nederland in een versnelling belanden (figuur1). Nederland zal naar verwachting in 2025 met 23 procent ouderen te maken krijgen.
Figuur 1: Aantal 65- en 80-plussers, 1950-2007 (meetpunt 1 januari) en prognose aantal 65- en 80-plussers, 2007-2050 (Bron CBS bevolkingsprognose, 2004).
De introductie van Highly Active Anti-Retroviral Therapy (HAART) in 1995 zorgt daarbij ook voor een significante toename in leeftijd bij HIV-geïnfecteerde personen. Zo is HIV in het huidige tijdperk een ziekte met een chronisch beloop geworden in plaats van een aandoening met een korte, fatale ziekteduur zoals in de jaren ‘80. Zo is in Figuur 2 te zien dat iemand die op 25jarige leeftijd besmet wordt met HIV, de prognose heeft om rond de 60 jaar te worden.
4
Figuur 2. Vastgestelde overlevingskansen voor HIV patiënten vanaf 25 jaar. Bron: the Danish HIV Cohort study (2006) Bovendien lopen hedendaagse ouderen door hun levensstijl meer risico op seksueel overdraagbare aandoeningen dan voorheen (Smith et al. 2007; Caffrey N & O'Neill D, 2007). Figuur 3 geeft weer hoezeer het percentage HIV-geïnfecteerde 50-plussers de laatste decennia in Nederland is toegenomen:
5
Figuur 3: Bron: AIDS, 2004
Tezamen genomen voldoende redenen om te incasseren op een grote opkomst van ouderen met HIV in de nabije toekomst. Ondanks dat bekend is dat leeftijd en HIV-infectie onafhankelijk van elkaar risicofactoren zijn voor cognitieve beperkingen (Ernst & Chang, 2004), is het vooralsnog onduidelijk op welke manier neurocognitieve problemen zich bij ouderen met HIV zullen manifesteren. Mogelijk vormt deze populatie door ernstige cognitieve disfuncties een zware belasting op de gezondheidszorg. Om de juiste zorg en ondersteuning te kunnen bieden aan de toenemende groep ouderen met HIV is het echter van belang om te weten of en op welke cognitieve gebieden er stoornissen verwacht kunnen worden. De combinatie van leeftijd en HIV zou misschien tot dezelfde cognitieve beperkingen als gezonde ouderen of jonge HIV patiënten kunnen leiden. Tevens is het denkbaar dat er sprake is van een opgeteld effect op het cognitief functioneren van beide factoren; de cognitieve problemen die horen bij veroudering en de cognitieve gevolgen van HIV tezamen genomen. Een andere mogelijkheid is dat de effecten van HIV en veroudering met elkaar interacteren; er onstaat een samenspel tussen HIV en veroudering waardoor ernstige cognitieve stoornissen zouden kunnen worden veroorzaakt die niet in verhouding staan met de gevolgen van HIV en veroudering samen. Weer een alternatieve hypothese is dat de combinatie van HIV en veroudering mogelijk een heel ander, vooralsnog
6
Deleted: genoeg
Deleted: Eveneens kan
Deleted: ken zowel onbekend met HIV als veroudering
onbekend cognitief beeld veroorzaakt. De vraag die centraal staat in deze scriptie is dan ook van welke cognitieve disfuncties er sprake is bij oudere HIV patiënten. In het volgende hoofdstuk zullen in de eerste twee paragrafen de afzonderlijke effecten van respectievelijk HIV en ouderdom op het neurocognitief functioneren worden besproken. In paragraaf drie zullen de gevolgen van de combinatie van beide factoren voor het cognitieve profiel worden besproken. Paragraaf vier gaat in op een mogelijke interactie tussen ouderdom en HIV en de effecten ervan op cognitieve functies. Uit de afzonderlijke bevindingen wordt in hoofdstuk drie een integrale conclusie getrokken om bovengenoemde vraagstelling te beantwoorden. Ten slotte zal de discussie ingaan op de generaliseerbaarheid van de besproken onderzoeken en de mogelijke achterliggende mechanismes achter cognitieve ontwikkeling bij veroudering met HIV. Hoofdstuk 2 HIV, veroudering & het brein 1. HIV en cognitief disfunctioneren Met de term HIV, wordt in deze scriptie gedoeld op het HIV1 type, de vorm van HIV die het meest in West-Europa voorkomt. Het HIV virus, genoodzaakt tot een parasitaire levenswijze omdat het zelf geen energievoorziening heeft, dringt na besmetting CD4 cellen binnen om zich Hierin te vermenigvuldigen. Dit gebeurt als volgt: de buitenkant van het virus versmelt met het celmembraan van een CD4-cel, waardoor het erfelijke materiaal, in de vorm van RNA, in de cel terechtkomt. Zo zorgt het virus voor de productie van nieuwe virussen. Het lichaam kan het virus niet bestrijden, aangezien deze nu in de CD4-cel zit. Vervolgens sneuvelt de cel en komen de nieuwe virussen vrij. Het HIV-virus zoekt een ander CD4-cel op, net als de nieuwe virussen die gemaakt zijn. Dit proces herhaalt zich. CD4 cellen spelen een belangrijke rol in de menselijke afweer. Het zijn lymfocyten die een "helper" functie hebben: zij geven het startsignaal voor het ontstaan van een afweerreactie. Omdat de productie van nieuwe HIV-virusdeeltjes ten koste gaat van de CD4- cellen kan het aantal CD4 cellen een mogelijke indicatie geven voor de verzwakking van het afweersysteem (Nowak, May & Anderson, 1990). Door vermindering van het immuunsysteem kunnen ziekteverwekkers die onder normale
omstandigheden niet zouden kunnen overleven, het lichaam binnendringen en beschadigen. Dit worden ‘opportunistische infecties’ genoemd (Kelleher, Carr & Zaunders, 1996). Het centrale zenuwstelsel wordt al in een vroeg ziektestadium door de transmigratie van HIVgeïnfecteerde cellen in de bloed-brein-barriere aangetast. De geïnfecteerde cellen laten virale eiwitten los en wanneer microglia (een bepaald celtype dat voorkomt in de hersenen) met deze eiwitten interacteren, vindt afscheiding van chemokinen plaats. Deze afscheiding zorgt voor ontstekingen in het brein en heeft invloed op de migratie van hersencellen (d’Anvers, 2005). Hoe en in welke mate dit plaatsvindt heeft te maken met virale factoren maar ook met de microbiologische eigenschappen van de geïnfecteerde persoon zelf (Gonzales, 2004). Het HIVvirus heeft niet alleen invloed op de microbiologische huishouding in de hersenen, het brein fungeert eveneens als een soort ‘ resevoir’ voor het HIV virus (Sacktor, 2006). HIV is dan ook in verband gebracht met diverse veranderingen in de hersenen. Dit zijn onder andere een vermindering van hersenweefsel, witte stof afwijkingen, verwijding van het ventrikelsysteem en ontstekingen in de basale ganglia (Valcour, 2004). Patiënten met het HIV-virus vertonen veelal een subcorticaal klinisch beeld, gekarakteriseerd door traagheid, een verminderd werkgeheugen, trage verwerkingssnelheid, aandachtsproblemen, vermindering van fijne motoriek, apathie en emotionele vervlakking (Cherner et al., 2004).
7
Globaal worden deze beperkingen onderverdeeld in twee typen; ‘minor cognitive motor disorder (MCMD) en HIV-associated dementia (HAD). Het verschil tussen deze kwalificaties zit in de mate van beperkingen in het dagelijkse leven. Terwijl het dagelijks functioneren niet of nauwelijks wordt aangetast bij MCMD, is dit bij HAD veel meer het geval (Valcour, 2004). Door de ontwikkeling van verfijnde onderzoeksmethoden is HIV recentelijk echter ook in verband gebracht met corticale verschijnselen, zoals apraxie, atrofie en een verminderde bloedstroom in de frontaalkwab met geheugenproblemen en executieve functiestoornissen als gevolg (Alisky, 2007). Figuur II toont een brein, aangetast door het HIV-virus. Sinds medio jaren ’90 bestaat de standaardbehandeling van HIV-patienten uit de toediening van meerdere soorten antiretrovirale medicatie ‘de highly active anti-retroviral therapy’ (HAART) om de replicatie van het HIV virus in het lichaam te vertragen (Davey et al. 1999). Een succesvol middel; HIV kan sinds de uitvinding van HAART als chronische ziekte worden beschouwd (Moulignier, 2007). Aangezien neurocognitieve stoornissen zowel bij HIV-patienten mét HAART als zonder de medicatietherapie worden gerapporteerd, blijkt het brein echter niet voldoende beschermd door deze medicatie. Tevens is opvallend dat er bijna geen verschil is in de cognitieve stoornissen tussen volwassen HIV patiënten met en zonder HAART-medicatie (Sacktor 2002). De schade in het centrale zenuwstelsel is vermoedelijk een voortdurend proces dat is gerelateerd aan het ziektestadium (Valcour, 2004).
’[; Figuur 4: MRI van een patiënt met HIV met een verwijd ventrikelsysteem en cerebrale atrofie. Bron:AIDS 1998 2. Normale veroudering en cognitief disfunctioneren Naast andere organen in het lichaam gaan ook de hersenen op allerlei niveaus achteruit bij het ouder worden: post mortem studies en MRI onderzoek wijzen op een lineaire vermindering in gewicht en volume van het brein bij veroudering (Kieburz, 2007). Naast deze verandering in grootte is de invloed van veroudering met name te zien in afname van het aantal hersencellen, het verzwakken van verbindingen tussen hersengebieden, vermindering in cerebrale bloedstroom,
8
zuurstofgebruik, demyelinatie, neurotransmitter-functioneren en een toename van witte stofafwijkingen (Band et al., 2002 ). Deze ontwikkelingen in het brein kunnen worden gerelateerd aan veranderingen in cognitieve processen. Dopaminerge circuits in de frontaalkwab cortex en basale ganglia zijn meer kwetsbaar om te worden aangetast door veroudering dan andere hersenstructuren (Eenshuistra RM, Ridderinkhof KR, van der Molen MW, 2004).
Figuur 5: MRI van 87-jarige brein (links) naast 27-jarig brein. Op het linkerbrein zijn wittestofafwijkingen zichtbaar. Bron MRI van de the Oregon Brain Aging Study (2000).
Een gevolg van de veranderingen in het brein is dat vijftigplussers meer achteruitgang ondervinden in het geheugen en ‘hogere orde’ cognitieve processen, de zogenaamde executieve functies. Dit houdt in dat het houden van overzicht, mentale flexibiliteit, het afwisselen tussen twee taken en impulsbeheersing, vermindert naarmate het brein veroudert (Eenshuistra, Ridderinkhof & van der Molen, 2007). Dit wordt ondersteund door beeldvormend onderzoek, waarbij een relatief lage frontale activiteit wordt gezien bij ouderen tijdens aandachtstaken (Reuter-Lorenz, 2000). Naast de afname van deze specifieke hersenfuncties wordt er bij ouderen een algemene vertraging of ‘global slowing’(Band et al. 2004) gerapporteerd; de reactiesnelheid en psychomotorische processen verlopen langzamer bij het ouder worden (Band, Ridderinkhof & Segalowitz, 2002). Mogelijk staat dit in verband met de toename van witte stofafwijkingen aangezien de witte stof fungeert als een soort ‘geleider’ voor informatieverwerking. Het blijft echter moeilijk te voorspellen hoe en wanneer welke neurocognitieve veranderingen zullen plaatsvinden tijdens een individueel verouderingsproces. Er zijn talrijke factoren die zorgen voor variatie binnen de populatie ouderen. Enerzijds wordt veroudering beïnvloed door de genetische make-up of de metabole werking van het organisme, anderzijds zijn er veel omgevingsinvloeden die een modulerende rol spelen bij het verouderingsproces. Hierbij kan gedacht worden aan eetgewoontes, middelengebruik, activiteitenniveau, kwaliteit van leven, blootstelling aan pesticiden etc. (Vitella & Anton, 2007). Daarbij is cognitieve achteruitgang, hoewel sterk gerelateerd aan veroudering, geen onvermijdelijk proces naarmate de leeftijd stijgt. In de wetenschap wordt onderscheid gemaakt tussen normale veroudering en pathologische veroudering. Volgens de heersende definitie bestaat normale veroudering uit lichamelijke veranderingen die geen toename van de sterftekans veroorzaken, in tegenstelling tot pathologische veroudering (Greicius, 2004). Dat deze scheiding enigszins kunstmatig is, bewijst 9
het gegeven dat normale veroudering vaak gepaard gaat met lichamelijke processen die niet aanwijsbaar zijn als doodsoorzaak maar wel in relatie staan met een verhoogde sterftekans, zoals de afname van witte bloedcellen. Eveneens is er vaak sprake van symptoomoverlap tussen ouderdomsgerelateerde ziektes en ‘ normale’ ouderdomsverschijnselen, zoals de toename van witte stofafwijkingen. Desondanks staan veel leeftijdsgerelateerde veranderingen in het brein los van klinische aandoeningen. Dat ziekte en ouderdom in relatie met elkaar staan lijkt echter evident. Paragraaf 3 Cognitief functioneren bij oudere HIV patiënten Valcour (2004) vond in zijn onderzoek bij een grote groep HIV-patienten dat veroudering zorgt voor een verhoogde kans op HIV geassocieerde Dementie. Dit werd gemeten aan de hand een neuropsychologische testbatterij met zowel, aandachtstaken als geheugentaken. Op basis van het testmateriaal werd door middel van criteria van de American Academy of Neurology (AAN) vastgesteld of er al dan niet sprake was van HAD. Een aantal criteria hiervan waren abnormaliteiten in tenminste twee cognitieve domeinen en een afwijking in de motorische functie of vermindering in motivatie/emotionele controle. Dit verschil tussen beide leeftijdsgroepen bleek niet in relatie te staan met de duur van HIV infectie (Valcour, 2004). Tevens werd in dit onderzoek gecontroleerd voor psychiatrische stoornissen en neurologische ziektes als multiple sclerosis. Wanneer nader wordt gekeken naar het cognitieve profiel, komt voornamelijk naar voren dat ouderen met HIV risico lopen op Parkinson-achtige verschijnselen als psychomotorische achteruitgang en vertraging (Vance, 2004, 2007). Hoewel jonge HIV patiënten langzamer zijn op reactietaken vergeleken met gezonde ouderen, is hun reactiesnelheid relatief snel wanneer dit wordt vergeleken met HIV geïnfecteerde ouderen (Wilkie et al. 2003). Naast het beeld dat wordt gekenmerkt door traagheid en aandachtsproblemen, speculeren sommige onderzoekers over Alzheimer-gerelateerde veranderingen bij het verouderingsproces van HIV patiënten.(Brew, 2004, Alsiky, 2006). Zo wijst een onderzoek van Sacktor et al.(2007) op een lagere score van oudere personen met HIV op taken die een beroep doen op corticale functies, zoals het aanleren en ophalen van informatie, dan jonge personen met HIV. In dit onderzoek werd gecorrigeerd voor opleiding .Wanneer jonge en oude HIV-patienten op het gebied van executief functioneren met elkaar worden vergeleken blijkt ook hier de jongere groep minder stoornissen te vertonen; oudere HIV patiënten scoren vele malen slechter op het verdelen van de aandacht, behendigheid, overzichtstaken en inhibitie (Vance, Farr & Struzick, 2008). Chang et al. (2004) onderzochten met behulp van MRI, de neurologische verschillen tussen gezonde ouderen en ouderen met HIV. Hieruit bleek een significante toename van ontstekingen in de basale ganglia en neuronale beschadigingen in de witte stof bij oude HIV patiënten in verhouding tot gezonde proefpersonen. In deze studie werd gecontroleerd voor opleiding, de aanwezigheid van opportunistische infecties, psychiatrische stoornissen en drugsgebruik. Alle proefpersonen gebruikten HAART. Deze bevindingen zouden mogelijk een indicatie kunnen zijn voor diverse cognitieve problemen als traagheid en executieve problemen. De vraag, of dit beeld hoort bij HIV of wordt veroorzaakt door een samenspel tussen leeftijd en ziekte, zal in de volgende paragraaf worden behandeld. Paragraaf 4 Interactie tussen veroudering en HIV Resumerend spelen zowel de HIV status als de leeftijd een significante rol bij het cognitief functioneren. Of deze factoren ook effect op elkaar hebben en daarmee cognitieve problemen verergeren of voor een ander cognitief dysfunctieprofiel zorgen is echter niet duidelijk. Mogelijk is er sprake van een interactie tussen leeftijd en HIV. Beeldvormend onderzoek van Ernst en 10
Chang (2004), door middel van MRI laat meer witte stof afwijkingen en frontale atrofie zien bij oudere HIV patiënten vergeleken met jongere HIV patiënten en oudere seronegatieve personen. Een interactie-effect van HIV op de veroudering van het brein werd gevonden in de frontale witte stof en de basale ganglia. Omdat deze twee regionen in het brein ook bij bij jonge HIV patiënten met HAD is te zien, wijst dit op ernstige cognitieve beschadigingen. De populatie maakte geen van alle geen gebruik van HAART. Er werd daarbij gecontroleerd voor medicatie, neurologische ziektes, het aantal CD4 cellenen en druggebruik. Kissel, Pukay en Bornstein (2005) onderzochten het effect van HIV en leeftijd op het cognitief functioneren aan de hand van een neuropsychologische testbatterij gericht op het meten van subcorticale functies, waaronder aandachtstaken. De proefpersonen werden gestratificeerd naar leeftijd waarbij werd corrigeerd voor opleiding. De uitkomst van het onderzoek wijst weliswaar op een forse achteruitgang op de cognitieve taken bij veroudering maar niet zodanig sterk dat er sprake is van een interactieeffect.. De subgroep ouderen is echter zeer klein in dit onderzoek met een gemiddelde van 6 personen, waarbij een nogal ruime definitie is gehanteerd van ‘oude populatie’, namelijk 45-plus. In het onderzoek van Cherner et al (2004) werd een uitgebreide neuropsychologisch testbatterij afgenomen bij een groep HIV patiënten, waarin zowel subcorticale functies als corticaal functioneren werd gemeten, zoals geheugen en overzicht. Wanneer de resultaten van de oudere proefpersonen van minimaal 50-plus werden vergeleken met jongeren, werd er wel een interactieeffect gevonden. In dit onderzoek is tevens gecontroleerd voor psychiatrische stoornissen.. Becker, Lopez, Dew & Bornstein(2004) verrichten uitgebreid neruopsychologisch onderzoek naar gezonde proefpersonen en HIV patiënten onderverdeeld in leeftijd waarbij naast aandachtsfuncties, geheugen en executief functioneren ,onder andere de pre-morbide intelligentie, motorische vaardigheden werd vastgesteld. Hierbij werd gecontroleerd voor het aantal CD4 cellen. Na zes maanden en een jaar vond tevens follow-up onderzoek plaats. Daarbij werd gecontroleerd voor psychiatrische stoornissen. De uitkomst wijst op een forse verslechtering van cognitief functioneren op alle gebieden bij veroudering van HIV patiënten. Deze verslechtering was zodanig ernstig dat gesproken kan worden van een interactie-effect tussen HIV en ouderdom op cognitief functioneren. In het eerste paragraaf van dit hoofdstuk staat beschreven dat HAART medicatie niet van invloed is op het cognitief functioneren van volwassen HIV patiënten. Mogelijk geldt dit niet voor oudere personen met HIV. Toepassing van HAART zou kunnen leiden tot bijwerkingen die in combinatie met ouderdom zorgen voor verandering in het cognitief profiel. Zo blijkt uit een longitudinaal onderzoek, waar proefpersonen gedurende 6 jaar herhaaldelijk werden gemeten, dat HAART de bloeddruk en het cholesterolgehalte en daarmee het risico op hart en vaatziekten verhoogt (Chow, 2003) . Dit, in combinatie met het kwetsbaarder worden van het vatenstelsel bij ouderen, zou een significante toename van vasculaire dementie teweeg kunnen brengen (Alisky, 2004). In Figuur 6 hieronder is een overzicht weergegeven van een aantal longitudinale epidemiologische studies die de cardiovasculaire risico’s van HAART hebben onderzocht. Hieruit volgt een wisselend beeld; sommige studies wijzen op een verhoogde kans op hart en vaat ziektes en weer anderen niet. De resultaten zijn derhalve niet eenduidig.
11
Figuur 6: Overzicht van een zestal epedimiologische studies naar cardiovasculaire risico’s van HAART. Bron: Arquivos Brasileiros de Cardiologia 2005. Wanneer wordt gekeken naar leeftijd is er inderdaad een verschil in cognitief profiel onder HIV patiënten met en zonder HAART-medicatie. Dit verschil is echter in het voordeel van HAARTgebruikers; zo blijkt uit het onderzoek van Larussa et al (2006). In deze longitudinale studie werden HIV patiënten met HAART en zonder HAART (de HAART-naieve proefpersonen) gescreend op kenmerken van HAD en onderling vergeleken. Hierbij werd gekeken naar het effect van leeftijd en gecontroleerd voor psychiatrische stoornissen en het aantal CD4 cellen. Onder de HAART-naïeve proefpersonen vergrootte de kans op de aanwezigheid van HAD aanzienlijk, naarmate de leeftijd ouder werd. Dit effect werd in mindere mate gevonden bij de proefpersonen die wel gebruik maakten van HAART. Een andere aanwijzing, dat HAART een beschermende werking zou kunnen hebben op cognitieve disfuncties bij ouderen, blijkt uit het onderzoek van Hinkin et al (2004). De proefpersonen namen in deze studie een neuropsychologische testbatterij af, dat bestond uit geheugentaken, executieve functies, psychomotorische snelheid en aandacht. Uit de testscores bleken medicatieontrouwe HIV patiënten slechter te scoren op executieve taken en psychomotore snelheid dan oude HIV patiënten die hun HAART medicatie wel volgens de richtlijnen innamen. Dit grote effect werd niet bij jonge medicatieontrouwe HIV patiënten gevonden. Medicatietrouw wed vastgesteld door het gebruik van een computersysteem die gedurende een periode van vier weken automatisch de dag en tijd registreerde van het openen van de HAART-medicatiedoosjes. Proefpersonen die ten minste 95 procent van de voorgeschreven doses namen werden geclassificeerd als medicatietrouw en proefpersonen die minder dan 95 procent van de voorgeschreven dosis medicatie namen werden geclassificeerd als medicatieontrouw. Wat de oorzaak van de medicatieontrouw is, werd niet gecontroleerd. Mogelijk zou de problemen met de cognitie hier de oorzaak van kunnen zijn. Tevens is niet duidelijk op welke gronden de scheiding tussen medicatietrouw en ontrouw is vastgesteld. Hoewel er dus mogelijke aanwijzingen zijn dat HAART in enige mate neurocognitieve schade kan verminderen blijven neurodegeneratieve veranderingen blijven echter optreden bij veroudering. Hoewel deze vorm van therapie de ernst van HIV dementie lijkt te beïnvloeden, worden cognitieve stoornissen desondanks niet voorkomen (Sacktor, 2006).
12
Hoofdstuk 3 Conclusie De cognitieve klachten van zowel HIV patiënten als gezonde ouderen worden gekenmerkt door cognitieve disfuncties, van subcorticale als corticale aard. Er lijkt sprake van een kwantitatief verschil tussen oudere en jongere HIV patiënten: bij oudere HIV patiënten wordt weliswaar hetzelfde cognitieve profiel gevonden, de gevonden stoornissen zijn echter ernstiger naarmate de leeftijd stijgt. Dit verschil in leeftijd is met name zichtbaar wanneer cognitieve disfuncties worden gemeten met behulp van een uitgebreide neuropsychologisch testbatterij die meerdere cognitieve domeinen meet in plaats van neuropsychologische testen die slechts een beperkt aantal functies meten. Daarnaast zijn er aanwijzingen dat de gevonden cognitieve disfuncties groter zijn dan op basis van een opgeteld effect van ouderdom en HIV verwacht kan worden. Dit is mogelijk het gevolg van een interactie tussen veroudering en HIV-status: ouderdom lijkt een risicofactor te vormen bij HIV gerelateerde klachten. HAART blijkt mogelijk de relatie tussen veroudering en HIV te veranderen door een beschermende werking te hebben op de verslechtering van het cognitieve profiel bij ouderen. Neurocognitieve schade kan HAART echter niet voorkomen. Tevens zijn er indirecte aanwijzingen dat HAART medicatie op zichzelf zou kunnen lijden tot schade bij oudere HIV patiënten met vasculaire dementie als gevolg. Het onderliggende mechanisme van de neurocognitieve ontwikkeling van oude HIV patiënten is vooralsnog onbekend. Verwacht wordt dat oude HIV patiënten extra veel neurocognitieve klachten kunnen ervaren, dit betekent dat er een vraag zal ontstaan naar ondersteuning vanuit de zorg.
Hoofdstuk 4 Discussie Ondanks het groeiende aantal oudere HIV patiënten bestaan er nog steeds weinig studies naar deze groep. In de onderzoeken die wel zijn gedaan naar deze populatie, zijn sommige steekproefgroottes relatief klein zoals in het onderzoek van Kissel Pukay & Bornstein, (2005), wat generalisatie naar de HIV-populatie in Nederland moeilijker maakt. In hetzelfde onderzoek blijkt veroudering een ruim begrip te zijn, volgens Kissel,Pukey en Bornstein gedefineerd als 40plus, in de overige onderzoeken die in deze scriptie zijn behandeld gedefinieerd als 50-plus. Daarbij ligt de gemiddelde leeftijd van de subgroep ouderen niet hoger dan 60, waardoor de verschillen tussen de leeftijdsgroepen mogelijk minder groot zijn dan wanneer de range ouderen wat hoger ligt. Mogelijk zal dit de komende decennia veranderen, gezien de verwachting dat de leeftijd en het aantal oude HIV patiënten zal groeien. Daarbij zijn oudere HIV patiënten een groep waarbij veelal andere factoren meespelen die eveneens van invloed kunnen zijn op het neurocognitieve profiel, zoals verslavingsproblematiek, psychosociale problematiek en co-morbiditeit met andere psychiatrische stoornissen zoals bijvoorbeeld manieën en psychoses. Voor deze factoren is niet altijd gecontroleerd in een aantal onderzoeken die hier besproken zijn, zoals in het onderzoek van Sacktor (2006). Hetzelfde geldt voor medicatietrouw; in de besproken onderzoeken blijkt dat HAART beschermt voor cognitieve disfuncties. In dat geval is het van belang om te weten of ouderen medicatietrouw zijn of juist niet, bijvoorbeeld omdat ze dit door cognitieve problemen vergeten. Tevens is in de onderzoeken die hier behandeld zijn, niet gecontroleerd voor het generatie-effect, waardoor er verschil is in onderwijsniveau tussen jonge en oude groepen. Dit kan van invloed zijn op de scores op de neuropsychologische testen. Meer antiretroviraal klinisch onderzoek is eveneens nodig bij oudere HIV patiënten; veel studies naar HAART excluderen ouderen van het onderzoek, vaak vanwege afname van lever-en nierfuncties. 13
De onderzoeken die in deze scriptie zijn behandeld maken geen van allen onderscheid tussen twee groepen oude HIV patiënten: recent geïnfecteerde ouderen en personen die oud zijn geworden ondanks de HIV besmetting. De lange termijn effecten van ziekte en HAART op het centrale zenuwstelsel zou bij ouderen van invloed kunnen zijn op het cognitief functioneren. Nu er aanwijzingen zijn voor een interactie-effect tussen veroudering en HIV op het cognitief functioneren, rijst de vraag hoe deze interactie ontstaat.Valcour (2004) en Alisky (2007) beschrijven twee achterliggende mechanismes waardoor een samenspel tussen leeftijd en HIV zou worden veroorzaakt met een exponentiele toename van cognitieve problemen tot gevolg. Valcour beschrijft dit als volgt: In de hersenen bevinden zich naast zenuwcellen de zogenaamde glia-cellen. Een deel van deze cellen, de microglia, komen van oorsprong uit het immuunsysteem. In gezonde hersenen zijn deze cellen merendeels inactief, maar in het brein van een HIVgeïnfecteerde persoon zijn de microglia constant geactiveerd en brengen ze een ontstekingsproces op gang. Op den duur is dit schadelijk voor de neuronen binnen het organisme en leidt dit tot afbraak van hersenweefsel met cognitieve problemen als gevolg. Tijdens HIV-besmetting is er desondanks sprake van een redelijke balans tussen weefseldestructie door microgliale activatie en herstel; de achteruitgang van cognitieve functies vindt geleidelijk plaats. Volgens de theorie van Valcour wordt, met het ouder worden, deze balans echter opgeheven doordat het herstelproces vermindert zodat exponentieel minder neuronen overleven. Dit zorgt voor extra cognitieve problemen. Veroudering verandert dus de micro-omgeving van het brein zodanig dat dit voordeel biedt aan schadelijke effecten van voortdurende microgliale activatie geïndiceerd door HIV. Hoewel de immuunfunctie waarschijnlijk de spil is bij de oorzaak van neurocognitief disfunctioneren bij oude HIV patiënten, dragen andere factoren, zoals comorbide neurodegeneratieve stoornissen, vasculaire copathologie en metabole functies volgens Valcour, eveneens bij aan dit proces. Neurocognitieve problemen bij oude HIV patiënten zouden volgens deze theorie dus ontstaan door een samenspel tussen de schade door HIV en ouderdom, meer dan een opgeteld effect. Alisky wijs erop dat de kans op Alzheimer groter is bij ouderen met HIV, dit zou worden veroorzaakt doordat HIV-geinduceerde amyloid afzetting (neergeslagen eiwit) bij het ouder worden, een risico vormen voor het ontstaan van de ziekte van Alzheimer. Om meer zicht te krijgen op de prognose en behandeling van oudere HIV patiënten is het van belang om beide theorieën te onderzoeken. Hiervoor dient er longitudinaal onderzoek te worden gedaan of onderzoekmethoden worden uitgevoerd op celniveau, bijvoorbeeld via een hersenbank of door middel van dierproeven. Andere methodes zoals antemortem en –postmortem onderzoek kunnen mogelijk processen identificeren die in relatie staan met het begin van cognitieve stoornissen.
14
Literatuur Allisky, J.M. (2007). The coming problem of HIV-associated Alzheimer's disease. Journal of Medical hypothese, 4, 1140-1143. Avindra, N. & N. Sacktor. (2006). The influence of highly active antiretroviral therapy on persistence of HIV in the central nervous system. Inflammatory diseases and infection. Current Opinion in Neurology 4, 358-361, Becker, J.T., Lopez, O.L., Dew M.A. & Aizenstein, H.J. (2004). Prevalence of cognitive disorders differs as a function of age in HIV virus infection. AIDS 18, 11-18. Brew, B.J. (2004). Evidence for a change in AIDS dementia complex in the era of highly active antiretroviral therapy and the possibility of new forms of AIDS dementia complex. AIDS l, 75-8. Caffrey, N. (2007). Sexuality and health among older adults in the United States. Journal of Medicine 26, 2732-2733. Chang L, Lee PL, Yiannoutsos CT, Ernst T, Marra CM, Richards T, Kolson D, Schifitto G, Jarvik JG, Miller EN, Lenkinski R, Gonzalez G & Navia, B.A. (2004). HIV MRS Consortium. A multicenter in vivo proton-MRS study of HIV-associated dementia and its relationship to age. Neuroimage 4, 1336-47 Cherner, M., Ellis, R.J., Lazzaretto, D., Young, C., Mindt, M.R., Atkinson, J.H., Grant, I. & Heaton, R.K. (2004). Effects of HIV-1 infection and aging on neurobehavioral functioning: preliminary findings. Aids 16, 25-34. Chow, D.C., Souza, S.A., Chen R., Richmond-Crum S.M., Grandinetti, A.& Shikuma, C. (2003). Elevated blood pressure in HIV-infected individuals receiving highly active antiretroviral therapy. HIV Clinical Trials.4, 411-6.
Davey, R.T., Bhat, N., Yoder, T.W.C., Metcalf, J.A., Dewar, R, Natarajan, Lempicki, R., Adelsberger, J. & Miller.T.(1999). HIV-1 and T cell dynamics after interruption of highly active antiretroviral therapy (HAART) in patients with a history of sustained viral suppression. Proceedings of Natial Acadamic Science 26, 15109–15114.
Eenshuistra RM, Ridderinkhof KR, van der Molen MW 2004. Age-related changes in antisaccade task performance: inhibitory control or working-memory engagement?Brain and Cognition. 2,177-88. Ernst, T. & Chang, L. (2004). Effect of aging on brain metabolism in antiretroviral-naïve HIV patients. AIDS 18, 61-67. Goodkin, K., Wilke F.L., Concha, M., Hinkin, C.H., Symes & S., Baldewitz, T.T. (2001). Aging and neuro-AIDS conditions and the changing spectrum of HIV1-associated morbidity and mortality. Journal of clinical epidemiology 54, 35-43.
Greicius, M.D., Srivastava, G., Reiss, A.L., Menon, V. 2004. . Default-mode network activity distinguishes Alzheimer's disease from healthy aging: evidence from functional MRI. Proceedings of the National academic sciences of the U.S.A 30, 37-42.
15
Hinkin, C.H., Hardy, D.J., Mason, K.I., Castellon, S.A., Durvasula, R.S., Lam, M.N. & Stefaniak, M. (2004). Medication adherence in HIV-infected adults: effect of patient age, cognitive status, and substance abuse. AIDS 18, 19-25. Kelleher, A.D., Carr, A. & Zaunders, J. (1996). Alterations in the immune response of human immunodeficiency virus (HIV)-infected subjects treated with an HIV-specific protease inhibitor. Journal of infectional diseases 2, 321-9. Kissel, E.C., Pukay-Martin, N.D. & Bornstein, R.A. (2005). The relationship between age and cognitive function in HIV-infected men. Journal of Neuropsychiatry and Clinical Neuroscience 17, 180-4. Larussa, D. Lorenzini, P. Cingolani, A. Bossolasco, S. Grisetti, S. Bongiovanni, M. Zannoni, P. Foresti, S. Mazzarello, G. Arcidiacono, M.I. Pedale, R., Ammassari, A. Tozzi, V., Perno, C.F., Monforte, A.D., Cinque, P. & Antinori, A. (2006). Highly active antiretroviral therapy reduces the age-associated risk of dementia in a cohort of older HIV-1-infected patients. Aids research and human retroviruses 22, 386-92. Lohse, N., Hansen, A.B.E. & Pedersen, G. (2006) Danish HIV Cohort Study. Median survival and agespecific mortality of Danish HIV-infected individuals: a comparison with the general population. Program and abstracts of the XVI International AIDS Conference 8, 13-18. Moulignier A.(2007). Dementia complex due to HIV disease and aging. Psychological Neuropsychiatric Vieil. 5, 193-207. Nowak, M.A., May, R.M. & Anderson, R.M. (1990). The evolutionary dynamics of HIV-1 quasispecies and the development of immunodeficiency disease. AIDS 4, 1095-103.
Reuter-Lorenz PA, Jonides J, Smith EE, Hartley A, Miller A, Marshuetz C, Koeppe RA. 2000. Age differences in the frontal lateralization of verbal and spatial working memory revealed by PET.Journal of Cognitive Neuroscience 12, 174-87. Sacktor, N., McDermott, M.P., Marder, K., Schifitto, G., Selnes, O.A., McArthur, J.C., Stern, Y., Albert, S., Palumbo, D., Kieburtz, K., De Marcaida, J.A., Cohen, B. & Epstein L. (2002). HIV-associated cognitive impairment before and after the advent of combination therapy. Journal of Neurovirology 8, 136-42. Sacktor, N., Skolasky, R., Selnes, O.A., Watters, M., Poff, P., Shiramizu, B., Shikuma, C. & Valcour, V. (2007). Neuropsychological test profile differences between young and old human immunodeficiency virus-positive individuals. Journal of Neurovirology 13, 203-9.
Smith, L.J., Mulhall, J.P., Deveci, S., Monaghan, N. & Reid, MC. (2007). Sex after seventy: A pilot study of sexual function in older persons. Journal of Sexual Medicine 4, 1247–1253. Valcour, V., Shikuma, C.M., Watters, M.R. & Sacktor, N.C. (2004). Cognitive impairment in older HIV1-seropositive individuals: prevalence and potential mechanisms. AIDS 18, 79-86. Valcour, V., Shikuma, C., Shiramizu, B., Watters, M., Poff, P., Selnes, O.A., Grove, J., Liu, Y., AbdulMajid, K.B., Gartner, S. & Sacktor N. (2006). Higher frequency of dementia in older HIV-1 individuals: the Hawaii Aging with HIV-1 Cohort. Neurology 5, 822-7.
16
Valcour, V, Shikuma, C. Watters, M. & Sacktor N. (2004). Cognitive impairment in older HIV-1seropositive individuals: prevalence and potential mechanisms. AIDS 18, 79-86. Valcour, V., Shiramizu, B., Shikuma, C., Wu Poff, P., Watters, M. & Grove, J. (2002). Neurocognitive function among older compared to younger HIV-1 seropositive individuals. Journal of neurovirology 8, 69. Vance, D.E. (2004). Cortical and subcortical dynamics of aging with HIV infection. Perceptual and motor skills 2, 647-55. Vance, D.E., Farr, K.F. & Struzick, T. (2008). Assessing the clinical value of cognitive appraisal in adults aging with HIV.Journal of gerontology 1, 36-41. Vitella, L. & Anton, B. (2007). Lifestyle and nutrition, caloric restriction, mitochondrial health and hormones: scientific interventions for anti-aging. Clinical Intervention of Aging 4, 537-43. Wilkie, F.L., Goodkin, K., Khamus, I., van Zuilen, M.H., Lee, D., Lecusav, R., Concha, M., Symes, S., Suarez, P. & Eisdorfer. (2003). Cognitive functioning in younger and older HIV-1-infected adults. Acquired immune deficit syndromes 33, 93-105.
17
