Neurocognitieve gevolgen van Multiple Sclerose

FACULTEIT GENEESKUNDE EN GEZONDHEIDSWETENSCHAPPEN

Academiejaar 2012 - 2013

Neurocognitieve gevolgen van Multiple Sclerose

Ann MERTENS

Promotor: Dr. M. Miatton

Scriptie voorgedragen in de 2de Master in het kader van de opleiding

MASTER OF MEDICINE IN DE GENEESKUNDE

Voorwoord In tekstboeken en wetenschappelijke artikels wordt vaak gesproken over de fysieke gevolgen van MS. De neurocognitieve gevolgen van deze ziekte waren mij echter nog onbekend. Ik ben sinds het begin van mijn studie geneeskunde geïnteresseerd geweest in neurologie. Gezien de grote prevalentie en impact van MS, heb ik deze ziekte gekozen als onderwerp van mijn eindwerk.

Ik heb veel bijgeleerd in de voorbije 2 jaar. Ten eerste heb ik geleerd op een efficiënte manier literatuur op te zoeken, te bestuderen en te vergelijken. Toen ik aan de literatuurstudie begon, had ik nog weinig voorkennis over de ziekte MS en al zeker niet over de neurocognitieve gevolgen en de gebruikte testen. Ik werd geconfronteerd met inhoudelijk moeilijke artikels en tegenstijdigheden. Door eerst reviewartikels te lezen en vervolgens elk neurocognitief gevolg apart te bestuderen, kon ik stap voor stap de verschillende neurocognitieve gevolgen in kaart brengen. Ik ben ook steeds meer opmerkzaam geworden voor de cognitieve testen, patiëntenpopulaties, inclusiecriteria en dergelijke die in de studies gebruikt werden. Ik heb geleerd deze literatuur niet enkel efficiënt te verwerken, maar ook kritisch te bestuderen. Ten tweede heb ik ontzettend veel bijgeleerd over de ziekte MS en de grote impact van deze ziekte op het dagelijks leven van MS patiënten. De literatuur heeft mij geleerd dat er voorlopig in de praktijk nog te weinig aandacht geschonken wordt aan de neurocognitieve gevolgen van MS. Hopelijk worden in de toekomst cognitieve disfuncties bij elke MS patiënt opgespoord en behandeld.

Vervolgens wil ik graag mijn promotor Dr. Marijke Miatton bedanken voor de uitstekende begeleiding de voorbije 2 jaar. Ze heeft me wegwijs gemaakt in dit onderwerp en steeds tijd vrijgemaakt om mijn vragen te beantwoorden, mijn thesis na te lezen en verbeteringen aan te brengen.

Tenslotte wil ik ook mijn ouders en broer bedanken voor het nalezen van deze thesis.

Inhoudstafel Abstract ..................................................................................................................................... 1 1.

Inleiding ............................................................................................................................. 2 1.1.

Multiple sclerose ......................................................................................................... 2

1.2.

Subtypes van MS ......................................................................................................... 2

1.3.

Ziekteverloop............................................................................................................... 3

1.3.1.

Relapsing Remitting multiple sclerosis (RRMS) ................................................. 3

1.3.2.

Primary progressive multiple sclerosis (PPMS) .................................................. 4

1.3.3.

Secundary progressive multiple sclerosis (SPMS) .............................................. 6

1.3.4.

Progressive relapsing multiple sclerosis (PRMS) ................................................ 6

1.4.

Diagnose ...................................................................................................................... 7

1.5.

Cognitie in Multiple sclerose ...................................................................................... 8

2.

Methodologie ................................................................................................................... 11

3.

Resultaten ......................................................................................................................... 13 3.1.

Neurocognitieve gevolgen van Multiple Sclerose..................................................... 13

3.1.1.

Cognitieve disfuncties bij MS ............................................................................ 13

3.1.2.

Criterium cognitief defect .................................................................................. 14

3.1.3.

Neurocognitieve gevolgen: Informatieverwerkingssnelheid (IVS) ................... 14

3.1.3.1.

Invloed van MS op de informatieverwerkingssnelheid .............................. 14

3.1.3.2.

Pathogenese ................................................................................................ 18

3.1.3.3.

Testen voor de informatieverwerkingssnelheid .......................................... 19

3.1.4.

Neurocognitieve gevolgen: Geheugen ............................................................... 25

3.1.4.1.

Invloed van MS op het geheugen .............................................................. 25

3.1.4.2.

Pathogenese ................................................................................................ 27

3.1.4.3.

Testen voor het geheugen ........................................................................... 28

3.1.5.

Neurocognitieve gevolgen: Executieve functies ................................................ 30

3.1.5.1.

Invloed van MS op de executieve functies ................................................. 30

3.1.5.2.

Pathogenese ................................................................................................ 31

3.1.5.3.

Testen voor de executieve functies ............................................................. 31

3.1.6.

Neurocognitieve gevolgen: Aandacht ................................................................ 33

3.1.6.1.

Invloed van MS op aandacht ....................................................................... 33

3.1.6.2.

Pathogenese ................................................................................................. 34

3.1.6.3.

Testen voor aandacht ................................................................................... 34

3.1.7.

3.1.7.1.

Invloed van MS op taal ............................................................................... 36

3.1.7.2.

Pathogenese ................................................................................................. 36

3.1.7.3.

Testen voor taal ........................................................................................... 37

3.1.8.

3.2.

Neurocognitieve gevolgen: Taal ......................................................................... 36

Neurocognitieve gevolgen: Visuele perceptie .................................................... 38

3.1.8.1.

Invloed van MS op de visuele perceptie ..................................................... 38

3.1.8.2.

Pathogenese ................................................................................................. 39

3.1.8.3.

Testen voor visuele perceptie ...................................................................... 40

Beïnvloedende factoren ............................................................................................. 42

3.2.1.

Demografische factoren ...................................................................................... 42

3.2.1.1.

Leeftijd ........................................................................................................ 42

3.2.1.2.

Geslacht ....................................................................................................... 42

3.2.1.3.

IQ ................................................................................................................. 42

3.2.1.4.

Opleiding ..................................................................................................... 43

3.2.2.

Klinische factoren ............................................................................................... 43

3.2.2.1.

Leeftijd bij start van de ziekte ..................................................................... 43

3.2.2.2.

Initiële cognitieve disfunctie ....................................................................... 43

3.2.2.3.

Ziekteduur ................................................................................................... 44

3.2.2.4.

Ziekteverloop .............................................................................................. 44

3.2.2.5.

Fysieke handicap ......................................................................................... 44

3.2.2.6.

Vermoeidheid .............................................................................................. 45

3.2.2.7.

Depressie ..................................................................................................... 46

3.3.

Testbatterijen ............................................................................................................. 47

3.4.

Cognitieve rehabilitatie .............................................................................................. 48

4.

Discussie ........................................................................................................................... 50

5.

Conclusie .......................................................................................................................... 53

6.

Referentielijst ................................................................................................................... 54

Abstract Multiple Sclerose (MS) is een chronische, inflammatoire aandoening van het centraal zenuwstelsel die gekenmerkt wordt door diffuse demyelinisatie van de witte stof. Naast de sensoriële en motorische stoornissen vertonen 40 tot 70 procent van de patiënten met MS ook cognitieve symptomen. De aangetaste cognitieve functies zijn informatieverwerkingssnelheid (IVS), geheugen, executieve functies, aandacht, taal en visuele perceptie. De IVS is meestal als eerste aangetast en zou een invloed hebben op de andere cognitieve domeinen. Veertig tot 65 procent van de MS patiënten vertonen aantasting van het geheugen. Deze patiënten hebben meestal moeilijkheden met het langetermijngeheugen, het werkgeheugen en het prospectieve geheugen, terwijl het kortetermijngeheugen, impliciet leren en herkenning wel bewaard blijven. Er bestaat nog discussie over de mate van aantasting van de executieve functies. Eventuele stoornissen van deze executieve functies hebben een grote invloed op de zelfredzaamheid en kwaliteit van leven van MS patiënten. Studies zijn het er wel over eens dat MS patiënten moeilijkheden hebben met opdrachten die veel aandacht eisen. Hierbij zijn zowel de verdeelde aandacht, gerichte aandacht, volgehouden aandacht als aandachtflexibiliteit verstoord. Tenslotte wijzen enkele studies op de invloed van MS op taal en visuele perceptie. Ook voor deze laatste 2 domeinen zijn de resultaten tegenstrijdig en is aanvullend onderzoek noodzakelijk. Verschillende demografische en klinische factoren zijn van invloed op het voorkomen van cognitieve disfuncties. Een oudere leeftijd en progressief ziekteverloop zijn gecorreleerd met een grotere cognitieve achteruitgang. Een hoger IQ en betere opleiding beschermen tegen cognitieve disfuncties. Over de invloed van leeftijd bij de start van de ziekte, cognitieve disfunctie bij de start van de ziekte, ziekteduur, fysieke handicap, vermoeidheid en depressie bestaan nog tegenstrijdige resultaten. Er is nood aan meer gestandaardiseerd onderzoek naar de neurocognitieve gevolgen van MS om de tegenstrijdige resultaten te verduidelijken. Hoewel het belang van deze cognitieve disfuncties duidelijk in de literatuur naar voor komt, wordt in de praktijk bij MS patiënten nog te weinig gescreend naar cognitieve aantasting. De reeds ontwikkelde cognitieve testen moeten beter geïntegreerd worden in het routine neurologisch onderzoek van MS patiënten. Door het vaststellen van cognitieve disfuncties kan men niet enkel de ziekteprogressie voorspellen, maar ook tijdig de geschikte cognitieve rehabilitatie starten. 1

1. Inleiding 1.1. Multiple sclerose Multiple sclerose (MS) is een chronische, inflammatoire ziekte van het centraal zenuwstelsel en wordt veroorzaakt door een diffuse demyelinisatie van de witte stof (1). Met de term demyelinisatie bedoelen we het verlies van myeline met relatieve bewaring van de axonen. Axonale degeneratie treedt echter vaak secundair op (2). Ondanks het vele onderzoek naar MS blijft de etiologie onzeker. Men vermoedt dat de ziekte wordt veroorzaakt door een interactie van zowel genetische als omgevingsfactoren. MS wordt vaak beschouwd als een auto-immuun ziekte, maar hiervoor bestaan verschillende tegenargumenten. Verschillende studies wijzen ook op de mogelijke rol van virussen in de etiologie, met in het bijzonder het Epstein-Barr virus en het humane herpes virus 6 (2). MS is één van de meest voorkomende neurologische ziekten en de meest voorkomende ziekte van het centraal zenuwstelsel bij jongvolwassenen (1). MS komt twee keer zoveel voor bij vrouwen als mannen en de patiënten zijn gemiddeld tussen de 15 en de 55 jaar wanneer de eerste symptomen verschijnen (2). Patiënten met MS leven gemiddeld tien jaar minder dan hun gezonde leeftijdsgematchte controles (3). De ziekte wordt gekenmerkt door een groot aantal symptomen waarvan de meest voorkomende zijn: zwakte, paresthesie of focaal sensorieel verlies, optische neuritis, diplopie, ataxie en vertigo. Ook autonome motorische abnormaliteiten van blaas, darm en seksuele functies komen vaak voor. Tenslotte zien we ook vaak pijnlijke spierkrampen, trigeminale neuralgie, vermoeidheid en depressie, cognitieve moeilijkheden, psychiatrische problemen en epileptische aanvallen (2).

1.2. Subtypes van MS Multiple sclerose is een zeer heterogene ziekte en wordt volgens klinische en pathologische kenmerken ingedeeld in vier belangrijke subtypes: de klassieke vorm, de acute vorm, neuromyelitis optica en concentrische sclerose. •

De klassieke vorm van multiple sclerose wordt gekenmerkt door plaques van demyelinisatie in de cerebrale cortex, de subcorticale witte en grijze stof, de 2

cerebellaire witte stof, de hersenstam en de spinale zenuw. De meest aangetaste gebieden zijn de periventriculaire witte stof, de optische banen en het ruggenmerg. De plaques zijn verschillend van vorm en grootte en kunnen onderverdeeld worden in actieve, inactieve, chronische en schaduwplaques. •

Acute multiple sclerose of Marburg-type multiple sclerose is een zeldzame, fulminante vorm van MS die vooral kinderen en jongvolwassenen treft.

•

Neuromyelitis Optica of Devic’s disease is een variant van MS die gekenmerkt wordt door optische neuritis en acute transverse myelitis. De patiënten vertonen een verlies van zicht en ontwikkelen paraplegie en sensorieel verlies. Deze variant vertoont enkele opvallende verschilpunten met de andere vormen van multiple sclerose: de demyelinisatie is afhankelijk van antilichaam en complement, het cerebrospinaal vocht bevat grote hoeveelheden polymorfonucleaire leukocyten, de typische oligoclonale banden van immunoglobulines worden veel minder gezien en het serum bevat autoantilichamen met hoge specificiteit.

•

Concentrische sclerosis of Balo’s sclerosis is een zeldzame variant van MS. Deze vorm wordt gekenmerkt door typische laesies bestaande uit alternerende banden van gedemyeliniseerde en gemyeliniseerde witte stof. Op die manier ontstaan de typische concentrische ringen (2).

1.3. Ziekteverloop Multiple sclerose kent een zeer wisselend verloop dat gekenmerkt wordt door twee klinische fenomenen. Enerzijds zien we herval van acute neurologische symptomen, gevolgd door partiële of volledige remissie en anderzijds een progressie die leidt tot irreversibele toename van de symptomen. Het herval zou veroorzaakt worden door een acute, verspreide inflammatie van het centraal zenuwstelsel, terwijl de progressie wijst op het chronische, progressieve verlies van axonen. Volgens de huidige consensus beschouwen we vier verschillende subtypes van verloop van MS (4):

1.3.1. Relapsing Remitting multiple sclerosis (RRMS) Dit subtype van MS komt voor bij 85 procent van de patiënten met MS en wordt gedefinieerd als een ziekte met herval gevolgd door volledig herstel of residuele defecten. De periode tussen de opstoten vertoont geen ziekteprogressie (5). Handicap bij deze patiënten is het 3

gevolg van onvolledig herstel na een opstoot en/of de overgang naar secundair progressief MS en/of cognitieve aantasting. Veertig procent van deze patiënten zal echter nooit een belangrijke fysieke handicap vertonen (6). De gemiddelde leeftijd waarop de ziekte opkomt is 30 jaar en vrouwen worden 2 tot 3 keer meer getroffen dan mannen (5). De meeste patiënten vertonen gemiddeld 1 opstoot per jaar. Deze aanval wordt gekenmerkt door een snelle opkomst van neurologische defecten over een periode van uren tot dagen. Hierbij zien we aantasting van het zicht, de sensorische functies, motoriek en autonome functies van blaas en darmen. De aanval wordt gevolgd door een remissiefase over een periode van dagen tot weken. Gedurende deze periode zien we meestal een nagenoeg volledig herstel van de neurologische defecten. De patiënt keert terug naar zijn toestand voor de aanval. Een dergelijke opstoot van MS vertoont een typisch inflammatoir beeld. Vooral in de witte stof van het centraal zenuwstelsel zien we inflammatoire laesies rijk aan B-cellen, T-cellen en macrofagen. Ook de grijze stof vertoont inflammatie en secundaire degeneratie. Rondom de venules in de aangetaste witte stof accumuleren lymfocyten, vaak in of naast de myeline schede. Dit inflammatoir beeld zien we typisch in de periventriculaire witte stof, de nervus opticus, de hersenstam, het cerebellum en de lange motorische en sensorische banen van het ruggenmerg. De regio’s van inflammatie kunnen goed vastgesteld worden door middel van MRI (7). In het cerebrospinaal vocht vinden we een toename in IgG of oligoclonale IgG banden (5). Van alle subtypes van verloop reageert RRMS het best op immunotherapie, zowel wat betreft het aantal hervallen als de ziekteprogressie (8).

1.3.2. Primary progressive multiple sclerosis (PPMS) Dit verloop van MS wordt gekenmerkt door een ziekteprogressie vanaf de start van de ziekte. Plateaufasen en kleine, tijdelijke verbeteringen zijn wel mogelijk. PPMS komt voor bij 10 tot 15 procent van de MS patiënten. De leeftijd waarop de eerste symptomen verschijnen is gemiddeld 10 jaar later dan bij RRMS. In tegenstelling tot RRMS zien we bij dit verloop geen voorkeur voor geslacht. We kunnen PPMS onderscheiden van RRMS door te kijken naar het tijdsverloop waarin de symptomen zich voordoen. Bij PPMS nemen de beperkingen langzaam toe, gespreid over een periode van maanden tot jaren. Deze beperkingen zijn irreversibel (5). Tachtig procent van de patiënten vertonen een progressieve spastische paraparese met zwakte van het pyramidaal type, hyperreflexie en spastische toename in spiertonus. De belangrijkste symptomen zijn verminderde mobiliteit, zwakte, stijfheid, onhandigheid en slepen van de benen, meestal asymmetrisch. Andere symptomen zijn urgentie van mictie eventueel gepaard gaande met urgentie incontinentie, erectiele disfunctie, constipatie en faecale incontinentie. 4

Daarnaast komen ook abnormale sensoriële responsen voor zoals paresthesieën en dysesthesieën. Andere klinische presentaties van PPMS zijn progressief ataxie syndroom met cerebellaire aantasting en progressieve visuele disfunctie door optische neuropathie. Op vlak van cognitieve functies wijzen studies op aantasting van het aandachtsproces, het werkgeheugen, het verbaal geheugen, ruimtelijke redenering en verbale vlotheid. De verschillen in cognitieve aantasting tussen patiënten met PPMS en RRMS zijn subtiel. Vele studies wijzen er wel op dat het progressieve verloop van MS een slechtere prognose kent dan de relapsing-remitting vorm. Het tempo van aftakeling is gelijk voor zowel de primaire als secundaire vorm van progressieve MS (5). De diagnose van PPMS wordt het best gesteld met behulp van MRI. We stellen typisch minder inflammatoire laesies vast in de witte stof bij patiënten met PPMS dan bij patiënten met RRMS en SPMS. Daarnaast zien we wel diffuus axonaal verlies en microgliale activatie in de normaal uitziende witte stof, corticale demyelinisatie en atrofie en intrinsieke abnormaliteiten in de grijze en witte stof. In het cerebrospinaal vocht vinden we een toename in IgG of oligoclonale IgG banden. De McDonald criteria voor de diagnose van PPMS zijn: Een overeenkomstige progressieve neurologische aandoening van ten minste 1 jaar en 2 van volgende kenmerken: 1. Negen MRI hersenlaesies of ten minste 4 hersenlaesies en abnormale visueel geëvoceerde potentialen. 2. Ten minste 2 MRI ruggenmerglaesies. 3. Oligoclonale IgG banden of een toegenomen IgG index (5). Dit subtype van MS reageert slecht op causale behandeling (8). Tabel : kenmerken RRMS en PPMS (5)

5

1.3.3. Secundary progressive multiple sclerosis (SPMS) Dit subtype van MS wordt gekenmerkt door een initiële fase met herval (RRMS) gevolgd door een progressieve fase met of zonder herval, kleine remissies en plateaus (5). De gemiddelde tijd van overgang van RRMS naar SPMS is 19 jaar. Hoe ouder de patiënt bij het begin van de ziekte, hoe sneller hij of zij zal overgaan naar de progressieve fase. Andere factoren die samengaan met het sneller progressief worden van de ziekte zijn ruggenmerg gerelateerde symptomen, incompleet herstel na een opstoot, korte tijdsperiode tussen begin van de ziekte en tweede episode, groter aantal hervallen en hogere handicap score. Er is nog geen consensus in verband met de immunologische karakteristieken van de overgang van RRMS naar SPMS. Bij SPMS vinden we typisch een ongewoon type demyelinisatie met traag uitbreidende plaques met schuimmacrofagen. Verschillende studies wijzen erop dat deze overgang van RRMS naar SPMS gekenmerkt wordt door een toenemend aantal neurodegeneratieve kenmerken ten koste van de inflammatoire karakteristieken. Deze inflammatoire kenmerken blijven wel van belang bij SPMS, maar ze vertonen een ander patroon dan in de RR vorm van MS. Ook voor SPMS is MRI de beste beeldvormingstechniek. De belasting van T2 hyperintense laesies is hoger bij deze patiënten dan bij patiënten met de 2 hierboven vermelde vormen van MS. Sommige studies wijzen op meer hersen- en ruggenmergatrofie bij SPMS dan bij RRMS. Andere studies tonen eerder een verschil van distributiepatroon van atrofie aan, met typisch laesies in de corticale en diepe grijze stof bij SPMS. Kwantitatieve MRI technieken zijn gevoeliger voor de progressie van weefseldegeneratie en mogen in het onderzoek naar SPMS niet ontbreken (9). Dit subtype reageert slechter op immunotherapie dan RRMS, waarschijnlijk door de grotere axonale schade (8).

1.3.4. Progressive relapsing multiple sclerosis (PRMS) PRMS komt voor bij ongeveer 5 procent van de MS patiënten en vormt zo de minst voorkomende vorm van MS. Deze vorm wordt gekenmerkt door een progressief verloop vanaf het begin met periodes van acuut herval al dan niet gevolgd door volledig herstel (5, 10). Tussen deze periodes van herval zien we een continue progressie van de ziekte. De achteruitgang bij deze patiënten wordt dus zowel veroorzaakt door de continue graduele aantasting als door het onvolledige herstel na een acute opstoot. Het gemiddeld aantal hervallen per jaar bedraagt 0.6. De leeftijd waarop de ziekte zich manifesteert en de klinische presentatie is vergelijkbaar met PPMS. Deze vorm komt iets meer voor bij vrouwen dan bij mannen (10). 6

Soms spreekt men ook nog van een vijfde vorm ‘Transitional MS’ die gekenmerkt wordt door een geïsoleerde herval voor of na het begin van de ziekteprogressie (4).

Naast een indeling volgens het klinisch verloop kunnen we MS ook indelen volgens de ernst van de ziekte. Zo kunnen we twee verschillende types MS definiëren: •

Benigne MS: ziekte waarbij de patiënt volledig functioneel blijft in alle neurologische systemen 15 jaar na het begin van de ziekte.

•

Maligne MS: ziekte met een snel progressief verloop die leidt tot ernstige handicap in de verschillende neurologische systemen of tot het overlijden van de patiënt in een relatief korte tijdsperiode na het begin van de ziekte (11).

1.4. Diagnose De diagnose van MS wordt gesteld op basis van een anamnese van ten minste twee verschillende episodes van focale neurologische disfunctie en het bewijs van ten minste twee laesies in de witte stof van het centraal zenuwstelsel die verspreid zijn in ruimte en tijd. De gouden standaard beeldvormingstechniek voor de identificatie van deze laesies is magnetische resonantie imaging (MRI). Standaard maakt men hierbij gebruik van T2, T1 en protondensiteit gewogen beelden, maar ook nieuwere kwantitatieve MRI technieken dragen bij tot de diagnose van MS. Op T2 gewogen beelden zien we de MS laesies als foci met een hoog signaal tegenover de achtergrond van witte stof met een laag signaal. Periventriculaire laesies zijn echter moeilijk zichtbaar op deze beelden, omwille van het hoge signaal van het cerebrospinale vocht. Dit kunnen we oplossen door gebruik te maken van protondensiteit gewogen beelden waarop het cerebrospinaal vocht een laag signaal geeft. Daarnaast kunnen we ook het signaal van het cerebrospinale vocht onderdrukken en het T2 gewogen beeld behouden door gebruik te maken van fluid attenuated inversion recovery sequence. Op T1 gewogen beelden zijn de MS laesies soms zichtbaar als foci met een laag signaal tegenover de normale witte stof. Het typische beeld van “zwarte gaten” ontstaat. Als deze laesies verdwijnen na verloop van tijd, werden ze veroorzaakt door reversibel oedeem of demyelinisatie. Als ze persisteren, is dit een teken van permanent axonaal verlies. Door een gadolinium chelaat intraveneus in te spuiten voor het nemen van het T1 gewogen beeld kunnen we doorbraak van de bloed-hersenbarrière en actieve inflammatie detecteren (2). Deze conventionele MRI technieken worden primair gebruikt om inflammatie aan te tonen, maar kunnen daarnaast ook de neurodegeneratie kenmerkend voor de progressieve fase van MS evalueren aan de hand van de hersen – en ruggenmergatrofie. De nieuwere niet-conventionele 7

MRI technieken zoals magnetization transfer imaging, diffusion tensor imaging en magnetic resonance spectroscopy kunnen subtiele veranderingen in de hersenen en het ruggenmerg aantonen die met normale MRI gemist zouden worden (12). MRI is niet enkel een uitstekend diagnostisch middel, maar neemt ook een belangrijke plaats in bij het opvolgen van de laesie activiteit, de laesiebelasting en de respons op behandeling bij patiënten met MS (13). Naast MRI zijn ook andere onderzoeken nuttig bij de diagnose van MS. Bij het neurofysiologisch onderzoek vinden we vertraagde visuele en andere sensorieel-geëvoceerde responsen. Via elektroforese van het cerebrospinaal vocht kunnen we de typische oligoclonale banden van immunoglobulines aantonen (2).

1.5. Cognitie in Multiple sclerose Naast de sensoriële en motorische stoornissen vertonen 40 tot 70 procent van de patiënten met MS ook cognitieve problemen. Deze zouden veroorzaakt worden door een diffuse schade aan de witte stof met vertraging en onderbreking van de neurale netwerken tot gevolg (1). Deze cognitieve problemen doen zich voor in alle verschillende stadia en types van de ziekte. Ze hebben een enorme invloed op de kwaliteit van leven van patiënten met MS aangezien ze de zelfstandigheid, het sociaal contact, de dagelijkse activiteiten, de medicatietrouw en het omgaan met de ziekte negatief beïnvloeden (1, 14). Vandaar het belang van een tijdige detectie (1). Volgende cognitieve functies zijn het meest aangetast: •

Informatieverwerkingssnelheid (IVS): De meeste patiënten met MS scoren slecht op testen die de snelheid van informatieverwerking evalueren (14). De patiënten vertonen een langere reactietijd en een vertraging van het scannen van het geheugen (1). We zien een snellere achteruitgang bij deze IVS dan bij de andere cognitieve functies (14).

•

Geheugen: Het geheugen is de meest frequent aangetaste cognitieve functie met 40 tot 65 procent van de MS patiënten die geheugenproblemen vertonen (1, 14). Hiermee bedoelen we het langetermijngeheugen dat instaat voor het leren, opslaan en terug oproepen van nieuwe informatie. Daarnaast is ook het visueel ruimtelijke geheugen aangetast bij MS patiënten (14). Andere aspecten van het geheugen, zoals het kortetermijngeheugen, impliciet leren en herkenning blijven meestal wel bewaard (1).

•

Executieve functies: 17 procent van de MS patiënten kampen met aantasting van de executieve functies. Deze cognitieve functies staan in voor het plannen, doelgericht en probleemoplossend werken (1, 14). Patiënten met aantasting van deze functies vertonen vaak disinhibitie, slechte vlotheid en slechte mentale flexibiliteit (14).

8

•

Studies wijzen er ook op dat MS patiënten meer problemen hebben met ingewikkelde taken die veel aandacht eisen. Dit zou al vroeg in het ziekteproces aangetast zijn (1).

•

De taalfuncties zijn typisch niet aangetast bij MS patiënten. Soms zien we wel lichte problemen met het taalbegrip (14).

•

Tenslotte wijzen sommige studies ook op problemen met de visuele perceptie (14).

De ernst van de cognitieve problemen wisselt enorm van patiënt tot patiënt. Daarom is het belangrijk stil te staan bij de verschillende factoren die deze interpatiënt variabiliteit kunnen verklaren (14). Ten eerste is er de cognitieve reserve. Studies hebben aangetoond dat zowel het aantal jaren opleiding als het leesniveau de cognitieve achteruitgang over 5 jaar verbeteren. Ten tweede zien we een geringe relatie tussen de cognitieve functies enerzijds en de ziekteduur en fysieke handicap anderzijds (14). Dit zou te wijten zijn aan verschillen in natuurgeschiedenis en laesie locatie (1). Daarnaast is er ook een associatie tussen het ziekteverloop en de cognitieve aantasting (1). De meest ernstige problemen en de snelste daling van cognitieve functies zien we bij de progressieve fase van multiple sclerose (14). Vervolgens kan ook depressie een negatieve invloed hebben op de cognitieve functies. Ongeveer 50 procent van de patiënten met MS kampt met een zware depressie. Sommige studies beweren dat MS patiënten met depressieve symptomen meer problemen hebben met hun verwerkingscapaciteit en werkgeheugen dan de MS patiënten zonder depressie en de gezonde controles (14). Depressie zou hier echter vooral een verergering van de cognitieve disfuncties veroorzaken en mag dus niet causaal gelinkt worden aan de cognitieve problemen (1). Tenslotte wijzen we nog op het verband met vermoeidheid. De meeste MS patiënten klagen over vermoeidheid. Dit heeft volgens verschillende studies een nadelig effect op de verwerkingssnelheid, herkenningssnelheid en accuraatheid. Daarentegen hebben andere studies geen significante relatie kunnen vaststellen tussen vermoeidheid en objectieve cognitieve testen. De invloed van vermoeidheid op cognitieve functies blijft dus onzeker (14).

We kunnen op verschillende manieren trachten deze cognitieve problemen te verbeteren. De informatie op een andere manier weergeven is een eerste mogelijkheid. Dit kan bijvoorbeeld door de patiënten meer tijd te geven om de informatie te verwerken en door 9

alleen de essentiële informatie te behouden. Een tweede mogelijke behandeling is cognitieve rehabilitatie. De bewijzen voor deze behandelingsvorm zijn echter inconsistent. Voor de geheugenrehabilitatie maakt men gebruik van computerprogramma’s en voor de executieve vaardigheden eerder een directe aanpak met een therapeut. Tenslotte is er nog de symptomatische aanpak met medicatie (14). Hoewel immunomodulerende medicatie het aantal hervallen en nieuwe laesies efficiënt verbetert, wijzen slechts weinig studies op het nut van medicatie bij cognitieve problemen (1).

10

2. Methodologie Ten eerste werden artikels gezocht voor de inleiding. Op Pubmed werd de meshterm ‘Multiple Sclerosis’ met de subheading ‘classifications’ geselecteerd. Op deze manier werden 444 artikels gevonden. Vervolgens werden de limieten Engels, Frans, Nederlands en artikels van de laatste 10 jaar geselecteerd. Zo werd het aantal resultaten gereduceerd tot 215 artikels. Op basis van de titel, het abstract en beschikbaarheid van het volledige artikel werden de geschikte artikels gekozen. Via related articles werd nog extra informatie opgezocht. Op deze manier werden verschillende interessante artikels over MS, MS subtypes en beeldvormingsresultaten gevonden. Vervolgens werd via Pubmed nog meer informatie opgezocht over de verschillende types van verloop van MS. De zoekterm ‘clinical course of multiple sclerosis’ werd ingevoerd met dezelfde limieten als de vorige zoekopdracht. Nu werden 276 resultaten gevonden waarvan op basis van het abstract verschillende artikels geselecteerd werden. Omdat de informatie uit de voorgaande artikels nog niet voldoende was, werd besloten elk type van verloop apart in te geven als zoekterm met dezelfde limieten. Op deze manier werden nog 13 artikels geselecteerd. Vervolgens werd informatie opgezocht over de neurocognitieve gevolgen van MS. Hiervoor werd de databank Web of Science geraadpleegd. Als zoektermen werd ‘cognition multiple sclerosis’ als onderwerp en ‘2000-2011’ als publicatiejaar ingevoerd. Zo werden nog verschillende goede artikels gevonden. Er werd steeds nagegaan of de artikels nog geciteerd waren door meer recente artikels. Uiteindelijk werden uit alle voorgaande artikels 14 artikels geselecteerd voor de inleiding. Nadat de inleiding geschreven was, werd gezocht naar onderzoeksartikels over de neurocognitieve gevolgen van MS. Deze werden opnieuw gezocht in de databank Pubmed. Achtereenvolgens werden de zoektermen ‘information processing speed multiple sclerosis’, ‘memory multiple sclerosis’, ’executive functioning multiple sclerosis’, ‘attention multiple sclerosis’, ‘language multiple sclerosis’ en ‘visual perception multiple sclerosis’ ingevoerd. De limieten werden telkens ingesteld op Engels, Frans, Nederlands en artikels van de laatste 10 jaar. Tijdens deze zoekopdracht werd opgemerkt dat vele goede artikels afkomstig waren 11

uit de tijdschriften ‘Multiple Sclerosis’ en ‘Neurology’. Vervolgens werd ook specifiek bij deze tijdschriften gezocht naar ‘cognitive impairment in multiple sclerosis’. Op deze manier werden nog verschillende nieuwe artikels gevonden. Uiteindelijk werden 53 artikels geselecteerd. Alle artikels werden grondig bestudeerd, vergeleken en besproken in het onderdeel resultaten van deze thesis. Toen bleek dat er nog onduidelijkheid was over de test D.KEFS van de executieve functies, werd deze apart als zoekterm ingegeven in Pubmed en werd nog extra informatie toegevoegd aan de hand van een nieuw artikel. Na het afwerken van de resultaten, werden ook de discussie, de conclusie en het abstract geschreven. Tenslotte werden de 54 referenties ingevoerd met behulp van het programma Endnote.

12

3. Resultaten 3.1. Neurocognitieve gevolgen van Multiple Sclerose De fysieke symptomen van MS zijn reeds uitvoerig in de literatuur beschreven. Daarnaast heeft men ook steeds meer aandacht voor de neurocognitieve gevolgen van MS. Hieronder zullen eerst de algemene cognitieve disfuncties en de gebruikte criteria voor cognitieve defecten besproken worden. Vervolgens zal per cognitieve functie besproken worden in welke mate deze door MS aangetast wordt, wat de onderliggende pathogenese is en met welke testen de disfunctie kan opgespoord worden.

3.1.1. Cognitieve disfuncties bij MS Cognitieve functies worden ondersteund door hersennetwerken. Een goede werking van deze hersennetwerken is afhankelijk van de integriteit van lange witte stof banen die de informatiestroom tussen corticale gebieden begeleiden (15). De integriteit van deze banen wordt verstoord bij MS en zo ervaren meer dan de helft van de MS patiënten tijdens hun ziekteproces cognitieve moeilijkheden (16). Studies hebben aangetoond dat deze cognitieve problemen kunnen voorkomen bij elke vorm van MS in elk ziektestadium en zich zelfs kunnen voordoen vooraleer de patiënt fysieke symptomen ontwikkelt (17). Meestal wordt cognitieve snelheid het meest en het eerst aangetast. Andere cognitieve domeinen worden pas later in het ziekteproces en in mindere mate tot niet aangetast (16). Een remissie van cognitieve symptomen is zeldzaam (17). De meeste studies over MS richten zich op de fysieke handicap ten gevolge van de ziekte, maar ook de cognitieve beperkingen hebben een grote invloed op het sociaal leven en de dagdagelijkse activiteiten van MS patiënten (18). MS patiënten met cognitieve disfuncties vertonen meer moeilijkheden met tewerkstelling, zijn minder actief zowel thuis als sociaal en zijn meer kwetsbaar voor psychiatrische aandoeningen dan MS patiënten met alleen fysieke symptomen (19). We kunnen dus niet bij alle patiënten met een milde fysieke handicap spreken van de benigne vorm van MS, aangezien hun dagelijkse activiteiten soms ernstig verstoord worden door hun cognitieve aantasting (18).

13

3.1.2. Criterium cognitief defect Er zijn geen absolute regels voor de criteria van een cognitief defect. In de ene studie worden patiënten beschouwd als cognitive impaired (CI) als ze een score hebben van 1.5 standaarddeviatie onder het gemiddelde op ten minste 1 subtest in 2 van de 4 belangrijkste functionele gebieden (psychomotorische snelheid, leren/geheugen, executieve functies en aandacht) (18). In een andere studie worden patiënten beschouwd als CI bij een score van 1 standaarddeviatie onder het gemiddelde op minstens 3 cognitieve testen (17). In een derde studie worden patiënten als CI beschouwd als ze een score behalen op of onder het vijfde percentiel van de controlewaarden (20).

3.1.3. Neurocognitieve gevolgen: Informatieverwerkingssnelheid (IVS) 3.1.3.1.

Invloed van MS op de informatieverwerkingssnelheid

Zenuwen met een dikkere myelineschede kunnen signalen sneller en accurater verwerken. De afbraak van myeline die gezien wordt bij MS, vertraagt de neurale conductie en zou dus een invloed kunnen hebben op de snelheid waarmee problemen worden opgelost (21).

In studie (16) werden 31 MS patiënten van de subgroepen RRMS, PPMS en SPMS gedurende 8 jaar opgevolgd en aan het begin en einde van deze periode aan een set van 15 neuropsychologische testen onderworpen. Uit deze studie blijkt dat de patiënten al bij de start van het onderzoek moeilijkheden vertoonden om informatie snel te verwerken, wat erop wijst dat IVS het eerste cognitieve domein is dat wordt aangetast bij MS. Tijdens de follow-up daalde de IVS verder (16). In deze studie werd ook onderzocht of er een verschil was in reactietijd volgens de wijze waarop de stimuli gepresenteerd werden. De visuele reactietijd werd vergeleken met de auditieve reactietijd en hieruit bleek dat de visuele reactietijd opvallend meer aangetast was dan de auditieve reactietijd. Dit verschil nam nog verder toe bij de follow-up. Een mogelijke verklaring voor dit verschil is een grotere kwetsbaarheid van de optische banen. Deze zijn immers groter in lengte en volume dan de auditieve banen. Een andere mogelijke verklaring is dat patiënten met optische neuritis verantwoordelijk zijn voor dit verschil. In deze studie scoorden de patiënten met optische neuritis echter niet slechter dan de andere patiënten. Deze bevindingen wijzen er dus op dat MS primair de visuele cortex aantast. De langere visuele reactietijd zou te wijten zijn aan een centrale cerebrale disfunctie eerder dan een solitaire disfunctie van de optische zenuw (16).

14

In studie (22) werden 24 patiënten met PPMS en 25 gezonde controles gedurende 3 jaar opgevolgd door middel van een cognitieve batterij bestaande uit 12 metingen. Aan de hand van deze metingen werd een cognitieve index opgesteld. Dit is de prestatie van de deelnemer tijdens elk jaar van deelname ten opzichte van de basislijnprestatie van de hele populatie die deelnam aan de studie. Uit deze studie bleek dat er een significant verschil was tussen de scores van de patiënten en controles op de testen van IVS. Het verschil tussen patiënten en controles was groter voor IVS dan voor de andere cognitieve domeinen. Daarnaast werd in deze studie ook een significant verschil vastgesteld in de evolutie van de testscores. De MS patiënten vertoonden een grotere achteruitgang in IVS dan de controles. Uit deze studie kunnen we dus besluiten dat een verstoring van de IVS het centrale kenmerk is van de cognitieve achteruitgang bij MS patiënten en dat achteruitgang in cognitieve functie bij MS patiënten het duidelijkst geïndexeerd wordt door veranderingen in IVS (22).

In 2002 vergeleken De Sonneville et al. de snelheid en accuraatheid van de verschillende cognitieve processen (encoderen van informatie, zoeken in het geheugen, een beslissing nemen en de respons organiseren) tussen MS patiënten en controles. Hieruit bleek dat de MS patiënten al een tragere responssnelheid vertoonden wanneer ze louter op een stimulus moesten reageren. Hun basisresponssnelheid is dus trager dan die van de controles. Naarmate de taak die ze moesten uitvoeren ingewikkelder werd, namen de verschillen in snelheid van antwoorden tussen de patiënten en controles toe. De verschillen in accuraatheid van patiënten en controles waren veel kleiner. Naarmate de tijdsdruk hoger werd, maakten de patiënten meer fouten, met andere woorden, accuraatheid werd ingeruild voor snelheid. Deze bevindingen wijzen erop dat niet-getimede testen minder sensitief zijn voor het opsporen van cognitieve defecten bij MS patiënten en dat de accuraatheid van patiënten kan verbeteren (en zelfs gelijk worden aan die van controles) als ze genoeg tijd krijgen om hun opdracht te volbrengen. De MS patiënten waren op alle testen behalve de visueel ruimtelijke taak 40% trager dan de controles. Bij de visueel ruimtelijke taak waren ze slechts 20% trager. Het is niet toevallig dat deze laatste taak, die vooral berust op het encoderen van een stimulus, een automatisch proces is, terwijl de overige taken eerder gecontroleerde processen zijn. De automatische verwerking verloopt sneller, vraagt minder mentale inspanning en zou minder vatbaar zijn voor de hersenaantasting bij MS. Impliciete, automatische processen zouden bij MS bewaard blijven, in tegenstelling tot de expliciete gecontroleerde processen (21).

15

Voorgaande studies wijzen er dus op dat de primaire cognitieve aantasting bij MS patiënten een verminderde mogelijkheid is om informatie even snel te verwerken als gezonde controles (16, 21, 22). Deze verminderde IVS zou daarnaast ook een negatieve invloed hebben op de andere cognitieve vaardigheden. Zo werd in studie (23) onderzocht of een defect van IVS enerzijds of van het werkgeheugen anderzijds het primaire informatieverwerkingsprobleem is bij MS patiënten (23). Onder informatieverwerking verstaat men het bijhouden en manipuleren van informatie gedurende een korte tijd (het werkgeheugen) en de snelheid waarmee deze informatie verwerkt kan worden (IVS) (19). De stoornis van de informatieverwerking bij MS patiënten kan zich dus voordoen op 2 gebieden: het werkgeheugen of de IVS. Dat patiënten met MS duidelijke moeilijkheden hebben met het snel verwerken van informatie is reeds in vele studies bewezen. Daarnaast zou deze IVS aantasting een primaire determinant zijn van een aantasting van het werkgeheugen. Deze patiënten zouden veel moeilijker nieuwe informatie kunnen opnemen, waardoor hun vermogen om nieuwe informatie te leren en hogere orde cognitieve functies te gebruiken in het gedrang komt. De patiënten in studie (23) legden de Weshler Adult Intelligence Scale-derde editie (WAISIII) en de Wechsler Memory Scale af. De Working memory Index (WMI) score en de Processing Speed Index (PSI) score werden berekend. Uit deze studie blijkt dat er bij de MS patiënten duidelijk meer gedaalde PSI scores dan WMI scores waren. Het relatief risico op een PSI defect was bijna 4 keer groter dan dat op een WMI defect. Er werd ook een verschil in subgroepen vastgesteld: Zowel de RRMS als de SPMS subgroep vertoonden een daling van de PSI scores, maar dit was veel opvallender voor de SPMS subgroep. Een lagere WMI score kwam enkel voor in de SPMS subgroep. We kunnen dus besluiten dat de IVS significant meer aangetast was dan het werkgeheugen en dat deze aantasting meer uitgesproken was bij de SPMS subgroep. Deze groep vertoonde ook (een kleine) aantasting van het werkgeheugen terwijl de RRMS subgroep alleen aantasting van de IVS vertoonde en dit in mindere mate dan de SPMS subgroep. De resultaten van deze studie bewijzen dus dat IVS in vergelijking met het werkgeheugen het primaire informatieverwerkingsdefect is bij MS patiënten. Het verschil tussen beide subgroepen ondersteunt ook de hypothese dat de IVS al vroeg in het ziekteverloop aangetast wordt (dus bij de patiënten met RRMS), terwijl het werkgeheugen pas later in het ziekteverloop achteruitgaat (dus bij de patiënten met SPMS) (23).

16

Ook Archibald et al. onderzochten in 2000 de informatieverwerkingsefficiëntie bij RRMS en SPMS patiënten in vergelijking met gezonde gematchte controles. Uit deze studie bleek dat beide MS subgroepen slechter scoorden op testen van IVS, maar enkel de SPMS subgroep slechter scoorde op de test die de structurele en operationele capaciteit van het werkgeheugen naging. Een tragere centrale verwerkingssnelheid komt dus voor bij beide groepen, maar de capaciteit van het werkgeheugen wordt pas aangetast als de ziekte zich verder evolueert, dus overgaat naar SPMS (24).

Er zijn 2 mogelijke verklaringen voor de verschillende effecten van MS op de informatieverwerkingssnelheid enerzijds en het werkgeheugen anderzijds. 1. Het relatieve consequentiemodel: Dit model suggereert dat MS patiënten een primaire, fundamentele aantasting hebben van hun IVS. Naarmate deze aantasting toeneemt en de informatieverwerking steeds trager gaat, wordt een kritisch punt bereikt waarop ook andere cognitieve functies zoals het werkgeheugen moeilijkheden ondervinden. De resultaten van deze studie sluiten aan bij dit model. De RRMS patiënten in deze studie vertoonden immers enkel een defect van hun IVS. Bij de SPMS patiënten was de aantasting van de IVS nog veel groter. Deze bereikte het kritische punt en daarom vertoonde alleen deze groep ook defecten van het werkgeheugen. 2. Het onafhankelijke consequentiemodel: Volgens dit model zijn aantasting van de IVS en het werkgeheugen 2 onafhankelijke gevolgen van MS. Welke cognitieve domeinen aangetast worden, zou dan bepaald worden door individuele factoren zoals de laesielocatie of comorbiditeit met depressie (23).

Deze 2 modellen sluiten aan bij de neuropathologie van MS. De hersenaantasting bij RRMS bestaat uit laesies van demyelinisatie, vooral in de periventriculaire witte stof (23). Volgens studie (25) heeft IVS een diffuse lokalisatie in de hersenen en zou het daarom het meest gevoelig zijn voor deze laesies van demyelinisatie (25). Dit zou de snelle aantasting van de IVS bij MS patiënten verklaren. Naarmate de ziekte progressief wordt en dus overgaat naar SPMS treedt ook axonale degeneratie op en nemen de abnormaliteiten in de witte stof toe. Volgens het eerste model leidt deze toegenomen cerebrale aantasting tot verdere defecten van de IVS die uiteindelijk aanleiding geven tot defecten in de andere cognitieve domeinen. Het tweede model zegt dat de cognitieve aantasting bepaald wordt door de hersenregio die 17

betrokken is in het ziekteproces. Een combinatie van beide modellen vormt voorlopig de beste verklaring voor de cognitieve defecten bij MS patiënten (23).

Naast het effect op het werkgeheugen is reeds voorgesteld dat een tragere IVS het proces van encoderen bemoeilijkt, wat leidt tot defecten in leren en ten slotte tot defecten in herinnering en herkenning. Hoe deze tragere IVS de andere cognitieve domeinen beïnvloedt, kan verklaard worden door 2 mechanismen: 1. The limited time mechanism: Een tragere IVS betekent dat er in een bepaalde tijd minder informatie verwerkt kan worden. Omdat men te lang doet over de eerste operaties van een taak, heeft men te weinig tijd om latere operaties uit te voeren en worden sommige essentiële operaties niet afgemaakt. 2. The simultaneity mechanism: Doordat de executieve operaties zo traag uitgevoerd worden, is de verkregen informatie reeds gedegradeerd wanneer andere simultane processen afgerond zijn. De producten van vroege verwerkingsprocessen zijn dus niet meer beschikbaar wanneer de latere processen zijn vervolledigd (23). 3.1.3.2.

Pathogenese

Demyelinisatie van de witte stof leidt tot een verstoring van de transmissie van informatie over de hersennetwerken met als gevolg een tragere IVS (26). De IVS is significant gecorreleerd met de MRI parameters T1 hypointense laesievolumes, T2 hyperintense laesievolumes en globale hersenatrofie. Veranderingen in laesielading correleren met veranderingen in IVS, terwijl dit niet voor de overige cognitieve domeinen kon vastgesteld worden (17, 27) . Volgens studie (28) en (29) activeren de testen van IVS fronto-pariëtale netwerken in de hersenen (28, 29). Laesies van witte stof bij MS patiënten werden volgens Santiago et al. in 2007 juist voornamelijk in deze frontale en pariëtale regio’s gevonden (30). MS patiënten vertonen andere activatiepatronen in deze netwerken dan gezonde controles wat aanleiding geeft tot de gedaalde IVS (28). Reuter stelde in 2011 echter vast dat de laesielocatie geen invloed had op de IVS van MS patiënten (20). IVS zou een diffuse lokalisatie in de hersenen hebben en het meest gevoelig zijn voor de laesies van demyelinisatie (25). Defecten van deze cognitieve functie zouden dan eerder het gevolg zijn van diffuse schade aan de verbindingen tussen corticale regio’s (20).

18

Uit studie (30) en (31) blijkt dat naast laesies in de witte stof, ook atrofie van de normaal uitziende witte stof leidt tot een verminderde IVS (30, 31). Hoewel in voorgaande studies enkel gesproken werd over de invloed van witte stof aantasting op de IVS, wezen Batista et al. in 2012 erop dat de degeneratie van cerebrale grijze massa nog sterker geassocieerd zou zijn met een vertraagde IVS. Vooral de cerebrale cortex, de thalamus en de basale ganglia zouden een rol spelen bij efficiënte informatieverwerking. De parallelle cortico-basale ganglia-thalamo-corticale loops die basale ganglia en thalamus met de prefrontale cortex verbinden, spelen een belangrijke rol bij cognitie. De basale ganglia en thalamus hebben in deze verbinding een centrale rol om de informatieverwerking snel en efficiënt te laten verlopen. Uit het MRI-onderzoek in studie (26) blijkt dat atrofie van deze 2 structuren een voorspeller is van vertraagde IVS bij MS patiënten onafhankelijk van neocorticale schade. Er kan een onderscheid gemaakt worden tussen visuele en auditieve IVS. Bij visuele IVS spelen vooral de thalamus en het putamen een rol. Bij auditieve IVS is het putamen de belangrijkste voorspeller van vertraagde IVS. Er werd geen verschil in volume van de diepe grijze stof structuren vastgesteld tussen de verschillende subgroepen van MS. We kunnen dus besluiten dat naast atrofie van de cerebrale cortex ook atrofie van de basale ganglia en thalamus bijdragen tot visuele en auditieve IVS defecten (26). 3.1.3.3. •

Testen voor de informatieverwerkingssnelheid Paced Auditory Serial Addition Test (Pasat): Deze test, oorspronkelijk ontwikkeld door Gronwall (32), meet vooral de auditieve IVS, aandacht en het werkgeheugen (25, 28, 33, 34). De deelnemers luisteren naar een opname van 61 cijfers en worden gevraagd elk cijfer met het voorgaande op te tellen en verbaal het juiste antwoord te geven in het interstimulusinterval (ISI). De test bestaat uit 4 opeenvolgende trials waarbij bij elke trial het ISI korter wordt. Doordat de stimuli sneller na elkaar komen, zal de deelnemer de informatie steeds sneller moeten verwerken, tot het informatieverwerkingssysteem de uitdaging niet meer aankan en de deelnemer niet meer correct kan antwoorden. Het aantal correcte antwoorden van elke trial wordt geregistreerd en neemt typisch af naarmate het ISI korter wordt (33, 35). Hoewel de Pasat zowel de werking van IVS , aandacht als het werkgeheugen nagaat en dus geen zuivere IVS test is, blijkt de slechtere prestatie van MS patiënten op de Pasat vooral afhankelijk te zijn van de IVS. Dit werd in studie (25) aangetoond door 3 vaststellingen. Ten eerste door de vaststelling dat de verschillen tussen controles en 19

patiënten groter werden in de trials met een kleiner ISI. Naarmate het ISI korter wordt, is een snellere informatieverwerking noodzakelijk om de test correct uit te voeren. Ten tweede werd via ANCOVA’s aangetoond dat de SDMT score (een IVS test, zie verder) de belangrijkste voorspeller van de Pasat score was voor MS patiënten, maar niet voor de controlegroep. Ten derde scoorden de MS patiënten slechter op de ADD1 taak. Dit is een aangepaste Pasat, waarbij de deelnemer telkens het gepresenteerde getal met 1 moet optellen. Deze test vraagt dus minder werkgeheugen manipulatie en minder mentale rekenkunde waardoor deze kan beschouwd worden als een meer zuivere test van IVS (25). De Pasat is één van de meest gebruikte testen voor het vaststellen van IVS defecten (28), maar vertoont verschillende nadelen die de zoektocht naar een nieuwe, betere test stimuleerden. Het eerste en meest belangrijke nadeel van de Pasat is dat deze test door de deelnemers ervaren wordt als een zeer frustrerende, moeilijke test (35). Ook voor de onderzoeker is deze test complex om af te nemen en tijdrovend (28). Een ander belangrijk nadeel is dat deze test gevoelig is voor oefening door de deelnemers. Naarmate de test langer wordt uitgevoerd, scoort de deelnemer ook beter, waardoor de resultaten minder betrouwbaar worden (35). Daarnaast wordt de test ook beïnvloed door leeftijd, opleiding, mathematische kundigheid (25, 35), cultuur (namelijk het gebruik van Arabische cijfers) (28), angst, motorische vertraging van spraak of handbewegingen (34) en kan de test niet toegepast worden bij personen met een auditieve handicap (28). Tenslotte heeft men vastgesteld dat de test door sommige deelnemers niet correct uitgevoerd wordt. Zij proberen niet de 2 opeenvolgende cijfers op te tellen, maar gebruiken een andere strategie waarbij systematisch 2 cijfers worden opgeteld, het volgende cijfer wordt overgeslagen en dan weer 2 cijfers worden opgeteld. Deze strategie resulteert dan in een niet correcte score (35). •

Symbol Digit Modalities Test (SDMT): Deze test meet de visuele/ruimtelijke IVS en het werkgeheugen. De deelnemers krijgen een blad met bovenaan 9 symbolen. Elk van deze symbolen is gekoppeld aan een nummer. Onderaan de bladzijde staat een gerandomiseerde sequentie van dezelfde symbolen. De deelnemers moeten zo snel mogelijk luidop het nummer geven dat bij elk van deze symbolen hoort. Het aantal correcte antwoorden gedurende 90 seconden wordt geregistreerd.

20

Enkele belangrijke voordelen van de SDMT ten opzichte van de Pasat zijn dat de SDMT slechts 5 minuten duurt, minder onaangenaam wordt ervaren (omdat de deelnemer zijn tempo zelf kan bepalen), geen academische kennis vereist (32) en slechts matige oefeneffecten vertoont (36). Uit studie (33) blijkt bovendien dat de SDMT sensitiever is dan de Pasat en de meest sensitieve test is van zowel de BRNB als de MAC-FIMS (33). De SDMT heeft een goede reproduceerbaarheid (36, 37) en is het meest gecorreleerd met cognitieve dysfuncties in MS. Het is daarnaast ook een sensitieve marker van werkongeschiktheid door MS en correleert goed met ziekteduur en MRI metingen zoals volume van de thalamus en corticaal volume (32, 37). Al deze verschillen maken de SDMT betrouwbaarder, gebruiksvriendelijker en kosten-effectiever dan de Pasat (32). De hoge sensitiviteit, specificiteit en accuraatheid in het onderscheiden van cognitief aangetaste en cognitief niet aangetaste MS patiënten maken van de SDMT een ideaal screeningmiddel om cognitieve aantasting bij MS patiënten op te sporen (32, 33, 36). In studie (36) wordt de SDMT zelfs voorgesteld als vervanger van de Pasat in de MSFC (36). De hoge betrouwbaarheid van deze test zou te wijten kunnen zijn aan het feit dat deze test gebruik maakt van het visuele systeem dat vaak aangetast is bij MS patiënten. Een andere verklaring is dat deze test verschillende cognitieve vaardigheden vraagt, zoals het leren van nieuwe associaties en het werkgeheugen (33). Een nadeel van de SDMT is dat deze test Arabische cijfers gebruikt en dus cultuur- en taalafhankelijk is (38). •

Computerized Tests Of Information Processing (CTIP): Deze test bestaat uit 3 taken waarbij telkens de snelheid gemeten wordt die de deelnemer nodig heeft om op een bepaalde stimulus correct te reageren. Deze reactietijd (RT) geeft dus de tijd weer die nodig is om verschillende cognitieve processen te voltooien. Elk van de 3 taken bestaat uit 10 oefentrials gevolgd door de 30 eigenlijke test trials. De test start met een eenvoudige reactietijd taak. Bij deze taak worden de deelnemers gevraagd op de spatiebalk te klikken zodra de stimulus ‘X’ verschijnt op het computerscherm. De tijd die nodig is om op deze stimulus te reageren, wordt gemeten en dient als basislijn voor de volgende 2 taken. Tijdens de tweede taak, de keuze reactietijd taak, worden de deelnemers gevraagd op de rechter muisknop te klikken als het woord ‘EEND’ verschijnt en op de linker muisknop te 21

klikken als het woord ‘KITE’ verschijnt. De tijd die nodig is om verschillend te reageren op elk van de stimuli wordt opnieuw geregistreerd. Tijdens de derde en laatste taak, de semantische zoek reactietijd taak, moeten de deelnemers beslissen of een gegeven woord al dan niet tot een bepaalde semantische categorie behoort. Tijdens elke trial verschijnt de naam van 1 van de 4 mogelijke categorieën (wapens, meubilair, vogels, fruit) op het computerscherm. Daarna verschijnt een woord onder de categorienaam en worden de deelnemers gevraagd op de rechtermuisknop te klikken als het woord tot de gegeven categorie behoort en op de linkermuisknop te klikken als het woord niet tot de categorie behoort. De RT wordt opnieuw geregistreerd. Tijdens deze 3 opeenvolgende taken dient steeds meer informatie verwerkt te worden. Men verwacht dan ook dat de RT steeds langer wordt. De eenvoudige reactietijd taak is een zuivere IVS test, de keuze reactietijd taak vraagt concrete of letterlijke verwerking en de semantische zoek reactietijd taak vraagt conceptuele verwerking en een semantische zoekactie (35). Verschillende studies wijzen op het potentieel en de klinische waarde van deze RT testen. Ze vormen een snelle, gemakkelijke en sensitieve methode om cognitieve defecten vast te stellen (32, 35). Ook de CTIP heeft verschillende voordelen ten opzichte van de Pasat. De CTIP wekt minder angst op bij de deelnemers, wordt niet beïnvloed door mathematische kundigheid en vertoont geen oefeneffecten. Dit laatste maakt dat de CTIP gemakkelijk in seriële onderzoeken gebruikt kan worden en naast het vaststellen van initiële cognitieve defecten ook het herstel kan opvolgen (35). Een belangrijk nadeel van de CTIP is dat verschillende cognitieve processen nodig zijn om de 3 taken te vervullen en men niet kan onderscheiden welk cognitief defect verantwoordelijk is voor de tragere RT. Uit studie (32) blijkt dat MS patiënten op elk van de 3 CTIP taken een langere RT vertoonden dan de controles. Naarmate de taak moeilijker werd, nam de RT toe bij alle deelnemers en werd het verschil tussen de RT van de MS patiënten en de controles groter. Zoals verwacht, kon men dus vaststellen dat de RT van de MS patiënten steeds langer werd naarmate de opdracht complexer werd. Er zijn echter ook andere verklaringen voor de toenemende RT. Zo zouden de verschillen in RT tussen de verschillende taken ook te wijten kunnen zijn aan defecten specifiek in die cognitieve processen noodzakelijk voor een bepaalde taak. Zo is bijvoorbeeld taal en geheugen van belang bij de semantische zoek reactietijd taak, maar niet bij de andere 2 taken en beïnvloedt een selectief defect van taal en geheugen alleen de semantische zoek reactietijd taak. Het is onmogelijk om met zekerheid vast 22

te stellen of de langere RT op deze laatste taak te wijten is aan moeilijkheden met IVS of geheugen of taal of verschillende disfuncties samen. Men kan echter vermoeden dat IVS hiervoor verantwoordelijk is, aangezien dit cognitief domein in heel wat studies significant aangetast is bij MS patiënten (32). •

Faces Symbol Test ( FST): Ook deze test is mogelijks een alternatief voor de Pasat als snelle en globale screeningstest van cognitieve disfuncties bij MS patiënten. De FST toetst dezelfde cognitieve functies als de Pasat, namelijk aandacht, het werkgeheugen en IVS. Bij deze test krijgen de deelnemers de opdracht 9 paren van gezichten en lijnsymbolen te bestuderen. Vervolgens worden ze gevraagd om zo snel en correct mogelijk onder 67 gezichten het correcte symbool te tekenen. De gemiddelde tijd per correct antwoord wordt berekend door de totale tijd van de test te delen door het aantal correcte antwoorden. Vanaf een score van 3 seconden per correct antwoord wordt de deelnemer als cognitief impaired beschouwd. Naast deze papier en potlood versie bestaat ook een fMRI versie. Bij deze aangepaste test moeten de deelnemers niet zelf het juiste antwoord tekenen, maar per item het juiste symbool kiezen uit 3 antwoordmogelijkheden en dit aanduiden door gebruik te maken van 3 knoppen: één voor de wijsvinger (antwoord 1), de middenvinger (antwoord 2) en de ringvinger (antwoord 3). Er worden 9 verschillende items gepresenteerd met een ISI van 3 seconden. Naast deze FST worden ook twee andere testen uitgevoerd die beide elementen bevatten van de FST, namelijk de Face matching (FM) en de Symbol matching (SM) test waarbij respectievelijk alleen het overeenkomstige gezicht en symbool gezocht moet worden. De totale test bestaat uit 6 reeksen van de FST en 3 reeksen van de FM en SM test. Voor elke reeks wordt eerst een rustpauze van 12 seconden gehouden (dit is de fixatie conditie) (28). De FST neemt niet veel tijd in beslag, heeft een goede sensitiviteit (0.84), specificiteit (0.85) en reproduceerbaarheid. In vergelijking met de Pasat is de FST sensitiever, beter aanvaard door de patiënten en minder beïnvloed door oefeneffecten. Tenslotte is deze test ook niet cultuur-of taalafhankelijk in tegenstelling tot de SDMT. In studie (38) wordt de FST aangeraden als eerste screeningstest om patiënten te identificeren die een meer uitgebreid neuropsychologisch onderzoek moeten ondergaan. Bij een positieve FST zouden de patiënten uitgebreider moeten onderzocht worden om te 23

bepalen welke cognitieve domeinen aangetast zijn en vals positieve resultaten uit te sluiten. Patiënten met een ernstige disfunctie van hun dominante hand of visuele systeem mogen niet met de FST getest worden, aangezien handfunctie en visuele functie de testscores kunnen beïnvloeden. Deze patiënten worden dan beter getest door middel van de Pasat of de SDMT (38). •

De Stroop-Color-Word-test: Deze test bestaat uit 3 onderdelen van 60 seconden. Tijdens deze 60 seconden moet de deelnemer zoveel mogelijk juiste antwoorden geven. Het eerste onderdeel van de test is het woord lezen: de deelnemer leest 1 van de 4 kleurwoorden (rood, geel, blauw, groen), gedrukt in het zwart, luidop. In het tweede deel, het kleur benoemen, moet de deelnemer 1 van de 4 kleuren benoemen, weergegeven als een gekleurd vlakje. In het derde en laatste deel, het kleur-woord benoemen, moet de deelnemer de kleur van de letters waarin 1 van de 4 kleurwoorden geschreven is, benoemen. De test start met 8 voorbeelden vooraleer de eigenlijke score gemeten wordt. De deelnemer krijgt ook duidelijke instructies om snel te werken en zo weinig mogelijk fouten te maken. Van zodra de deelnemer een antwoord geeft, al dan niet correct, drukt de onderzoeker op de spatiebalk. Zo registreert de computer het aantal vervulde opdrachten tijdens elke trial. Fouten komen zelden voor. Naast de score voor elke van de drie onderdelen van de test worden ook gecombineerde scores gebruikt. De eerste gecombineerde score is de som van de ‘woord lezen’ score en de ‘kleur benoemen’ score. Het is bewezen dat deze score zeer gevoelig is voor defecten van IVS. Een tweede gecombineerde score is de relatieve interferentiescore. Deze score berekent het verschil tussen het ‘kleur benoemen’ en het ‘kleur-woord benoemen’ ten opzichte van het ‘kleur benoemen’ alleen en geeft het best aan in welke mate de deelnemers moeilijkheden hadden met de incongruentie tussen de woorden en de kleur van de woorden (39).

24

3.1.4. Neurocognitieve gevolgen: Geheugen 3.1.4.1.

Invloed van MS op het geheugen

Aantasting van het geheugen is een prevalent symptoom van MS. De geheugenstoornissen hebben een negatieve invloed op dagdagelijkse activiteiten en beroepsuitoefening en doen de kwaliteit van leven dalen. Het geheugen werkt via drie processen: het encoderen van informatie, de consolidatie en het oproepen van informatie. Aangezien de inflammatie bij MS simultaan verschillende hersengebieden aantast, is het meest waarschijnlijk dat de geheugendefecten bij MS veroorzaakt worden door storingen van alle geheugenprocessen (40).

In studie (22) werden 24 patiënten met PPMS en 25 gezonde controles gedurende 3 jaar opgevolgd door middel van een cognitieve batterij van 12 metingen. Uit deze studie bleek dat er een significant verschil was tussen de scores van de patiënten en controles op de testen van verbaal geheugen. Het verschil in geheugenfunctie was wel minder significant dan het verschil in IVS, wat de reeds aangehaalde primaire aantasting van IVS bevestigt. Het is mogelijk dat de problemen met het geheugen bij MS patiënten eigenlijk te wijten zijn aan een tragere IVS. De patiënt zou door de IVS aantasting minder tijd hebben om zijn informatie te encoderen, wat leidt tot het moeilijker terug oproepen van de informatie tijdens de geheugentest. Er kon geen significante evolutie van de geheugenscores tijdens de 3 jaren van de studie vastgesteld worden. Er werd een lichte stijging van de scores opgemerkt, maar aangezien deze stijging ook te zien was bij de controlegroep, kunnen we besluiten dat dit te wijten was aan oefeneffecten. Deze bevinding wijst ons op het belang van het gebruik van een controlegroep in studies (22).

Niet alle aspecten van het geheugen worden in dezelfde mate door de ziekte aangetast. Aantasting van het langetermijngeheugen komt voor bij 40 tot 65 procent van de MS patiënten en is één van de meest consistent aangetaste cognitieve functies (41). Zowel het visueel ruimtelijke als het verbale geheugen kunnen aangetast zijn, maar defecten van het verbale geheugen zijn vaak ernstiger en treden sneller in het ziekteproces op (1, 16).

25

Het is reeds in verschillende studies vastgesteld dat ook het werkgeheugen aangetast is bij MS patiënten, maar het onderliggende mechanisme heeft men nog niet kunnen verklaren. Dit is te wijten aan de complexe structuur van het werkgeheugen. Het werkgeheugen bestaat op zijn minst uit 2 niveaus van verwerking, namelijk onderhoud van informatie en manipulatie van informatie. Het eerstgenoemde wordt geregeld door de slave-systemen, namelijk het ‘visuospatial sketchpad’ en de ‘articulatory loop’. Deze zijn verantwoordelijk voor respectievelijk het visuele en auditieve onderhoud van informatie. De manipulatie van informatie wordt geregeld door de centrale executieve controle. Auteurs zijn het er niet over eens of de werkgeheugenproblemen bij MS patiënten veroorzaakt worden door aantasting van de slave-systemen dan wel de centrale executieve controle. Daarnaast is nog een derde variabele van invloed op de goede werking van het werkgeheugen, namelijk de IVS (23).

Een andere vorm van geheugen is het prospectieve geheugen. Deze maakt het mogelijk zich te herinneren acties uit te voeren in de toekomst, bijvoorbeeld zich herinneren iemand op te gaan halen aan het station of zich herinneren medicatie in te nemen. Deze vorm van geheugen bestaat uit een prospectieve en een retrospectieve component. Onder de prospectieve component verstaat men acties uitvoeren wanneer de juiste omstandigheden zich voordoen. Met de retrospectieve component bedoelt men zich herinneren welke acties te ondernemen bij het voordoen van die omstandigheden. Heel wat processen worden gebruikt bij het uitvoeren van een taak van het prospectieve geheugen, waarbij sommige processen eerder automatisch verlopen en andere meer inspanning vragen. Wanneer de uitlokkende omstandigheden en de taak nauw met elkaar geassocieerd zijn, zou de taak eerder automatisch verlopen. In een studie werd vastgesteld dat 20 procent van de MS patiënten moeilijkheden ondervinden met dit prospectieve geheugen. Uit studie (42) blijkt dat MS patiënten defecten vertonen van zowel de prospectieve als de retrospectieve component van het prospectieve geheugen. Naarmate de associatie tussen de uitlokkende omstandigheden en de uit te voeren taak sterker was, verbeterde de prestatie op de prospectieve component. De resultaten van deze studie komen overeen met de vaststelling van andere studies dat patiënten zich gemakkelijker geassocieerde dan niet-geassocieerde woorden kunnen herinneren. MS tast dus selectief de inspanningsgebonden en niet de automatische processen aan (42). Andere geheugenaspecten zoals het kortetermijngeheugen, impliciet leren en herkenning blijven meestal wel bewaard (1, 16).

26

3.1.4.2.

Pathogenese

Het limbisch systeem is al lang gekend als belangrijkste hersenregio voor het geheugen. Daarnaast gaat er ook steeds meer aandacht naar de interactie tussen frontale en (sub)corticale structuren. De fasciculus longitudinalis superior verbindt de dorsolaterale prefrontale cortex met de superior pariëtale regio’s. De fasciculus uncinatus verbindt de ventrale en orbitale prefrontale cortex met de temporale pool. Beide fasciculi spelen een rol in de werking van het verbale geheugen. Andere studies wijzen erop dat prefrontale-temporale verbindingen van belang zijn bij het encoderen van informatie (15, 40). De witte stof laesies bij MS zorgen voor een onderbreking van de witte stof commissuren en geassocieerde regio’s met aantasting van de geheugenprestaties tot gevolg (31). Uit MRI studies blijkt dat uitgestelde ophaling en verbaal en visueel ruimtelijk leren significant gecorreleerd zijn met T1 hypointense en T2 hyperintense laesievolumes (17, 31). Ook algemene hersenatrofie is significant gecorreleerd met geheugenmoeilijkheden bij MS patiënten en zou de beste voorspeller zijn van leer- en geheugenproblemen (43). De locatie van de laesies bepaalt de invloed op het geheugen. Zo beschadigen laesies in de ruimte van Broca, de rechter frontale cortex en het splenium het verbale kortetermijngeheugen en het verbale leren. Laesies van de rechter diepe witte stof die betrokken is bij de connectie tussen de basale ganglia, beschadigen het ruimtelijk leren (20). De hippocampus is cruciaal voor de werking van het episodisch geheugen. In de MRI studie (27) werd bij MS patiënten een symmetrische atrofie van de hippocampus vastgesteld bovenop de globale hersenatrofie. De hippocampus ligt in de mediale temporale kwab van de hersenen en bestaat uit 7 regio’s met een verschillende histologie en functie. De atrofie van de hippocampus was gelokaliseerd in de cornu ammonis 1 regio bij RRMS patiënten en nam toe en verspreidde zich van daaruit naar andere cornu ammonis regio’s bij SPMS patiënten. Dit wijst dus op een selectieve en progressieve atrofie van de hippocampus bij MS patiënten. Dit volumeverlies is geassocieerd met slechtere scores op de geheugentesten. Naarmate het hippocampale volume afnam, werd het aantal trials noodzakelijk om een woordenlijst te onthouden groter. De associatie is groter voor de linker hippocampale volumes, wat te maken heeft met het verbale karakter van de geheugentest. Het volumeverlies gedetecteerd in deze studies kan te wijten zijn aan verschillende neuropathologische processen zoals demyelinisatie, gedaalde dendritische densiteit en neuronaal verlies (27). Regio’s in de prefrontale cortex zijn van belang bij het onderhouden, monitoren en updaten van informatie in het werkgeheugen. Laesies in deze regio’s veroorzaken defecten van het werkgeheugen (28). 27

Het anatomisch correlaat van het prospectieve geheugen is de rostrale prefrontale cortex (PFC). De mediale rostrale PFC stuurt de aandacht naar omgevingsstimuli en de laterale rostrale PFC stuurt de aandacht naar intern gegenereerde gedachten. Een test van het prospectieve geheugen vraagt dus een verschuiving van omgevingsgerichte processen (mediaal) naar interne aandacht voor de prospectieve geheugentaak (lateraal). De defecten van het prospectieve geheugen kunnen bij MS patiënten te wijten zijn aan schade aan deze rostrale PFC (42).

3.1.4.3. •

Testen voor het geheugen Selective Reminding test (SRT): Deze test meet het auditieve/verbale geheugen. De deelnemer hoort een lijst van 12 niet gerelateerde woorden en wordt gevraagd zoveel mogelijk woorden van deze lijst te herhalen. Tijdens de 5 opeenvolgende trials worden alleen die woorden die men vergeten was in de vorige trial herhaald. Vervolgens vraagt men de deelnemer om na een pauze van 20 tot 25 minuten opnieuw zoveel mogelijk woorden van de lijst op te sommen. De gemeten variabelen zijn het totaal aantal onthouden woorden (SRT-total learning), het aantal onthouden woorden na de pauze (SRT-delayed retrieval), het aantal woorden die men zich kan herinneren op 2 opeenvolgende trials (SRT-Long term storage) en het aantal woorden die men zich steeds kan herinneren op alle trials na 2 opeenvolgende trials (SRT-continuous long term retrieval) (33).

•

California Verbal Leaning Test (CVLT): Deze test meet het auditieve/verbale geheugen. De deelnemer hoort een lijst van 16 woorden behorend tot 4 categorieën, dus telkens 4 woorden per categorie. De deelnemer wordt gevraagd zoveel mogelijk woorden te herhalen in 5 opeenvolgende trials. Daarna volgt een pauze van 20 tot 25 minuten en wordt de deelnemer gevraagd opnieuw de woordenlijst op te sommen. De gebruikte variabelen zijn het totaal aantal woorden die genoemd worden in de 5 trials en het totaal aantal woorden onthouden na de pauze (33, 40).

•

Paired Associates Learning Test (PALT): Deze test meet het verbale geheugen. Tijdens de test worden 8 gerelateerde (bv. APPEL WORM) en 8 niet gerelateerde (bv. BRIL BUS) woordparen gepresenteerd.

28

Daarna krijgt de deelnemer 1 woord te zien en wordt hij gevraagd het woord dat ermee gepaard was te noemen. Deze procedure wordt nog een tweede keer uitgevoerd. Daarna volgt een pauze en wordt de test nogmaals uitgevoerd door een gerandomiseerde sequentie van 32 woorden uit de voorgaande lijst en 32 andere woorden te presenteren. De computer meet het aantal correcte antwoorden voor en na de pauze en registreert op deze manier de onmiddellijke ophaling en de uitgestelde herkenning voor verbale stimuli (22). •

Word-Pair-Learning Test: Ook deze test gaat de werking van het verbale geheugen na. Een set van 7 niet gerelateerde woordparen wordt voorgelezen. Vervolgens wordt het eerste woord van elk paar gegeven en wordt aan de deelnemer gevraagd het juiste tweede woord te geven. Elke set van woordparen wordt in 6 trials herhaald. Het aantal correcte woordparen en het aantal trials dat de deelnemer nodig heeft om de volledige woordenlijst te leren, worden geregistreerd. (27).

•

10/36 Spatial Recall Task: Deze test meet het visuele/ruimtelijke geheugen. Bij deze test krijgen de deelnemers gedurende 10 seconden een schaakbord met 10 schaakstukken te zien. Nadien krijgen ze een leeg bord en schaakstukken en worden ze gevraagd de opstelling die ze gezien hebben zo goed mogelijk na te bootsen (33).

•

Brief Visuospatial Memory Test: Deze test meet het visuele/ruimtelijke geheugen. Bij deze test krijgen de deelnemers 10 seconden de tijd om een bladzijde met 6 afbeeldingen te bestuderen. Nadien worden ze gevraagd de figuren zo goed mogelijk na te tekenen op de juiste plaats op een lege bladzijde. Afhankelijk van de accuraatheid en juiste locatie krijgt elk van de 6 figuren een score van 0, 1 of 2. Dit wordt herhaald in 3 opeenvolgende trials. Na een pauze van 20 tot 25 minuten worden de deelnemers opnieuw gevraagd de figuren te tekenen. Na de test kan een kopieertrial worden uitgevoerd om de invloed van motorische coördinatiedefecten na te gaan. De gebruikte variabelen zijn de totale score over de 3 trials en het totaal aantal figuren die men zich juist kan herinneren na de pauze (33).

29

3.1.5. Neurocognitieve gevolgen: Executieve functies 3.1.5.1.

Invloed van MS op de executieve functies

Onder executieve functies verstaat men de cognitieve vaardigheden om het gedrag te richten op complexe doelen en aan te passen aan de veranderingen en eisen van de omgeving (19). De verschillende cognitieve functies zijn mentale flexibiliteit, inhibitie, impulscontrole, probleemoplossend vermogen, planning, conceptvorming, abstract denken en verbale en ruimtelijke creativiteit (44). Een stoornis van deze executieve functies heeft grote gevolgen voor de activiteiten van het dagelijks leven. MS patiënten met executieve disfuncties vertonen moeilijkheden met alleen boodschappen doen, huishoudelijke taken zoals koken, wassen en strijken, herstellingen thuis, een auto besturen en het openbaar vervoer gebruiken. Dit heeft grote gevolgen voor de zelfredzaamheid en kwaliteit van leven van MS patiënten (19).

Studies zijn het niet eens over de mate van aantasting van executieve functies bij MS patiënten (18, 21, 22, 45). In studie (22) werden 24 patiënten met PPMS en 25 gezonde controles gedurende 3 jaar opgevolgd door middel van een cognitieve batterij bestaande uit 12 metingen. Uit deze studie bleek dat er geen significant verschil was tussen de scores van de patiënten en controles op de testen van probleemoplossend vermogen en daarnaast ook geen significant verschil kon vastgesteld worden in de evolutie van deze scores tijdens de 3 jaren van de studie. De lichte stijging van de scores gedurende de studie was te wijten aan oefeneffecten (22). Ook studies (18) en (45) wijzen op het selectief sparen van executieve functies bij MS patiënten, terwijl IVS, geheugen en aandacht wel aangetast waren (18, 45). De Sonneville en al. wezen in 2002 echter wel op een daling van executieve functies bij MS patiënten. In deze studie vertoonden MS-patiënten tijdens een test voor flexibiliteit van aandacht een opvallend gedaalde snelheid van antwoorden. Deze afname van mentale flexibiliteit wijst op een defect van de executieve functies. Na het maken van een fout nam de responstijd van de MS patiënten ook significant meer toe dan die van de controles. Dit kunnen we verklaren door een verschil in reactie op een foutief antwoord. De controles verbeterden hun foutieve antwoord door een adequate aanpassing van de mentale processen, terwijl de MS patiënten hun mentale processen volledig onderbraken. Zij moesten dus opnieuw beginnen en deden er vervolgens langer over om hun antwoord te verbeteren. Dit wijst op een zwakte van de executieve functies bij MS patiënten (21). 30

3.1.5.2.

Pathogenese

Regio’s die betrokken zijn bij de executieve controleprocessen zijn de bilaterale supplementaire motorische regio’s, de precentrale gyrus, het rechter cingulum, de orbitofrontale cortex en de precuneus (28). Vooral de frontale regio’s van de hersenen worden in verband gebracht met hogere orde executieve functies (46). Uit MRI studies blijkt dat executieve functies significant gecorreleerd zijn met T1 en T2 laesie volume, witte stof volume, grijze stof volume en totaal hersenvolume (17). In studie (29) vertoonde de test voor verbale vlotheid een hoog significante correlatie met laesies in de linker pariëtale witte stof en de putatieve fasciculus longitudinale superior. De WCST toonde echter geen significante correlaties met laesie probabiliteit (29). Reuter et al. stelden in 2011 vast dat de laesielocatie geen invloed had op de executieve functies van MS patiënten. Defecten van deze cognitieve functie zouden eerder het gevolg zijn van diffuse schade aan de verbindingen tussen corticale regio’s. Slechtere executieve functies werden door Tul et al. in 2011 ook geassocieerd met een lagere grijze massa piekhoogte (31). 3.1.5.3. •

Testen voor de executieve functies Delis-Kaplan Executive Function System (D.KEFS): De D.KEFS is een gestandaardiseerde verzameling van 9 individuele testen die de werking van de executieve functies nagaan (47). De 9 testen worden ingedeeld in 4 domeinen van executieve functie, namelijk conceptvorming, flexibiliteit, vlotheid en productiviteit en planning. Een voordeel van de D-KEFS is dat deze naast prestatiescores op elk van de 9 testen ook processcores weergeeft die inzicht geven in het denkproces. Het afnemen van de volledige testbatterij duurt 90 minuten. De volgende testen worden afgenomen (48) : 1. D-KEFS Trail-Making Test: Deze test is een visueel-motorische sequentietaak die de mentale flexibiliteit meet. De deelnemers worden gevraagd cirkels met opeenvolgende nummers of letters te verbinden. De belangrijkste processen noodzakelijk om deze test uit te voeren zijn visuele scanning, motorische snelheid, sequentie van cijfers en sequentie van letters (48). 2. The D-KEFS Word Context Test: Deze test meet verbaal abstract denken en deductief redeneren. Aan de deelnemers wordt een verzonnen woord gepresenteerd. Aan de hand van 5 tips moeten de

31

deelnemers de betekenis van het woord raden. Elke tip geeft meer gedetailleerde informatie over de betekenis van het woord (48). 3. D-KEFS Sorting Test: Deze test meet conceptueel redeneren en cognitieve flexibiliteit (33). In de eerste vorm van de test wordt aan de deelnemer gevraagd de kaarten in zoveel mogelijk verschillende categorieën te sorteren. In de tweede vorm sorteert de onderzoeker de kaarten en wordt aan de deelnemer gevraagd de onderliggende regel van classificatie te identificeren (48). 4. D-KEFS Twenty Questions Test: Deze test meet object benoeming en herkenning en visuele aandacht en perceptie. De deelnemer wordt gevraagd om aan de hand van zo weinig mogelijk ja/neen vragen 30 doelobjecten te raden (48). 5. D-KEFS Tower Test: Deze test meet planning, probleemoplossend vermogen, het leren van regels, inhibitie van impulsieve responsen en het onderhouden van instructies. De testopstelling bestaat uit 5 schijven van verschillende grootte verdeeld over 3 staven. Aan de deelnemer wordt een bepaalde configuratie van de schijven gepresenteerd en gevraagd om deze configuratie zo snel mogelijk zelf na te bootsen in zo weinig mogelijk stappen. De deelnemer mag slechts één schijf tegelijkertijd verplaatsen en moet steeds een kleinere schijf bovenop een grotere schijf plaatsen (48). 6. D-KEFS Color-Word Interference Test: Dit is een versie van de Stroop-test die de inhibitie van verbale responsen meet door het benoemen van dissonante kleuren (48). 7. D-KEFS Verbal Fluency Test: Deze test meet de verbale vlotheid. De deelnemer wordt gevraagd in 60 seconden zoveel mogelijk woorden op te sommen die beginnen met een bepaalde letter. Vervolgens wordt hetzelfde gevraagd voor woorden binnen een bepaalde categorie (48). 8. The D-KEFS Design Fluency Test: Deze test meet ruimtelijke vlotheid. Aan de deelnemer wordt een bladzijde met verschillende stippen gepresenteerd. Vervolgens wordt de deelnemer gevraagd zoveel mogelijk figuren met de stippen te maken door slechts 4 lijnen te gebruiken. De test bestaat uit 3 onderdelen. In het eerste onderdeel mogen alleen 32

gevulde stippen verbonden worden, in het tweede onderdeel mogen alleen lege stippen verbonden worden en in het derde onderdeel moet gewisseld worden tussen de gevulde en de lege stippen (48). •

The Wisconsin Card Sorting Test (WCST): Deze test meet de mogelijkheid tot het vormen van concepten. Bij deze test moet de deelnemer kaarten sorteren volgens kleur, vorm of cijfer. De wijze waarop de deelnemer de kaarten moet sorteren, verandert gedurende de test. De computer geeft weer of het antwoord juist of fout is en meet het totaal aantal kaarten die gesorteerd werden, het aantal gemaakte fouten en het percentage perseverende fouten (22).

3.1.6. Neurocognitieve gevolgen: Aandacht 3.1.6.1.

Invloed van MS op aandacht

Zoals reeds vermeld, interfereren de demyeliniserende laesies in de hersenen bij MS met een goede functie van de neurale netwerken in (sub)corticale structuren. Aandachtfuncties kunnen enkel correct werken als deze neurale netwerken intact zijn. Dit maakt dat de aandachtsprocessen zeer kwetsbaar zijn voor de impact van MS op de hersenen (21).

De Sonneville et al. toonden in 2002 aan dat MS patiënten problemen vertoonden met verdeelde aandacht, gerichte aandacht, volgehouden aandacht en aandachtflexibiliteit. Bij de testen voor verdeelde aandacht was de MS groep significant trager dan de controlegroep. Er werden enkel verschillen in accuraatheid vastgesteld bij de memory search test en niet bij de test van visueel ruimtelijke verwerking. De MS groep was ook significant trager dan de controles op de test van gerichte aandacht. Wanneer gebruik gemaakt werd van afleiders of irrelevante doelsignalen, zag men een disproportionele daling van de snelheid van antwoorden. Dit wijst op aantasting van de gerichte aandacht bij MS patiënten. Hierbij werd een verschil in subgroepen vastgesteld: de RRMS subgroep was sneller dan de progressieve groepen. Controles waren meer accuraat dan de totale MS groep, maar niet dan de RRMS subgroep. Deze laatste was meer accuraat dan de progressieve MS subgroep. Bij de test van volgehouden aandacht waren de MS patiënten trager en vertoonden ze dubbel zoveel fluctuatie van het tempo. Dit wijst erop dat MS patiënten meer moeilijkheden hebben om hun aandacht gedurende lange tijd op hetzelfde onderwerp te houden. De RRMS

33

subgroep was sneller en stabieler dan de progressieve subgroepen. De MS patiënten waren minder accuraat. Tenslotte waren de MS patiënten ook trager en minder accuraat dan de controles op de test van aandachtflexibiliteit. Er werd geen verschil opgemerkt tussen de subgroepen (21). 3.1.6.2.

Pathogenese

Belangrijke hersengebieden voor het onderhouden en controleren van aandacht zijn de linker inferior pariëtale gyrus, de linker superior pariëtale gyrus en de middelste frontale cortex. Daarnaast wordt ook bilaterale cerebellaire activatie gerelateerd aan aandachtsprocessen (28). Deze processen worden gereguleerd door 2 belangrijke neurale netwerken. Enerzijds het ‘ascending reticular activating system’, een bottom-up systeem dat de corticale regio’s moduleert en anderzijds het top-down systeem dat zorgt voor de regulatie van andere corticale regio’s (31). Uit MRI studies blijkt dat aandacht significant gecorreleerd is met T1 laesievolume, T2 laesievolume, atrofie van de normaal uitziende witte stof en hersenvolume (17, 31). Naast de testen van IVS vertonen de testen van aandacht de grootste correlatie met MRI parameters (21). Uit studie (20) blijkt dat de laesielocatie geen invloed had op de aandachtfuncties van MS patiënten. Defecten van deze cognitieve functie zouden eerder het gevolg zijn van diffuse schade aan de verbindingen tussen corticale regio’s (20).

3.1.6.3. •

Testen voor aandacht Test van visueel ruimtelijke verwerking en codering: Deze test meet de verdeelde aandacht. De deelnemer moet een bepaald doelpatroon onthouden en dit doelpatroon vervolgens herkennen in een signaal bestaande uit 4 patronen. Als het signaal het doelpatroon bevat, moet de deelnemer op de JA-knop klikken, zo niet moet de deelnemer op de NEEN-knop klikken. De test bestaat uit 4 reeksen van 20 trials (21).

•

Memory Search: Ook deze test meet de verdeelde aandacht. Daarnaast is het ook een test voor het geheugen. De deelnemer krijgt op een scherm 4 letters te zien. Eerst moet hij hiervan 1 letter onthouden, later 2 en tenslotte 3. Stimuli die alle letters bevatten die de deelnemer moest onthouden, moeten door de deelnemer met de JA knop beantwoord worden. Andere signalen moeten met de NEEN knop beantwoord worden. De

34

reactietijd verlengt naarmate de deelnemer meer letters moet onthouden. De test bestaat uit 40, 72 en 96 trials in respectievelijk deel 1, 2 en 3 (21). •

Test voor gerichte aandacht: Deze test is vergelijkbaar met de Memory Search test, maar nu zijn enkel 2 diagonale locaties van belang. Het doelsignaal is een signaal dat de doelletter op de juiste diagonaal bevat (21).

•

Test voor volgehouden aandacht: Op een scherm ziet de deelnemer 3, 4 of 5 stippen. Bij 4 stippen moet de deelnemer de JA knop indrukken, bij 3 en bij 5 stippen moet de deelnemer de NEEN knop indrukken. Deze test bestaat uit 50 reeksen van telkens 12 patronen in willekeurige volgorde. De computer meet het tempo van antwoorden, veranderingen van het tempo, veranderingen in prestaties met de tijd en het effect van feedback (21).

•

Test voor aandachtflexibiliteit: Bij deze test wordt op een scherm een horizontale balk gepresenteerd. Een gekleurd vierkant springt ad random van links naar rechts en afhankelijk van de kleur van dit vierkant moet de deelnemer op de knop aan dezelfde kant klikken (de beweging nabootsen) of op de knop aan de tegenovergestelde kant klikken (de beweging spiegelen). In deel 1 van de test moet de deelnemer alleen de bewegingen nabootsen, in deel 2 alleen de bewegingen spiegelen en in deel 3 afwisselen afhankelijk van de kleur van het vierkant. Er wordt verwacht dat deel 2 trager wordt uitgevoerd dan deel 1 en deel 3 trager dan deel 1 en deel 2, aangezien het wisselen van de aandacht de verwerkingssnelheid doet dalen (21).

35

3.1.7. Neurocognitieve gevolgen: Taal 3.1.7.1.

Invloed van MS op taal

Er bestaat nog veel discussie over het al dan niet voorkomen van taaldefecten bij MS patiënten. Sommige auteurs beweren dat de taalfunctie gespaard zou blijven bij MS, aangezien de ziekte vooral subcorticale gebieden aantast. Verschillende studies die de taalfuncties tussen MS patiënten en controles vergeleken, konden geen significante verschillen vaststellen (49). In studie (16) werd de taalfunctie van MS patiënten vastgesteld door middel van de subtest woordenschat (WAIS-R), de subtest overeenkomsten (WAIS-R) en de COWAT. Alleen op de COWAT werd een daling van taalfuncties vastgesteld. Op geen van de 3 testen kon men een verschil in subgroepen opmerken (16).

Deze bevindingen worden dan weer tegengesproken door andere studies. Zij wijzen erop dat MS patiënten niet enkel problemen hebben met spraak, maar ook afasie en hogere orde taaldefecten kunnen vertonen. Onder deze hogere orde taalvaardigheden verstaan we de taalen cognitieve processen die ons in staat stellen om meer complexe, context gebonden taal zoals moppen, verhalen en metaforen te begrijpen. MS patiënten hebben meer moeilijkheden dan controles met het begrijpen van ambivalente zinnen en metaforen, het trekken van conclusies, het herbouwen van zinnen, woordenschatoefeningen en semantische taken. Sommige taaldefecten zouden deels te wijten zijn aan andere onderliggende cognitieve defecten. Zo hebben MS patiënten problemen met het benoemen van zaken omwille van defecten van het semantische geheugen en zouden de moeilijkheden met het begrijpen van zinnen geassocieerd zijn met een tragere IVS. Anderzijds beïnvloeden taaldefecten ook de andere cognitieve functies. Zo heeft de mogelijkheid een woord te begrijpen een invloed op het encoderen van dit woord in het verbale geheugen. De taaldefecten bij MS patiënten kunnen zeer discreet zijn, maar hebben toch een grote invloed op het professioneel en sociaal leven (50). De niet significante bevindingen uit de andere studies zouden te wijten kunnen zijn aan een te lage sensitiviteit van de gebruikte testen, het aspect van taal dat getest wordt, het stadium van de ziekte of het predominante subtype van de ziekte in de test groep (49). 3.1.7.2.

Pathogenese

Vroeger werden taalproblemen bij MS patiënten vooral in verband gebracht met corticale laesies. De laatste jaren werd echter steeds meer aandacht besteed aan de subcorticale invloed op de taalverwerking. Vooral laesies in de striato-capsulaire regio, de thalamus en de basale 36

ganglia werden in verband gebracht met taalmoeilijkheden. Andere auteurs beweren dat taalbegrip en taalproductie tot stand komen door een wederzijdse verbinding tussen deze corticale en subcorticale structuren (50). 3.1.7.3. •

Testen voor taal Controlled Oral Word Association Test (COWAT): Deze test meet de verbale vlotheid. Aan de deelnemer wordt een letter van het alfabet toegewezen en gevraagd zoveel mogelijk woorden beginnend met deze letter op te sommen gedurende een trial van 1 minuut. Het totaal aantal woorden over drie opeenvolgende trials wordt opgeteld (33).

•

Laakso et al. ontwikkelden in 2000 een nieuwe batterij voor het testen van hogere orde taalfuncties. Deze batterij bestaat uit de volgende 10 testen: o Repetition of long sentences o Comprehension of logico-grammatical sentences o Naming famous people o Comprehension of ambiguous sentences o Word Fluency o Recreating sentences o Comprehension of metaphors o Making inferences o Similarities/dissimilarities o Word definitions (50)

•

The Arizona Battery for Communication Disorders of Dementia (ABCD): Deze testbatterij meet de cognitieve taalvaardigheden. Vijf verschillende onderdelen (mentale status, episodisch geheugen, taalexpressie, taalbegrip en visueel ruimtelijke constructie) worden gemeten aan de hand van volgende subtesten: o Mental Status (MSt) o Story Retelling — Immediate (SRI), o Following Commands (FC) o Comparative Questions (CQ) o Word Learning — Free Recall (WLFR) o Word Learning — Total Recall (WLTR) 37

o Word Learning — Recognition (WLR) o Repetition (R) o Object Description (OD) o Reading Comprehension — Word (RCW) o Reading Comprehension — Sentence (RCS) o Generative Naming (GN) o Confrontation Naming (CN) o Concept Definition (CD) o Story Retelling — Delayed (SRD) (49)

3.1.8. Neurocognitieve gevolgen: Visuele perceptie 3.1.8.1.

Invloed van MS op de visuele perceptie

Onder visuele perceptiedefecten verstaan we moeilijkheden om een formele of semantische karakteristiek van een visueel object te identificeren of een foutieve lokalisatie van deze objecten in de ruimte (51). In studie (16) werden 31 MS patiënten van de subgroepen RRMS, PPMS en SPMS gedurende 8 jaar opgevolgd en aan het begin en einde van deze periode aan een set van 15 neuropsychologische testen onderworpen. Bij de start van de studie werden bij de MS patiënten geen significante defecten vastgesteld in visueel ruimtelijke vaardigheden. Er werd ook geen verschil in subgroepen opgemerkt. Tijdens de follow-up periode werd wel een significante daling van visueel ruimtelijke vaardigheden gezien. Deze bevindingen leren ons dat visuele perceptie pas later in het ziekteproces aangetast wordt (16).

De Sonneville et al. vergeleken in 2002 de snelheid en accuraatheid van de verschillende cognitieve processen tussen MS patiënten en controles. De MS patiënten waren op alle testen, behalve de visueel ruimtelijke taak, 40% trager dan de controles. Bij de visueel ruimtelijke taak waren ze 20% trager, wat erop wijst dat visueel ruimtelijke verwerking bij MS patiënten minder aangetast is dan de andere cognitieve domeinen (21).

In studie (51) werden 49 MS patiënten en 30 controles getest aan de hand van 31 binoculaire neuropsychologische taken. Hieruit bleek dat 26 procent van de MS patiënten moeilijkheden vertoonden met visuele perceptie. Visuele perceptieproblemen komen dus niet zeldzaam voor bij MS patiënten. Daarom is het belangrijk ook testen van visuele perceptie op te nemen in de 38

cognitieve screeningsbatterij van MS patiënten De meest voorkomende visuele perceptiedefecten bij MS patiënten zijn een verstoorde kleurdiscriminatie, een abnormaal zwakke perceptie van de ML illusie en verminderde objectherkenning. De visuele perceptiedefecten vastgesteld bij de MS patiënten in deze studie kunnen niet omschreven worden als één syndroom. Ze zijn eerder het resultaat van meerdere afzonderlijke defecten die voor elke MS patiënt verschillend kunnen zijn (51).

Laatu et al. onderzochten in 2001 objectherkenning bij MS patiënten. Objectherkenning kunnen we beschrijven als een proces bestaande uit verschillende fasen. De eerste fase is de fase van vormherkenning, waarbij de vorm en oppervlakkige details van het voorwerp gecodeerd worden. Deze fase wordt gevolgd door een tweede fase, waarbij de gecodeerde informatie gekoppeld wordt aan vergelijkbare objecten opgeslagen in het langetermijngeheugen. Deze tweede fase noemen we de familiariteit herkenning. In de derde fase worden de objecten semantisch gecategoriseerd. Tenslotte wordt het object in de vierde fase benoemd. Verschillende studies wijzen erop dat MS patiënten niet enkel moeilijkheden hebben met het vroege stadium van objectperceptie, maar ook met het oproepen van informatie over dit object uit het geheugen. In studie (52) werden 15 cognitief aangetaste MS patiënten, 15 cognitief gespaarde MS patiënten en 15 gezonde controles vergeleken aan de hand van 6 objectherkenning reactietijd testen. Hieruit bleek dat de cognitief aangetaste patiënten significant slechter scoorden dan de cognitief gespaarde MS patiënten en controles. Er werd echter een grote variatie vastgesteld in beide groepen, wat erop wijst dat ook sommige cognitief gespaarde patiënten moeilijkheden kunnen vertonen met bepaalde fasen van de visuele verwerking. Verschillende fasen van objectherkenning kunnen gestoord zijn bij verschillende patiënten. Daarom zou elke MS patiënt die moeilijkheden ervaart met visuele verwerking naast een neuropsychologische screening ook een volledige test voor de verschillende fasen van objectherkenning moeten ondergaan. Alleen door het specifieke probleem van visuele verwerking te identificeren, kan de juiste rehabilitatiemethode gestart worden (52). 3.1.8.2.

Pathogenese

Visuele perceptie wordt gerelateerd aan activatie van de occipitale hersenregio’s. Bij het verwerken van gezichtsstimuli wordt de rechter fusiforme gyrus geactiveerd, terwijl het herkennen van symbolen de rechter cuneus activeert (28). Uit studie (52) blijkt dat MS patiënten met objectherkenningsmoeilijkheden verspreide defecten vertonen van neurale 39

netwerken in occipitale, temporale en prefrontale hersengebieden. Laesies in de extrastriatale visuele cortex, het lagere occipitale gebied en de ventrale visuele verbinding naar de inferotemporale cortex geven aanleiding tot defecten van objectverwerking. Laesies in de linker inferior prefrontale cortex verstoren de woordproductie en semantische verwerking. Tenslotte worden defecten van het semantische geheugen geassocieerd met laesies in het temporale anterieure cingulum en cerebellaire regio’s. De schade aan al deze netwerken is echter niet volledig, wat verklaart waarom sommige netwerken van belang bij het object en woord verwerken wel voldoende functioneren en niet alle fasen van het objectherkenningsproces in gelijke mate zijn aangetast (52). 3.1.8.3.

Testen voor visuele perceptie

•

Judgment of Line Orientation (JLO): Deze test meet de visuele/ruimtelijke perceptie. Bij deze test moeten de deelnemers de hoek tussen 2 stimuluslijnen bepalen. De afhankelijke variabele in deze test is het aantal correcte antwoorden van de 30 oefeningen (33).

•

Rey Osterrieth complex figure copy: Deze test meet de visueel ruimtelijke vaardigheden (16)

•

Picture arrangement test van WAIS-R: Deze test meet de visueel gebaseerde comprehensie (16).

•

Object Decision, subtest van de Visual Object and Space Perception test (VOSP): Deze test meet objectperceptie en is zeer gevoelig voor het vaststellen van visuele perceptiedefecten bij MS patiënten (51).

•

Item Match, subtest van de Birmingham Object Recognition Battery (BORB): Ook deze test is zeer gevoelig voor het vaststellen van visuele perceptiedefecten bij MS patiënten. De Item Match meet de associatieve objectperceptie en de toegang tot opgeslagen informatie over het object (51).

•

Farnsworth-Munsell 100 Hue Test for the Examination of Colour Discrimination (FM100): Deze test meet de kleurendiscriminatie en heeft een hoge sensitiviteit voor het detecteren van visuele perceptiedefecten bij MS patiënten (51). 40

•

The Müller-Lyer (ML) illusion: Bij deze test wordt aan de deelnemer gevraagd aan te geven welk lijnstuk het langste is. Hierbij worden zowel lijnstukken met de pijlpunten naar binnen als met de pijlpunten naar buiten gebruikt, wat aanleiding geeft tot de optische illusie (51). Uit studie (51) blijkt dat ook deze test een hoge sensitiviteit heeft voor het detecteren van visuele perceptiedefecten bij MS patiënten (51).

•

De testen van objectherkenning: Voor elk van de fasen van objectherkenning bestaan specifieke subtesten: o Number Detection: Op een scherm verschijnt in willekeurige volgorde nummer 1 of 2. De deelnemer moet klikken als het nummer 2 verschijnt. Deze test meet de basis visueel motorische snelheid en dient als controle test voor de overige testen. o Object Detection: Bij deze test moet de deelnemer aangeven of het gepresenteerde voorwerp een herkenbaar voorwerp is of niet door de JA of NEEN knop aan te klikken. Deze test vraagt geen toegang tot het semantische geheugen. o Object Familiarity Detection: Ook bij deze test moet de deelnemer aangeven of het gepresenteerde voorwerp een herkenbaar voorwerp is of niet. Hier lijkt het niet herkenbare voorwerp echter sterk op het herkenbare voorwerp. Het correct oplossen van deze test vraagt wel toegang tot het langetermijngeheugen om te achterhalen of de afbeelding een semantische betekenis heeft of niet. o Semantic Picture Categorization: Bij deze test worden verschillende afbeeldingen gepresenteerd. De deelnemer moet aangeven of het een afbeelding van een dier is door op de JA of NEEN knop te klikken. Ook voor deze test moet de deelnemer gebruik maken van het semantisch geheugen en daarnaast de afbeeldingen in verschillende semantische categorieën plaatsen o Semantic Word Categorization: Deze test is vergelijkbaar met de vorige test, maar nu worden woorden op het scherm gebruikt in plaats van afbeeldingen. Deze test gaat het semantisch categoriseren na voor linguïstieke stimuli. o Object Name Retrieval: Bij deze test worden bekende afbeeldingen op een scherm gepresenteerd en wordt aan de deelnemer gevraagd of de naam van dit object al dan niet met een K begint. Om deze taak correct op te lossen, moet de 41

deelnemer de objecten dus kunnen identificeren en benoemen. Deze test meet de snelheid en accuraatheid van de connecties tussen de visuele objectrepresentaties en de fonologische woordenschat (52).

3.2. Beïnvloedende factoren Niet elke MS patiënt vertoont dezelfde mate van cognitieve achteruitgang. In dit onderdeel zullen de demografische en klinische factoren besproken worden die mogelijks een invloed hebben op de cognitieve functies van MS patiënten.

3.2.1. Demografische factoren 3.2.1.1.

Leeftijd

Een oudere leeftijd heeft een negatieve invloed op de meerderheid van de neuropsychologische testen en doet de achteruitgang van cognitieve functies bij MS verder toenemen (16). Uit studie (17) blijkt dat MS patiënten met cognitieve defecten vaak ouder zijn dan cognitief gespaarde MS patiënten. Een oudere leeftijd zou dus een risicofactor zijn voor het ontwikkelen van cognitieve symptomen Deze en andere risicofactoren kunnen gebruikt worden voor het identificeren van patiënten die het best gescreend worden op cognitieve symptomen, zelfs in afwezigheid van significante fysieke handicap (17). Een oudere leeftijd zou vooral een belangrijke invloed hebben op de IVS (22) . Uit studie (53) blijkt wel dat de daling in snelheid van informatieverwerking volgens toenemende leeftijd gelijk verloopt voor zowel de patiënten als de controles. We kunnen dus besluiten dat patiënten dezelfde processen van cognitieve veroudering ondergaan als controles. De ziekteprocessen bij MS en het natuurlijke verouderingsproces interageren niet en een toenemende leeftijd beïnvloedt MS patiënten en controles op gelijkaardige wijze (53). Naast IVS zijn ook het geheugen en leren marginaal gerelateerd met de leeftijd (43). 3.2.1.2.

Geslacht

Er werd geen significante correlatie vastgesteld tussen het geslacht en cognitieve disfuncties bij MS patiënten (16, 18, 43). 3.2.1.3.

IQ

Een hoger IQ zou leiden tot een verminderd risico op cognitieve defecten. Cognitief aangetaste MS patiënten hadden een significant lager totaal IQ, performance IQ en verbaal IQ (17). 42

3.2.1.4.

Opleiding

Het niveau en de duur van educatie hebben een grote invloed op de cognitieve functies van MS patiënten (17, 31) en in het bijzonder op het bewaren van woordenschat (16). Uit studie (43) blijkt dat patiënten met een grotere levenslange intellectuele verrijking beter beschermd zijn tegen de negatieve effecten van MS op cognitie. Intellectuele verrijking moduleert de negatieve effecten van hersenatrofie op de efficiëntie van informatieverwerking. Daardoor vertonen deze patiënten een snellere IVS en scoren ze beter op testen van geheugen en leren. Het is belangrijk om de patiënten met lagere intellectuele verrijking te identificeren, aangezien zij een hoger risico hebben op cognitieve achteruitgang en zeker baat hebben bij cognitieve rehabilitatieprogramma’s. Deze associatie verklaart waarom niet steeds een relatie gevonden wordt tussen ziekte ernst en cognitieve disfuncties. Deze relatie varieert immers naargelang het al dan niet beschermende effect van intellectuele verrijking (43).

3.2.2. Klinische factoren 3.2.2.1.

Leeftijd bij start van de ziekte

In de literatuur vinden we hierover tegenstrijdige resultaten (16, 18). In studie (16) werden geen significante effecten vastgesteld, terwijl in studie (18) een jongere leeftijd bij start van de ziekte geassocieerd werd met een grotere prevalentie van cognitieve disfuncties. Een hypothese voor deze laatste bevinding is dat pathologische veranderingen in de hersenen op jongere leeftijd de cognitieve prestaties op een andere manier beïnvloeden dan in de hersenen op oudere leeftijd. We moeten wel opmerken dat in deze studie het verschil in leeftijd tussen de cognitief aangetaste en cognitief gespaarde MS patiënten slechts klein was. Verdere studies zijn noodzakelijk om deze vaststelling uit te werken (18). 3.2.2.2.

Initiële cognitieve disfunctie

Uit studie (16) en (36) blijkt dat de ernst van de initiële cognitieve disfunctie significant gecorreleerd is met verdere cognitieve achteruitgang (16, 36). Vooral lage scores op de IVS testen zijn zeer sterk gecorreleerd met verdere progressie. Deze IVS scores zijn dus goede voorspellers van lange termijn cognitieve achteruitgang (16). Studie (22) spreekt deze bevindingen tegen. In deze studie waren cognitieve defecten bij de start van de studie geen voorspeller van grotere cognitieve achteruitgang tijdens het vervolg van de studie (22).

43

3.2.2.3.

Ziekteduur

Verschillende studies wijzen op de significante associatie tussen ziekteduur en cognitieve functies (16, 21). Voornamelijk IVS zou door de ziekteduur beïnvloed worden (21). Andere studies vinden echter geen significante associatie (18) of vinden wel of geen associatie afhankelijk van de gebruikte definitie van cognitieve disfunctie (17). Een verklaring voor de negatieve resultaten uit deze laatste studies zou kunnen zijn dat een lange ziekteduur niet noodzakelijk betekent dat er hersenpathologie aanwezig is (21). 3.2.2.4.

Ziekteverloop

Het ziekteverloop van MS is significant geassocieerd met cognitieve disfunctie. Bij de start van de ziekte zien we nog weinig verschil in subgroepen. Alleen op een test voor het visueel ruimtelijke geheugen scoorde de PPMS subgroep opvallend slechter dan de andere 2 subgroepen. Bij follow-up vertoonden de progressieve subgroepen in het algemeen meer achteruitgang van cognitieve functies, en dit vooral in de visuele informatieverwerking. De IVS bleef het best bewaard bij de RRMS subgroep met scores tussen die van de progressieve subgroepen en de controles (16, 18, 21). Deze bevindingen sluiten aan bij andere studies die erop wijzen dat cognitieve disfuncties en MRI afwijkingen van de hersenen meer voorkomen bij de progressieve subgroepen dan bij RRMS (16). Mogelijke verklaringen voor het verschil in cognitieve disfuncties tussen de subgroepen zijn een langere ziekteduur van patiënten met PPMS, een verschillende laesielocatie of verschillende functionele gevolgen in respons op de weefselschade. Dit moet nog verder onderzocht worden (31). 3.2.2.5.

Fysieke handicap

Fysieke handicap wordt gemeten door middel van de Expanded Disability Status Scale (EDSS). De EDSS is de meest gebruikte marker van ernst van MS. De totale EDSS score wordt berekend aan de hand van de evaluatie van de ambulantie en 7 functionele systemen (pyramidaal, cerebraal, de hersenstam, sensorisch, darm en blaas, optisch en overige) (21). Via deze EDSS score kunnen patiënten worden ingedeeld in 4 subgroepen: milde handicap (score 0-3), gemiddelde handicap (score 3.5-5.5), ernstige handicap (score 6-6.5) en zeer ernstige handicap (score >7) (18). Verschillende studies wijzen op een verband tussen EDSS en cognitieve disfunctie. In studie (21) werd een hogere EDSS score geassocieerd met een tragere IVS (21). Patti et al stelden in 2009 vast dat de EDSS score hoger was bij patiënten met cognitieve disfunctie dan bij de cognitief gespaarde patiënten. Deze EDSS score correleerde zwak met een verminderde functie op de cognitieve testen (17). 44

Andere studies spreken deze bevindingen echter tegen. In studie (16) toonde een EDSS score van meer dan 6 bij de start van de studie geen significant verband met cognitieve disfunctie. Deze en andere studies beweren dat er bij de start van de ziekte geen belangrijke relatie is tussen fysieke handicap en cognitieve functies (16, 18). Bij follow-up echter, heeft een EDSS score van meer dan 6 wel een invloed. Deze patiënten scoorden vooral slechter op nonverbale testen die een snelle informatieverwerking vroegen. Een hoge EDSS score bij followup wordt dus wel gerelateerd met een cognitieve achteruitgang (16). Een mogelijke verklaring voor de negatieve resultaten in sommige studies is dat fysieke handicap te wijten kan zijn aan zowel spinale als cerebrale laesies, maar enkel deze laatste aanleiding geven tot cognitieve defecten (21). 3.2.2.6.

Vermoeidheid

Vijfenzeventig tot 95 procent van de MS patiënten hebben ooit wel eens klachten van vermoeidheid. De prevalentie van vermoeidheid bij MS bedraagt 50 procent. Ruim de helft van de MS patiënten beschouwen deze vermoeidheid als het ergste symptoom van MS. Uit longitudinale studies blijkt bovendien dat deze vermoeidheid persisteert (37). Verschillende studies die het verband tussen vermoeidheid en cognitieve disfuncties onderzochten, toonden tegenstrijdige resultaten (17, 37). Morrow et al. trachtten in 2009 deze vraagstelling op te lossen door gebruik te maken van een zeer grote cross-sectionele studie die de patiënten over een interval van 2 tot 3 jaar test op alle cognitieve domeinen via de MAC-FIMS. De ernst en prevalentie van vermoeidheid werd vastgesteld door middel van de Fatigue Severity Scale ( FFS). De FSS score is de gemiddelde score op 9 indicatoren van vermoeidheid, waarbij de patiënt moet aangeven in welke mate hij akkoord is met de stelling, gaande van 1 (totaal niet akkoord) tot 7 (volledig akkoord). Op basis van deze FFS score worden de patiënten opgedeeld in geen vermoeidheid (FSS<4), borderline vermoeidheid (45). In deze studie werd vastgesteld dat de gemiddelde FSS score van de MS patiënten significant hoger was dan die van de controles. Binnen de MS groep werd echter geen significante correlatie vastgesteld tussen de FSS score en de cognitieve testen. De enige uitzondering was de correlatie tussen de FSS score en de SDMT. De SDMT was significant lager bij de MS patiënten in de categorie vermoeidheid. Deze associatie werd echter enkel gevonden tussen de extremen van de FSS categorieën (dus tussen geen vermoeidheid en vermoeidheid, geen borderline vermoeidheid). Veranderingen in FSS score correleerden niet met veranderingen in score op de neuropsychologische testen. We kunnen dus besluiten dat er weinig bewijs is voor een lineaire relatie tussen vermoeidheid en 45

cognitieve disfuncties. Dit leert ons dat het belangrijk is om een onderscheid te maken tussen progressie van cognitieve symptomen en zelf gerapporteerde vermoeidheid. Als een patiënt achteruitgang van zijn functioneren vertoont, kunnen we via de FSS score meten in hoeverre dit gepaard gaat met subjectieve vermoeidheid, maar een cognitieve test zal noodzakelijk zijn om na te gaan in welke mate cognitieve disfuncties dit functioneren bemoeilijken (37). 3.2.2.7.

Depressie

Tot 50 procent van de MS patiënten kampen met een ernstige depressie (45). Depressie komt bij MS meer voor dan bij andere neurologische aandoeningen zoals epilepsie en ALS. Uit studie (45) bleek dat MS patiënten met cerebrale laesies gevoeliger waren voor depressie dan patiënten met primaire spinale aantasting. De depressieve symptomen bij MS patiënten berusten dus op een hersenpathologie (45). De graad van depressie kan worden vastgesteld aan de hand van de Beck Depression Inventory (BDI). Een score hoger dan 16 duidt op een gemiddelde of ernstige depressie (18). Studies zijn het niet volledig eens over de associatie tussen depressie en cognitieve functies. In studie (18) en (30) kon geen associatie worden vastgesteld tussen de graad van depressie en cognitieve disfuncties (18, 30). In studie (45) werd vastgesteld dat MS patiënten significant meer depressieve symptomen vertoonden dan gezonde controles. Depressieve symptomen hadden een significante invloed op de IVS, maar niet op het werkgeheugen (45). In studie (46) werd wel een significante invloed van depressie op het werkgeheugen vastgesteld. Depressieve patiënten zouden een verminderde cognitieve capaciteit hebben en scoren daarom slechter op alle cognitieve taken die werkgeheugencapaciteit vragen. Er zijn verschillende verklaringen voor de vaststelling dat heel wat studies geen significante associatie vonden tussen depressie en cognitieve disfuncties. Ten eerste zijn er slechts weinig studies die specifiek de invloed van depressie op cognitieve symptomen nagaan. De meeste studies richten zich op de cognitieve gevolgen van MS en nemen depressie slechts op als mogelijke confounder. Andere studies gebruiken depressie als een exclusiecriterium of nemen depressiescores niet op in hun meetvariabelen. Tenslotte gebruiken ook heel wat studies depressieschalen die vegetatieve symptomen zoals slaapproblemen, vermoeidheid en seksuele disfunctie bevatten. Deze vegetatieve symptomen zijn ook symptomen van MS en kunnen MS patiënten dus onterecht als depressief identificeren. Er is nog veel bijkomend onderzoek noodzakelijk om de relatie tussen depressie en de verschillende cognitieve disfuncties te verduidelijken. Daarnaast moet ook nagegaan worden of depressie werkelijk primair

46

verantwoordelijk is voor deze cognitieve disfuncties of de reeds bestaande cognitieve defecten enkel doet toenemen (46).

3.3. Testbatterijen Bovenstaand resultaten wijzen ons erop hoe belangrijk het is zowel de fysieke als de cognitieve symptomen van MS op te sporen en te blijven opvolgen. Dit kan men doen aan de hand van volgende testbatterijen: •

The Multiple Sclerosis Functional Composite (MSFC): Deze batterij werd ontwikkeld door de National Multiple Sclerosis Society Clinical Outcomes Assessment Task Force. De batterij bestaat uit de Timed 25 Foot Walk (T25FW),The 9-Hole Peg test (9HPT) en de Pasat om respectievelijk de bovenste extremiteiten, onderste extremiteiten en cognitieve functies te testen. Bij de T25FW moeten de deelnemers zo snel mogelijk 25 voet wandelen. Deze taak voeren ze tweemaal uit en de gemiddelde tijd nodig om de 25 voet af te leggen wordt geregistreerd. Bij de 9HPT moeten de deelnemers 9 pinnen in 9 verschillende holtes leggen. De deelnemers mogen slechts 1 hand gebruiken en 1 pin tegelijkertijd nemen. Daarna moeten ze alle pinnen wegnemen. Ook deze test wordt met elke hand tweemaal uitgevoerd en de gemiddelde tijd om de opdracht te volbrengen, wordt geregistreerd. Deze batterij wordt beschouwd als een zeer betrouwbare, valide test om het functioneren van MS patiënten te meten. Verschillende studies bevestigen de bruikbaarheid van de eerste twee testen, maar het gebruik van de Pasat als cognitieve test staat nog ter discussie. In Studie (32) bleek dat de Pasat vervangen kon worden door de SDMT zonder de betrouwbaarheid en validiteit van de batterij in het gevaar te brengen (32).

•

Neuropsychological screening battery for MS (NSBMS): Deze batterij bestaat uit de SRT, de 7/24 Spatial Recall test, de COWAT en de Pasat (33).

•

Brief Repeatable Neuropsychological Battery (BRNB): Deze batterij bestaat uit de SRT, de 10/36 spatial recall test, de COWAT, de Pasat en de SDMT. De validiteit van de BRNB is reeds meermaals bewezen en correlaties werden gevonden met MRI metingen zoals ventrikelvergroting en neocorticaal

47

volume. De BRNB is beschikbaar in verschillende talen en wordt wereldwijd gebruikt bij neuropsychologisch onderzoek (33). •

Minimal Assessment of Cognitive Functioning in Multiple Sclerosis (MAC-FIMS): Deze batterij werd in 2001 opgesteld door een panel van neurologen, neuropsychologen en psychologen. Het doel van dit panel was de meest betrouwbare en valide neuropsychologische batterij op te stellen die gebruikt kon worden in de klinische praktijk en het onderzoek (33). Deze batterij bestaat uit de SDMT, de Pasat, de CVLT2, de brief visuospatial Memory Test-Revised (BVMTR), de COWAT, de JLO en de DKEFS. Men spreekt van cognitieve disfunctie op één test bij een Z score van < -1.5 en van totale cognitieve disfunctie bij 2 of meer testen met een score van < -1.5 (37).

3.4. Cognitieve rehabilitatie Het is reeds bewezen dat immunomodulerende medicatie het aantal hervallen en nieuwe laesies bij MS doet afnemen (1). Slechts weinig studies wijzen echter op het nut van deze medicatie bij cognitieve problemen. Een andere mogelijke vorm van behandeling voor cognitieve disfuncties bij MS is neuropsychologische training. In studie (19) werden MS patiënten die neuropsychologische training kregen, vergeleken met MS patiënten die geen behandeling kregen. Alleen patiënten met disfuncties op de Pasat en de WCST werden opgenomen in de studie. De studiegroep kreeg gedurende 3 maanden neuropsychologische training onder de vorm van individuele sessies van 1 uur drie maal per week. In deze sessies werd via een computerprogramma getraind op aandacht, informatieverwerking en planning. Bij de dagplanning taak leert de patiënt organiseren, plannen en probleemoplossingsstrategieën gebruiken in realistische situaties. Bij de verdeelde aandachtstaak moet de patiënt een gesimuleerde trein besturen en ondertussen rekening houden met allerlei afleidende gebeurtenissen zoals overstekende dieren. Deze sessie wordt gecombineerd met training van IVS door middel van een aangepaste Pasat. Na 3 maanden scoorde de studiegroep significant beter op testen van informatieverwerking, aandacht en executieve functies en vertoonde ze bovendien lagere depressie scores. De andere neuropsychologische functies waarop de patiënten niet getraind werden, vertoonden geen verbetering. Deze studie bewijst dus dat een training specifiek gericht op de aangetaste cognitieve functies deze functies kan verbeteren en daarnaast een positief effect heeft op de gemoedstoestand van de patiënt. Gelijkaardige studies die gebruik maken van 48

computerprogramma’s die de patiënt zelf thuis kan uitvoeren, tonen dezelfde resultaten op de cognitieve functies, maar hebben geen effect op depressie scores. Dit wijst op het positieve effect van communicatie en interactie met de psycholoog op de gemoedstoestand. Verder onderzoek dient te gebeuren naar wat de beste leeftijd en ziekteduur is om te starten met deze cognitieve training. Zo zouden executieve disfuncties best al op jonge leeftijd aangepakt worden (19).

49

4. Discussie De bovenstaande resultaten wijzen op de significante aantasting van cognitieve functies bij MS patiënten. In het routine neurologisch onderzoek van de MS patiënt wordt echter nog veel te weinig gescreend naar cognitieve disfuncties (18). Het is belangrijk cognitieve beperkingen zo snel mogelijk op te sporen en te blijven opvolgen aangezien deze een goede voorspeller zijn van ziekteprogressie, zelfs als de fysieke handicap gelijk blijft (17, 34). De cognitieve achteruitgang verloopt immers niet parallel met de motorische achteruitgang, vastgesteld door middel van de EDSS. De cognitieve testen meten continue variabelen en zouden in staat zijn kleinere veranderingen op te sporen dan de EDSS. Het meten van de veranderingen in cognitieve functies over verloop van tijd zou dus een gevoeligere methode zijn om de ziekteprogressie van MS patiënten op te volgen dan het meten van de motorische functies (36). Hoe sneller de cognitieve beperkingen vastgesteld worden, hoe sneller men kan starten met de geschikte neuropsychologische rehabilitatie (34).

Een tweede belangrijke opmerking is dat nog verder onderzoek zou moeten gebeuren naar de neurocognitieve gevolgen van MS. In de reeds uitgevoerde studies vindt men heel wat tegenstrijdige resultaten. Deze verschillen in resultaten kunnen verklaard worden door verschillen in bestudeerde patiëntenpopulatie, ziektetype, de tijdspanne waarover de patiënten gevolgd worden, het aantal keer dat ze tijdens deze studie getest worden, de gebruikte cognitieve testen en de verschillende definities van CI. Daarnaast verschillen de studies ook in hun opstelling. De meeste studies zijn ongecontroleerd en gaan de cognitieve veranderingen van de patiënten over een bepaald verloop van tijd na zonder deze te vergelijken met een gezonde gematchte controlegroep. Er is dus nood aan een gestandaardiseerde aanpak om CI vast te stellen bij MS (17, 22). Naast het probleem van tegenstrijdige resultaten, heeft men ook te kampen met te beperkte literatuur over bepaalde onderwerpen. De laatste jaren is de aandacht voor cognitieve disfuncties bij MS toegenomen. Het is echter vooral de invloed van MS op de IVS die uitvoerig werd onderzocht. Wat betreft de andere cognitieve domeinen en dan vooral de effecten op taal en visuele perceptie is de literatuur veel beperkter. Ook de correlatie tussen 50

MRI metingen en cognitieve disfuncties moet nog verder onderzocht worden. De in de resultaten vermelde correlaties tussen MRI metingen en cognitieve testen zijn vaak te zwak om te kunnen besluiten dat MRI metingen een voorspellende waarde hebben voor cognitieve achteruitgang. Uit fMRI studies blijkt echter dat de hersenen bij een beperkt ziekteproces in staat zijn degeneratieve schade te compenseren. Dit zou de zwakke correlatie tussen MRI metingen en cognitief vermogen kunnen verklaren. Hersenbeeldvormingstechnieken zouden dus veranderingen in het hersenweefsel van cognitief gezonde patiënten kunnen aantonen die wijzen op latere cognitieve achteruitgang (17).

Tenslotte zijn er ook enkele valkuilen waar men aandacht voor moet hebben bij het interpreteren van de resultaten. Ten eerste is het bij het interpreteren van de resultaten zeer belangrijk op te letten voor beïnvloedende factoren. Zo kunnen MS patiënten meer problemen hebben met het visuele systeem en zijn hun oogbewegingen, handbewegingen en motorisch-sensorisch systeem trager. Men dient zich steeds af te vragen of deze fysieke handicap niet interfereert met de resultaten van de cognitieve testen. Zo reageerden de patiënten in studie (21) trager op de basisresponstest, maar reageerden ze 5 tot 20 keer trager op de andere testen die meer cognitieve inspanning vergden. De motorische handicap alleen vormt hier dus geen verklaring voor de tragere responstijd van de patiënten (21). Ten tweede moet men ook aandacht hebben voor de patiënten die vroegtijdig met de studie stoppen. Dit zijn vaak patiënten met een langere ziekteduur, hogere EDDS scores en een lagere cognitieve index. Het wegvallen van deze patiënten met grotere cognitieve defecten zou dus kunnen leiden tot een kleiner verschil tussen patiënten en controles. Als de cognitieve defecten bij de start van de studie een voorspeller zouden zijn van grotere cognitieve achteruitgang over verloop van tijd, zou deze drop-out bovendien ook aanleiding geven tot een kleiner verschil tussen patiënten en controles in achteruitgang over de tijd (22). Naast de patiënten die stoppen met de studie, zijn er ook patiënten die niet in de studie worden opgenomen. Door het hanteren van zeer strenge inclusiecriteria wordt vermeden dat andere factoren de testresultaten beïnvloeden, maar riskeert men ook dat alleen de patiënten met mildere ziekte in de studie worden opgenomen. Dit kan net als de drop-out aanleiding geven tot vals negatieve resultaten en vormt zo een derde belangrijke valkuil (54). Ten vierde moet men voorzichtig zijn bij het vergelijken van studies die gebruik maken van verschillende cognitieve testen. Zo bestaan er heel wat verschillende testen voor IVS die elk het accent leggen op een andere eigenschap van IVS en verschillen in complexiteit, cognitieve moeilijkheid en motorische afhankelijkheid. IVS is dus niet één gegeven, maar een 51

verzameling van verschillende processen die met verschillende testen onderzocht kunnen worden. We hebben nood aan duidelijk definities van elk van de IVS testen, zodat men weet welke functies getest worden met elk van de IVS testen (47). Een vijfde en laatste belangrijke opmerking is die van de oefeneffecten. Het is vastgesteld dat de resultaten van sommige neuropsychologische testen verbeteren door het meermaals uitvoeren van de test. Deze oefeneffecten zorgen ervoor dat de progressie van cognitieve effecten onderschat wordt. Het gebruik van een controlegroep kan deze oefeneffecten corrigeren. Andere mogelijkheden zijn het gebruiken van verschillende versies van dezelfde test of het verlengen van het interval tussen het herhalen van de test (36).

52

5. Conclusie Uit bovenstaande resultaten kunnen we besluiten dat MS naast de gekende fysieke symptomen ook ernstige cognitieve disfuncties kan veroorzaken. Deze kunnen zich presenteren vooraleer de fysieke symptomen zich ontwikkelen en hebben een grote invloed op de kwaliteit van leven van de patiënten. De informatieverwerkingssnelheid is meestal als eerste aangetast en zou een invloed hebben op de andere cognitieve functies. De meeste MS patiënten vertonen ook moeilijkheden met het geheugen en aandacht. Executieve functies, taal en visuele perceptie zijn vaak in mindere mate aangetast. Er bestaat nog discussie over de impact van MS op deze laatste 3 cognitieve domeinen. Verder onderzoek zou dit kunnen verduidelijken. Verschillende demografische en klinische factoren zijn van invloed op het voorkomen van cognitieve disfuncties. Een oudere leeftijd en progressief ziekteverloop zijn gecorreleerd met een grotere cognitieve achteruitgang. Een hoger IQ en betere opleiding beschermen tegen cognitieve disfunctie. Over de invloed van leeftijd bij de start van de ziekte, cognitieve disfunctie bij de start van de ziekte, ziekteduur, fysieke handicap, vermoeidheid en depressie bestaan nog tegenstrijdige resultaten. Ook dit moet verder onderzocht worden. Er zijn reeds betrouwbare testen ontwikkeld voor het opsporen van de verschillende cognitieve disfuncties, maar deze worden nog te weinig in het routine neurologisch onderzoek van de MS patiënt geïntegreerd. Het is echter belangrijk cognitieve disfuncties vroegtijdig op te sporen, aangezien zij een goede voorspeller zijn van ziekteprogressie. Een vroegtijdige detectie van de aangetaste cognitieve functies maakt een vroegtijdige en aangepaste cognitieve rehabilitatie mogelijk. De literatuur leert ons dus dat het van groot belang is ook de neurocognitieve gevolgen van MS in kaart te brengen. Alleen door zowel de fysieke als de cognitieve symptomen van de ziekte op te sporen, kan men de volledige impact van MS op het functioneren nagaan en MS patiënten de best mogelijke zorg aanbieden.

53

6. Referentielijst 1. Rogers JM, Panegyres PK. Cognitive impairment in multiple sclerosis: evidence-based analysis and recommendations. Journal of clinical neuroscience : official journal of the Neurosurgical Society of Australasia. 2007 Oct;14(10):919-27. PubMed PMID: 17659875. Epub 2007/07/31. 2. Love S. Demyelinating diseases. Journal of clinical pathology. 2006 Nov;59(11):1151-9. PubMed PMID: 17071802. Pubmed Central PMCID: 1860500. Epub 2006/10/31. 3. Tremlett H, Zhao Y, Rieckmann P, Hutchinson M. New perspectives in the natural history of multiple sclerosis. Neurology. 2010 Jun 15;74(24):2004-15. PubMed PMID: 20548045. Epub 2010/06/16. 4. Confavreux C, Vukusic S. Natural history of multiple sclerosis: a unifying concept. Brain : a journal of neurology. 2006 Mar;129(Pt 3):606-16. PubMed PMID: 16415308. Epub 2006/01/18. 5. Miller DH, Leary SM. Primary-progressive multiple sclerosis. The Lancet Neurology. 2007;6(10):90312. 6. Langer-Gould A, Popat RA, Huang SM, Cobb K, Fontoura P, Gould MK, et al. Clinical and Demographic Predictors of Long-term Disability in Patients With Relapsing-Remitting Multiple Sclerosis. Arch Neurol. 2006;63(1):16861691. 7. Steinman L. A molecular trio in relapse and remission in multiple sclerosis. Nature reviews Immunology. 2009 Jun;9(6):440-7. PubMed PMID: 19444308. Epub 2009/05/16. 8. Bitsch A, Brück W. Differentiation of Multiple Sclerosis Subtypes. CNS Drugs. 2002;16(6):405-18. 9. Rovaris M, Confavreux C, Furlan R, Kappos L, Comi G, Filippi M. Secondary progressive multiple sclerosis: current knowledge and future challenges. The Lancet Neurology. 2006;5(4):343-54. 10. Tullman MJ, Oshinsky RJ, Lublin FD, Cutter GR. Clinical characteristics of progressive relapsing multiple sclerosis. Multiple Sclerosis. 2004;10:451-4. 11. Lublin FD, Reingold SC. Defining the clinical course of multiple sclerosis: Results of an international survey. Neurology. 1996;46:907-11. 12. Hawker K. Progressive multiple sclerosis: characteristics and management. Neurologic clinics. 2011 May;29(2):423-34. PubMed PMID: 21439451. Epub 2011/03/29. 13. Trip SA, Miller DH. Imaging in multiple sclerosis. Journal of neurology, neurosurgery, and psychiatry. 2005 Sep;76 Suppl 3:iii11-iii8. PubMed PMID: 16107385. Pubmed Central PMCID: 1765701. Epub 2005/08/19. 14. Langdon DW. Cognition in multiple sclerosis. Current opinion in neurology. 2011 Jun;24(3):244-9. PubMed PMID: 21519256. Epub 2011/04/27. 15. Arrondo G, Alegre M, Sepulcre J, Iriarte J, Artieda J, Villoslada P. Abnormalities in brain synchronization are correlated with cognitive impairment in multiple sclerosis. Mult Scler. 2009;15:509-16. 16. Bergendal G, Fredrikson S, Almkvist O. Selective decline in information processing in subgroups of multiple sclerosis: an 8-year longitudinal study. European neurology. 2007;57(4):193-202. PubMed PMID: 17272938. 17. Patti F, Amato MP, Trojano M, Bastianello S, Tola MR, Goretti B, et al. Cognitive impairment and its relation with disease measures in mildly disabled patients with relapsing-remitting multiple sclerosis: baseline results from the Cognitive Impairment in Multiple Sclerosis (COGIMUS) study. Mult Scler. 2009;15:779-88. 18. Smestad C, Sandvik L, Landro NI, Celius EG. Cognitive impairment after three decades of multiple sclerosis. European journal of neurology : the official journal of the European Federation of Neurological Societies. 2010 Mar;17(3):499-505. PubMed PMID: 20050887. 19. Mattioli F, Stampatori C, Zanotti D, Parrinello G, Capra R. Efficacy and specificity of intensive cognitive rehabilitation of attention and executive functions in multiple sclerosis. Journal of the neurological sciences. 2010 Jan 15;288(1-2):101-5. PubMed PMID: 19825502. 20. Reuter F, Zaaraoui W, Crespy L, Faivre A, Rico A, Malikova I, et al. Cognitive impairment at the onset of multiple sclerosis: relationship to lesion location. Mult Scler. 2011 Jun;17(6):755-8. PubMed PMID: 21372116. 21. De Sonneville LMJ, Boringa JB, Reuling IEW, Lazeron RHC, Adèr HJ, Polman CH. Information processing characteristics in subtypes of multiple sclerosis. Neuropsychologia. 2002;40:1751-65.

54

22. Denney DR, Lynch SG, Parmenter BA. A 3-year longitudinal study of cognitive impairment in patients with primary progressive multiple sclerosis: speed matters. Journal of the neurological sciences. 2008 Apr 15;267(1-2):129-36. PubMed PMID: 17976653. 23. DeLuca J, Chelune GJ, Tulsky DS, Lengenfelder J, Chiaravalloti ND. Is Speed of Processing or Working Memory the Primary Information Processing Deficit in Multiple Sclerosis? Journal of clinical and experimental neuropsychology. 2004;26(4):550-62. 24. Archibald CJ, Fisk JD. Information Processing Efficiency in Patients with Multiple Sclerosis. Journal of clinical and experimental neuropsychology. 2000;22(5):686-701. 25. Forn C, Belenguer A, Parcet-Ibars MA, Avila C. Information-processing speed is the primary deficit underlying the poor performance of multiple sclerosis patients in the Paced Auditory Serial Addition Test (PASAT). Journal of clinical and experimental neuropsychology. 2008 Oct;30(7):789-96. PubMed PMID: 18608672. 26. Batista S, Zivadinov R, Hoogs M, Bergsland N, Heininen-Brown M, Dwyer MG, et al. Basal ganglia, thalamus and neocortical atrophy predicting slowed cognitive processing in multiple sclerosis. Journal of neurology. 2012 Jan;259(1):139-46. PubMed PMID: 21720932. 27. Sicotte NL, Kern KC, Giesser BS, Arshanapalli A, Schultz A, Montag M, et al. Regional hippocampal atrophy in multiple sclerosis. Brain : a journal of neurology. 2008 Apr;131(Pt 4):1134-41. PubMed PMID: 18375977. 28. Grabner RH, Popotnig F, Ropele S, Neuper C, Gorani F, Petrovic K, et al. Brain activation patterns elicited by the 'Faces Symbol Test' - a pilot fMRI study. Mult Scler. 2007;00:1-10. 29. Kincses ZT, Ropele S, Jenkinson M, Khalil M, Petrovic K, Loitfelder M, et al. Lesion probability mapping to explain clinical deficits and cognitive performance in multiple sclerosis. Mult Scler. 2011 Jun;17(6):681-9. PubMed PMID: 21177325. 30. Santiago O, Guardia J, Casado V, Carmona O, Arbizu T. Specificity of frontal dysfunctions in relapsing-remitting multiple sclerosis. Archives of clinical neuropsychology : the official journal of the National Academy of Neuropsychologists. 2007 Jun;22(5):623-9. PubMed PMID: 17482795. 31. Tur C, Penny S, Khaleeli Z, Altmann DR, Cipolotti L, Ron M, et al. Grey matter damage and overall cognitive impairment in primary progressive multiple sclerosis. Mult Scler. 2011 Nov;17(11):1324-32. PubMed PMID: 21803874. 32. Drake AS, Weinstock-Guttman B, Morrow SA, Hojnacki D, Munschauer FE, Benedict RH. Psychometrics and normative data for the Multiple Sclerosis Functional Composite: replacing the PASAT with the Symbol Digit Modalities Test. Mult Scler. 2010 Feb;16(2):228-37. PubMed PMID: 20028710. 33. Strober L, Englert J, Munschauer F, Weinstock-Guttman B, Rao S, Benedict RHB. Sensitivity of conventional memory tests in multiple sclerosis: comparing the Rao Brief Repeatable Neuropsychological Battery and the Minimal Assesment of Cognitive Function in MS. Mult Scler. 2009;15:1077-84. 34. Whelan R, Lonergan R, Kiiski H, Nolan H, Kinsella K, Hutchinson M, et al. Impaired information processing speed and attention allocation in multiple sclerosis patients versus controls: a high-density EEG study. Journal of the neurological sciences. 2010 Jun 15;293(1-2):45-50. PubMed PMID: 20399448. 35. Reicker LI, Tombaugh TN, Walker L, Freedman MS. Reaction time: An alternative method for assessing the effects of multiple sclerosis on information processing speed. Archives of clinical neuropsychology : the official journal of the National Academy of Neuropsychologists. 2007 Jun;22(5):655-64. PubMed PMID: 17532182. 36. Amato MP, Portaccio E, Goretti B, Zipoli V, Iudice A, Della Pina D, et al. Relevance of cognitive deterioration in early relapsing-remitting MS: a 3-year follow-up study. Mult Scler. 2010 Dec;16(12):1474-82. PubMed PMID: 20729256. 37. Morrow SA, Weinstock-Guttman B, Munschauer FE, Hojnacki D, Benedict RHB. Subjective fatigue is not associated with cognitive impairment in multiple sclerosis: cross-sectional and longitudinal analysis. Mult Scler. 2009;15:998-1005. 38. Scherer P, Penner IK, Rohr A, Boldt H, Ringel I, Wilke-Burger H, et al. The Faces Symbol Test, a newly developed screening instrument to asses cognitive decline related to multiple sclerosis: first results of the Berlin Multi-Centre FST Validation Study. Mult Scler. 2007;13:402-11. 39. Denney DR, Gallagher KS, Lynch SG. Deficits in processing speed in patients with multiple sclerosis: evidence from explicit and covert measures. Archives of clinical neuropsychology : the official journal of the National Academy of Neuropsychologists. 2011 Mar;26(2):110-9. PubMed PMID: 21216726. 40. Fink F, Eling P, Rischkau E, Beyer N, Tomandl B, Klein J, et al. The association between California Verbal Learning Test performance and fibre impairment in multiple sclerosis: evidence from diffusion tensor imaging. Mult Scler. 2010 Mar;16(3):332-41. PubMed PMID: 20150400. 41. Chiaravalloti ND, DeLuca J. Cognitive impairment in multiple sclerosis. Lancet Neurol. 2008;7:1139– 51.

55

42. Kardiasmenos KS, Clawson DM, Wilken JA, Wallin MT. Prospective memory and the efficacy of a memory strategy in multiple sclerosis. Neuropsychology. 2008 Nov;22(6):746-54. PubMed PMID: 18999348. 43. Sumowski JF, Wylie GR, Chiaravalloti N, DeLuca J. Intellectual enrichment lessens the effect of brain atrophy on learning and memory in multiple sclerosis. Neurology. 2010 Jun 15;74(24):1942-5. PubMed PMID: 20548040. Pubmed Central PMCID: 2905894. 44. Rabinowitz AR, Arnett PA. A longitudinal analysis of cognitive dysfunction, coping, and depression in multiple sclerosis. Neuropsychology. 2009 Sep;23(5):581-91. PubMed PMID: 19702412. 45. Landrø NI, Celius EG, Sletvold H. Depressive symptoms account for deficient information processing speed but not for impaired working memory in early phase multiple sclerosis (MS). Journal of the neurological sciences. 2004;217(2):211-6. 46. Arnett PA, Higginson CI, Voss WD, Bender WI, Wurst JM, Tippin JM. Depression in Multiple Sclerosis: Relationship to Working Memory Capacity. Neuropsychology. 1999;13(4):546-56. 47. Drew MA, Starkey NJ, Isler RB. Examining the link between information processing speed and executive functioning in multiple sclerosis. Archives of clinical neuropsychology : the official journal of the National Academy of Neuropsychologists. 2009 Feb;24(1):47-58. PubMed PMID: 19395356. 48. Shunk AW, Davis AS, Dean RS. TEST REVIEW: Dean C. Delis, Edith Kaplan & Joel H. Kramer, Delis Kaplan Executive Function System (D-KEFS), The Psychological Corporation, San Antonio, TX, 2001. $415.00 (complete kit). Applied neuropsychology. 2006;13(4):275-27. 49. Mackenzie C, Green J. Cognitive-linguistic deficit and speech intelligibility in chronic progressive multiple sclerosis. International journal of language & communication disorders / Royal College of Speech & Language Therapists. 2009 Jul-Aug;44(4):401-20. PubMed PMID: 19294553. 50. Laakso K, Brunnegard K, Hartelius L, Ahlsén E. Assessing high-level language in individuals with multiple sclerosis: a pilot study. Clinical Linguistics & Phonetics. 2000;14(5):329-49. 51. Vleugels L, Lafosse C, van Nunen A, Nachtergaele S, Ketelaer P, Charlier M, et al. Visuoperceptual impairment in multiple sclerosis patients diagnosed with neuropsychological tasks. Mult Scler. 2000;6:241-54. 52. Laatu S, Revonsuo A, Hämäläinen P, Ojanen V, Ruutiainenn J. Visual object recognition in multiple sclerosis. Journal of the neurological sciences. 2001;185:77–88. 53. Bodling AM, Denney DR, Lynch SG. Cognitive aging in patients with multiple sclerosis: a crosssectional analysis of speeded processing. Archives of clinical neuropsychology : the official journal of the National Academy of Neuropsychologists. 2009 Dec;24(8):761-7. PubMed PMID: 19820246. 54. Bagnato F, Salman Z, Kane R, Auh S, Cantor FK, Ehrmantraut M, et al. T1 cortical hypointensities and their association with cognitive disability in multiple sclerosis. Mult Scler. 2010 Oct;16(10):1203-12. PubMed PMID: 20699284.

56