Multiple Sclerose Nieuwe medicamenteuze behandelmogelijkheden

Multiple Sclerose Nieuwe medicamenteuze behandelmogelijkheden MS Centrum St Antonius ziekenhuis Nieuwegein - Utrecht

Erwin Hoogervorst |15-04-2013|

Multiple Sclerose Behandeling: Heden en toekomst Momenteel is er geen bekende curatieve behandeling voor MS. Wel zijn er een aantal bewezen behandelmogelijkheden beschikbaar die de ziekte remmen.

Behandelmogelijkheden | Erwin Hoogervorst| | 21-5-2013

Verschillende soorten behandeling

Immunomodulerende behandeling Symptoom behandeling Management van relapsen

Behandeling van MS Behandelmogelijkheden | Erwin Hoogervorst| | 21-5-2013

Huidige immunomodulerende therapieën

Fingolimod


Therapieën in ontwikkeling en op de markt Other

Phase I BIIB033

Phase II

Idebenone

CS-0777 Firategrast

Phase III

Interferons

Rebif

ELND-002

BAF312 Fingolimod Tysabri

Extavia

Azathioprine

ONO-4641 ACT-128800

Marketed Peg IFN (BIIB017)

AZD5904 GRC4039

Avonex Betaferon

Laquinimod

CCX-140

Novantrone

Antiproliferative agents

BG12

RTL1000

IPX-056 RPI-78M Nerispirdine

Campath

ATX-MS-1467 PI2301

LY-2127399

Ocrelizumab Belimumab

Daclizumab

Immune regulation

NI-0801

Copaxone generics x2 LV Copaxone

Pixantrone

Vaccine (tolerisation)

AIN457

Copaxone

Teriflunomide

Lymphocyte trafficking

Symptomatic Tx

Ofatumumab

= Oral

Cytolytic mAbs Behandelmogelijkheden | Erwin Hoogervorst| | 21-5-2013

= Injectable

Uitkomstmaten trials ‘Freedom from disease’, Klinisch: Uitblijven relapsen Disability progressie MRI: Gadolinium aankleurende T1 laesies Nieuwe T2 laesies Atrofie


EDSS


MRI hersenen na toediening contrast

*6877836


MS: T2-weighted MR imaging


Orale Medicatie

Fingolimod

Laquinimod

BG-12

Teriflunomide


Oraal fingolimod (Gylenia) Oraal fingolimod (sphingosine 1-fosfaat receptor modulator) is de eerste van een nieuw type medicijnen voor de behandeling van MS.

Het grijpt aan op MS via zowel het immuunsysteem als het centraal zenuwstelsel. Fingolimod 0,5 mg is goedgekeurd door registratie autoriteit (EMA)

MS, Multiple Sclerose Brinkmann V et al. Am J Transplant 2004 Behandelmogelijkheden | Erwin Hoogervorst| | 21-5-2013

Fingolimod werkt via de zogenaamde S1P receptoren op zowel lymfocyten als zenuwcellen Lymfocyten blijven in de lymfe- knopen en worden niet vernietigd.

Afvoerende Afvoerende lymfe lymfe

Bloed Bloed

- Omkeerbare HERVERDELING; herstel naar normaalwaarden binnen een aantal weken. Lymfeknoop Lymfeknoop

Op neurale cellen (zowel zenuwcellen als steuncellen) bevinden zich S1P receptoren die betrokken zijn bij processen die een rol spelen bij MS. MS, Multiple Sclerose; S1P, sphingosine 1-fosfaat Mandala S et al. Science 2002; Matloubian M et al. Nature 2004 Behandelmogelijkheden | Erwin Hoogervorst| | 21-5-2013

Jaarlijkse aantal relapsen / schubs (ARR) :-> 52% afname vs IFNβ-1a na 1 jaar; 54% afname vs placebo na 2 jaar TRANSFORMS TRANSFORMS 1-jaars 1-jaars resultaten resultaten11

FREEDOMS FREEDOMS 2-jaars 2-jaars resultaten resultaten22 p < 0.001 fingolimod versus placebo

p < 0.001 fingolimod versus IFNβ-1a IM 0,4

0,4

0,3

0.33 52% 52% afname afname

0,2 0.16

0,1

Jaarlijks aantal relapsen

Jaarlijks aantal relapsen

0.40 54% 54% afname afname

0,3

0,2

0.18 0,1

0

0 IFNβ-1a IM (n = 431)

Fingolimod 0.5 mg (n = 429)

Placebo (n = 418)

IFN, interferon; IM, intramusculair 1. Cohen JA et al. N Engl J Med 2010;362:402–15. 2. Kappos L et al. N Engl J Med. 2010;362:387–401. Behandelmogelijkheden | Erwin Hoogervorst| | 21-5-2013


2 tijdstippen; met 3 maanden tussenperiode), (%)

Aantal patiënten dat verslechtert (EDSS score op

Fingolimod verlaagt het risico op progressie van de invaliditeit, op basis van EDSS score, met ± 30% FREEDOMS FREEDOMS 2-jaars 2-jaars resultaten resultaten p < 0.05 fingolimod versus placebo 30 25

Placebo Fingolimod 0.5 mg

20

24.1%

17.7%

15 10 5 0 0

90

180

270

360

450

Tijd tot 1e verslechtering (dagen) 1. Kappos L et al. N Engl J Med. 2010;362:387–401 Behandelmogelijkheden | Erwin Hoogervorst| | 21-5-2013

540

630

720

30% 30% afname afname

Grote afname van afwijkingen op de MRI scan (lesie activiteit) Aantal nieuwe/vergrote T2 lesies 2.6

2.0 1.5

35% 35% afname afname 1.7

1.0

0.6

Mean number

2.5

p = 0.004 fingolimod versus IFNβ-1a IM

p < 0.001 fingolimod versus IFNβ-1a IM

0.51


0.4

0.2

0.23

0.5 0

12

IFNβ-1a IM (n = 361)

0


1.2

p < 0.001 fingolimod versus placebo

10 8

1.0

9.8


6 4 2 0

2.5

Placebo (n = 339)


Mean number

FREEDOMS FREEDOMS 2-jaars 2-jaars resultaten resultaten22

Mean cumulative number

TRANSFORMS TRANSFORMS 1-jaars 1-jaars resultaten resultaten11

Mean cumulative number

3.0

Aantal nieuwe/actieve Gd+ T1 lesies


p < 0.001 fingolimod versus placebo

1.1


0.8 0.6 0.4 0.2

0.2 0

N-waardes: aantal patienten met te evalueren MRI data. 1. Cohen JA et al. N Engl J Med 2010;362:402–15. 2. Kappos L et al. N Engl J Med 2010;362:387–401. Behandelmogelijkheden | Erwin Hoogervorst| | 21-5-2013

IFNβ-1a IM (n = 354)

Placebo (n = 332)


Bijwerkingen Bradycardieen Cardiale geleidingsstoornissen Macula oedeem Verhoogde kans op (met name) herpes infecties Huidmaligniteiten Gestoorde leverfuncties Hypertensie Verminderde longfunctie


BG-12 (dimethyl fumaraat)


DEFINE: resultaten 1






Bijwerkingen BG-12

Blozen Diarree


Teriflonomide Al langer in gebruik bij reumatoïde artritis


TEMSO resultaten Annualized relapse rate


TEMSO: 12 wk. sustained disability progression

Sustained disability progression (%)

40 Placebo Teriflunomide 7 mg Teriflunomide 14 mg

30

7 mg vs placebo HRR 23.7% p=0.08 27.3% 21.7% 20.2%

20

14 mg vs placebo HRR 29.8% p=0.03

10

0 0

No. subjects 363 Placebo 365 7 mg 358 14 mg

12

24

36

48

60

72

84

96

108

224 238 234

211 234 227

200 224 217

160 178 175

Week 336 343 329

306 309 302


279 290 285

258 266 262

242 252 251

TEMSO: MRI resultaten

Percent Change with Teriflunomide 7 mg vs Placebo

Percent Change with Teriflunomide 14 mg vs Placebo

Less relative increase in burden of disease/total lesion volume*

39,4% (P=0,03)

67,4% (P<0.001)

Reduced number of Gd-enhancing lesions per T1 scan

57% (P<0,001)

80% (P<0.001)

Reduced number of unique active lesions per scan

48% (P<0,001)

69% (P<0.001)

Less relative increase in T1 hypointense lesion volume

Not significant difference

31% (P=0.02)

Change from baseline in atrophy/brain parenchymal fraction



MRI Criterion


Teriflunomide: bijwerkingen Diarree Verhoogde leverfuncties Misselijkheid Dunner worden van het haar


Laquinimod


Primary Endpoint – Annualized Relapse Rate1*

Annualised Relapse Rate*

0.4

0.37

P=0.026

P=0.002

0.3

0.29 0.27

0.2

0.1

0

Placebo (n=450)

Laquinimod 0.6 mg (n=434)

IM IFN‐β‐1a 30 mcg (n=447)

*Adjusted for baseline EDSS, number of relapses in 2 yr pre‐study, country, baseline T2 lesion volume, and GdE‐T1 status at baseline scan. Reference: 1. Vollmer T et al. Presented at: 5th Joint Triennial Congress of the European and Americas Committee for Treatment and Research in Multiple Sclerosis; October 19‐22, 2011; Amsterdam, Netherlands. Abstract 148. Mult Scler. 2011;17:S507.

3‐MONTHS CONFIRMED DISABILITY PROGRESSION (EDSS)*

Laquinimod vs. Placebo** – 32.5% reduction, p=0.044 Avonex® vs. Placebo** – 28.7% reduction, p=0.089

* A confirmed progression of EDSS is defined as at least 1 point increase from baseline on EDSS score if baseline EDSS was between 0 and 5.0, or at least 0.5 point increase if baseline EDSS was 5.5 or higher, confirmed 3 months later. Progression could not be confirmed during an MS relapse. **Adjusted for baseline EDSS, number of relapses in 2y pre‐study, country, baseline T2 lesion volume and GdE‐T1 status at baseline scan

Vollmer T et al. Presented at: 5th Joint Triennial Congress of the European and Americas Committee for Treatment and Research in . . Multiple Sclerosis; October 19‐22, 2011; Amsterdam, Netherlands. Abstract 148. Mult Scler. 2011;17:S507c. Data on file.

Lesion activity on brain MRI

Reference: 1. Comi et al. N Eng J Med. 2012;366:1000‐1009.

29

REDUCED RATE OF BRAIN VOLUME LOSS Brain Volume Change at Month 24

Percent Brain Volume Change, Adjusted Mean (se)

0

Placebo (n556)

Laquinimod 0.6 mg (n=550)

32.8%

─0.4

─0.8

─1.2

reduction in rate of brain volume loss vs placebo (P<0.001)

‐0.87%

‐1.30% P<0.001

─1.6

Reference: 1. Comi et al. N Eng J Med. 2012;366:1000‐1009 (Supplementary Appendix). 2. Filippi M, et al. Presented at: 5th Joint Triennial Congress of the European 30 and Americas Committee for Treatment and Research in Multiple Sclerosis; October 19‐22, 2011; Amsterdam, Netherlands. Abstract P363. Mult Scler. 2011;17:S146.

30

Bijwerkingen Laquinimod Hoofdpijn Rugpijn Gewrichtspijn Verhoogde leverfuncties Blaasontsteking Hoesten Buikpijn


Conclusies: - Veel nieuwe orale MS geneesmiddelen op komst, die effectiever en gebruiksvriendelijker zijn - Eerste orale MS medicijn in NL is Fingolimod (Gilenya), andere middelen volgen spoedig - Lange termijn effecten nog niet bekend - Meer medicatie-mogelijkheden voor de patiënt en neuroloog. Meer individueel gerichte therapie mogelijk. - Rol MS centra steeds groter. Meer ervaring en expertise in behandelmogelijkheden.


Multiple Sclerose Nieuwe medicamenteuze behandelmogelijkheden

Recommend Documents