Beter voorspellen bij oudere patiënt

MEI 2015 • VOL 9 • NR 2

17 Zoek naar de biologische leeftijd in plaats van naar de kalenderleeftijd

19 De rol van MRI bij multipel myeloom: een consensus statement

Zoek naar de biologische leeftijd in plaats van naar de kalenderleeftijd

Redactioneel

Een verhaal van bevrijding en verdriet Ik zie ze nog aankomen lopen, allebei eind 80, zij bijna blind met stok en hij stokdoof. Hij was de patiënt, had een Waldenström die met lichte therapie prima in de hand te houden was. In de spreekkamer hadden ze altijd mot met elkaar. Na goede uitslagen zei zij steevast: “Heeft de dokter toch weer goed nieuws voor ons”, en probeerde hem een knuffel te geven. Hij wees dit resoluut van de hand: “Hoezo voor ons? Jij wil me alleen maar dood hebben”. Daarna begon zij altijd over zijn Asperger en dat het zo’n moeilijke, autistische man was. Na het consult hoorde je hun gekibbel langzaam wegsterven door de lange poligang. Begin van de lente waren altijd de ergste controles – het liep nog net niet uit de hand tussen die twee. Vaak probeerde ik de boel te sussen. Aan de ene kant schreeuwend in zijn oor (gehoorapparaten vond hij maar ondingen) en ondertussen haar stok proberen te ontwijken, waarmee zij altijd vinnig haar argumenten kracht probeerde bij te zetten.

21 Veel reden voor optimisme bij de behandeling van CML-patiënten

jaar kwam het bericht dat hij waarschijnlijk was gesneuveld in de strijd in de eerste dagen van de Duitse invasie in Nederland. Zij had al snel gezien dat het voor een vrouw alleen niet gemakkelijk was in die tijd en ze kreeg verkering en trouwde later met een intelligente, maar vaak afwezige man. Pas 40 jaar later is bij hem de diagnose Asperger gesteld.

Beter voorspellen bij oudere patiënt Bij echt oudere patiënten (≥ 75) met multipel myeloom of andere hematooncologische aandoeningen is het niet goed mogelijk om te voorspellen hoe zij op een behandeling zullen reageren. De beslissing hoe deze patiënten te behandelen, hangt daarom af van de klinische blik van de arts. Dat gaat vaak goed maar heeft ook nadelen, stelt Monique Slee-Valentijn, internist-ouderengeneeskunde in het VUmc te Amsterdam. Of geriatrische screeningsinstrumenten in deze situatie behulpzaam kunnen zijn, wordt onderzocht in de HOVON 123-studie.

Een aantal weken na de bevrijding zat dit pasgehuwde echtpaar in een van de lommer­r ijke parken van Haarlem te genieten van het mooie weer. Nietsvermoedend. Op dat moment komt er een fietser voorbij. Zij herkent meteen haar doodgewaande verloofde en hij haar… De fietser maakt rechtsomkeert en verdwijnt om nooit meer terug te keren. Sinds die tijd kibbelen en dromen ze. Zij over wat had kunnen zijn en hij over wat nooit meer is geworden. A. Beeker, hoofdredacteur Oncology/ Hematology News International

Na twee jaar besloot ik me toch eens verder te verdiepen in hun geschiedenis en het hoe en waarom van het gekibbel. Wat bleek, zij was voor de Tweede Wereldoorlog verloofd met een ‘lange knappe man met een goede baan’ (haar woorden). Tijdens de mobilisatie is hij opgeroepen en verdwenen. Na twee

Voortaan zijn alle verschenen edities van Hematology News International ook digitaal na te slaan en kunt u tussentijds op de hoogte blijven van de nieuwste ontwikkelingen. De app voorziet tevens in een actuele agenda en links naar relevante websites. Met de wekelijkse korte nieuwsberichten blijft u ook tussen de uitgaven door geïnformeerd over vaknieuws. Lees meer hierover op pagina 11. Download de app (eenmalig met BIG-registratie) via de QR-code in de App Store (Apple) of Google play (Android)

11040_ad_scanapp_hni_126x90.indd 1

Bart Versteeg

Hematology News International voor tablets en smartphones

M. Slee-Valentijn, internist-ouderengeneeskunde in het VUmc te Amsterdam

Patiënten met multipel myeloom die niet in aanmerking komen voor een autologe stamceltransplantatie kunnen worden behandeld met een combinatie van geneesmiddelen, bijvoorbeeld met melfalan, prednison en bortezomib. Er zijn echter aanwijzingen dat met name oudere patiënten als gevolg

van bijwerkingen vaker dan gemiddeld stoppen met dergelijke behandelingen. Daardoor ervaren zij hier ook minder voordeel van. In de vorig jaar gestarte HOVON 123-studie wordt gekeken of het mogelijk is om met een aangepast chemotherapieschema minder patiënten van 75 jaar of

20-04-15 10:12

17

Geriatrische screening

Beter voorspellen Daarnaast wordt in de HOVON 123-studie bekeken of het mogelijk is om beter te voorspellen welke behandeling geschikt is voor welke oudere. Want hoewel behandelingen in het algemeen minder goed worden verdragen door ‘oudere ouderen’, is dit zeker niet altijd het geval. “Dat kun je absoluut niet stellen en dat maakt het juist zo lastig”, stelt Slee-Valentijn. “We moeten daarom zoeken naar wat voorspellend is. Waarom de één op z’n 76ste chemotherapie net zo goed verdraagt als een 63-jarige en de ander niet. We weten wel dat er bij iedereen die ouder wordt door een veranderde lichaamssamenstelling en veranderde farmaco­ dynamiek en -kinetiek andere reacties op geneesmiddelen zijn, maar naast dit soort generieke principes kan chemotherapie heel verschillend worden verdragen tussen twee 76-jarigen. Het is juist de vraag wat hiervoor voorspellende factoren zijn.”

Uitgesloten van deelname Dat relatief weinig bekend is over hoe de oudste hemato-oncologische patiënten reageren op behandelingen, komt mede doordat zij vaak werden uitgesloten van deelname aan klinische studies. “In studies werden vaak zo min mogelijk complexe patiënten geïncludeerd”, stelt Slee-Valentijn. “Bijvoorbeeld alleen patiënten jonger dan 70 zonder nierfunctie-, of hartstoornissen die weinig medicijnen gebruiken. Daarbij is een tijdlang gedacht dat het beter was om ouderen niet te belasten met onderzoek of dat deze groep te complex was om te onderzoeken vanwege de heterogeniteit onder ouderen. Dit is echt nog grotendeels onontgonnen gebied, en dat terwijl 40% van de kankerpatiënten ouder is dan 70.”

Gestandaardiseerd meten Hoewel ervaren artsen waarschijnlijk meestal goede beslissingen maken over het wel of niet inzetten van een behandeling, zou het volgens de Amsterdamse internist-ouderengeneeskunde waarschijnlijk goed zijn om hier meer gestructureerd mee om te gaan. De klinische blik bestaat namelijk uit zaken die wel degelijk objectiveerbaar zijn, aldus Slee-Valentijn. “Sommige artsen pikken dit soort zaken onbewust op, bijvoorbeeld de loopsnelheid wanneer patiënten uit de wachtkamer worden gehaald of op de kracht van een handdruk vormen een klinische indruk. Maar je kunt zaken zoals spierkracht en loopsnelheid ook gestandaardiseerd meten en ik pleit ervoor om dat te doen.” Daarbij zitten er waarschijnlijk voordelen aan het op een meer objectieve manier beoordelen van patiënten. Dat suggereert in ieder geval een studie met hemato­logische patiënten waarin werd bekeken in hoeverre het beoordelen aan de hand van de klinische blik of met objectiveerbare parameters een verschil maakte. Slee-Valentijn: “Italiaanse onderzoekers lieten dokters aan de hand van hun eigen oordeel behandel­ beslissingen maken, maar tegelijkertijd werd er een comprehensive geriatric assessment (CGA) uitgevoerd.1 Het bleek dat op basis van de CGA veel meer patiënten zouden zijn

18

uitgesloten van behandeling met chemotherapie. De klinische blik leidt dus mogelijk tot overbehandeling. Soms wordt hierdoor een therapie voorgeschreven die niet was gestart wanneer een geriatrisch assessment was gedaan. Als je niet systematisch kijkt, ontdek je relevante problemen soms niet.” Anderzijds kan het vertrouwen op de klinische beoordeling ook leiden tot onderbehandeling. “Het komt ook voor dat op basis van een opvallend kenmerk wordt besloten om niet te behandelen, terwijl – als je gestructureerd zou gaan kijken – iemand eigenlijk fit genoeg blijkt”, vervolgt SleeValentijn. “Eveneens wordt soms puur op basis van leeftijd afgezien van een behandeling. Zodra iemand 80 of ouder is, worden artsen vaak toch huiverig; dat is puur ‘ageism’.2 Met een geriatrisch assessment ga je daarentegen op zoek naar de biologische leeftijd in plaats van naar de kalenderleeftijd. Dat zou de graadmeter moeten zijn of een behandeling wel of niet mogelijk is.”

Afspiegeling gezondheid De HOVON 123-studie heeft daarom mede als doel om meer duidelijkheid te krijgen over de bruikbaarheid van geriatrische assessments. Deelnemende patiënten worden hiervoor met verschillende screeningsinstrumenten in kaart gebracht. Het is daarmee de eerste HOVON-studie waarbij geriatrische assessments deel uitmaken van het onderzoeksprotocol. Slee-Valentijn: “We kijken onder meer naar de cognitie met een Mini-Mental State Examination en naar de algemene dagelijkse levensverrichtingen (ADL). Daarvan weten we dat de instrumentele ADL, zaken als kunnen pinnen en telefoneren, een goede voorspeller is voor het wel of niet goed verdragen van chemotherapie bijvoorbeeld bij NHL-patienten.3,4 Verder kijken we naar de voedingstoestand en naar een eventueel verhoogd risico op depressie.” Om de fysieke conditie te bepalen, wordt daarnaast onder meer de handknijpkracht gemeten. “Dit zegt iets over de spiermassa en spiermassa is voor alle oudere patiënten – niet alleen oncologische – een goede voorspeller voor zowel morbiditeit als mortaliteit”, vertelt Slee-Valentijn. “Hetzelfde geldt voor de loopsnelheid gedurende vier meter, die we ook meten. Lopen geeft ook een goede afspiegeling van de gezondheid van de patiënt omdat hier veel verschillende systemen bij betrokken zijn; de spieren en de hersenen en het zenuwstelsel, maar ook het cardiovasculaire systeem.” Daarnaast wordt ook naar biologische markers gekeken (zie kader).

Geen behandelbeslissing aanpassen De uitkomsten van de geriatrische screeningsinstrumenten worden in de studie echter niet gebruikt om de behandelbeslissing te sturen, benadrukt Slee-Valentijn. “Je kunt nog niet zeggen dat bij bepaalde bevindingen de behandelbeslissingen moeten worden aangepast. Het onderzoek hiernaar bevindt zich nog niet in dat stadium. De HOVON-studie is enkel opgezet om te kijken of het uitvoeren van de tests in de praktijk haalbaar is en of dit voorspellende waarde heeft.” Het bijsturen van de behandeling aan de hand van geriatrische assessments zal in de toekomst waarschijnlijk wel gaan gebeuren, verwacht Slee-Valentijn. “We weten al dat

Bart Versteeg

ouder te laten stoppen met de behandeling. Patiënten krijgen hierin bijvoorbeeld subcutaan in plaats intraveneus bortezomib en de doseringen melfalan en prednison zijn welomschreven aangepast.

De klinische blik leidt dus mogelijk tot overbehandeling

Biomarker voor mate van veroudering In de HOVON 123-studie wordt ook gekeken naar biomarkers die mogelijk kunnen voorspellen hoe een patiënt zal reageren op de behandeling. Hiervoor wordt van een subgroep patiënten beenmerg onderzocht met whole genome sequencing en wordt via een huidbiopt gekeken naar de biomarker p16INK4a. Het meten van de activiteit hiervan in de huid geeft waarschijnlijk een goede indruk van de biologische leeftijd van een patiënt. “P16 is een marker voor senescentie, ofwel voor de hoeveelheid cellen in een sluimertoestand”, vertelt Slee-Valentijn. “In deze cellen staat de celcyclus stil, het is een tumorsuppressiemechanisme. Dit is hiermee een potentiële marker voor de mate van veroudering op DNA-niveau; hoe meer je hiervan hebt, hoe hoger de biologische leeftijd. Dit correleert met het fenotype en uit zich bijvoorbeeld in meer rimpels. Omdat de patiënten in de studie allemaal een beenmergbiopt krijgen, is het weinig belastend om ook een stukje van de huid te nemen. Het zou fantastisch zijn als je door het bepalen van één marker – die heel objectief meetbaar is – iets kunt zeggen over hoe fit iemand is. Wij zijn daarbij de eerste die dit doen, dus het is heel spannend wat hieruit gaat komen.”

geriatrische assessments toegevoegde waarde hebben bij ouderen zonder kanker. Nu moeten we dit ook aantonen voor dit veld, in het bijzonder voor de patiënten met multipel myeloom. En dan liefst in studies met hele liberale inclusiecriteria zodat de resultaten gelden voor de gemiddelde patiënt. Dat ontbreekt er momenteel nog aan.”

3. Extermann M, Chen H, Canto AB, et al. Predicting the risk of chemotherapy toxicity in older patients: the Chemotherapy Risk Assessment Scale for High-Age Patients (CRASH) score. Cancer. 2012;118:3377-86. 4. Hurria A, Togawa K, Mohile S, et al. Predicting chemotherapy toxicity in older adults with cancer; a prospective multicenter study. JCO. 2011;25:3457-65.

Drs. T. van Venrooij, wetenschapsjournalist

Referenties 1. Tucci A, Ferrari S, Bottelli C, et al. A comprehensive geriatric assessment is more effective than clinical judgment to identify elderly diffuse large cell lymphoma patients who benefit from aggressive therapy. Cancer. 2009;115:4547-53. 2. Foster JA, Salinas GD, Mansell D, et al. How does older age influence oncologists’ cancer management? Oncologist. 2010;15:584-92.

Lees meer over HOVON 123

MEI 2015 • VOL 9 • NR 2

MRI bij multipel myeloom

Rol van MRI bij multipel myeloom: een consensus statement

Korte berichten Zes miljoen voor MDS-onderzoek

In Journal of Clinical Oncology werd onlangs een consensus statement gepubliceerd van de International Myeloma Working Group (IMWG) met betrekking tot het gebruik van MRI bij het management van patiënten met multipel myeloom. Hieronder volgt een samenvatting van de aanbevelingen die werden gebaseerd op data die tot maart 2014 werden gepubliceerd over het onderwerp en bij gebrek aan voldoende gepubliceerd materiaal werden de aanbevelingen ook gebaseerd op expert consensus.

Symptomatische patiënten Ten opzichte van andere technieken heeft MRI een hoge gevoeligheid voor de detectie van beenmerginfiltratie. MRI van het axiale skelet detecteert volgens de werkgroep circa 90% van de laesies en kan dus worden gebruikt wanneer ‘whole body’ (WB)-MRI niet mogelijk is. MRI is de aan-

gewezen procedure voor de evaluatie van pijnlijke laesies en voor de detectie van ruggenmergcompressie. Daarnaast draagt MRI bij aan de differentiatie tussen goeden kwaadaardige vertebrale fracturen en kan de aanwezigheid van extramedullaire plasmocytomen worden gevisualiseerd. Wat de prognostische waarde van MRI betreft zijn het aantal focale laesies (> 7) en de aanwezigheid van een diffuus MRI-patroon van beenmerg­infiltratie gecorreleerd met een slechtere overleving. Prospectieve klinische studies zijn nodig om te bepalen of deze patiënten baat hebben bij een andere behandeling. Hoewel MRI bijdraagt aan

het beter definiëren van complete remissie, levert het vaak vals-positieve resultaten op. Het systematisch uitvoeren van MRI om de therapierespons te bepalen wordt dan ook niet aanbevolen.

Asymptomatische patiënten De werkgroep adviseert patiënten met > 1 ‘unequivocal’ focale laesie met een diameter > 5 mm als symptomatisch te beschouwen en behandeling te overwegen. In het geval van ‘equivocal’ focale laesies zou een vervolg-MRI moeten worden uitgevoerd na 3 tot 6 maanden. Wanneer dan sprake is van progressie zou de patiënt als symptomatisch moeten worden beschouwd en behandeld.

MGUS en SBP Met WB-MRI kunnen patiënten met ‘monoclonal gammopathy of undetermined significance’ (MGUS) met een verhoogd risico op progressie worden geïdentificeerd. MRI is echter momenteel geen onderdeel van het standaardonderzoek bij MGUS, behalve in het geval van verdachte klinische symptomen. Bij de stadiëring van solitair botplasmocytoom wordt MRI geadviseerd om de omvang van de lokale tumor en de aanwezigheid van occulte laesies te beoordelen. Dimopoulos MA, Hillengass J, Usmani S, et al. Role of magnetic resonance imaging in the management of patients with multiple myeloma: a consensus statement. J Clin Oncol. 2015;33:657-64.

Verkorte productinformatie YERVOY® 5 mg/ml concentraat voor oplossing voor infusie ▼ Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Samenstelling: Elke ml concentraat bevat 5 mg ipilimumab. Eén 10 ml injectieflacon bevat 50 mg ipilimumab. Eén 40 ml injectieflacon bevat 200 mg ipilimumab. Farmacotherapeutische categorie: Antineoplastische middelen, monoklonale antilichamen ATC-code: L01XC11. Indicatie: YERVOY is geïndiceerd voor de behandeling van (inoperabel of gemetastaseerd) melanoom in een gevorderd stadium bij volwassenen. Dosering en toediening: De behandeling moet worden geïnitieerd onder toezicht van ervaren medisch specialisten op het gebied van kankerbehandeling. Volwassenen: Het aanbevolen inductieschema van YERVOY is 3 mg/kg, elke 3 weken intraveneus toegediend gedurende 90 minuten met een totaal van 4 doses. De patiënten moeten het volledige inductieregime (4 doses) krijgen, afhankelijk van hoe dit verdragen wordt, ongeacht het verschijnen van nieuwe laesies of groei van bestaande laesies. Beoordelingen van de tumorrespons dienen pas te worden uitgevoerd na voltooiing van de inductietherapie. Leverfunctietests (LFT’s) en schildklierfunctietests moeten worden beoordeeld bij baseline en vóór elke dosis YERVOY. Verder moeten alle klachten en symptomen van immuungerelateerde bijwerkingen, waaronder diarree en colitis, worden geëvalueerd tijdens de behandeling met ipilimumab. Ipilimumab mag niet worden toegediend als een intraveneuze push- of bolusinjectie. Definitief staken van de behandeling of uitstellen van doses: Voor het behandelen van immuungerelateerde bijwerkingen kan het nodig zijn een dosis uit te stellen of de behandeling met YERVOY definitief te staken en te starten met systemisch hoog gedoseerde corticosteroïden. In sommige gevallen kan de toevoeging van een andere immuunonderdrukkende therapie overwogen worden. Dosisverlaging wordt niet aanbevolen. Contraindicaties: Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor (één van) de hulpstoffen. Waarschuwingen en voorzorgsmaatregelen: Ipilimumab is geassocieerd met inflammatoire bijwerkingen als gevolg van verhoogde of overmatige immuunactiviteit (immuungerelateerde bijwerkingen), die waarschijnlijk in verband staan met het werkingsmechanisme van ipilimumab. Immuungerelateerde bijwerkingen, die ernstig of levensbedreigend kunnen zijn, kunnen betrekking hebben op het maagdarmkanaal, de lever, de huid, het zenuwstelsel, het endocriene systeem of andere orgaansystemen. Hoewel de meeste immuungerelateerde bijwerkingen tijdens de inductie-periode optraden, werd ook gemeld dat de eerste symptomen maanden na de laatste dosis ipilimumab optraden. Tenzij er een alternatieve etiologie is vastgesteld, moeten diarree, verhoogde frequentie van de stoelgang, bloed in de ontlasting, verhoogde

▼ Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Daardoor kan snel nieuwe veiligheidsinformatie worden vastgesteld. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden via www.lareb.nl. samenstelling Elke harde capsule bevat 140 mg ibrutinib. indicatie Imbruvica is geïndiceerd voor de behandeling van volwassen patiënten met gerecidiveerd of refractair mantelcellymfoom (MCL). Imbruvica is geïndiceerd voor de behandeling van volwassen patiënten met chronische lymfatische leukemie (CLL) die ten minste één eerdere behandeling hebben gehad, of als eerstelijnsbehandeling in aanwezigheid van 17p-deletie of TP53-mutatie bij patiënten voor wie chemo-immunotherapie niet geschikt is. dosering De aanbevolen dosis voor de behandeling van MCL is 560 mg (vier capsules) eenmaal daags en de aanbevolen dosis voor de behandeling van CLL is 420 mg (drie capsules) eenmaal daags. De behandeling dient te worden voortgezet tot de ziekte progressief wordt of tot de behandeling niet langer door de patiënt wordt verdragen. dosisaanpassingen De dosis van Imbruvica dient te worden verlaagd tot 140 mg eenmaal daags (één capsule) bij gelijktijdig gebruik met matige of sterke CYP3A4 remmers of gedurende maximaal 7 dagen te worden onderbroken bij gelijktijdig gebruik met sterke CYP3A4-remmers. De behandeling met Imbruvica dient te worden onderbroken bij iedere nieuwe of verergerende niet-hematologische toxiciteit van graad 3 of hoger, neutropenie van graad 3 of hoger met infectie of koorts, of graad 4 hematologische toxiciteit. Nadat de symptomen van de toxiciteit zijn afgenomen tot graad 1 of tot aan het beginniveau (herstel), kan de behandeling met Imbruvica worden hervat met de begindosis. Als de toxiciteit opnieuw optreedt, dient de eenmaaldaagse dosis te worden verminderd met één capsule (140 mg). Een tweede dosisverlaging met 140 mg kan zo nodig worden overwogen. Als deze toxiciteit na twee dosisverlagingen aanwezig blijft of terugkeert, stop dan met dit geneesmiddel. Voor patiënten met een lichte leverinsufficiëntie (Child Pugh klasse A), is de aanbevolen dosis 280 mg per dag (twee capsules). Voor patiënten met een matig ernstige leverinsufficiëntie (Child Pugh klasse B), is de aanbevolen dosis 140 mg per dag (één capsule). Toediening van Imbruvica aan patiënten met ernstige leverinsufficiëntie (Child Pugh klasse C) wordt niet aangeraden. Controleer patiënten op toxiciteitsverschijnselen. toediening Imbruvica moet eenmaal daags, steeds op ongeveer hetzelfde tijdstip, oraal worden ingenomen met een glas water. De capsules dienen in hun geheel te worden doorgeslikt met water en mogen niet worden geopend of gebroken en er mag niet op worden gekauwd. Imbruvica mag niet worden

JAN 1147 HNI bijsl. 192x54 DEF NED 01.indd 1

leverfunctiewaarden, huiduitslag en endocrinopathie, als inflammatoir en ipilimumab-gerelateerd, worden beschouwd. Vroege diagnose en adequate behandeling van de bijwerkingen zijn essentieel om de kans op levensbedreigende complicaties te minimaliseren. Systemische behandeling met hoge doses corticosteroïden met of zonder toegevoegde immuunonderdrukkende therapie kan nodig zijn ter bestrijding van ernstige immuungerelateerde bijwerkingen. In geval van een ernstige infusiereactie moet de infusie met ipilimumab worden gestaakt en moet geschikte medische behandeling worden toegediend. Patiënten met milde of matige infusiereactie mogen onder nauw toezicht ipilimumab toegediend krijgen. Premedicatie met antipyretica en antihistaminica kan worden overwogen. Ipilimumab moet worden vermeden bij patiënten met ernstige actieve auto-immuunziekten waarbij verdere immuunactivering mogelijk onmiddellijk levensbedreigend kan worden en het moet met voorzichtigheid worden gebruikt bij andere patiënten met een voorgeschiedenis van auto-immuunziekte. Per individuele patiënt moet een zorgvuldige baten-risico analyse worden gemaakt. Elke ml van dit geneesmiddel bevat 0,1 mmol (of 2,30 mg) natrium. Dit dient in overweging te worden genomen bij de behandeling van patiënten op een natriumarm dieet. Op basis van voorlopige studie-data wordt het gelijktijdig gebruik met vemurafenib niet aanbevolen. Bijwerkingen: Ipilimumab wordt het meest geassocieerd met bijwerkingen als gevolg van een verhoogde of overmatige immuunactiviteit. De meeste van deze bijwerkingen, ook de ernstige bijwerkingen, verdwenen na aanvang van de geschikte medische behandeling of stopzetting van ipilimumab. Bij patiënten die in studie MDX010-20 3 mg/kg ipilimumab als monotherapie kregen, waren de meest gemelde bijwerkingen (≥ 10% van de patiënten) diarree, huiduitslag, pruritus, vermoeidheid, misselijkheid, braken, verminderde eetlust en buikpijn. De meerderheid was mild tot matig van aard (graad 1 or 2). De behandeling met ipilimumab werd wegens bijwerkingen stopgezet bij 10% van de patiënten. Afleverstatus: UR Voor volledige productinformatie, zie geregistreerde Samenvatting van de Productkenmerken. Bristol-Myers Squibb B.V., Utrecht, maart 2014.

ingenomen met grapefruit-/pompelmoessap of zure sinaasappels (pomerans). contra-indicaties Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor (één van) de hulpstof(fen). Het gebruik van middelen die sint-janskruid bevatten. waarschuwingen Bij patiënten die met Imbruvica waren behandeld, zijn meldingen geweest van hemorragie, zowel met als zonder trombocytopenie. Warfarine of andere vitamine K-antagonisten dienen niet gelijktijdig met Imbruvica te worden toegediend. Supplementen zoals visolie en vitamine E-preparaten dienen vermeden te worden. Men dient bijzonder voorzichtig te zijn als er een behandeling met anticoagulantia is ingesteld. Imbruvica dient ten minste 3 tot 7 dagen voor en na een operatie te worden onderbroken. Overweeg om Imbruvica tijdelijk te stoppen bij leukostase. Geef ondersteunende zorg, inclusief hydratatie en/of cytoreductie (debulking), indien geïndiceerd. Patiënten dienen te worden gecontroleerd op koorts, neutropenie en infecties en indien geïndiceerd dient een passende anti-infectieve therapie te worden ingesteld. Infecties zijn waargenomen (inclusief sepsis, neutropene sepsis, en bacteriële, virale of schimmelinfecties). Enkele van deze infecties gingen gepaard met ziekenhuisopname en overlijden. De meeste patiënten met fatale infecties hadden ook neutropenie. Graad 3- of 4-cytopenieën (neutropenie, trombocytopenie en anemie) zijn gemeld tijdens een behandeling met Imbruvica. Voer elke maand een complete bloedtelling uit. Atriumfibrilleren en boezemfladderen zijn gemeld, in het bijzonder bij patiënten met cardiale risicofactoren, acute infecties en een voorgeschiedenis van atriumfibrilleren. Zorg voor periodieke klinische controle op atriumfibrilleren bij alle patiënten. Patiënten die symptomen ontwikkelen van aritmie of voor het eerst dyspneu krijgen, dienen klinisch te worden onderzocht en indien geïndiceerd dient een elektrocardiogram (ecg) te worden gemaakt. Bij patiënten met reeds bestaand atriumfibrilleren die behandeling met anticoagulantia nodig hebben, moeten alternatieve behandelopties voor Imbruvica worden overwogen. Bij patiënten die atriumfibrilleren ontwikkelen tijdens de behandeling, moet het risico op trombo-embolische ziekten grondig worden beoordeeld. Bij patiënten met een hoog risico en bij wie alternatieven voor Imbruvica niet geschikt zijn, moet een streng gecontroleerde behandeling met anticoagulantia worden overwogen. Bij behandeling met Imbruvica is melding gemaakt van het tumorlysissyndroom. Patiënten met een hoge tumorlast voorafgaand aan de behandeling hebben een verhoogd risico op het tumorlysissyndroom. Volg patiënten nauwgezet op en neem geschikte voorzorgsmaatregelen. In een fase II-studie bleek dat Imbruvica een geringe verkorting van het QTcF-interval veroorzaakt (gemiddeld 7,5 ms). Gelijktijdige toediening van Imbruvica

met sterke of matige CYP3A4-remmende of inducerende middelen moet waar mogelijk worden vermeden. Indien een CYP3A4-remmer moet worden gebruikt, dienen patiënten nauwlettend te worden gecontroleerd op toxiciteitsverschijnselen. Als een CYP3A4-inducerend middel moet worden gebruikt, controleer de patiënten dan nauwlettend op verschijnselen van gebrek aan werkzaamheid van Imbruvica. Vrouwen die zwanger kunnen worden moeten een zeer effectieve anticonceptiemethode gebruiken. interacties Gelijktijdig gebruik van Imbruvica en geneesmiddelen die CYP3A4 sterk of matig remmen, kunnen de blootstelling aan ibrutinib verhogen en dienen te worden vermeden. Er bestaat een risico dat ibrutinib intestinaal CYP3A4 kan remmen en daardoor de blootstelling aan substraten van CYP3A4 verhoogt. Er is een theoretisch risico dat geneesmiddelen die de pH van de maag verhogen (bijv. protonpompremmers), de blootstelling aan ibrutinib verlagen. Ibrutinib is in vitro een P-gp-remmer. Substraten van P-gp met een smalle therapeutische marge, zoals digoxine, moeten ten minste 6 uur voor of na Imbruvica worden ingenomen. zwangerschap en borstvoeding Vrouwen dienen te voorkomen dat ze zwanger worden zolang ze Imbruvica gebruiken en tot 3 maanden na het eind van de behandeling. Vrouwen die hormonale anticonceptie gebruiken dienen daar een barrièremethode aan toe te voegen. Imbruvica mag niet tijdens de zwangerschap worden gebruikt. Borstvoeding moet worden gestaakt tijdens behandeling met Imbruvica. bijwerkingen zie hiervoor de SmPC. De vaakst voorkomende bijwerkingen (≥ 20%) waren diarree, skeletspierstelselpijn, bovenste luchtweginfectie, blauwe plek, rash, nausea, pyrexie, neutropenie en constipatie. De vaakst voorkomende graad 3/4 bijwerkingen (≥ 5%) waren anemie, neutropenie, pneumonie en trombocytopenie. overdosering Patiënten die meer hebben ingenomen dan de aanbevolen dosis, dienen nauwlettend gecontroleerd te worden. verpakking HDPE-flessen met een kindveilige polypropyleen sluiting. Elke doos bevat één fles met 90 of 120 harde capsules. afleveringswijze geneesmiddel op medisch voorschrift. uitgebreide productinformatie op verzoek beschikbaar. datum februari 2015.

www.janssennederland.nl, E-mail: [email protected], Telefoon: 0800-242 42 42

©Janssen-Cilag B.V. – PHNL/ IBR/0315/0002 ©Pharmacyclics 2015

Referentie: 1 YERVOY® Summary of Product Characteristics.

Trombosediensten Leiden en Den Haag werken samen De trombosediensten Leiden en Den Haag gaan intensiever samenwerken. Deze samenwerking moet binnen een jaar leiden tot één regionaal antistollingscentrum dat efficiënte en eenduidige zorg levert aan patiënten in beide regio’s. Een voordeel voor patiënten is dat de werkwijzen en protocollen door de samenwerking in de hele regio worden gelijkgetrokken. Dat leidt tot betere ketenzorg, met name voor patiënten die in de Haagse regio wonen en in Leiden worden geopereerd, of andersom. Om tot de beste werkwijze te komen, onderzoeken de Haagse en de Leidse trombosedienst de komende tijd de ‘best practices’ van beide organisaties. LUMC, 20 maart 2015

Trombose en kanker

731NL15PR02090-01

Verkorte productinformatie Sprycel® filmomhulde tabletten Samenstelling: Sprycel filmomhulde tabletten bevatten 20, 50, 70, 100 of 140 mg dasatinib. Farmacotherapeutische groep: Proteïnekinaseremmer, ATC-code L01XE06. Indicaties: Behandeling van volwassen patiënten met: - nieuw gediagnosticeerde Philadelphiachromosoom-positieve (Ph+) chronische myeloïde leukemie (CML) in de chronische fase, - CML in de chronische, acceleratiefase of blastaire crisis, die resistent of intolerant zijn voor eerder toegediende geneesmiddelen inclusief imatinibmesilaat, - Ph+ acute lymfoblastaire leukemie (ALL) en lymfoïde blasten CML die resistent of intolerant zijn voor eerder toegediende geneesmiddelen. Dosering: De aanbevolen startdosering voor CML in de chronische fase is 100 mg dasatinib eenmaal daags, oraal in te nemen. De aanbevolen startdosering voor CML in de acceleratiefase, myeloïde of lymfoïde blastaire crisis (gevorderde fase) of Ph+ALL is 140 mg eenmaal daags, oraal in te nemen. Contra-indicaties: Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor (één van) de hulpstoffen. Waarschuwingen en voorzorgsmaatregelen: Klinisch relevante interacties: gelijktijdig gebruik met een potente CYP3A4-remmer wordt niet aangeraden, omdat dit de blootstelling aan dasatinib kan verhogen. Gelijktijdig gebruik van dasatinib en geneesmiddelen die CYP3A4 induceren kan de blootstelling aan dasatinib in aanzienlijke mate verlagen. Gelijktijdig gebruik van dasatinib en een CYP3A4-substraat kan de blootstelling aan het CYP3A4-substraat verhogen. Gelijktijdig gebruik met H2-antagonisten en protonpompremmers wordt niet aangeraden. Producten met aluminiumhydroxide/magnesiumhydroxide moeten ten minste 2 uur voor of 2 uur na toediening van dasatinib worden gebruikt. Speciale populaties: voorzichtigheid is geboden bij toediening van Sprycel aan patiënten met leverfunctiestoornissen. Belangrijke bijwerkingen: Beenmergsuppressie: behandeling met Sprycel gaat vaak gepaard met anemie, neutropenie en trombopenie. Bij patiënten met CML in de vergevorderde fase of Ph+ ALL dient het totale bloedbeeld de eerste 2 maanden wekelijks gecontroleerd te worden en daarna iedere maand of op klinische indicatie. Bij CML patiënten in de chronische fase dient het totale bloedbeeld gedurende 12 weken iedere 2 weken gecontroleerd te worden, en daarna iedere 3 maanden of zoals klinisch geïndiceerd. Bloedingen: Bij CML patiënten in de chronische fase (n = 548) hadden 5 patiënten (1%) die dasatinib kregen een graad 3 of 4 bloeding. Voorzichtigheid is geboden bij patiënten die behandeld moeten worden met anticoagulantia of geneesmiddelen die de trombocytenfunctie remmen. Vochtretentie: Behandeling van dasatinib gaat vaak gepaard met vochtretentie, inclusief een graad 3 of 4 pleurale en pericardiale effusie. Pulmonale arteriële hypertensie (PAH): PAH is gemeld in verband met behandeling met dasatinib. In deze gevallen werd PAH gemeld na het starten van de behandeling met dasatinib waaronder na meer dan een jaar behandelen. Patiënten moeten worden gecontroleerd op klachten en symptomen van onderliggende cardiopulmonale aandoeningen voorafgaand aan het starten van de behandeling met dasatinib. Indien tijdens behandeling PAH wordt gediagnosticeerd moet de behandeling met Sprycel blijvend worden gestaakt. QT-verlenging: gegevens uit in vitro-onderzoek wijzen erop dat dasatinib de potentie heeft het QT-interval te verlengen. Hypokaliëmie of hypomagnesiëmie moet worden gecorrigeerd voordat Sprycel wordt toegediend. Cardiale bijwerkingen: Patiënten met risicofactoren of met hartziekten in de voorgeschiedenis moeten zorgvuldig worden gecontroleerd op klinische klachten of verschijnselen van cardiale disfunctie zoals pijn op de borst, kortademigheid en overmatig zweten. Dit geneesmiddel bevat lactose. Bijwerkingen: Tijdens de fase III-studie bij nieuw gediagnosticeerde CML patiënten in de chronische fase werd een follow-upduur van minimaal 12 maanden de behandeling gestaakt wegens bijwerkingen door 5% van de patiënten die werden behandeld met SPRYCEL en door 4% van de patiënten die werden behandeld met imatinib. Na een follow-upduur van minimaal 60 maanden, waren de cumulatieve percentages van patiënten waarbij de behandeling werd gestaakt respectievelijk 14% en 7%. Van de 1.618 met dasatinib behandelde patiënten met CML in de chronische fase werden bij 329 patiënten (20,3%) bijwerkingen gemeld die leidden tot stopzetting van de behandeling, en van de 1.094 met dasatinib behandelde patiënten met de ziekte in een vergevorderde fase werden bij 191 patiënten (17,5%) bijwerkingen gemeld die leidden tot stopzetting van de behandeling. In klinisch onderzoek met 24 maanden follow-up naar CML in de chronische fase hadden 10 van de 215 imatinib-intolerante patiënten dezelfde graad 3 of 4 niet-hematologische toxische reacties met SPRYCEL als met voorafgaand imatinib. Op basis van een follow-upduur van minimaal 12 maanden waren de bijwerkingen die het meest frequent werden gemeld door nieuw gediagnosticeerde CML patiënten in de chronische fase die met SPRYCEL werden behandeld: vochtretentie (waaronder pleurale effusie) (19%), diarree (17%), hoofdpijn (12%), huiduitslag (11%), musculoskeletale pijn (11%), misselijkheid (8%), vermoeidheid (8%), myalgie (6%), braken (5%) en spierontsteking (4%). Na een follow-upduur van minimaal 60 maanden waren de cumulatieve percentages voor huiduitslag (14%), pijn in de skeletspieren (14%), hoofdpijn (13%), vermoeidheid (11%), misselijkheid (10%), myalgie (7%), braken (5%) en ontsteking van de spieren of spasmen (5%) met ≤ 3% toegenomen. De cumulatieve percentages van vochtretentie en diarree waren respectievelijk 39% en 22%. De frequentst gemelde bijwerkingen door patiënten die resistent of intolerant waren voor een voorafgaande behandeling met imatinib en die werden behandeld met SPRYCEL waren vochtretentie (waaronder pleurale effusie), diarree, hoofdpijn, misselijkheid, huiduitslag, kortademigheid, bloeding, vermoeidheid, pijn in de spieren, infectie, overgeven, hoesten, buikpijn en koorts. Bij 5% van de patiënten die resistent of intolerant waren voor een voorafgaande behandeling met imatinib en die werden behandeld met SPRYCEL werd geneesmiddelgerelateerde febriele neutropenie gemeld. Afleverstatus: UR Vergoeding en prijzen: Zie Z-index. 20, 50, 70 en 100 mg: volledig vergoed. Voor volledige productinformatie, zie geregistreerde Samenvatting van de Productkenmerken. Bristol-Myers Squibb B.V., Utrecht, maart 2015.

729NL15PR02915-01

Mw. dr. S. Claessens, wetenschapsjournalist

Het Radboudumc krijgt een Europese subsidie van zes miljoen euro voor onderzoek naar verstoorde bloedaanmaak bij ouderen en de optimale behandeling daarvan. Naast MDS komen problemen met de bloedaanmaak door andere oorzaken ook vaak voor bij ouderen. Ongeveer een derde van de mensen ouder dan 80 jaar heeft bloedarmoede. Vaak is de oorzaak onbekend en worden de problemen toegeschreven aan het normale verouderingsproces. Recent onderzoek suggereert echter dat veel mensen met ‘ouderdomsbloedarmoede’ genetische afwijkingen hebben in de bloedstamcellen en zouden moeten worden behandeld als MDS-patiënten. In het nieuwe project MDS-RIGHT werken onderzoekers uit 16 landen samen om de verschillende genetische defecten te ontrafelen en de invloed van behandeling te bestuderen. Aan de studie doen meer dan 1.600 MDS-patiënten en 500 gezonde ouderen met bloedarmoede mee. Radboudumc, 27 februari 2015

In zijn proefschrift behandelt Andrea Piccioli de relatie tussen kanker en veneuze trombo-embolie (VTE). Hij beschrijft dat de kans op een recidief longembolie bij kankerpatiënten is verhoogd in geval van een leeftijd < 65 jaar, longembolie tijdens inclusie of < 3 maanden tussen kankerdiagnose en VTE. Met uitzondering van geselecteerde patiënten die agressieve behandeling behoeven, zou de behandeling van VTE bij kankerpatiënten niet moeten verschillen van die van patiënten zonder kanker, aldus Piccioli, die ook speculeert over de rol van VTE als eerste manifestatie van een nog onbekende maligniteit. Daarnaast bespreekt hij het mogelijke anti­-neoplastische effect van antico­ agulantia bij kankerpatiënten. Piccioli concludeert dat LMWH gedurende een korte periode een gunstig effect heeft op de overleving van patiënten met gevorderde maligniteit. UvA, 20 maart 2015

2/04/15 14:33

19

Primair centraalzenuwstelsellymfoom

R-MPV gevolgd door HDC en ASCT bij nieuw-gediagnosticeerd primair CZS-lymfoom

Hoge dosis methotrexaat-bevattende chemo­ therapie is de hoeksteen van de behandeling van PCZSL, al dan niet gevolgd door totale schedelbestraling. Toch blijft het risico op een recidief aanzienlijk. HDCASCT zou een alternatieve consolidatietherapie kunnen zijn om chemoresistentie aan te pakken. Deze fase II-studie was dan ook gericht op het optimaliseren van deze strategie. In totaal kregen 32 patiënten met histologisch bevestigd nieuw-­ gediagnosticeerd PCZSL een inductiebehandeling met R-MPV. Patiënten met een complete of partiële respons na vijf tot zeven kuren onder­g ingen vervolgens een agressieve consolidatiebehandeling met CZS-penetrerende HDC (thiotepa, busulfan en cyclofosfamide, TBC) gevolgd door ASCT zonder radiotherapie. Het primaire eindpunt was de progressievrije overleving (PFS) na één jaar. Op baseline, na inductie­

chemotherapie en met zes maandelijkse intervallen na transplantatie werden progressievrije patiënten neuropsychologisch geëvalueerd.

Overleving De mediane leeftijd was 57 jaar en de mediane karnofsky-performancestatus 80. Na vijf tot zeven kuren R-MPV was de objectieve responsrate 97%. Bij 26 patiënten (81%) werd de behandeling voortgezet met HDC-ASCT. In een analyse van alle patiënten werden na een mediane follow-up­ periode van 45 maanden de mediane PFS en totale overleving (OS) niet bereikt. Na een jaar werd de PFS geschat op 82% (95%-BI 62-92) en na twee jaar op 79% (95%-BI 58-90), zie figuur. Voor de OS ging het om 88 (95%-BI 70-95) en 81% (95%-BI 63-91). Na twee jaar werden geen events meer geobserveerd. Bij de 26 patiënten die transplanta-

1,0 0,9 0,8 0,7 Overleving

Inductiebehandeling met rituximab, methotrexaat, procarbazine en vincristine (R-MPV) gevolgd door hogedosischemotherapie (HDC) en autologe stamceltransplantatie (ASCT) is bij primair centraalzenuwstelsellymfoom (PCZSL) geassocieerd met een goede ziektecontrole en overleving en een acceptabel bijwerkingenprofiel. Dat concluderen Antonio Omuro en collega’s van Memorial Sloan Kettering Cancer Center (New York) in Blood.

0,6

n = 32 Mediane overleving: niet bereikt Mediane follow-up voor overlevers: 36,6 maanden

0,5 0,4 0,3 0,2 0,1

0 Maanden 0 Aantal ‘at risk’ 32

12 22

24 21

36 13

48 9

60 5

72 2

84 1

96

Figuur. Progressievrije overleving

tie ondergingen, waren zowel de PFS als OS na twee jaar 81% (95%-BI 60-92).

Toxiciteit Er werden drie gevallen van therapiegerelateerd overlijden gerapporteerd. Uit de prospectieve neuropsychologische evaluatie bleek de cognitieve functie relatief stabiel. Een langere neurocognitieve follow-up is echter noodzakelijk om late effecten vast te stellen. Om de plaats en optimale timing

van deze experimentele behandeling vast te stellen, zal de effectiviteit en veiligheid nader moeten worden bestudeerd in gerandomiseerd onderzoek, aldus Omuro. Omuro A, Correa DD, DeAngelis LM, et al. R-MPV followed by high-dose chemotherapy with TBC and autologous stem-cell transplant for newly diagnosed primary CNS lymphoma. Blood. 2015;125:1403-10.

Mw. dr. S. Claessens, wetenschapsjournalist

Ontdek hoe ver therapie kan gaan

Imbruvica® werd samen met Pharmacyclics Switzerland GmbH ontwikkeld. Janssen-Cilag B.V. is de registratiehouder en verantwoordelijke uitgever van dit document. Verkorte productinformatie staat elders in deze uitgave.

JAN 1147 HNI 258x193,5 DEF NED 01.indd 1

20

©Janssen-Cilag B.V. PHNL/IBR/0315/0002 ©Pharmacyclics 2015

Imbruvica is geïndiceerd voor de behandeling van volwassen patiënten met een recidiverend of refractair mantelcellymfoom (MCL) of volwassen patiënten met chronische lymfatische leukemie (CLL) die ten minste één eerdere behandeling hebben gehad, of als eerstelijnsbehandeling in aanwezigheid van 17p–deletie of TP53–mutatie bij patiënten voor wie chemo-immunotherapie niet geschikt is.

2/04/15 12:37

MEI 2015 • VOL 9 • NR 2

CML-behandeling

Update Infocusboekje over chronische myeloïde leukemie

Veel reden voor optimisme bij de behandeling van CML-patiënten

TKI’s in ontwikkeling Vlak voor de millenniumwisseling kwam de eerste TKI imatinib beschikbaar. De ontwikkeling hiervan volgde op de herkenning van het BCR-ABL1-eiwit als target voor therapie. Het BCR-ABL1-eiwit is immers uniek voor de maligne cellen en verantwoordelijk voor de activering van verschillende signaaltransductieroutes door de constitutieve tyrosinekinase-activiteit die leidt tot het klinische beeld van CML. Na de komst van

TKI-behandeling te staken. De prospectieve niet-gerandomiseerde multicentrische STIM-studie uit Frankrijk toonde dat het mogelijk is om bij een deel van de patiënten die imatinib gebruiken, een langdurige therapievrije remissie te bereiken.1 Het gebruik van de tweedegeneratie TKI’s draagt daar aan bij, aangezien zij de verschillende moleculaire responsniveaus ongeveer een jaar eerder doen bereiken dan met imatinib. “Gebruik van tweedegeneratie TKI’s verhoogt het aantal patiënten dat kan stoppen met therapie en verhoogt misschien de kans op succesvol stoppen”, vertelt Janssen. De behandeling van CML-patiënten dient bij voorkeur in studieverband plaats te vinden. Het is van groot belang dat wanneer onvoldoende ervaring bestaat met de behandeling van CML, de patiënt wordt doorverwezen naar een regionaal, ter zake kundig centrum. Dat advies heeft de leukemiewerkgroep van HOVON in de recent bijgewerkte richtlijn gesteld. “CML moet worden behandeld door dokters die interesse hebben in het ziektebeeld en er verstand van hebben”, laat Ossenkoppele weten. “Hierbij dient een strikte monitoring volgens de Nederlandse richtlijn te

Het is niet acceptabel als de moleculaire monitoring niet volgens de internationale schaal plaatsvindt

imatinib is onder andere ponatinib – een multitargeted TKI – beschikbaar gekomen. Dat middel wordt toegepast bij de behandeling van CML en philadelphiapositief ALL. Terwijl er sinds de ontdekking van het phila­ delphiachromosoom ongeveer 40 jaar is verstreken tot de introductie van imatinib, zijn daarna de nieuwe TKI’s opmerkelijk snel beschikbaar gekomen. In het afgelopen decennium verschenen achtereenvolgens de tweedegeneratie TKI’s dasatinib, nilotinib, bosutinib en recentelijk kwam de derdegeneratie TKI ponatinib beschikbaar. Verder is radotinib in Zuid-Korea goedgekeurd als tweedelijnsbehandeling. “De nieuwe TKI’s geven snellere en diepere responsen en verminderen de kans op progressie, hoewel verbeterde overleving nog niet is aangetoond”, voegt Ossenkoppele toe.

worden nageleefd. Het is niet acceptabel als de moleculaire monitoring niet volgens de internationale schaal plaatsvindt.” Voor de eerstelijnsbehandeling van CML in de chronische fase geeft de werkgroep bij patiënten met een lage sokal- of euroscore een voorkeur voor imatinib. De werkgroep acht het van belang om bij het voorschrijven van een middel naast de risicoscores ook rekening te houden met comorbiditeit, cardiovasculaire risicofactoren en leeftijd van de patiënt. Ook de kosten van de behandeling, het leefpatroon, het beroep en bijkomende medicatie (in verband met interacties) moeten worden meegenomen in de besluitvorming welk middel voor te schrijven.2

Conclusies Stoppen en aanbevelingen Een nieuwe ontwikkeling betreft het onderzoek naar de mogelijkheden om de

Dr. J.J.W.M. Janssen (links) en prof. dr. G.J. Ossenkoppele, hematologen VUmc Amsterdam

te behandelen aandoening die relatief weinig invloed heeft op het leven van de patiënt. Een andere gunstige ontwikkeling is dat steeds meer patiënten kunnen stoppen met de behandeling. Bovendien bereikt een groter deel van de patiënten de diepste responsen die stoppen mogelijk maken. Vooralsnog is er dus veel reden voor optimisme bij de behandeling van patiënten met CML.

Referenties 1. Mahon FX, Réa D, Guilhot J, et al. Discontinuation of imatinib in patients with chronic myeloid leukaemia who have maintained complete molecular remission for at least 2 years: the prospective, multicentre Stop Imatinib (STIM) trial. Lancet Oncol. 2010;11:1029-35. 2. Janssen JJWM, Cornelissen JJ, Posthuma EFM, et al. Richtlijnen voor de behandeling van chronische myeloïde leukemie anno 2014. Ned Tijdschr Hematol. 2014;11:185-98.

Drs. D. Dresden, arts/wetenschapsjournalist

Vraag gratis aan

InFocus Chronische myeloïde leukemie Vraag dit boekje kosteloos aan met de bijgevoegde antwoordkaart

InFocus

De behandeling van patiënten met nieuw-gediagnosticeerde CML is in de afgelopen 15 jaar enorm veranderd. De oraal toe te dienen cytostatica busulfan en later hydroxycarbamide waren jarenlang de standaard voor CML in de chronische fase, maar deze middelen zijn inmiddels vrijwel geheel verlaten. Slechts in de initiële fase, in afwachting van de moleculaire en/of cytogenetische bevestiging van de diagnose, kan hydroxycarbamide worden gebruikt ter reductie van het leukocytengetal. Ook interferon – dat in staat bleek cytogenetische responsen te induceren – wordt buiten klinische trials niet meer gebruikt wegens de matige effectiviteit en de vele bijwerkingen.

Mark van den Brink

Terwijl er op het gebied van historie en de epidemiologie, etiologie, cytogenetica en celbiologie van chronische myeloïde leukemie (CML) weinig is veranderd in de afgelopen jaren, geldt het tegenovergestelde voor de behandeling. Allereerst zijn er tweede- en derdegeneratie tyrosinekinaseremmers (TKI’s) beschikbaar gekomen. Daarnaast is er de laatste tijd veel aandacht voor het stoppen met de therapie. Verder komen in een onlangs herzien boek van dr. J.J.W.M. (Jeroen) Janssen en prof. dr. G.J. (Gert) Ossenkoppele VUmc te Amsterdam, het klinische beeld, de diagnostiek en risicoclassificatie van CML aan bod. Het boek eindigt met enkele therapeutische aanbevelingen en een blik op de nabije toekomst.

Chronische myeloïde leukemie

Redactie Dr. J.J.W.M. Janssen en prof. dr. G.J. Ossenkoppele Afdeling Hematologie, VU medisch centrum

De cruciale ontdekking van het philadelphiachromosoom door Nowell en Hungerford leidde circa 40 jaar later tot de introductie van tyrosinekinaseremmers voor de behandeling van chronische myeloïde leukemie (CML). De vooruitzichten van CMLpatiënten zijn daarmee drastisch verbeterd. In dit InFocus-boekje geven dr. J.J.W.M. Janssen en prof. dr. G.J. Ossenkoppele, beiden verbonden aan de afdeling Hematologie van het VUmc te Amsterdam, een overzicht van dit intrigerende ziektebeeld in al zijn facetten. Naast een beschrijving van de basale aspecten en laatste inzichten in de pathofysiologie van de ziekte, wordt uitgebreid ingegaan op behandeling, responsmonitoring en resistentiemanagement. InFocus Chronische myeloïde leukemie wordt u aangeboden door ARIAD Pharmaceuticals Benelux B.V.

CML is in de afgelopen 15 jaar van een gevreesde ziekte met een vaak fataal verloop, veranderd in een veelal uitstekend 11009_ad_infocus_cml_126x150_26.indd 1

23-04-15 16:43

21

Trombocytentransfusie

Psychische zorg na SCT Annemarie Braamse beschrijft in haar proefschrift het effect van en de behoefte aan psychische zorg na stamceltransplantatie bij patiënten met hematologische maligniteiten. Een interventieprogramma waarin patiënten een keuze maken uit: ‘watchful waiting’, zelfhulpinterventie of intensievere zorg bleek niet effectief. Er waren echter slechts weinig patiënten die gebruikmaakten van deze behandelopties. Hoewel patiënten in de vijf jaar na HSCT fysieke (96%), cognitief-emotionele (tot 68%) en praktische problemen (tot 47%) ervaren, heeft slechts een minderheid (0-10%) behoefte aan zorg hiervoor. Deze behoefte bleek afhankelijk van de wens om problemen zelfstandig of met naasten aan te pakken, de copingstrategie en de kennis van beschikbare hulp. Daarnaast verwacht Braamse dat interventies gericht op een specifieke populatie effectiever zijn. VU, 17 april 2015

Ph+ ALL geattacheerd met JAKremmers en TKI

Bij patiënten met trombotische trombocytopenische purpura (TTP) en heparine-geïnduceerde trombocytopenie (HIT) is trombocytentransfusie geassocieerd met een toegenomen risico op arteriële trombose en mortaliteit. Dat concluderen Ruchika Goel (Johns Hopkins University, Baltimore) en collega’s in Blood. De plaats van trombocytentransfusie bij patiënten met TTP, HIT en auto-immuuntrombocytopenische purpura (ITP) is onduidelijk. Zo zijn er aanwijzingen dat transfusie zou kunnen leiden tot fatale, met name arteriële, trombotische gebeurtenissen bij TTP en HIT. Bij ITP hebben getransfundeerde autologe en allogene plaatjes een korte levensduur, wat suggereert dat transfusie bij deze aandoening niet zinvol is. Daarentegen is trombocytentransfusie in deze context effectief gebleken in het verhogen van het plaatjesaantal en het voorkomen of stoppen van een bloeding. De adviezen met betrekking tot het gebruik van trombocytentransfusie bij deze aandoeningen zijn echter gebaseerd op kleine studies. Goel et al. evalueerden op basis van

de Nationwide Inpatient Sample het huidige gebruik van trombocytentransfusie en de associatie met arteriële/veneuze trombose, acuut myocardinfarct (AMI), cerebrovasculair accident (CVA) en mortaliteit.

Tromboserisico In de periode 2007-2011 waren er 10.624 ziekenhuisopnames voor TTP, 6.332 voor HIT en 79.980 voor ITP. Trombocytentransfusie werd gerapporteerd bij 10,1% van de TTPgevallen; 7,1% van de HIT-gevallen en 25,8% van de ITP-opnames. Bij TTP was transfusie – zelfs na correctie voor leeftijd en geslacht – geassocieerd met een hoger risico op arteriële trombose (adjusted odds ratio (adjOR) 5,8; 95%-BI 1,3-26,6) en AMI (2,0; 95%-BI 1,2-3,3), maar niet met

veneuze trombose (adjOR 1,1; 95%-BI 0,52,2). Ook bij HIT was trombocytentransfusie geassocieerd met een hoger risico op arteriële (adjOR 3,4; 95%-BI 1,2-9,5) maar niet veneuze trombose (adjOR 0,8; 95%-BI 0,4-1,7), zie figuur.

Mortaliteit De ziekenhuismortaliteit was 8,8; 3,4 en 1,4% voor TTP, HIT en ITP respectievelijk. Bij TTP en HIT was trombocytentrans­ fusie geassocieerd met een significant verhoogde mortaliteit na correctie voor leeftijd en geslacht: 2,0 (95% -BI 1,3-3,0) en 5,2 (95% -BI 2,6-10,5). Voor ITP waren geen van de associaties statistisch significant. Behalve voor AMI bleven alle associaties significant na correctie voor klinische ernst. Goel R, Ness PM, Takemoto CM, et al. Platelet transfusions in platelet consumptive disorders are associated with arterial thrombosis and in-hospital mortality. Blood. 2015;125:1470-6.

Mw. dr. S. Claessens, wetenschapsjournalist

25,6 12,8 6,4

5,8

5,2 3,4

3,2 2,0

2,0

1,6

1,9

1,5

1,1

0,8

1,9 1,3

1,3

1,1

0,8 0,5

0,4

0,3

0,2

mortaliteit

CVA

AMI

HIT HIT: heparine-geïnduceerde trombocytopenie ITP: auto-immuuntrombocytopenische purpura OR: odds ratio

arteriële trombose

veneuze trombose

mortaliteit

CVA

AMI

TTP AMI: acuut myocardinfarct CVA: cerebrovasculair accident TTP: trombotische trombocytopenische purpura

arteriële trombose

veneuze trombose

mortaliteit

CVA

AMI

arteriële trombose

0,1

veneuze trombose

Ondanks grote vooruitgang in de behandeling van philadelphiachromosoompositief acute lymfatische leukemie (Ph+ ALL) met krachtige remmers van de BCR-ABL-kinase, zoals dasatinib, ontwikkelen veel patiënten na een periode remissie een recidief. De oorzaak daarvan is de aanwezigheid van persisterende minimale residuale ziekteactiviteit, eventueel gecombineerd met een cytokine-gedreven signalering binnen het hematopoietische micromilieu. In een muismodel van Ph+ ALL werd gevonden dat een combinatie van de BCR-ABL-remmer dasatinib en de Janus kinaseremmer ruxolitinib leidt tot een effectiever antileukemisch effect. Een aannemelijke verklaring is het feit dat deze middelen zich richten tegen twee parallelle signaleringspathways. De BCR-ABL-kinase blokkeert de cytokinebehoefte van onrijpe leukemische B-lymfocyten. Behandeling met dasatinib herstelt de cytokine-afhankelijkheid en sensibiliseert de leukemische cellen voor ruxolitinib. Blood. 2015;125:1444-51

Trombocytentransfusie geassocieerd met arteriële trombose en ziekenhuismortaliteit

Multivariabele OR (95%-BI)

Korte berichten

ITP

Figuur. Risico’s geassocieerd met trombocytentransfusie

Vers bloed niet beter Voor bloedtransfusies bij ernstig zieke patiënten is vers bloed niet beter dan bewaard bloed. Dat is de conclusie van een grote internationale gerandomiseerde studie, waaraan vanuit Nederland zeven ziekenhuizen en Sanquin deelnamen. De resultaten zijn onlangs gepubliceerd in NEJM. Na jaren van controverse, blijkt uit deze studie dat verse rode bloedcellen niet leiden tot een betere overleving. Leo van de Watering van Sanquin: “Het resultaat van deze grote studie is goed nieuws voor de gezondheidszorg. De bewaartermijn van rode bloedcellen kan blijven zoals die is, in Nederland maximaal 35 dagen.” Sanquin, 17 maart 2015

22

Genetische ontleding van acute lymfatische leukemie Een recente en volgens prof. dr. J.J. (Jan) Cornelissen relevante NEJMpublicatie toonde dat philadelphia-like ALL wordt gekenmerkt door een reeks genetische veranderingen, die mogelijk gevoelig zijn voor remming met enkele goedgekeurde tyrosinekinaseremmers (TKI’s). De genexpressie van philadelphiachromosoomachtige acute lymfatische leuke­ mie (Ph-like ALL) is vergelijkbaar met die van BCR-ABL1-positief ALL. In deze leukemieën treden veranderingen op

van lymfoïde transcriptiefactorgenen en van genen die coderen voor tyrosine­ kinases. Het is echter onduidelijk hoe vaak deze genetische veranderingen bij Ph-like ALL aanwezig zijn. Ook is de

responsiviteit van deze vorm van ALL op tyrosinekinase­remming niet bekend, vooral bij adolescenten en volwassenen. In de genoemde NEJM-publicatie werden een genomische profiling van 1.725 patiënten met een voorloper B-cel ALL en gedetailleerde genomische analyse van 154 patiënten met Ph-like ALL uitgevoerd. Daarnaast vond een evaluatie plaats van de functionele gevolgen van

MEI 2015 • VOL 9 • NR 2

ALL

de fusie-­e iwitten en de effectiviteit van TKI’s in pre-B-cellen van muizen en in xenograften van Ph-like ALL.

Commentaar prof. dr. Jan Cornelissen

Verschillende gevoeligheden

Behalve op het gebied van Ph-positieve ALL’en zijn er vooral voor de Ph-negatieve ALL’en die eenzelfde genetisch profiel hebben, interessante publicaties, zoals onlangs in NEJM. Cornelissen verwacht dat die ontwikkelingen in de nabije toekomst klinische implicaties zullen hebben. “Momenteel wordt de Ph-negatief ALL niet behandeld met een kinaseremmer. Onderzoek in het verleden heeft voor Ph-positief ALL duidelijke overlevingswinst laten zien, indien conventionele chemotherapie wordt gecombineerd met een kinaseremmer. Bij Ph-negatieve ALL’en spelen verschillende ontregelde kinases een rol. Cellen van Ph- ALL waarin bepaalde kinases

De frequentie van Ph-like ALL nam toe van 10% bij kinderen met een standaard risico ALL tot 27% bij jonge volwassenen met ALL. Conform de literatuur ging de aanwezigheid van dit type ALL gepaard met slechte uitkomsten. Bij de overgrote meerderheid (91%) van de patiënten met Ph-like ALL werden kinase-activerende genetische veranderingen gevonden. Dit betroffen vooral rearrangements met ABL1, ABL2, CRLF2, CSF1R, EPOR, JAK2, NTRK3, PDGFRB, PTK2B, TSLP of T YK2

ontregeld zijn, bleken in vitro gevoelig voor bepaalde kinaseremmers, waaronder dasatinib en ruxolitinib. In het artikel van Roberts hebben ze goed gekeken welke kinases ontregeld zijn. Dat wijst de weg naar mogelijke nieuwe behandelmogelijkheden.” Net als de auteurs van deze NEJM-publicatie vindt ook Cornelissen dat bovenstaande bevindingen op gebied van genetische profiling en therapeutische gevoeligheid in vitro verder moeten worden uitgezocht in grotere klinische studie.

en sequentiemutaties van FLT3, IL7R of SH2B3. De expressie van fusie-eiwitten van ABL1, ABL2, CSF1R, JAK2 en PDGFRB resulteerde in cytokineonaf hankelijke proliferatie en activatie van gefosforyleerd STAT5. Verder waren cellijnen en menselijke leukemische cellen die fusie-eiwitten van ABL1, ABL2, CSF1R en PDGFRB tot expressie brachten, in vitro gevoelig voor dasatinib. Cellen met rearrangements van EPOR en JAK2 waren gevoelig voor ruxolitinib, terwijl cellen met ET V6-NTRK3fusie gevoelig waren voor crizotinib.

WITH VELCADE

START

Our Commitment to Hematology

VISTA study1

Increased partial and complete responses with # VMP-cycles2 Median OS: 56,4 mo

PR (in VMP group; n=337) CR (in VMP group; n=337)

Median TFI: 19,4 mo (mTFI @ CR: 29.0 mo) Median PFS: 21,7 mo Median TTNT: 30.7 mo (mTTNT @ CR: 37.8 mo)

Best response (n)

250

100

132

133

134

135

136

92

93

95

98

102

119 109

150

65

50 38 0

CR rate: 30%

128

200

129

12 6

12

57 18

73

24

84

30 36 Weeks

42

48

54

Doelgerichte aanpak De onderzoekers identificeerden een aantal subgroepen van Ph-like ALL die konden worden onderscheiden op basis van de veranderingen in de cytokinerecep-

>54

Analysis of phase III VISTA study, VMP vs. MP

“Treating Myeloma is like a game of chess. Your first moves affect the rest of the game.” Mark Sloan MD, Boston University School of Medicin, USA

Verkorte productinformatie staat elders in deze uitgave.

©Janssen-Cilag B.V. – PHNL/VEL/0115/0002

In het artikel van Roberts hebben ze goed gekeken welke kinases ontregeld zijn

Janssen-Cilag B.V.

62040_Vel_adv_NL_HNI-192x271-5.indd 1

tor of kinase. De frequenties van CRLF2rearrangements (47%) en gelijktijdige JAK1- of JAK2-mutatie (55% bij patiënten met CRFL2-rearrangement) in het gehele cohort zijn in overeenstemming met eerdere publicaties, waarbij de hoogste frequentie is waargenomen bij adolescenten met ALL (60%). Eerdere rapporten vonden dat de JAK2-remmer ruxolitinib actief is in modellen voor ALL met een CRLF2rearrangement, wat erop wijst dat JAKremming gebruikt zou kunnen worden bij de behandeling van deze risico­g roepen. Er zijn klinische trials om te beoordelen of het toevoegen van een TKI aan de conventionele behandeling leidt tot overlevingswinst bij patiënten met Ph-like ALL. Drs. D. Dresden, arts/wetenschapsjournalist

Lees de besproken publicatie

28-01-15 14:12

23

Benut de kracht van het immuunsysteem

1

© Bristol-Myers Squibb Company. Alle rechten voorbehouden. 1 Zie voor referenties en de samenvatting van de productkenmerken elders in dit blad.

731NL15PR02090-01

De essentie van Yervoy

®1