27-11-14
Wetenschappelijk onderzoek: Wat hebben we geleerd?
Nog geen geneesmiddel… Fatalisme: • er komt nooit een geneesmiddel • we weten nog bijna niets • je kunt net zo goed geen diagnose stellen • wetenschap zit in ivoren toren – wat moet ik ermee? – wat moet mijn patiënt ermee? Deze workshop: ! Welke onderzoeksvragen spelen nu? ! Is dat relevant voor de patient van nu? ! wat moet U ermee?!
Wiesje M. van der Flier 24 november 2014
Hoe het begon…
De getallen
1907: Alois Alzheimer
Nu: ~ 250.000 patienten in Nederland
Über eine eigenartige Erkrankung der Hirnrinde
51-jarige patiente Vergeetachtigheid, maar ook ernstige fatische stoornissen en gedragsstoornissen
pathologie
Belangrijkste risicofactor: Leeftijd 65 jaar: 3% 85 jaar: 33% Dubbele vergrijzing: "méér ouderen "worden ouder "" snelle toename! Schatting 2040: 500,000
50
men women
40 Prevalence per 100
Auguste D
30 20 10 0 65 - 69 70 - 74
75 - 79 80 - 84 85 - 89
90+
Neuritische plaques (eiwit amyloid beta) Fibrillaire kluwens (eiwit tau)
Wist u dat…
Alzheimer: de getallen
De ziekte waarmee U en ik dagelijks werken,
WHO 2012: 35 miljoen – 105 miljoen 2050
• • •
•
de allerduurste ziekte is (budget VWS: bijna 4 miljard!)? mantelzorgers heel hoog risico hebben op angst en depressie? de aantallen explosief toenemen, terwijl de beroepsbevolking steeds kleiner wordt (" wie moet voor hen zorgen!)? En toch weten we nog maar weinig: geen geneesmiddel
Er moet véél méér aandacht komen voor dementie!
• Meest relevante sociale + gezondheidscrisis 21e eeuw • Regeringen wereldwijd NIET voorbereid op de uitdagingen van Alzheimer op gebied gezondheid, sociaal en financieel • Als regeringen nu snel handelen om onderzoeks en zorgstrategieen te ontwikkelen, kunnen we het tij keren
" Grand Challenge
1
27-11-14
Goed nieuws: Deltaplan Dementie
Deltaplan Dementie: update
• Baanbrekend plan: onderzoek en zorginnovaties om dementie beter te begrijpen, beter te behandelen en te voorkomen. • Het plan werpt een dam op tegen dementie. • Het verbetert de zorg voor de patiënt van VANDAAG en zoekt naar oplossingen voor de patiënt van MORGEN. • Overheid, bedrijfsleven, patiëntenorganisatie en wetenschap slaan de handen ineen.
• 6 oktober: jaar event Deltaplan Dementie:
Het probleem
Onderzoek naar Alzheimer
•
• •
•
Hersenen heel goed beschermd (schedel) Pathologische kenmerken onzichtbaar met blote oog
– 21 onderzoeksprojecten gestart.
• Praktijkverbeterplan: – implementatie zorgstandaard dementie – opzetten landelijk register
Pas heel recent! Gelijk op met methodes om “in hersenen te kijken”.
Publicaties over Alzheimer
amyloid PET CSF biomarkers
genetische factoren MRI
1906………
Voorbeeld onderzoek: MRI
1950
1960
1970
1980
1990
2000
2010
Voorbeeld onderzoek: liquor
Scheltens, JNNP 1992; Scheltens & van de Pol 2012
Patientgebonden onderzoek " resultaten relatief snel in praktijk
Hoe het begon… vanaf jaren 90: atrofie mediale temporaalkwab op MRI Vanaf jaren 90:
Jaar 2000: start verzameling liquor en bloed in biobank Ruggenprik
Opvang liquor (hersenvocht)
Atrofie mediale temporaalkwab visuele rating scale 0-4: Scheltens-score
0
1
Eiwitten • Sensitiviteit/ specificiteit:~85% • Vergelijkbaar met volumetrie
2
3
• amyloid-beta 1-42 • tau • hyperphosphorylated tau
4
2
27-11-14
Voorbeeld onderzoek: liquor
Voorbeeld onderzoek: PET
Mulder, Clin Chem 2010
Momenteel: > 3000 samples in biobank
Positron Emission Tomography
Vergelijking Alzheimer en controles
FDG PET: metabolisme
±90% correcte classificatie
Sinds 2004 nieuwe tracers: PIB bindt aan amyloid
amyloid
control
Alzheimer
" In beeld brengen Alzheimer-schade!
tau
Voorbeeld onderzoek : PET
Onderzoek ! wat is bereikt
Tolboom, J Nucl Med 2009, Ossenkoppele Alz&Dementia 2012
Dubois, Lancet Neurol 2007; NIA AA 2011
amyloid PET
Ervaring met PIB scan >150 patienten
CSF biomarkers
Voorwaarde ontwikkelen therapie
genetische factoren
Nu mogelijk om ontwikkeling ziekte te bestuderen 1906………
1950
1960
MRI
1970
1980
1990
2000
2010
nieuwe criteria
klinische criteria
PIB onderscheidt AD vs cntrl MCI: PIB voorspelt progressie
• Vroeger: diagnose per exclusionem. Nu: inclusief • Metenwelke pathologie tijdens leven Wanneer diagnostische test? Hoe resultaten • Aantonen Alzheimer vóór uitleggen? dementie " ABIDE interpreteren? Hoe resultaten
Onderzoek ! kliniek: wat merkt u?
Maar de echte winst…
1. Heeft dit soort onderzoek impact op uw klinisch denken/ handelen?
Los van (mogelijke) diagnostische waarde, zijn de nieuwe markers gereedschappen, waarmee • We het ziekteproces in leven kunnen bestuderen
•
(hoe) is de klinische praktijk veranderd over de jaren?
2. Welke kant moet het op/ wat zijn vervolgstappen? •
Hoe moeten we volgens u verder?
3. Hoe ziet uw ideale onderzoek eruit? • •
Welke probleem oplossen/ welke onderzoeksvraag? Hoe aanpakken?
• Uiteindelijke doel: bereiken van ziekte-modificerende behandeling Leren over Alzheimer!
3
27-11-14
Nieuwe kennis, nieuwe vragen..
Alzheimer ontstaat geleidelijk Bateman, NEJM 2012
Wat is de ziekte van Alzheimer?
Dementie obv AD is slechts klinisch manifeste stadium Van ziekte waarvan het langste deel zich afspeelt voor dementie (15-20 jaar) Oude dame Vergeet alles Kloktekening afwijkend
Man middelbare lft Maakt zich zorgen Kloktekening niet slecht
Onderzoeksveld beweegt naar voren
En de PIB scan
Mijn definitie: ziekte v Alzheimer = aanwezigheid amyloid + tau Dementie obv AD is klinisch syndroom (tgv amyloid + tau)
Vroeger: op zoek naar het begin Diagnose
Amyloid bij gezonde ouderen: PET Villemagne, Ann Neurol 2011
Vroeger
ste eer
sen her
15 à 20 jaar
and ver
erin
g milde
gen
eh
npro euge
en
blem
• •
PIB in 35 AD + 65 MCI + 106 gezonde controles PIB positief: AD 97%; MCI 69%; controles 31%
•
PIB positieve controles: 25% MCI of AD na 3 jaar (1 PIB negatieve controle kreeg MCI)
dementie
Jack, Lancet Neurol 2013
Preklinische Alzheimer
Normale ouderen
Vergeetachtigheid
Samenwerking met Amerikaanse onderzoekers
Vragen: 1) Hoe vaak komt preklinische Alzheimer voor? 2) Voorspelt preklinische Alzheimer achteruitgang? Methoden: • 311 normale ouderen (>65 jaar) • ruggenprik " alzheimerschade • 5 jaar gevolgd Conclusie: • 31% preklinische Alzheimer • kans achteruitgang↑
Pieter Jelle Visser
Patienten komen bij geheugenpolikliniek Voelen vergeetachtig, geheugentest normaal
Argonde van Harten
Vragen: 1) Hoe vaak komt preklinische Alzheimer voor? 2) Voorspelt preklinische Alzheimer achteruitgang? Methoden: • 132 pp met subjectieve klachten • ruggenprik " alzheimerschade • 2 jaar gevolgd
geheugenprestatie
Conclusie: • 16% preklinische Alzheimer • kans achteruitgang↑
4
27-11-14
Wat weten we nog niet?
SCIENCe
Krijgt iedereen met het Alzheimer-eiwit dementie? Of zijn er beschermende factoren?
Subjective Cognitive Impairment Cohort (SCIENCe) • 300 SCD patients • extensive baseline investigation • amyloid / tau imaging De afbeelding kan niet worden • long term follow-up weergegeven. Mogelijk is er
Is de route van hersenschade bij iedereen hetzelfde? Of zijn er verschillende routes?
onvoldoende geheugen beschikbaar om de afbeelding te openen of is de afbeelding beschadigd. Start de computer opnieuw op en open het bestand opnieuw. Als de afbeelding nog steeds wordt voorgesteld door een rode X, kunt u de afbeelding verwijderen en opnieuw invoegen.
Kunnen we voorspellen wanneer mensen achteruitgaan? Kunnen we prognostische markers ontwikkelen? Deze vragen willen we beantwoorden!
De afbeelding kan niet
Wat moet mijn patiënt hiermee?
Patiënten willen weten!
Niet teveel invullen voor patiënt!
Research agenda Alzheimer Nederland
Research agenda Alzheimer Nederland
Voorbeeld: diagnostiek
Ontwikkeld door Athena instituut (prof Jacqueline Broerse): Vergroten draagvlak wetenschap door betrekken maatschappij en betere toepassing van resultaten.
Onderzoeksagenda opgesteld op basis van behoeften van patiënten, mantelzorgers, onderzoekers en burgers
Patiënten willen weten!
Resultaten uit het verleden…
Research agenda Alzheimer Nederland
…bieden geen garanties voor de toekomst.
Prioritering: 1. 2. 3. 4. 5. 6.
Diagnostiek Bv: vroege diagnose Werkingsmechanismen snel diagnostisch proces Psychosociale aspecten Medicamenteus onderzoek/ cure Preventie Zorgonderzoek
Maar bieden wel hoop!
hart- + vaatziekten
kanker
HIV Aids
Alzheimer: • Onderzoeks-geschiedenis veel korter • Investeringen in Alzheimer veel kleiner • Terwijl: grootste ziekte! We staan pas aan het begin!
5
27-11-14
Wat brengt de toekomst?
Van diagnose naar behandeling
Steeds beter begrijpen ziekte " “personalized medicine”
Vroeger: diagnose pas na de dood. Nu: Alzheimer-eiwit in beeld
Vergelijk kanker: Hele specifieke diagnostiek " hele specifieke medicijnen Medicatie afstemmen op patient
" Nieuwe generatie geneesmiddelen: Proberen Alzheimer-eiwit op te ruimen.
PET scan
Begrip ziekte noodzakelijke eerste stap! Een voorbeeld..
Van diagnose naar behandeling
Van diagnose naar behandeling
Vroeger: diagnose pas na de dood. Nu: Alzheimer-eiwit in beeld
Vroeger: diagnose pas na de dood. Nu: Alzheimer-eiwit in beeld
" Nieuwe generatie geneesmiddelen: Proberen Alzheimer-eiwit op te ruimen.
PET scan
" Nieuwe generatie geneesmiddelen: Proberen Alzheimer-eiwit op te ruimen.
Maar dan moet het Alzheimer-eiwit wel aanwezig zijn!
Maar dan moet het Alzheimer-eiwit wel aanwezig zijn!
" goede diagnostiek = vereiste voor goede behandeling.
" goede diagnostiek = vereiste voor goede behandeling.
PET scan
Voorkomen = beter dan genezen.. " We weten dat Alzheimer-eiwit al 15 jaar vóór dementie ophoopt. " Kun je achteruitgang/ dementie voorkomen?
Wat brengt de toekomst?
Kliniek ! onderzoek: doet u mee?
Steeds beter begrijpen ziekte " “personalized medicine” • Op zoek naar de vroegste veranderingen • Voorspellen verloop van de ziekte • Behandelen symptomen Nld: laagste • Behandelen hersenschade participatiegraad! • Wat voor welke patient wanneer?
1. Denkt u dat het voor patiënten nuttig is om mee te doen aan onderzoek?
wat nodig is..
Patienten! Zonder patienten géén vooruitgang U! onze collega’s in het veld om belang onderzoek uit te leggen, om link te leggen patienten ~ onderzoekers
• Waarom wel/ niet?
2. Wanneer zou u patiënt aanraden om mee te doen? • Wat voor soort onderzoek?
3. Hoe kunnen onderzoekers u bereiken? • Wanneer zou u patiënten wel aanraden mee te doen?
Samen werken aan oplossingen voor dementie!
6
27-11-14
7
