Door virussen bedreigd

Door virussen bedreigd Nascholing Hematologie Vrijdag 20 maart 2015 Annemiek van der Eijk Arts-microbioloog, viroloog afdeling Viroscience

Casus vrouw 35 jaar §  VG: Hodgkin lymfoom §  Verwezen vanuit Amphia ZH naar DDHK i.v.m. 1ste recidief Hodgkin lymfoom met beenmerg lokalisatie §  Februari 2014: 1e DHAP waarop refractair §  Complicatie: S. aureus bacteriemie en longabcessen wv 6 weken AB. §  April 2014: 4x Brentuximab waarop partiële remissie

Hematologische voorgeschiedenis §  Maart 2013 (Amphia ZH): §  Diagnose: nodulair scleroserend Hodgkin lymfoom stadium IV §  Lokalisaties: bdz i/d hals tot boven de claviculae, mediastinaal, intraclaviculair en beenmerg. §  Therapie: complete remissie na chemotherapie (8 kuren). §  Februari 2014 (3 mnd behandeling): §  1ste recidief Hodgkin lymfoom met beenmerg lokalisatie.

Opname DDHK §  Juli 2014: Allogene stamceltransplantatie met gematchte ongerelateerde donor in HOVON 96 arm C. Vooraf screening virologie: Test HIV combo HBsAg

neg <0,003/N

aHBc

2,63/N

aHCV

0,055/N

HSV IgG

14,1/P

VZV IgG

3886/P

CMV IgG

80,5/P

EBV IgG VCA

217/P

VACV profylaxe EBV/CMV DNA in bloed monitoring minimaal 180 dagen na stamceltransplantatie

Decursus 3 maanden na allogene stamceltx §  Sinds 3 dagen buikpijn en diarree zonder koorts. Frequentie: 10x/dg. Ontlasting: waterdun tot brijig, slijmerig, geen bloed. §  Niet ziek ogende vrouw §  Abdomen: soepele buik, diffuus drukpijnlijk, loslaatpijn -, normale peristaltiek §  Lab/ Hb 6,5 mmol/L; L 7,6x109/L; CRP <0,3 mg/L §  DD/ §  1. Gastro-enteritis §  Bacterieel (Salmonella, Shigella, Yersinia, Campylobacter, Clostridium) §  Viraal (norovirus, rotavirus, enterovirus, astrovirus, adenovirus, sapovirus) §  2. GvHD van de darmen §  3. CMV ziekte van het maag/darm stelsel

Medische Microbiologie §  Bacteriologie §  Yersinia enterocolitica kweek positief, ciprofloxacine S §  Clostridium difficile pcr negatief §  Virologie §  Feaces pcr: negatief §  CMV in bloed: negatief §  Werkdiagnose/ §  Gastro-enteritis o.b.v. Yersinia enterocolitica. §  Cave GvHD van de darmen (3 wkn na staken Ciclosporine) §  Beleid/ §  Ciprofloxacine 2dd400mg iv gedurende 14 dgn

Persisterend diarree §  7 dagen na behandeling met ciprofloxacine voor Yersinia enterocolitica à §  Persisterende diarree en frequentie ↑↑ §  Werkdiagnose/ 1.  GvHD van de darmen 2.  CMV colitis §  Aanvullend onderzoek: Gastro- en colonscopie §  Beleid/ §  Herstart prednison en ciclosporine bij GvHD van de darmen in afwachting van de scopie

Gastroscopie eind oktober 2014) §  Ernstige candida oesofagitis. §  Diffuus afwijkend aspect van de mucosa (rood kwetsbaar hobbelig slijmvlies)

Colonscopie 1 (eind oktober 2014) §  Ernstige fecale verontreiniging. §  Aspecifieke beeld: enkele kleine erosies in een bleek en kwetsbaar slijmvlies §  DD/ GvHD, CMV, infectieus §  Er werden biopten afgenomen voor PA en CMV diagnostiek.

Pathologie (29-10-2014) §  I: Slijmvlies- en maagslijmvliesbiopten:

§  Actieve ontsteking met partiële vlokatrofie. §  II: Dikkedarmslijmvliesbiopten (rectum): §  Plaatselijk minimaal actieve ontsteking bij crypt vormafwijkingen en focaal enige kernpuin (= karyorrhexis) §  Immunohistochemie voor CMV: negatief §  Conclusie:

Kan passen bij GvHD, DD toxisch medicamenteus (mycofenolaat-mofetil = Cellcept)

§  Beleid: Immunosuppressiva wordt gecontinueerd.

diarree GCV

CMV re-activatie

10.000 CMV IU/mL

!! CMV load in bloed: 2x >100 UI/mL, meest waarschijnlijk door immunosuppressiva en slechte afweer

100.000

1.000

100

10

!! CMV monitoring: 2x per week

1-21-2015

12-21-2014

11-21-2014

!! (= preëmptieve therapie)

9-21-2014

!! Beleid/ 21-11-2014: switch naar foscarnet 2dd60mg/kg

8-21-2014

!! Bijwerking: neutropenie

20 18 16 14 12 10 8 6 4 2 0 7-21-2014

!! (= preëmptieve therapie)

Leukocyten x109/L

!! B/ 14-11-2014: GCV 1dd450mg po

scopie 1

1

10-21-2014

!! C/ CMV re-activatie

CMV monitoring

diarree

GCV

FOS

100.000

CMV IU/mL

10.000

1.000

100

Planning 2de scopie: 1) respons evaluatie GvHD bij verbetering diarree; 2) Cave CMV in de darmen

1-21-2015

12-21-2014

scopie 2

11-21-2014

scopie 1

10-21-2014

9-21-2014

8-21-2014

1

7-21-2014

10

Colonscopie 2 (08-12-2014) §  Colon ascendens: aspecifieke, uitgebreide, ulceratieve colitis van het colon behalve van het rectum. §  Conclusie: Kan passen bij GvHD, biopten genomen voor PA en CMV diagnostiek.

Pathologie (08-12-2014) §  Plaatselijk ulceratie / granulatieweefsel en vaatje met trombus §  Micro-angiopathie a.g.v. immunosuppressiva à endotheel schade à trombus §  Focaal kernpuin (= karyorrhexis) en enkele lymfocyten ter plaatse van de crypten §  Granulatieweefsel: enkele iets vergrote kernen met eosinofiele inclusie (“uilenogen”) §  Teken van virale infectie, bijv. CMV §  Immuunhistochemie voor CMV: positief §  Conclusie PA: §  Chronische actieve ontsteking o.b.v. CMV. §  Focaal tekenen van GvHD.

Virologie §  CMV DNA in weefsel (Ct 23,7) §  CMV DNA in bloed (4,6 x102 IU/mL) Conclusie: §  CMV colitis (combinatie pathologie en virologie) Beleid: §  Foscarnet dosering wordt verhoogd: 3dd60mg/kg (= behandeling) §  Immunosuppressiva wordt verlaagd

Patiënt §  Gaat beter, soms misselijk §  Ontlasting consistentie: brijig, geen bloed of slijm §  Ontlasting frequentie: 2-3 /dag §  Lo: spaarzame peristaltiek, soepel, diffuus wat gevoelig bij palpatie §  Lab: CMV in bloed dalende en load is laag Beleid §  Na 3 wkn, dosering verlaagd 2dd60 mg/kg (= preëmptief) §  Planning 3de scopie: 1) Evaluatie GvHD; 2) Evaluatie CMV colitis; 3) Conform studieprotocol

Colonscopie 3 ( januari 2015)

§  Coecum: aspecifieke colitis van met name het proximale colon. §  Verbetering t.o.v. eerdere scopie. §  Biopten genomen voor PA onderzoek en CMV diagnostiek.

§  Conclusie pathologie: §  Geen argumenten voor een acute GvHD §  Enkele cellen met grote kernen en inclusion bodies §  Immunohistochemie voor CMV: positief

1 1-21-2015

scopie 3

100.000

12-21-2014

scopie 2

diarree

11-21-2014

scopie 1

10-21-2014

9-21-2014

8-21-2014

7-21-2014

CMV IU/mL

CMV monitoring GCV FOS

10.000

1.000

100

10

Mutatie analyse UL54

Q578H

UL97

GMA

Mousavi-Jazi et al. J Clin Virol. 2003 Apr;26(3):301-6.

Glutamine à Histidine

Patiënt §  6 mnd na allogene stamceltransplantatie §  Klinisch verslechtering met toename oedemen met bloedingsneigingen C/ §  2de recidief Hodgkin lymfoom met beenmerg lokalisatie §  Gecompliceerd door refractaire GvHD van de darmen en foscarnet resistente CMV colitis §  Patiënt overlijdt op februari 2015

Bespreking CATT §  Wat is cytomegalovirus (CMV)? §  Wat zijn risicogroepen voor CMV re-activatie/ziekte? §  Diagnostiek van CMV colitis Ø Pathologie en virologie §  Behandeling van CMV colitis §  CMV resistentie mechanismen

Humaan herpes virussen §  8 virussen

Herpes virussen

Geassocieerde ziekte

§  Relatief groot

HSV-1

Koortslip

§  Dubbel-strengs DNA

HSV-2

Genitale blaasjes

VZV

Waterpokken / gordelroos

EBV

M. Pfeiffer / mononucleosis infectiosa, Burkitt’s lymphoma

CMV

Congenitale afwijkingen

HHV-6

Exanthema subitum / 6de ziekte

HHV-7

?

HHV-8

Kaposi sarcoom, primaire effusie lymfoom, M. Castleman

§  Een belangrijk kenmerk van alle herpesvirussen: latente infectie §  (CMV o.a. monocyten, dendritische cellen, megakaryocyten)1

1. Söderberg-Nauclér et al. Cell. 1997 Oct 3;91(1):119-26. Medical Microbiology, 7th Edition by Murray, Rosenthal,Pfaller

Cytomegalovirus (CMV) !! Infecteert 60-90% van de bevolking over de hele wereld !! meestal asymptomatische infectie !! koorts, vermoeidheid, en cervicale lymfadenopathie vergelijkbaar EBV !! Incubatie: 3-12 weken !! Risico groepen: immuungecompromitteerden 1.!Stamcel en solide orgaantransplantatie ontvangers 2.!HIV-geïnfecteerden 3.!Kankerpatiënten met intensieve chemotherapie 4.!Biologicals

Transplantatie gerelateerde complicaties

300

CMV colitis PTLD

Based on Danby & Rocha. Front Immunol. 2014 Feb 24;5:68. Srinivasan et al. Biol Blood Marrow Transplant. 2013 Jan; 19(1): 94–101.

CMV infectie ≠  CMV ziekte §  CMV infectie: detectie van CMV virus (kweek) of virale eiwitten (serologie) of nucleïnezuur (PCR) in een lichaamsvloeistof of weefsel specimen. §  CMV re-activatie: reactivering van latente virus (endogene) of re-infectie (exogene) bij een patiënt die in het verleden een infectie heeft doorgemaakt. §  CMV ziekte: klinische symptomen, weefselbeschadiging en CMV infectie en/of re-activatie §  CMV colitis, pneumonitis, encefalitis, retinitis

Ljungman et al. Clin Infect Dis. 2002 Apr 15;34(8):1094-7.

Epidemiologie CMV colitis §  Allogene stamceltransplantatie: §  CMV enteritis: 2% in eerste 2 jaren na transplantatie §  Solide orgaan transplantatie: §  Indien CMV ziekte à gastro-intestinale

(71%)1

1.  Fica et al. Transpl Infect Dis. 2007;9:203-10. 2.  Chui et al. J Gastroenterol Hepatol. 1994;9:291-303. 3.  Cottone et al. Am J Gastroenterol. 2001;96:773-5.

§  < 100 dgn; >100 dgn ↑ door profylaxe §  HIV/AIDS: §  Pre-HAART; meest voorkomende opportunistische infectie (~40%) §  50-90% chronische diarree, waarvan ~15% geassocieerd met CMV §  Incidentie: 7,3 vs. 0,7 casus per 100 patiëntjaren in pre- en post-HAART2 §  IBD: §  Prevalentie CMV colitis bij steroïde-refractaire IBD: ~35% (afhankelijk van diagnostiek)3

Diagnostiek van CMV colitis §  Symptomatolgie/

§  Diagnostiek: 1.  Immunohistochemie 2.  Histologie: identificatie inclusion bodies 3.  CMV DNA in weefsel

probability of disease

§  buikpijn, diarree, rectaal bloedverlies. Soms koorts, gewichtsverlies, verminderde eetlust.

CMV load

4.  CMV DNA in bloed CMV DNA in bloed is gecorreleerd met CMV ziekte (104), echter CMV colitis is niet uitgesloten met lage CMV load in bloed Based on Clinical Virology, 3rd Ed. by Richman, Whitley & Hayden.

Behandeling en resistentie mechanisme §  Immuno-suppressie ↓ §  Anti-virale middelen 1.  2.  3. 

(Val)ganciclovir Foscarnet Cidofovir

§  (Val)ganciclovir resistentie: UL97 §  Foscarnet resistentie: UL54

Behandeling en resistentie mechanisme §  Immuno-suppressie ↓ §  Anti-virale middelen 1.  2.  3. 

(Val)ganciclovir Foscarnet Cidofovir

§  (Val)ganciclovir resistentie: UL97 §  Foscarnet resistentie: UL54

Resistente CMV §  Punt mutatie en deletie in het UL97 en UL54 1.  UL97 resistentie >> UL54 resistentie 2.  Meeste mutatie in het UL97: codons 460-607 3.  Indien tevens mutatie in UL54: geassocieerd met high level GCV resistentie of kruisresistentie met FOS en CDV §  GCV resistentie ~10% in solide orgaan transplantatie (Lotx) §  Risico factoren: §  D+/R§  Langdurig gebruik van GCV §  Krachtige immunosuppressiva §  Suboptimale GCV dosering §  Hoge virale load Limaye et al. J Infect Dis. 2002;185:20-7. Limaye. Clin Infect Dis. 2002;35:866-72. Chou. Transpl Infect Dis 1999;1:105-14. Chou et al. J Infect Dis 2002;185:162-9. Erice. Clin Microbiol Rev 1999;12:286-97.

CMV behandeling (hematologie protocol) §  Profylaxe: antivirale middelen ter voorkoming van primaire CMV of re-activatie. §  Preëmptieve therapie: antivirale middelen ter voorkoming van CMV ziekte bij (a)symptomatische CMV-infectie. (monitoring 2x/wk) §  2x > 100 IU/mL of > 1000 IU/mL §  VGCV 1dd450mg po; dag 1: 900mg. Dosering verhogen bij oplopende CMV load 1.  GCV 2dd 2,5mg/kg iv 2.  Foscarnet 2dd60mg/kg iv

§  CMV ziekte: Foscarnet 3dd60 mg/kg iv

Kwaliteitsinformatie systeem (KIS): Allogene HPC transplantatie: detectie, preventie en (preëmptieve) behandeling van CMV infecties bij volwassenen Kotton et al., Transplantation. 2013 Aug 27;96(4):333-60. http://aidsinfo.nih.gov/contentfiles/lvguidelines/adult_oi.pdf

Bijwerkingen anti-virale middelen §  (Val)ganciclovir: §  Beenmergdepressie: neutropenie, trombocytopenie, §  Foscarnet: §  Nierfunktiestoornissen (veelal reversibel),uremie, polyurie, leverfunctiestoornissen §  Cidofovir: §  Ernstige nierfunktiestoornissen en proteinurie, metabole acidose, neutropenie

https://www.farmacotherapeutischkompas.nl/

Take home message §  CMV infectie komt vaak voor en blijft latent aanwezig §  Immuungecompromiteerden zijn vatbaar voor CMV infectie, re-activatie en ziekte §  Diagnose CMV colitis kan lastig zijn §  Combinatie van pathologie en virologie is cruciaal §  Denk aan resistentie bij persisteerde CMV load

Klinische verschijnselen van Hepatitis E virus

Annemiek van der Eijk 1Viroscience

lab, Erasmus MC, Rotterdam, the Netherlands

Hepatitis E Virus •  RNA virus belonging to Hepeviridae family •  27-34 nm in diameter •  Four genotypes in humans/pigs/deer/wild boars •  Sporadic HEV in western countries: genotype 3 •  Transmission feco-oral, contaminated water/food § 

Courtesy: Tao, 2009

Is HEV a zoonose ? Vara vroege vogels

spitsnieuws 30 nov 2010

BN-de Stem 28 juni 2011

Is HEV a zoonose ? •  Zoonotic transmission of hepatitis E virus from deer to human beings. Lancet 2003;362:371-3

•  Consumption of wild boar linked to cases of hepatitis E. J Hepatol 2004;40:869-70

•  Complete or near-complete nucleotide sequences of hepatitis E virus genome recovered from wild boar, deer and four patients who ate the deer. Virology 2004;330:501-505. •  ~55% of fecal tanks in Dutch pig farms HEV RNA positive. Emerg Infect Dis. 2009 Mar;15(3):381-7.

•  ~ 6% of Dutch porcine livers HEV RNA positive. J Food Prot. 2007 Dec;70(12):2889-95

Clinical presentation of hepatitis E virus - Fever

symptomatic

- Fatigue - Loss of appetite - Nausea - Vomiting - Abdominal pain - Jaundice

asymptomatic

- Dark urine - Clay-colored stool - Reported range S:AS infection from 1:2 to 1:13. -  Mortality gt1: overall 1-4%, pregnant women 15-25% -  Neurological symptoms

Global distribution of HEV genotypes

Kamar, Lancet 2012

HEV infection in the immunocompetent

Dalton et al, Lancet 2008

Chronic HEV in transplant recipients •  Chronic HEV infection reported in the transplant setting •  Persistent viraemia •  Persistently raised transaminases •  Histological features associated with chronic hepatitis •  Evidence of rapid development of cirrhosis

•  Association with a more profound immunosuppression

Kamar,N Engl J Med 2008;358(8):811-7. Haagsma, Liver Transplantation 2009;15(10):1225-8

HEV in transplant recipients 2011 Pubmed search : HEV and transplant 77 hits No systematic (cross-sectionele) screening in Tx patients published living Transplant Group*

Patients (n=)

Patients included (n=)

Inclusion period

HTX

264

259

2000-2011

LTX

398

300

2009-2011

LungTX

54

53

2003-2011

NTX

1364

574

2009-2011

AlloHSCT

328

328

2007-2011

Mixed

unknown

14

2000-2011

Total

2408

1514

* FUP in ErasmusMC

Pas SD et al. EID 2012, Versluis J and Pas SD et al, Blood 2013

15 chr on HEV in ic fection s = 78,9 %

Parameters of HEV confirmed cases of SOT and AlloHSCT group SOT - recipients Median (range) Peak ALAT (U/L)

Allo-HSCT recipients Median (range)

ULN (F/M)

329 (70-909)

430 (213 – 1507)

33/44

7.21 (6.15 – 8.30)

7.26 (5.34-8.49)

NA

period of HEV RNA positivity (mos)

10.8 (6.3 -55.1)

6.4 (1.6 – 42.4)

NA

time between the Tx and first HEV-RNA positive (mos)

23.9 (-3.6 – 240)

4.6 (-2.1 – 18.3)

NA

Lag time PCR pos prior to HEV IgM (days)

64 (-35 – 842 )

65 ( 0 -245)

NA

Lag time PCR pos prior to HEV IgG (days)

129 (0- 842)

126 (-594 – 351)

NA

Peak HEV RNA (log IU/ml)

Inclusion Allo-HSCT recipients

Patient characteristics of the Allo-HSCT cohort (n=328) Median age of Transplantation (years)(range) Sexe (number) Male Female Diagnosis (number) AML ALL NHL CLL MM MDS Other Type of allogenic transplantation (number) CB MUD SIB GVHD Acute grade I Acute grade II - IV Chronic limited Chronic extensive Hepatic involvement Patients alive (number)

50.4 (17-66) 178 150

54% 46%

142 49 31 24 18 16 49   48 141 149

43% 15% 9% 7% 5% 5% 15%   15% 43% 45%

42 130 32 122 144 186

13 % 40% 10% 37% 44% 57%

Course of infection in AlloHSCT recipient

Reactivation in an alloHSCT recipient

Legend ALT (U/L)

HEV viral load (log IU/ml)

upper normal limit ALT (U/L)

HEV LOD (2.16log IU/ml)

Course of infection in AlloHSCT recipient

Histopathology in Allo-HSCT recipients

Patient characteristics of Hepatitis E confirmed patients (n=8) Time from Hepatic Age at alloHSCT fibrosis alloStem initial to Duration of Median (range) Immunein liver Patien HSCT Diag- cell living hep indiagn HEV infection infection ALT levels during suppression at histolog t Sexe (yrs) nosissource at EOF volvement osis HEV  RNA   IgG  status   gt (mos) (mos) infection (U/l) ° time of infection y Acute grade ciclosporin, 1 M 44 AML UCB No II-IV Chronic GHVD 3 2,7 12,5* 73 (24-577) prednisone, extensive mycophenolate GVHD

at time of AlloHSCT

2

F

54

NHL MUD

Yes

yes

GHVD

-

-

3

8,4

42,4

207 (31-1507)

3

F

59

MDS MUD

Yes

yes

GHVD

-

-

3

3,4

6,3

72 (36-215)

4

M

43

CLL MUD

No

-

DILI

-

+

3

14,0

1,6*

66 (15-309)

5

M

66

AML MUD

No

-

DILI

-

+

3

5,8

1,7*

39 (19-268)

6

M

58

NHL MUD

Yes

yes

GHVD

-

+

3

18,3

11,3

208 (25-1130)

7

F

39

SAA UCB

No

-

DILI

+

-

3

0

6,5*

70 (12-213)

8

M

59

AML UCB

Yes

yes

GHVD

+

-

3

-2,0

2,1 and 4,9

27 (10-550)

Ciclosporin ciclosporin, mycophenolate alemtuzumab ciclosporin, prednisone, mycophenolate sirolimus, prednisone ciclosporin, mycophenol acid none

Abbreviations: alloHSCT, allogeneic hematopoietic stemcell transplantation; AML, acute myeloid leukemia; CB, cord-blood; CLL, chronic lymphoid leukemia; GVHD, graft-versus-host-disease; HEV gt, hepatitis E virus genotype; MDS, myelodysplastic syndrome; MUD, matched-unrelated donor; NHL, non-Hodgkin lymphoma; SAA, severe aplastic anemia; SIB, sibling, EOF end of follow-up, DILI drug induced liver injury. * Patient died having a HEV viremia ° ALT Upper limited of normal, male = 40 U/l or female = 30U/l

F2 F1 F0 -

72 JQ015435 NL HEV0089 20100923 JQ015436 NL HEV0082 20101119 JQ015433 NL HEV0064 20100303 JQ015448 NL HEV0080 20110504 JQ015425 NL HEV0047 20100902 JQ015441 NL HEV0015 20110516 JQ015419 NL HEV0062 20090519 84 JQ015415 NL HEV0041 20090226 JQ015434 NL HEV0021 20100423 KC171447 NL HEV0052 20090331 alloHSCT 98 KC171438 NL HEV0032 20111031 KC171452 NL HEV0086 20120202 JQ015439 NL HEV0039 20100907 alloHSCT KC171454 NL HEV0100 20120823 JQ015443 NL HEV0048 20110112 KC171449 NL HEV0065 20110919 JQ015418 NL HEV0081 20090417 JQ015437 NL HEV0083 20101217 JQ015426 NL HEV0063 20101013 JQ015410 NL HEV0030 20080121 JQ015432 NL HEV0035 20100120 JQ015424 NL HEV0073 20100712 KC171439 NL HEV0043 20080402 alloHSCT JQ015416 NL HEV0012 20081229 JQ015427 NL HEV0033 20101220 JQ015447 NL HEV0044 20110701 KC171437 NL HEV0019 20111123 JQ015428 NL HEV0007 20101220 96 KC171433 NL HEV0001 20110921 JQ015417 NL HEV0045 20090326 JQ015444 NL HEV0094 20110131 80 JQ015401 NL HEV0093 20111207 JQ015440 NL HEV0066 20110307 JQ015423 NL HEV0069 20101007 KC171450 NL HEV0084 20080829 alloHSCT JQ015406 NL HEV0075 20060403 JQ015409 NL HEV0022 20071126 JQ015420 NL HEV0010 20090803 JQ015407 NL HEV0008 20110608 alloHSCT 87 KC171451 NL HEV0085 20090406 alloHSCT JQ015412 NL HEV0011 20080418 93 JQ015422 NL HEV0024 20091224 JQ015408 NL HEV0078 20071012 JQ015411 NL HEV0095 20080421 87 KC171435 NL HEV0013 20110421 98 KC171446 NL HEV0051 20111223 KC171442 NL HEV0046 20120123 alloHSCT KC171443 NL HEV0046 20120124 alloHSCT 98 KC171444 NL HEV0046 20120530 alloHSCT KC171440 NL HEV0046 20110630 alloHSCT KC171441 NL HEV0046 20120117 alloHSCT JQ015413 NL HEV0006 20080910 3b AB091394 Hepatitis E virus JJT-Kan Japan 3b AP003430 Hepatitis E virus JRA1 Japan 3c AB073912 swHepatitis E virus swJ570 Japan 3d AY115488 swHepatitis E virus swArkell Canada 89 3a AB074918 Hepatitis E virus JKN-Sap Japan 71 3a AB074920 Hepatitis E virus JMY-Haw Japan 3a AB089824 Hepatitis E virus HE-JA10 Japan 3a AF060668 Hepatitis E virus US1 USA 3a AF082843 swHepatitis E virus SwineHEV USA JQ015429 NL HEV0087 20100603 3a AF060669 Hepatitis E virus US2 USA KC171453 NL HEV0098 20120829 92 JQ015421 NL HEV0026 20091009  genotype  4 100 3e AF455784 Hepatitis E virus Osh-205 Kirgizstan KC171436 NL HEV0014 20110728 alloHSCT JQ015442 NL HEV0004 20110725 KC171448 NL HEV0055 20110927 JQ015446 NL HEV0057 20110429 JQ015414 NL HEV0018 20091119 95 JQ015430 NL HEV0090 20100114 JQ015431 NL HEV0091 20100214 KC171434 NL HEV0005 20120126 83 2 M74506 Hepatitis E virus Mexican Mexico 97 0.001

99

genotype 1

Phylogenetic tree of HEV ORF1 in Allo HSCT recipients

All classified as genotype 3

Conclusions

•  Chronic HEV infection is reported in the transplant setting (both SOT and hematological patients) •  Persistent viraemia •  Persistently raised transaminase activity •  Histological features associated with chronic hepatitis •  Evidence of rapid development of cirrhosis •  PCR is superior to serology to detect infection in immunocompromised patients

HEV transmission in developed countries - zoonosis

Kamar et al, Lancet 2012

Silent hepatitis E virus infection in Dutch blood donors, 2011 to 2012 (Eurosurveillance, Volume 18, Issue 31, 01 August 2013)

§  40,176 donations were tested for HEV RNA in 459 pools of 48 or 480 donations §  Deconstruction of the reactive pools identified 13 viraemic donors §  In addition, 5,239 donors were tested for presence of anti-HEV IgG and IgM and for HEV RNA when IgM-positive:Four of the HEV IgM-positive donors tested positive for HEV RNA. All + samples: gt 3 §  The finding of 17 HEV RNA-positive donations among 45,415 donations corresponds to one HEV-positive blood donation per day in the Netherlands

HEV IgG seroprevalence ranged from 13% among donors younger than 30 years to 43% in donors older than 60 years

Extra-hepatic manifestations of hepatitis E

§  acute pancreatitis §  thrombocytopenia §  aplastic anaemia §  acute thyroiditis §  glomerulonephritis §  HEV-associated neurological illness §  Bell's palsy §  brachial neuropathy §  peripheral neuropathy §  Guillain–Barré syndrome

Therapeutic options for chronic HEV

§  -

tapering immunosuppression

Course of chronic HEV infection in LuTX patient IgM -

IgM +

IgG -

IgG +

350

0 5

300

ALAT (u/l)

250

15

200

20

150

25 30

100

35 50

40

0 apr-01 ALAT

sep-02

jan-04

mei-05

ULN ALAT

okt-06

feb-08

HEV PCR

jul-09

nov-10

45 apr-12

LOD HEV PCR

HEV-RNA (Ct-value)

10

Therapeutic options for chronic HEV

§  -

tapering immunosuppression

§  -

ribavirine

Course of chronic HEV infection in LTX patient IgM +

IgG -

IgG +

0

*

900

5

800

10

ALAT (U/L)

700

15

600

20

500

25

400

30

300 200

35

100

40

0 jul-09

okt-09

ALAT

jan-10

mei-10 aug-10 nov-10

ULN ALAT

feb-11

PCR hepatitis E

jun-11

HEV PCR (ct-value)

1000

IgM -

Riba

45 sep-11

LOD HEV PCR

Therapeutic options for chronic HEV

§  -

tapering immunosuppression

§  -

ribavirine

§  -

PEG-Interferon

Evolution of alanine aminotransferase (ALT) levels and serum hepatitis E virus (HEV) RNA concentrations.

Kamar N et al. Nephrol. Dial. Transplant. 2010;25:2792-2795 © The Author 2010. Published by Oxford University Press on behalf of ERA-EDTA. All rights 16-10-2001 reserved. For Permissions, please e-mail: [email protected]

Conclusions

•  Chronic HEV infection is reported in the transplant setting (both SOT and hematological patients) •  Persistent viraemia •  Persistently raised transaminase activity •  Histological features associated with chronic hepatitis •  Evidence of rapid development of cirrhosis •  PCR is superior to serology to detect infection in immunocompromised patients •  Therapeutic options for chronic HEV includes tapering immunosuppressiva and secondly ribavirine, (PEG-IFN)

Acknowledgements §  Department of Cardiology

§  Department of Virology

§  Dr. A.H.M.M. Balk

§  S.D. Pas §  M. Pronk

§  Department of Respiratory Medicine

§  Prof.Dr. A.D.M.E. Osterhaus

§  Dr.P.Th.W. van Hal

§  Kidney Transplant Unit

§  Department of Gastroenterology and Hepatology

§  Prof.Dr. W. Weimar

§  L. Koning

§  Department of Internal Medicine,

§  Department of Hematology §  J. Versluis §  Prof. Dr. J.J. Cornelissen