Hartfalen: Genetica en Virussen Dr Ingrid PC Krapels Klinisch geneticus
Drs Mark R Hazebroek Arts-onderzoeker
2
Wat is Hartfalen? •
Hartfalen is een complex van klachten en verschijnselen bij een structurele (‘lekkende’ kleppen) of functionele (spierkracht) afwijking van het hart
•
Hieraan liggen één of meerdere hartziekte processen aan ten grondslag
Hoe presenteren patiënten zich? Grote variëteit (asymptomatisch – plotse hartdood) Algemene hartfalen symptomen • Kortademigheid • Vermoeidheid • Vocht ophoping – Vocht in benen, vocht achter de longen, grote lever • Verminderd inspanningsvermogen • ‘s nachts niet kunnen platliggen, nachtelijke toiletbezoeken
Hartfalen: de feiten >7.000.000 patiënten in Europa
Europa: oorzaken van overlijden 2012
6
Hartfalen de feiten: Overlijden is meer dan VERDUBBELD sinds 1979
7
Hartfalen de feiten: >65 jaar Nummer 1 oorzaak van ziekenhuisopnames
8
Hartfalen de feiten: 5 jaar na diagnose, nog maar 50% in leven
9
Hartfalen de feiten: 1-2% van totale gezondheidskosten: € 196 miljard per jaar
10
Oorzaken van hartfalen Meest voorkomende oorzaken: • Hartklep problemen
• Hartinfarct
11
Oorzaken van hartfalen 1/3 geen hartklepproblemen of hartinfarct: oorzaken?
12
Oorzaken van hartfalen “Onverklaard” hartfalen versss “algemeen” hartfalen Andere groep patiënten: • Jonge patiënten: 30-50 jaar • Weinig / geen andere ziekte(s) Probleem: • Geen gerichte diagnostiek • Geen behandel opties
Diagnostiek Echocardiografie • Verminderde pompkracht en vergroting van de kamers • Kleplijden uitsluiten Hartkatheterisatie: vernauwing kransslagaders uitsluiten 24-uur Holter ECG Uitgebreide bloedafname MRI van het hart Hartbiopten Genetische diagnostiek
MRI van het hart
MRI van het hart Hartinfarct
Geen hartinfarct
RV LV
RV
LV
Hartbiopten
Hoe nemen wij hartbiopten?
• Veilig: <0,1% complicaties • 8 stukjes weefsel • 2-3 pathologie • 2-3 microbiologie • 1-2 electronen microscopie of opslag -80 C
18
19
Hartbiopten
Stukjes weefsel
Microscoop
Hartbiopten: ontsteking
Hartbiopten: ontsteking
Cel-specifieke kleuring
Littekenweefsel kleuring
Hartbiopten: virussen RNA / DNA Virussen: • Parvovirus B19 • HHV-6 • Ebstein-barr virus • Cytomegalovirus • Adenovirus • Enterovirus (coxsackievirus, echovirus) • Bacteria (spirochete): Borrelia Burgdorferi (Lyme)
Maastricht 10-year ervaring virus aanwezigheid? 74% Aantal patiënten N=502
PVB19 N=250
No virus 26%
PVB19+H HV6 14%
HHV6 N=11 AV N=3
PVB19 50%
EBV N=5 PVB19+HHV6 N=70 PVB19+EBV N=18 PVB19+other N=5 EBV+Other N=4 Triple infection N=4 No viruses N=132
Virus en/of ontsteking
Post-infectious or autoimmune myocarditis
No cause 43%
Myocarditis 35%
VHD 13%
Oorzaken
26
Erfelijke aspecten van hartfalen
Hartfalen
Syndromaal
Familiair
Niet Familiair
Niet Syndromaal
Familiair
Niet Familiair
28
30
Waar vraag ik naar in een stamboom? •Klachten passende bij hartklachten •Pacemaker / ICD •Plotse dood (inclusief wiegendood) •Leeftijden •Is er obductie verricht na overlijden? •Afkomst
31
Bepaalde verandering in het PLN-gen met name bij patiënten met beeld hartfalen met oorsprong in Noord Nederland
“Founder mutatie”
Van der Zwaag et al Eur Heart J 2013
Hartfalen
Syndromaal
Familiair
Niet Familiair
Niet Syndromaal
Familiair
Niet Familiair
Syndromale hartziekten Herkenning van patronen Goed kijken…. Een aantal zaken zijn familiair, andere niet…
34
Een voorbeeld….. Lang gelaat Doorlopende wenkbrauw Gele huid Grote mond Grote oranje neus Bekend uit Sesamstraat.
35
Spierzwakte en hartfalen bij jongens
Duchenne spierdystrofie
Geslachtsgebonden overerving Fout in het DMD-gen DMD-gen zit niet in genpanel!
38
Duchenne spierdystrofie
39
Becker spierdystrofie
Hartziekte
Syndromaal
Familiair
Niet Familiair
Niet Syndromaal
Familiair
Niet Familiair
41
Niet syndromale hartziekten
Veelal autosomaal dominante overerving Verschillende uitingen per individu 20-30% familiair voorkomen
Genen in het cardiomyopathie panel (45 genen)
Genen in het cardiomyopathie panel (45 genen)
In 406 patiënten met hartfalen • 45% genetische veranderingen 23% (waarschijnlijk) ziekteveroorzakende veranderingen • 13% meer dan losse genen
45
Meer genetische veranderingen bij familiair hartfalen Niet familiair
Familiair
Ook mutaties bij niet familair hartfalen!
Alle Ziekte varianten veroorzakend
Ziekte Alle varianten veroorzakend
Veranderingen in individuele genen
TTN zit (nog) niet in genpanel Nog lang niet alles opgelost….
*VUS: variant met onbekende betekenis *LP: waarschijnlijk ziekteveroorzakend *P: ziekteveroorzakend
Genetische veranderingen en omgevingsfactoren
Dit is de titel van deze presentatie | Naam Auteur | 20 juni 2009
48
Resultaten 213 patiënten • Hartbiopten • Genetische evaluatie Oorzaak in 75% of patiënten gevonden 24% meerdere mogelijke oorzaken 1/3 had erfelijke aanleg
Erfelijke aanleg met omgevingsfactoren voorspelt de overleving
52
Behandelopties (?) Standaard hartfalentherapie: • Start met betablokker en ACE-remmer • Aldosteron-antagonist (soort plastablet) • Klachten / symptomen te verminderen: plastabletten • Preventieve maatregelen: ritmeproblemen • Implanteerbare cardiale defibrillator (ICD)
• Oorzaak behandelen??
Oorzaak-gerichte behandelingen
Hartbiopten Virus positief?
Virus negatief? Onsteking ↑
Behandel het virus - IVIG - Other
Geen ontsteking
Anti-inflammatoire therapie - Prednison/Azathioprine - Cellcept - Other
Geen behandelopties
54
