De Schildklier dokter ik ben toch zo moe Hypothyreoidie OED Cascais, april 2015 Ronald Erdtsieck, internist MMC Joyce Curvers, klinisch chemicus, Catharina ziekenhuis Frederieke de Bever, huisarts
U vraagt zich af: waarom ben ik toch zo moe ?
Hard gefeest gisteravond Zorgverzekeraar interfereert met mijn professie Ik heb het ook koud, ben aangekomen, droge huid, …
Casus • Mevrouw Kliermans • zelfanamnese
Casus • • • •
Mevr. S. Kliermans, 35 jaar lab ivm moeheid TSH; 11 (0,4 - 4,0 mU/l) vrij T4; 19 (9,0 - 24,0 pmol/l)
- Wat is uw diagnose? - Welke evt aanvullende bepaling(en) ? - Behandelen? - Follow up?
Regulatie schildklierhormoon
Werking in schildklier
100 nmol/dg 5 nmol/dg
• • •
Jodium-uptake uit bloed Binding van jodium aan Thyreoglobuline (Tg) TSH opreguleert aanmaak van Tg
Werking eindorgaan 100 nmol/dg
• • • • • •
5 nmol/dg
35 nmol/dg
Kern
Cytoplasma
Hypothalamus Schildklier Hersenen Nier Lever Hart
Metabolisme Groei
Referentiewaarden TSH • Niet gaussisch verdeeld • Mediaan 1,4 mU/L • Verschil in refwaarden tussen labs
Nature Reviews Endocrinology 2011, 232-239
Referentiewaarden TSH
TSH (mU/L)
• Niet gaussisch verdeeld • Mediaan 1,4 mU/L • Verschil in refwaarden tussen labs 6,0
6,0
5,5
5,5
5,0
5,0
4,5 Abbot
4,0 3,5
oa DvU
S i e m e n s c e n t
4,5 Beckman Si e m e n s i m m
Roche oa St Anna, MMC en Catharina
oa Elkerliek
4,0 Si e m en s vis ta
3,5
Coene et al unpublished, external QC 2013
Kwestie van balans 100
Hypothyreoidie
- Subklinische Hypothyreoidie
TSH mU/l
10
1
0,1
- Subklinische hyperthyreoidie - NTI - T3 Toxicose
Hyperthyreoidie
0,01 0
5
10
15
20
FT4 (pmol/l)
25
30
35
40
Conclusie diagnostiek • TSH is de graadmeter voor primaire schildklierafwijking • Meting (vrij) T3 heeft geen toegevoegde waarde bij normale TSH/vrij T4
Diagnose: Subklinische hypothyreoidie • TSH; 11 (0,4 - 4,0 mU/l) • vrij T4; 19 (9,0 - 24,0 pmol/l) • Hoe vaak komt dit voor ?
LifeLines onderzoek Groningen We weten al langer dat bij veel mensen een te langzaam werkende schildklier bij TOEVAL wordt ontdekt. Hoe is dat nou in de NL bevolking ?
Ruim 40000 metingen TSH in LifeLines deelnemers tussen 19 en 89 jaar oud
hoeveel hebben: TSH 4 - 10 TSH > 10
LifeLines en schildklier • 1127 gebruikers skhormoon (bijna 3%) • TSH > 4: 303 – ruim 25% niet goed gesuppleerd
• 39631 niet gebruikers skhormoon • TSH 4-10: 3813 • TSH > 10: 273 – ruim 10% heeft afwijkend TSH
LifeLines studie: afwijkend TSH Geen slechtere kwaliteit van leven SF-36 vragenlijst Klaver EI, et al. 2011
Diagnose: Subklinische hypothyreoidie • Bij een TSH < 6 mU/l is er een expectatief beleid. • TSH > 6 mU/l : •
vaak geen relatie is met eventuele klachten de waarden normaliseren vaak spontaan;
•
herhaal na 3 maanden het TSH en vrije T4; na 2 keer een afwijkende TSH is er sprake van een subklinische hypothyreoïdie; • staak de controles bij normalisatie van het TSH; • bepaal jaarlijks het TSH bij persisteren van het TSH > 6 mU/l; • staak de controle na enkele jaren bij stabiele waardes;
Terug naar de casus Aanvullende analyses ? • Thyreoglobuline / anti-thyreoglobuline? • Anti-TPO ? • (Vrij) T3 ?
Werking in schildklier
• • • •
Jodium-uptake uit PB Binding van jodium aan Thyreoglobuline (Tg) TSH opreguleert aanmaak van Tg TPU, methimazole, carbimazole blokkeren TPO
Wat met anti-TPO ? •
Originele publicatie: N=2779, 56% ♀, 59 yrs
90%
87% 68% 15%
N=107 ♀♂ 55 yr; 40% subklin, 37% eu
En verder ?
2% pj 20% pj
N=82 ♀ 50 yr; 60% subklin, 35% eu
8-12% pj 10% na 1 jr 2-3% pj
30% na 1 jr
5-10% pj 17-22 pmol/L
2-5% pj
13-17 pmol/L 9.7-13 pmol/L
Huber et al. • Spontaneous Course of Subclinical Hypothyroidism J Clin Endocrinol Metab, July 2002, 87(7):3221–3226
Díez and Iglesias • Subclinical Hypothyroidism: Patients over 55 Yr J Clin Endocrinol Metab, October 2004, 89(10):4890–4897
Kwestie van balans 100
Hypothyreoidie
- Subklinische Hypothyreoidie
TSH mU/l
10
1
0,1
- Subklinische hyperthyreoidie - NTI - T3 Toxicose
Hyperthyreoidie
0,01 0
5
10
15
20
FT4 (pmol/l)
25
30
35
40
En verder ?
• • •
Geen kortere levensverwachting Geen hogere sterfte Geen verhoogd aantal hartaanvallen Huber et al. • Spontaneous Course of Subclinical Hypothyroidism J Clin Endocrinol Metab, July 2002, 87(7):3221–3226 Díez and Iglesias • Subclinical Hypothyroidism: Patients over 55 Yr J Clin Endocrinol Metab, October 2004, 89(10):4890–4897
Toegevoegde waarde TPO •
Thyreoperoxidase (TPO): betrokken bij de productie van schildklierhormoon.
•
kans op progressie naar hypothyreoïdie afhankelijk van anti-TPO: met 2x zonder TSH: >10 is 2x >6 mU/L vrijT4: <13 is 3x >17 pmol/L
•
Hoogte van de spiegels TPO-as: geen maat voor de ernst. geen voorafkans wie hypothyreoïdie ontwikkelt en wie niet.
•
anti-TPO bepalen? in richtlijnen: geen invloed op het beleid. Mogelijk wel op beleid bij vervolgen patient ? Alleen aTPO+ vervolgen ? Bij zwangeren / zwangerschapswens ?
Vervolg casus • Een jaar later wordt opnieuw lab bepaald; TSH; 22 vrijT4; 3,5 • Wat is nu de diagnose • Behandeling? • Follow up
Diagnose hypothyreoidie • Start van een kleurrijk bestaan?
Beleid bij Hypothyreoïdie • Meestal levenslange substitutietherapie nodig • Nieuwe standaard: <60 jr en geen cardiale comorbiditeit: direct start 100-150 mcg ! (1,6 micrg/kg)
• Verhoog elke 6 wk met 12,5-25 micrg • Behandeling tot TSH (en vrij T4) normaal en patiënt klachtenvrij is, dan co 3 mnd, dan jaarlijks. • Tijdstip inname: vast moment, nuchtere maag
Vervolg casus • Pte is inmiddels goed ingesteld, zij komt nu vertellen dat ze zwanger is. • Wat is nu je beleid? Wijzig je iets? • Follow up?
Effect van hCG op schildklierhormonen
TSH en zwangerschap • TSH↑ fertilisatie↓ Cramer et al, 2003: J assist reprod • aTPO+ miskraam RR 2.0 (1.4-2.8) Meta-analysis 2010: Eur J endocrinol • TSH >2.5 mU/L hogere bloeddruk, vroeggeboortes, kunstverlossing Baker et al 2006, Am J Obstet Gynecol stuitligging • • • •
Vrij T4 nodig voor hersenontwikkeling TSH↑ IQ↓ TSH↑ sensomotoriek ↓ Yuanbin, Clin Endocrinol 2009 TSH↑ gedragsproblemen en ADHD
Generation-R 2010 en 2012, JCEM
Courtesy of Simone Kuppens
Screening vs case finding • • • • • • • • •
Symptomatische vrouwen In fam schildklierziekten Zelf schildklierziekte gehad Infertiliteit Miskramen of preterme bevalling gehad Diabetes type I Anti-TPO + BMI>40 Hoofd/nek radiatie of iodiumdeficiency Courtesy of Simone Kuppens
Subklinische hypothyreoidie en zwangerschap • Aanvang zwangerschap: TSH en vrije T4.liefst < wk 8… • Normaal? controle na 3 maanden. • persisteren van subklinische hypothyreoïdie ? herhaal TSH en vrije T4 elke 4 weken. • Streefwaarde TSH 2e/3e trim <3 mU/L • Hypothyreoïdie? behandel conform hypothyreoïdie tijdens de zwangerschap.
Courtesy of Simone Kuppens
Hypothyreodie en zwangerschap • Direct 25 % toevoegen • Bepaal TSH-R antistoffen (bij Graves in VG) • Elke 4 weken TSH (streefwaarde 1 tot 2) en vrij T4 • Spontaan herstel mogelijk na zwangerschap
Vervolg casus • Pte is bevallen, 9 mnd geleden. • Blijft erg moe, ze heeft op Internet gekeken en kwam uit bij de site ‘Hypo maar niet happy’. Daar las ze, op een forum, dat ze de huisarts moest vragen om een T3 bepaling en ook om een behandeling met de combinatie T3/T4. Wat doe je??
T3 bepalen? • Hyperthyroidie, maat voor ernst • Hypothyroidie, geen indicatie?
Combinatiebehandeling T4 en T3 • Meta-analyse (11 onderzoeken; n = 1216) • Behandeling van hypothyreoïdie • Levothyroxine plus liothyronine (combinatie T4 + T3) vs alleen levothyroxine [Grozinsky-Glasberg 2006]. • Geen verschil tussen beide behandelingen voor de volgende eindpunten: lichaamspijn, depressie, angst, moeheid, kwaliteit van leven, lichaamsgewicht en lipidenspectrum. • Monotherapie met levothyroxine nog steeds de voorkeur geniet.
Effect op vermoeidheid: T4/T3 vs T3
Effect op QOL: T4/T3 vs T3
NHG standaard 2013 Kernboodschappen hypothyreoidie •
De huisarts kan patiënten met hypothyreoïdie vrijwel altijd zelf behandelen.
•
<60 jr zonder cardiale comorbiditeit: hogere startdosering
•
De dosering levothyroxine wordt bij aanvang van de zwangerschap direct verhoogd met 25%.
•
Bij alle zwangere patiënten met een schildklieraandoening (in de voorgeschiedenis) worden bij aanvang van de zwangerschap de TSH-receptor-autoantistoffen bepaald.
•
Er is geen indicatie voor de bepaling van een anti-TPO
conclusie • Te langzame schildklier TSH is graadmeter • Vele gezichten • Klachten lang niet altijd duidelijk • Geen relatie hoogte TSH en klachten • Restklachten, zwangerschapswens: antiTPO antistoffen (bij afw TSH) ???
kies verstandig : https://www.youtube.com/watch?v=FqQ-JuRDkl8
