De invloed van afwijkende rijpingsprocessen en de kwaliteit van hersenbanen op efficiënte informatieverwerking in het brein bij patiënten met autisme

De invloed van afwijkende rijpingsprocessen en de kwaliteit van hersenbanen op efficiënte informatieverwerking in het brein bij patiënten met autisme. Thesis Bacheloropleiding Klinische Gezondheidspsychologie Departement Medische Psychologie en Neuropsychologie Universiteit van Tilburg

Rhea Callens 779168 Supervisor: Ton van Boxtel Datum: 24-04-2011

1

Samenvatting De ontwikkelingsstoornis autisme kenmerkt zich door een breed spectrum van cognitieve deficieten, in deze thesis werd er aandacht besteed aan de centrale coherentie theorie, sensorische gevoeligheid, uitvoerende functies en de “theory of mind”. De cognitieve disfuncties die zo kenmerkend zijn voor autisme zijn geprobeerd te verklaren vanuit hersenstructuurabnormaliteiten. Defecten tijdens de neurogenese, migratie en maturatie kunnen resulteren in onvolledige of afwijkend gevormde cellen en kunnen daarom verklaren waarom de minikolommen en de purkinje en granulaire cellen in een afwijkende vorm aanwezig zijn in het brein bij mensen met autisme. De hersenmassa gaat een afwijkende ontwikkeling door, kinderen met autisme worden geboren met een normaal tot klein hersenvolume, tot het vierde jaar groeit het hersenvolume versneld waarna de snelle groei stagneert. Uiteindelijk zijn de hersenvolumes van kinderen met autisme rond het tiende jaar niet meer afwijkend van normaal. Witte en grijze stof vertonen dezelfde trend als hersenvolume. Overmatige hersenverbindingen op korte afstand en in mindere mate op lange afstand kunnen verklaren waarom mensen met autisme zich vaak zo bedolven voelen door prikkels maar dat informatieverwerking relatief langzaam gaat. Defecten in pruning kunnen aangewezen worden als oorzaak. Onderzoeken die de cognitieve functies bij mensen met autisme testen vertonen veel inconsequenties. Dit te wijten aan onvoldoende afbakening van cognitieve functies of de moeilijkheid die wordt ervaren bij het afnemen van testen bij kinderen met autisme. Alternatieve hypothese kunnen uitkomst bieden. Maar ook de grote mate van heterogeniteit in de uiting van symptomen kan worden gezien als het vermogen van het brein tot plasticiteit. Er kan alleen nog worden gespeculeerd over mogelijke hersenabnormaliteiten die de grondslag vormen aan bepaalde cognitieve deficieten..

Keywords: Autism, Neurogenesis, Minicolumns, Brainvolume, connectivity, weak coherence

2

Inhoudsopgave

Inleiding

4

Oorzaken van autisme Paragraaf 1 Genetische factoren

7

Paragraaf 2 Omgevingsfactoren

8

Opbouw van het neurale systeem Paragraaf 1 Ontwikkeling van het neurale systeem tijdens de zwangerschap

10

Paragraaf 2 Abnormale ontwikkeling van het neurale systeem bij autisme

10

Paragraaf 3 Minikolommen

12

Paragraaf 3 Connectiviteit in het brein

14

Afwijkende hersenstructuren

17

De longitudinale ontwikkeling van de hersenen bij personen met autisme

20

Consequenties van de afwijkende rijpingsprocessen voor de informatieverwerking Paragraaf 1 Centrale coherentie

24

Paragraaf 2 Sensorische overgevoeligheid

26

Paragraaf 3 Uitvoerende functies

27

Paragraaf 4 Theory of mind

29

Conclusie & Discussie

31

Literatuurlijst

36

3

1. Inleiding Er zijn veel variaties te vinden binnen het spectrum van autismestoornissen, maar allemaal zijn ze kenmerkend door beperkingen in sociale interacties, zowel verbale als non verbale communicatie, repetitief en rigide gedrag en stereotype patronen van gedrag, interesses en activiteiten (American Psychiatric Association, 2000). Binnen de autisme spectrum stoornissen vallen de autistische stoornis, het syndroom van Asperger, het syndroom van Rett, de desintegratiestoornis van de kinderleeftijd en PDD-NOS (pervasieve ontwikkelingsstoornis niet anderszins omschreven)(American psychiatric Association, 2000). Het syndroom van Asperger wordt veelal gezien als een mildere vorm van autisme. Deze aandoening kenmerkt zich door het hebben van geen gebreken op het gebied van taal en het hebben van gemiddelde tot boven gemiddelde cognitieve capaciteiten, maar echter wel beperkingen in sociale interacties. Mensen met autisme zijn in ongeveer 44 % van de gevallen minder begaafd, maar in de overige gevallen is er ook sprake van gemiddeld tot boven gemiddeld cognitief functioneren (Wegiel, Kuchna, Nowicki, Imaki, Wegiel & Marchi, 2010). Patiënten met PDD-NOS vertonen vooral beperkingen in sociale interacties maar op de andere gebieden zijn de defecten onvoldoende om tot de diagnose autisme te komen (Newschaffer, Fallin, Lee, 2002). Deze gegevens geven aan dat de verschillende apart geclassificeerde aandoeningen elkaar gedeeltelijk overlappen. Ook binnen de autistische stoornis zijn er veel verschillen in de mate van ernst te vinden, waardoor binnen het individuele functioneren ook veel diversiteit ontstaat. Bij de diagnose wordt gebruik gemaakt van gestandaardiseerde vragenlijsten en het DSM-IV, het diagnostische en statistisch handboek voor psychische stoornissen. De diagnose autisme wordt gesteld als er aan de criteria van het DSM-IV wordt voldaan. De patiënt moet beperkingen ondervinden op zowel het gebied van communicatie, sociale interactie en stereotype patronen van gedrag. Ook moeten er al symptomen zichtbaar zijn voor de leeftijd van drie jaar (American Psychiatric Association, 2000). Hoewel deze strikte criteria eenvoudig zijn in het gebruik ervan, veroorzaken zij problemen door de grote verschillen in ernst en uiting van de symptomen. Zo hebben niet alle kinderen met autisme last van verbale communicatie problemen (Geschwind & Levitt, 2007) maar vertonen daarentegen bijvoorbeeld meer stereotyperend gedrag. Er is sprake van een grijs gebied, er zijn een hoop mensen die wel degelijk milde kenmerken vertonen van autisme zonder dat deze aan de strikte diagnostische criteria voldoen. Dit grijze gebied maakt het ook voor onderzoekers moeilijk om de precieze oorzaak van autisme te definiëren. Het is waarschijnlijk dat er een 4

complexe samenhang van elkaar beïnvloedende factoren meespeelt in het ontstaan van deze stoornis. Nog niet lang wordt de oorzaak van autisme bij biologische factoren gelegd, en niet meer zoals in het verleden bij psychische factoren. Dit is in de eerste plaats gekomen door meer genetisch onderzoek maar ook doordat er vaak sprake is van comorbiditeit (Rutter, Bailey, Bolton & Le Couteur, 1994). Dit is een belangrijk gegeven voor onderzoekers die de genetische oorzaak van autisme onderzoeken, aangezien de veel voorkomende combinaties van autisme met andere stoornissen het resultaat kunnen zijn van kwetsbaarheid op dezelfde genen. De neurologische basis wordt nu overal erkend als de oorzaak van het andere gedrag dat mensen met autisme vertonen. De hersenen van iemand met autisme functioneren op een andere manier dan die van normale mensen. Het begrijpen van de genetische en biologische factoren die een rol spelen bij het ontstaan van autisme helpt ons om inzicht te krijgen in deze neurologische basis. Deze geeft ons een idee hoe de neurale netwerken zijn opgebouwd, functioneren en wat hier de consequenties voor de informatieverwerking zijn. Uiteindelijk hopen we meer inzicht te krijgen in hoe mensen met autisme de wereld ervaren en hoe wij ze daardoor beter kunnen helpen. Informatieverwerking verloopt anders bij mensen met autisme en dit uit zich in een aantal cognitieve beperkingen. Deze beperkingen komen tot uiting in alledaags gedrag. Mensen met de stoornis zoeken weinig oogcontact en nabijheid van andere mensen. Ze hebben daarnaast veel behoefte aan structuur en rituelen, met vaak een neiging naar het herhalen van handelingen. Ook worden er veel problemen ondervonden met verbale en non-verbale communicatie. Sommige patiënten kunnen nauwelijks gebruik maken van woorden terwijl andere slechts problemen hebben met het begrijpen van de context en beeldspraak. Door middel van testen kunnen we erachter komen wat de cognitieve beperkingen achter deze gedragingen zijn. Neuro-psychologische testen kunnen specifieke delen van de informatieverwerking meten, zo kunnen we erachter komen wat de afgebakende cognitieve deficieten zijn die kenmerkend zijn voor autisme. De theorie van centrale coherentie wijst op het feit dat mensen met autisme een minder vermogen hebben tot het zien van samenhang en verbanden in de wereld. Daarentegen hebben mensen met autisme een goed zicht op details, wat kan worden gezien als een vorm van sensorische overgevoeligheid. Onder uitvoerende functies worden functies van hogere orde verstaan, het als het ware combineren van bepaalde functies. Zowel moeilijkheden in taakomschakeling als planning en probleemoplossing worden ervaren. Een verminderd 5

vermogen tot empathie hebben voor anderen wordt vaak geassocieerd met mensen met autisme, dit wordt ten eerste in verband gebracht met het verminderd vermogen van herkennen van gezichtsuitdrukkingen. Maar ook met de “theory of mind”. Autisme is een ontwikkelingsstoornis en kan daarom niet worden begrepen door alleen volwassen breinen te onderzoeken en te kijken naar afwijkende hersenstructuren. De abnormale ontwikkeling begint al voor de geboorte van het kind, het is belangrijk dat er vanaf dat moment al wordt gekeken naar de veranderingen die er optreden. Ik wil in deze thesis beginnen met de genetische code te bespreken die de grondslag vormt voor de aandoening. Deze genetische code heeft effect op de ontwikkeling van het neurale systeem, zoals deze tijdens de zwangerschap al grotendeels tot stand komt. Vervolgens wil ik de structurele abnormaliteiten, zoals celstructuren en bepaalde hersenstructuren bespreken. Deze abnormaliteiten hebben ook invloed op connectiviteit en kwaliteit van hersenbanen. Tenslotte wil ik deze structurele abnormaliteiten vertalen naar de moeilijkheden die mensen met autisme ervaren op het gebied van informatieverwerking.

6

2. Oorzaken van autisme. Paragraaf 1: Genetische factoren Er is veel onderzoek gedaan naar de mate van erfelijkheid bij autisme spectrum stoornissen. Erfelijkheidsonderzoek wordt gedaan door middel van familiestudies, voornamelijk door middel van tweelingstudies probeert men te achterhalen of de ziekte kan worden doorgegeven. Alle onderzoeken ondersteunen het idee dat er sprake is van erfelijkheid, toch kan er niet met zekerheid worden gezegd dat er een specifiek gen verantwoordelijk is voor autisme. Een tweelingenstudie (Bailey, Le Couteur, Gottesman, Bolton, Simonoff, Yuzda, Rutter,1995) vond dat 60 procent van de monozygote tweelingen beide autisme hadden, tegenover bijna 0 procent van de dyzygote tweelingen. Dit impliceert dat er sprake is van een erfelijke component met een grote invloed, maar ook dat er na de conceptie nog sprake kan zijn van invloeden die leiden tot het wel of niet tot uiting komen van de stoornis. De ontdekking dat autisme veelvuldig in combinatie voorkomt met andere stoornissen was belangrijk omdat dit erop wijst dat er een biologische oorzaak meespeelt bij het ontstaan. Bepaalde mutaties die verantwoordelijk zijn voor autisme kunnen op dezelfde genen voorkomen als die voor deze andere stoornissen. Epilepsie komt bijvoorbeeld in combinatie met autisme in 33% van de gevallen voor. Verstandelijke beperkingen komen ook vaak in combinatie voor met autisme, ernstige zoals het Down syndroom (5%) maar ook lichte verstandelijke beperkingen, zoals kinderen met een lager IQ dan 70 (44.6%) (Rutter et al, 1994). Het kan zijn dat bepaalde genen kwetsbaar voor autisme ook kwetsbaar zijn voor deze co-morbide stoornissen. Door dergelijke gegevens kunnen kwetsbare genen eerder worden opgespoord. Nadat de conclusie was getrokken dat genen een grote invloed hebben op de stoornis zijn onderzoekers op zoek gegaan naar de specifieke genen die een rol spelen bij autisme. Behalve voor de chromosomen 14 en 20, zijn afwijkingen op alle andere chromosomen in verband gebracht met autistisch gedrag (Gillberg, 1998). Onderzoeken zagen over het algemeen het sterkste verband tussen chromosoom 7 en autisme, op dit chromosoom kunnen meerdere genen liggen die een risico vormen voor autisme (Newschaffer et al, 2007). Een ander groot onderzoek (Wang et al, 2009), met meer dan 10000 participanten, onderzocht welke genen een rol spelen bij autisme en kwamen tot de conclusie dat er op chromosoom 5 een aantal genetische varianten vaak voorkwamen bij autisme. Die genen vallen in de klasse van genen die verantwoordelijk zijn voor de aanmaak van eiwitten, deze eiwitten zijn belangrijk voor de migratie van neuronen naar hersendelen, kunnen cellen met elkaar verbinden en kunnen daardoor invloed hebben op de functionele connectiviteit tussen hersendelen. Autisme houdt 7

verband met defecten in de neurale migratie en afwijkende connectiviteit tussen hersendelen. Autisme komt bij mannen drie tot vier keer vaker voor dan bij vrouwen. Dit doet vermoeden dat bepaalde mutaties op het seksechromosoom de mogelijkheid voor het krijgen van autisme doen vergroten. Toch is dit vermoeden nog niet bevestigd door onderzoek (Newschaffer et al, 2002). Interessant is dat als we op basis van cognitief functioneren de mensen met autisme in categorieën gaan plaatsen er minder verschillen in voorkomen zijn tussen mannen en vrouwen. Bij de groep met cognitief zeer laag functionerende mensen zijn er ongeveer evenveel mannen als vrouwen (Newschaffer et al, 2002). Hieruit kan worden geconcludeerd dat hoog functionerende autisten, in meer gevallen van het mannelijke geslacht zijn. Hoog functionerende mannen met autisme kunnen de aandoening gekregen hebben via mutaties op onder andere het Y-chromosoom. Maar bewijs ontbreekt hiervoor. Tijdens de meiose worden de chromosoomparen gesplitst om vervolgens naar de dochtercel te gaan, het is puur toeval welke genen in welke dochtercel terechtkomen. Na dit proces vindt er op het DNA deletie, duplicatie, translocatie en inversie plaats. Het gevolg is dat er meer individuele verschillen ontstaan tussen mensen, door dit proces is te verklaren dat er zelfs tussen monozygote tweelingen verschillen zijn. Als er fouten optreden tijdens dit proces is er sprake van copynumbervariatie, dit kan zowel positief als negatief uitpakken en kan zo ook leiden tot stoornissen zoals autisme. Deze copynumbervariaties kunnen vanzelfsprekend ook doorgegeven worden aan het kind, ook als er geen sprake is van uiting bij de ouder. Zekerheid over een specifiek gen dat autisme veroorzaakt is er nog niet. Het is mogelijk dat niet een bepaald gen verantwoordelijk is voor autisme, maar dat er sprake is van een interactie tussen verschillende genen. Mutaties in een aantal genen in verschillende combinaties zouden kunnen leiden tot autisme spectrum stoornissen. Waardoor het vanzelfsprekend is dat er ook vele verschillende vormen zijn, en verschillende gradaties in ernst (Newscaffer, Fallin, Lee, 2002).

Paragraaf 2: Omgevingsfactoren Het percentage monozygote tweelingen die beide de ontwikkelingsstoornis krijgt is minder dan 100 procent, daarom is het waarschijnlijk dat ook omgevingsfactoren een rol spelen bij het ontstaan. Het is al langer bekend dat bepaalde schadelijke omgevingsfactoren waar de zwangere vrouw aan wordt blootgesteld kunnen leiden tot een abnormale ontwikkeling van de hersenen. Alcoholgebruik is hiervan een bekend voorbeeld. Maar ook nicotine, cocaïne, 8

pijnstillende en verdovende medicatie, lood, bepaalde virussen of bacteriën, hormonen en bepaalde tekorten in voedingsstoffen hebben aantoonbare effecten op de ontwikkeling van het brein van een foetus (Newscaffer et al, 2002). Een aantal onderzoeken wezen wel op de verbanden tussen alcohol, drugs, roken en autisme. Omdat meer recente onderzoeken geen verband konden aantonen kunnen er niet met zekerheid conclusies worden getrokken (Newschaffer et al, 2007). Onderzoek naar de leeftijd van de moeder, afkomst, en de sociaaleconomische status van de ouders van een kind met autisme is vele malen uitgevoerd, maar de resultaten over de verschillende onderzoeken waren niet consistent (Newschaffer et al, 2007). Er is wel een verband aangetoond tussen virale infecties, zoals het cytomelagievirus, rode hond en blootstelling aan neurotoxische stoffen tijdens de zwangerschap en autisme (Newschaffer et al, 2007). Een hypothese is dat sommige genen de kwetsbaarheid van de foetus voor chemische stoffen vergroten. Er is hier sprake van interactie tussen de genen en de omgeving (Muller, 2007). Specifieke verbanden tussen bepaalde omgevingsfactoren en autisme kunnen nog niet met zekerheid worden gelegd, er zijn teveel inconsistenties tussen de onderzoeken waardoor een conclusie nog ver weg lijkt te zijn.

9

3. Opbouw van het neurale systeem. Paragraaf 1: Ontwikkeling van het neurale systeem tijdens de zwangerschap De ontwikkeling van de hersenen begint ongeveer tussen de derde en de vierde week na de conceptie. Uit de neurale plaat ontwikkelt zich de neurale buis, deze groeit uit tot het ruggenmerg en de hersenen. In het tweede trimester van de zwangerschap vinden er processen plaats die ervoor zorgen dat het neurale netwerk wordt opgebouwd. De processen die hiervoor verantwoordelijk zijn, zijn de neurogenese; het ontstaan van zenuwcellen, de neurale migratie; de verplaatsing van cellen naar plekken in de cortex en de maturatie; de rijping van de zenuwcellen. Tijdens de neurogenese ontstaan de zenuwcellen, jonge zenuwcellen die zich niet meer kunnen delen migreren vervolgens naar plekken in de cortex. Op de plek waar de zenuwcellen hun functie gaan uitvoeren kunnen de zenuwcellen zich nog verder ontwikkelen, onder andere de uitgroei van dendrieten en axonen vindt dan plaats. Vorming van nieuwe zenuwcellen vindt alleen plaats tijdens de zwangerschap, bij de geboorte zijn alle zenuwcellen al aanwezig op de plekken waar ze hun functie gaan uitvoeren. Tijdens de eerste jaren na de geboorte zijn er nog veel ontwikkelingen gaande in het brein. De normale ontwikkeling kenmerkt zich door het aangaan van meer verbindingen in het brein, ook de myeline gaat de axonen meer omhullen, dit alles zorgt voor een vermeerdering van de witte stof. Onder andere deze ontwikkelingen hebben als resultaat dat het hersenvolume van een kind de eerste jaren snel groeit. Vervolgens vinden er processen plaats die de overmatige en de niet of weinig gebruikte verbindingen vernietigen, het zogenaamde pruning. Bij de geboorte bevat 1 hersencel ongeveer 2500 synapsen. Een kind van drie jaar heeft 15000 synapsen, maar ten gevolge van pruning is ten tijde van de volwassenheid de helft weggesnoeid. Uiteindelijk blijven alleen de effectieve synapsen over, dit zorgt voor een betere afstemming van netwerken met neuronen op de eisen van de omgeving.

Paragraaf 2: Abnormale ontwikkeling van het neurale systeem bij autisme Veel onderzoekers denken dat er bij mensen die de stoornis autisme ontwikkelen al vroegtijdig sprake is van afwijkende processen die ervoor zorgen dat het neurale systeem anders functioneert. Verschillen in celstructuren en concentratie van cellen in bepaalde hersengebieden doen vermoeden dat de neurogenese, migratie en maturatie iets anders verloopt bij mensen met autisme. Onderzoekers hebben vele hypotheses bedacht en getoetst die uitleg kunnen geven over de totstandkoming van de biologische afwijkingen in de 10

hersenen van mensen met autisme. Serotonine, een bekende neurotransmitter, heeft een bepaalde invloed op de neurogenese. De stof heeft met name een rol bij de differentiatie van de cellen en de vorming van synapsen. Een aantal onderzoeken vonden hogere serotonine waarden bij mensen met autisme (Newscaffer et al, 2002). Het aantal purkinje en granulaire cellen zijn in bepaalde delen van het brein in veel mindere mate aanwezig (Belmonte et al, 2004), een defect in celdifferentiatie door verhoogde serotonine waarden kan een plausibele verklaring zijn. Reeline is een bepaald glycoproteïne dat aanwezig is in het zenuwstelsel van mensen en net als serotonine invloed heeft op de differentiatie van cellen, ook wel maturatie genoemd. De aanmaak van reeline wordt geregeld door het RELN-gen wat gelokaliseerd is op chromosoom 7, chromosoom 7 wordt ook in verband gebracht met een zwakte-gen voor autisme. Reeline is belangrijk voor de ontwikkeling van het zenuwstelsel. Naast de celdifferentiatie speelt de stof ook een rol bij de migratie van zenuwcellen. Een recent onderzoek vond lagere waarden van reeline bij mensen die autisme hebben (Fatemi et al, 2005). Verhoogde serotonine waarden en lage reeline waarden kunnen een verklaring bieden voor de defecten tijdens de neurogenese die zorgen voor een ander functionerend neuraal systeem. De hersenmassa’s van kinderen met autisme kenmerken zich door een afwijkende ontwikkeling. Bij de geboorte is het brein van iemand met autisme normaal tot zelfs klein, vervolgens groeien de hersenen veel sneller dan normaal (Courchesne, 2004). De aanmaak van verbindingen door middel van synapsvorming loopt door tot latere leeftijd. Neurogenese vindt, behalve in de hippocampus, alleen plaats tijdens de periode van opbouw van het neurale systeem (Wegiel et al, 2010), dus tijdens de prenatale periode. Abnormaliteiten tijdens de latere processen zoals synaptogenese en pruning bieden dus kijkend naar de snellere groei van de massa van het brein bij kinderen met autisme op een bepaald punt in de ontwikkeling een betere verklaring dan neurogenese. Deze hypotheses worden nog onvoldoende ondersteund door data, de onderzoeken die zijn uitgevoerd bevatten vaak participanten van oudere leeftijd waardoor er weinig kan worden gezegd over de al afgespeelde processen in de hersenen. Het uitvoeren van longitudinale onderzoeken bij kinderen op jonge leeftijd kunnen ons meer uitkomst bieden over de biologische processen die optreden en de verandering van cellen en stoffen in de hersenen.

11

Paragraaf 3: Minikolommen De afwijkende ontwikkeling van het neurale systeem tijdens de zwangerschap resulteert in afwijkende celstructuren en een op een andere manier met elkaar in verbinding staand brein. Deze afwijkende celstructuren en hersenbanen bij mensen met autisme hebben waarschijnlijk een belangrijke rol bij de informatieverwerking. Hersenen bestaan uit witte en grijze stof, deze hebben beide een belangrijke rol bij de informatieverwerking. Grijze stof bestaat voornamelijk uit cellichamen en dendrieten, het verwerken van informatie is de functie van deze stof. Witte stof zorgt voor de communicatie tussen zenuwcellen en bestaat voornamelijk uit axonen. De mate van grijze en witte stof bij kinderen met autisme is verhoogd (Freitag, Luders, Hulst, Narr, Thompson & Toga, 2009). De overmatige witte stof kan zich uiten in meer axonen, wat resulteert in een verhoging van verbindingen. De grijze stof kan zich manifesteren in een overmatige hoeveelheid neuronen of andere cellen. Minikolommen zijn groepen cellen die zich bevinden in de neo-cortex, een gebied dat zich voornamelijk bezig houdt met hogere orde functies. De cellen liggen in verticale rijtjes en bestaan ongeveer uit 80 tot 120 neuronen. De neuronen zijn zowel interneuronen als pyramide cellen (Courchesne & Pierce, 2005). Informatie wordt uitgezonden vanuit de kern en wordt door omliggende inter-neuronen afgeremd zodat de minikolommen rondom niet worden geactiveerd. In het autistische brein is de grootte van de minikolommen verkleind, maar het aantal cellen daarbinnen is vergroot. De neuronen binnen zo’n minikolom zijn ook kleiner, er bevinden zich bovendien kleinere ruimtes tussen de minikolommen (Belmonte, Cook, Anderson, Rubenstein, Greenough, Beckel- Mitchener, 2004). Zie figuur 1.

Figuur 1 Minicolumns bij mensen zonder en met autisme (Belmonte et al, 2004)

Tijdens de neurogenese, migratie en maturatie ontwikkelen neuronen maar ook minikolommen zich. Het aantal cellen binnen een minikolom, hangt af van het aantal delingen 12

die de voorlopercel heeft gedaan voordat de migratie begint (Casanova, Buxhoeveden, Switala, Roy, 2002). Het aantal cellen binnen een minikolom is groter, dus meer celdelingen tijdens de neurogenese lijkt een mogelijke verklaring. Ook kunnen uitwendige oorzaken, zoals hormonen en inwendige signalen, zoals regelgenen in een cel die de aanmaak van eiwitten beïnvloeden (ook wel groeifactoren genoemd) invloed hebben op celdelingen. Deze processen kunnen alle betrokken zijn bij de ontwikkeling van de minikolommen, maar welke invloed heeft bij het ontstaan van autisme is onbekend. Meer minikolommen zorgt ook voor het ontstaan van meer verbindingen in de regionen waar zich meer minikolommen bevinden, wat resulteert in meer witte stof, het aantal verbindingen heeft effect op de informatieverwerking en daarom het functioneren van de patiënt. Een hypothese is dat het aantal verbindingen binnen bepaalde hersengebieden bij mensen met autisme verhoogd is, waar bij normale mensen de niet-functionele verbindingen worden gesnoeid kunnen er bij mensen met autisme veel onnodige verbindingen intact blijven. Onderzoeken naar minikolommen zijn er relatief weinig omdat deze theorie pas recent is overwogen. Een onderzoek uit 2006 richtte zich op minikolommen in de cortex, significant verkleinde minikolommen werden gevonden in de Brodmann gebieden 10 en 24; deze gebieden vormen delen van de prefrontaalkwab (Casanova, Kooten van, Switala, Engeland van, Heinsen & Steinbusch, 2006). In delen van de occipitale cortex werden geen abnormaliteiten ontdekt (Courchesne & Pierce, 2005). Ook zagen onderzoekers dat neuronen in de amygdala en de hippocampus abnormaal dicht op elkaar gepakt waren (Belmonte et al, 2004). Uit onderzoek blijkt dat het aantal purkinje en granulaire cellen in de cerebrale cortex juist lager is bij mensen met de ontwikkelingsstoornis autisme (Belmonte et al, 2004). Purkinje cellen zijn belangrijk bij de integratie van informatie en maken de stof GABA vrij die omliggende zenuwcellen kan afremmen. Lage aantallen purkinje cellen leiden tot disinhibitie van de cerebrale diepe nuclei. Dit is te verklaren doordat de remmende werking van de purkinje en granulaire cellen nu gedeeltelijk wegvalt. Daardoor ontstaat er een overmatige stimulatie van de thalamus en de cerebrale cortex (Belmonte et al, 2004). De gegevens over de opbouw van minikolommen en de lage aantallen inhiberende cellen kunnen een verklaring zijn voor het feit dat mensen met autisme zich vaak zo bedolven voelen door prikkels.

13

Paragraaf 4 Connectiviteit in het brein Een hypothese is dat er bij patiënten met autisme sprake is van een lage signaalruisverhouding, wat resulteert in het minder kunnen selecteren van binnenkomende informatie. Het kan zich manifesteren op twee manieren, het netwerk kan teveel verbindingen hebben, waardoor er teveel informatie wordt binnengelaten en het signaal wordt bedolven, er kan als het ware minder worden geselecteerd tussen de prikkels die binnenkomen. Of het netwerk heeft te weinig verbindingen waardoor het signaal zoek raakt tussen de rest van de binnenkomende prikkels (Belmonte et al, 2004). Een hypothese luidt dat er overmatige connectiviteit bestaat op korte afstand en binnen bepaalde hersengebieden. En mindere connectiviteit bestaat tussen hersengebieden die zich relatief op grotere afstand van elkaar bevinden. De overmatige connectiviteit binnen bepaalde gebieden in de cortex kan een gevolg zijn van de abnormaal dicht bepakte minikolommen en de in mindere mate aanwezige purkinje en granulaire cellen. Hoge levels van excitatie en lage levels van inhibitie kunnen zorgen voor het rumoerige brein dat iemand met autisme ervaart (Rippon, Brock, Brown & Boucher, 2007). De hoge levels van excitatie hebben te maken met de grote hoeveelheid cellen binnen een minikolom en de kleinere lege ruimtes rondom, die normaal als bufferzone dient. Binnen een bepaald gebied waar minikolommen in grote mate aanwezig zijn, kan het zo zijn dat er een verminderd vermogen ontstaat om prikkels af te remmen binnen en tussen minikolommen. Dit komt doordat er minder vezels tussen de cellen in de minikolommen liggen, die normaal zorgen dat signalen niet de omliggende minikolommen bereiken. Dit resulteert in het vervagen van de grenzen waarbinnen een normale cel zou reageren, minikolommen worden minder selectief dan normaal. En cellen reageren op responsen in veel grotere mate dan effectief zou zijn (Courchesne & Pierce, 2005). Dit zou kunnen resulteren in het overmatig activeren van neuronen rondom, waardoor er veel connectiviteit binnen bepaalde hersengebieden kan zijn. Het corpus callosum is de hersenbalk die de twee hemisferen met elkaar verbindt. Een aantal connecties op lange afstand lopen onder andere door het copus callosum. Uit meerdere onderzoeken kwam naar voren dat het corpus callosum bij mensen met autisme verkleind is (Freitag et al, 2009; Hardan, Pabalan, Gupta, Bansak, Melhem & Fedorov, 2009). Het corpus callosum bestaat voornamelijk uit witte stof die zorgt voor de informatieoverdracht tussen de linker en rechter hersenregionen. Onderzoek van Barnea-Goraly et al. (2004) vond inderdaad de vermindering van witte stof in het corpus callosum. De verkleining van deze structuur en 14

de mindere mate van witte stof kan effecten hebben voor de mate van connectiviteit tussen bepaalde hersenregionen. Om de hypothese van afwijkende connectiviteit te toetsen is er informatie nodig over de connecties binnen het brein. Bij een onderzoek tijdens een visuele-spatiële aandacht taak werd met behulp van EEG (elektro-encefalografie) en fMRI (functional Magnetic Resonance Imgagin) gekeken naar het patroon van activiteit in het brein. Sensorische stimulatie zorgt voor een abnormaal grote activiteit in het hele sensorische gebied in de hersenen. Zowel aandacht vragende als niet aandacht vragende stimuli resulteren in veel activiteit van de hersengebieden, maar tegelijkertijd een verkleining van het vermogen op te selecteren tussen deze prikkels. Gebieden in de hersenen die zorgen voor integratie van stimuli tot een beeld vertonen minder activiteit (Belmonte, 2000). Een ander onderzoek zag ook abnormaal grote activiteit in de pariëtale cortex bij een taak waarbij bepaalde afleiders in de taak moesten worden genegeerd ook zagen ze een lage activiteit in de prefrontale en de mediale temporale cortex, verantwoordelijk voor integratie (Belmonte & Baron-Cohen, 2004). Recent is er een techniek ontworpen, de zogenaamde DTI (diffusion tensor imaging) techniek, die witte stof banen kan zien in het brein (Rippon et al, 2007). Barnea-Goraly, Kwon, Menon, Eliez ,Lotspeich & Reiss (2004) gebruikten als eerste deze techniek en vonden bewijs voor de mindere connectiviteit op lange afstand hypothese. Er werd wederom een verminderde mate van witte stof gevonden in het copus callosum. Een mindere mate van witte stof betekent dat er minder verbindingen in de corpus collosum zijn. Het is nog onzeker in welke gedeelten van het corpus callosum de grootste verkleining te zien is, specificatie is nodig om precies te zien welke connecties tussen welke hersengebieden minder verbindingen bevatten. Om vervolgens deze connecties te verbinden aan cognitieve functies. Connecties in het brein kunnen ook op een andere manier worden afgeleid. De activiteit in hersengebieden kan ons iets vertellen over welke hersengebieden samenwerken maar ook in welke mate. Door fMRI kunnen hersengebieden worden geïdentificeerd die actief zijn tijdens bepaalde taken. Dit wordt gedaan door middel van BOLD (Blood oxygen level dependent), de zuurstoftoevoer naar bepaalde hersengebieden laat zien welke hersengebieden actief zijn bij bepaalde taken en in welke mate. Door middel van deze techniek zijn er al verschillende netwerken zichtbaar gemaakt die minder activiteit vertonen. Deze netwerken zijn verantwoordelijk voor begripsvorming van zinnen (Just, Cherkassky, Keller & Minshew, 2004) en planning van acties en geheugen (Rippon et al, 2007). Rippon et al (2007) spreekt van functionele afstanden in de hersenen. Gebieden die veel connecties met elkaar hebben zijn functioneel dichtbij terwijl gebieden die minder connecties 15

met elkaar hebben functioneel verder van elkaar af liggen. Rippon et al (2007) vonden een grotere functionele afstand tussen het limbisch systeem en andere gebieden in de cortex. De connectiviteit is laag tussen deze gebieden. Binnen de temporaalkwab werd er meer connectiviteit gemeten. Horwitz & Rumsey (1994) vonden verminderde correlaties tussen activiteit gemeten in de frontale cortex en andere brein regionen, daardoor kan worden geconcludeerd dat er verminderde connectiviteit tussen de frontale cortex en lagere orde hersendelen bestaat. Dit kan invloed hebben op de efficiënte informatiewerking in deze kwab maar ook met de connectiviteit met de andere kwabben. De frontale kwab is onder meer verantwoordelijk voor integratie van informatie. Deze resultaten laten zien dat er veel verschil is in connectiviteit binnen kwabben en tussen kwabben, wat de theorie van overmatige connectiviteit binnen breinregionen en mindere connectiviteit tussen breinregionen ondersteunt.

16

4. Afwijkende hersenstructuren De afwijkende ontwikkeling van het neurale netwerk heeft ook invloed op de ontwikkeling van hersenstructuren. Al lange tijd wordt er onderzoek gedaan, door middel van neuroimaging en neuro-anatomische studies, naar abnormaliteiten binnen het brein van mensen met autisme. Een longitudinale studie van Hashimoto Tayama, Murakawa, Yoshimoto, Miyazaki & Harada (1995) onderzocht de ontwikkeling van meerdere hersenstructuren tussen de leeftijd van 0 en 20 jaar. Mensen met autisme werden vergeleken met gezonde mensen. De hersenstam, met daarin het midbrain, de pons en de medulla oblongata, en het cerebellum werden onderzocht. Het onderzoek keek naar de massa van de hersenstructuren. Bij de geboorte waren alle structuren significant kleiner als in de controle groep. In beide groepen groeide de hersenstam, zowel de medulla oblongata als het midbrain in hetzelfde tempo als de controle groep. De pons en het cerbellaire vermis lagen 1 t/m 5 en lagen 7 en 8 groeiden wel significant sneller. Maar uiteindelijk bleven alle structuren van patiënten met autisme significant kleiner dan die van de controle groep. Dit kwam doordat de grootte van de hersenstructuren bij de geboorte al zoveel kleiner was dan normaal dat zelfs snelle groei dit verschil niet meer kon goedmaken. Hashimoto (1995) sprak over hypoplasie, een onvolledige ontwikkeling van een orgaan doordat er een te kleine hoeveelheid cellen aanwezig is, dit kan te wijten zijn aan processen tijdens de prenatale periode. Zie tabel 1 en 2 voor de resultaten van het onderzoek van Hashimote et al (1995).

Tabel 1 Hashimoto et al, 1995. In deze tabel wordt in verschillende leeftijdsgroepen gekeken naar de massa van verschillende hersenstructuren. In deze tabel wordt er gekeken naar de hersenstam in zijn geheel, vervolgens naar het midbrain, de pons en de mudulla oblongata. In dit onderzoek kwam naar voren dat bij de geboorte alle hersenstructuren bij kinderen met autisme significant kleiner waren vergeleken met de controle groep. Dit verschil bleef ook bij oudere leeftijd significant.

17

Tabel 2 Hashimoto et al, 1995. In deze tabel wordt in verschillende leeftijdsgroepen gekeken naar de massa van verschillende hersenstructuren. In deze tabel wordt er naar het cerebellum gekeken in het geheel, en vervolgens naar de verschillende lagen in het cerebellum. In dit onderzoek kwam naar voren dat bij de geboorte alle hersenstructuren bij kinderen met autisme significant kleiner waren vergeleken met de controle groep. Dit verschil bleef ook bij oudere leeftijd significant.

Het cerebellum, de amygdala en de hippocampus worden in veel onderzoeken als afwijkend omschreven (Belmonte et al, 2004). Maar in veel onderzoeken werd niet rekening gehouden met de vergrote hersenmassa, in de onderzoeken waar daar wel rekening mee werd gehouden viel de significante vergroting in veel gevallen weg, er was in proportionele zin geen sprake van vergroting (McCaffery & Deutsch, 2005). Bijvoorbeeld Sparks et al (2002) vonden dat de hippocampus en de amygdala van kinderen met autisme vergoot waren in vergelijking met normaal; kinderen met een achterstand hadden juist een kleinere hippocampus vergeleken met normaal. Als het vergrote cerebrum werd meegenomen in het onderzoek waren er geen significante verschillen meer bij autistische kinderen. Dus in proportie waren de hersenstructuren normaal. Echter in een aantal onderzoeken bleek de hippocampus wel significant vergroot bij volwassenen met autisme (Schumann et al, 2004). Opvallend is dat de neurogenese in de hippocampus als enige doorloopt tot in de volwassenheid, in andere gebieden van het brein is dit nog niet aangetoond. Belmonte et al (2004) bespreekt onderzoeken naar hersenstructuren en sprak over een grote mate van heterogeniteit. Veel onderzoeken zagen volume verschillen in het cerebellum en de 18

hersenstam, maar met tegengestelde uitkomsten. Zowel vergrote als verkleinde cerebellums werden gevonden in onderzoeken. Vooral onderzoeken die volwassenen breinen onderzochten konden niet tot een eenduidige conclusie komen over afwijkingen hersenstructuren (Belmonte, 2004). Dit kan komen doordat het brein van volwassenen al langere tijd geleden onderhevig is geweest aan de kritieke periode van ontwikkeling tijdens de prenatale periode en de eerste levensjaren. Het grote vermogen van het brein tot plasticiteit kan de oorsprong van deze defecten ook maskeren.

19

5. De longitudinale ontwikkeling van de hersenen bij personen met autisme

Het meest bekende uiterlijke kenmerk van autisme is de hoofdmassa, die vaak als groter wordt gezien. Waarschijnlijk worden kinderen met autisme juist geboren met een licht verkleinde hersenmassa. Courchesne (2004) deed een longitudinaal onderzoek naar de hersenmassa bij autisten. In figuur 4 wordt gekeken naar de groei van de hersenen van mensen met autisme gedurende de eerste maanden van het leven. Naargelang het kind met autisme ouder wordt groeit de massa van het brein significant in vergelijking met dat van normale kinderen. Figuur 4: Onderzoek van Courchesne (2004). In dit figuur zie je hoe de massa van de hersenen groeit naar mate de tijd verstrijkt in maanden. De Z-score nul representeert de hersenmassa van normale kinderen. Bij de geboorte is de hersenmassa significant kleiner bij kinderen met autisme, na 6 tot 14 maanden is de massa 1 standaarddeviatie boven het gemiddelde van gezonde kinderen. In deze figuur worden ook de p-waardes vermeld.

Een studie naar de leeftijdperiode van twee tot vier jaar wees erop dat 90% van de kinderen met de stoornis autisme een vergrote hersenmassa hadden van ongeveer 10% (Courchesne, Carper & Akshoomoff, 2003). Sparks et al (2002) vonden ook een significant vergroot cerebrum van ongeveer 10% bij kinderen van 3 en 4 jaar. Tussen het derde en vijfde levensjaar wordt de maximale hersenmassa bereikt, bij een normaal brein gebeurt dit pas rond het 15e levensjaar (Courchesne et al, 2003). Na de abnormaal snelle groei van de hersenen gebeurt er iets opmerkelijks, het brein van de patiënt stopt met overmatig groeien en gaat over in een langzame tot stagnerende groei. Na een aantal jaar bestaan er geen verschillen meer tussen de hersenmassa’s van kinderen met en zonder autisme. Carper, Moses, Tigue & Courchesne (2001) bevestigen dat er sprake is van een afwijkende ontwikkeling van het cerebrum. Het onderzoek vergeleek kinderen, met en zonder autisme, van de leeftijd 2 tot de leeftijd 11. Bij de jongste groep, leeftijd tussen de 20

twee en vier jaar, was er een duidelijke vergrote massa van de hersenen te zien bij de kinderen met autisme manifesterend in zowel grijze als witte stof. Bij de groep met oudere kinderen waren er geen significante verschillen meer te zien. Veel onderzoeken vonden dan ook geen verschillen in hersenvolume bij hogere leeftijden. Een longitudinale studie van Hardan, Libove, Keshavan, Melhem & Mishew (2009) deed onderzoek naar de verandering van hersenvolume bij kinderen tussen de 8 en 12 jaar en vond geen significante verschillen tussen autistische kinderen en normale kinderen kijkend naar de twee meetmomenten in de studie. Rond de leeftijd van 10 is het hersenvolume dus niet meer afwijkend vergeleken met dat van gezonde kinderen. Een grafiek van Redcay & Courchesne (2005) laat met behulp van veel onderzoeksresultaten zien hoe het hersenvolume van mensen met autisme verandert.

Figuur 2: In deze figuur zijn vele uitgevoerde studies naar hersenvolume bij mensen met autisme in een grafiek gezet. Je ziet het verschil in hersenvolume in procenten tussen mensen met en zonder autisme. Z-score 0 representeert normale hersenmassa’s.

Zeegers et al (2009) vonden geen significante verschillen in hersenvolume tussen kinderen met autisme en kinderen die ontwikkelingsachterstand hadden. De kinderen waren tussen de twee en de zeven jaar oud. Bij autisme is er ook sprake van een ontwikkelingsachterstand, daarom zouden deze resultaten erop kunnen wijze dat de afwijkende hersenmassa’s gevonden in andere onderzoeken duiden op tekenen van ontwikkelingsachterstand en niet op de specifieke kenmerken van autisme. Sparks et al (2002) vergeleken dezelfde groepen in de leeftijd van drie tot vier jaar, en vonden wel een vergroot cerebrum bij kinderen met autisme. De leeftijdsperiode bij het onderzoek van Zeegers (2009) is vrij breed, waardoor ontwikkelingsafwijkingen die zich binnen deze periode hebben afgespeeld onopgemerkt 21

kunnen blijven. Autisme gaat vaak gepaard met mentale retardatie. Mensen met mentale retardatie kenmerken zich door een kleinere hoofdomtrek (Zeegers et al, 2009). Freitag et al (2009) nam de kinderen met autisme met een IQ van 70 tot 110, dus laag tot normale IQ’s apart, en zag juist in deze groep de meeste vergroting van het totale brein was te zien. In een ander onderzoek (Lotspeich et al, 2004) werden kinderen met hoog functionerend autisme, laag functionerend autisme en kinderen met het syndroom van Asperger vergeleken op basis van IQ en de mate van grijze stof. Kinderen met zowel hoog als laag functionerend autisme hadden meer grijze stof, kinderen met Asperger niet. De kinderen met Asperger hadden een relatief hoger IQ als de kinderen met hoog functionerend autisme. De resultaten kunnen erop wijzen dat IQ samenhangt met grijze stof abnormaliteiten. En dus niet zozeer samenhangt met de andere abnormaliteiten in gedrag te zien bij kinderen met autisme. IQ is dus een belangrijke variabele die in onderzoeken meegenomen moet worden om de onderzoeksresultaten op een juiste manier te kunnen interpreteren De frontale kwab kwam vaker naar voren als de kwab waar sprake was van de meeste hyperplasie (Carper et al, 2001). Zowel de mate van grijze als witte stof zijn vergroot in deze kwab. De occipitale kwab kwam als de minst vergrote kwab naar voren. Courchesne et al (2001) vonden dat er een vergrote hoeveelheid witte stof in het cerebrum en cerebellum aanwezig was. In het cerebrum was daarnaast ook een vergrote mate van grijze stof aanwezig. Witte stof is belangrijk in verbindingen tussen hersengebieden. Door naar de mate van grijze en witte stof te kijken kunnen conclusies worden getrokken over de kwaliteit van de connecties in de hersenen. Hoewel de studies naar grijze en witte stof veel inconsistenties bevatten, neigen recente studies meer naar een vergrote mate van grijze stof en een vergrote mate van witte stof bij kinderen onder de 4 jaar met autisme (Freitag et al, 2009). Bij volwassenen was er geen sprake meer van een verschil, de verschillen trekken zich recht, dit in dezelfde trend als is gezien bij het hersenvolume. In de leeftijdsperiode van 4 tot 9 groeit de witte stof bij kinderen zonder autisme in de frontale en pariëtaalkwab 45%. Bij kinderen met autisme is dit maar 13 %. Bij de temporaalkwab was dit 22% bij de nietautistische kinderen in vergelijking met 2%. Dit vormt een extra bewijs voor de langzamere groei van het hersenvolume bij kinderen met autisme na de leeftijd van 4 (Carper et al, 2001). Carper et al (2001) concludeerden dat de groei van witte stof op oudere leeftijd significant langzamer was. Just et al (2004) vonden vervolgens ook resultaten die erop wezen dat er sprake was van overmatig pruning, het snoeien van verbindingen. Ook de mate van grijze stof lijkt ongeveer eenzelfde trend te volgen als het totale 22

hersenvolume en de witte stof. In jonge leeftijdsgroepen, tussen de een en de vier jaar, werden er vaker grotere hoeveelheden grijze stof gevonden, terwijl in de leeftijdsgroep van 12 tot 16 jaar normale hoeveelheden grijze stof werden gemeten (Courchesne et al, 2003; Hardan et al, 2009). Deze resultaten impliceren een afwijkende ontwikkeling van de hersenen, beginnend met een te snelle groei van de hersenen tot de leeftijd van 3, en vervolgens een stagnering van deze groei, waardoor de hersenvolumes van volwassen mensen met autisme en zonder uiteindelijk gelijk uitkomen. Deze zelfde trend is te zien bij mate van grijze en witte stof, de op latere leeftijd normale volumes zijn waarschijnlijk het gevolg van overmatig pruning.

23

Consequenties van de afwijkende rijpingsprocessen voor de informatieverwerking. Paragraaf 1: Centrale coherentie De connectiviteit theorie van autisme beweert dat de informatieverwerking op lange afstand, dus tussen breinregionen die relatief verder van elkaar weg staan, minder goed verloopt. Dit kan zich ook vertalen in het feit dat het brein van iemand met autisme moeite heeft met het integreren van stukjes van informatie tot een geheel, dit wordt ook wel centrale coherentie genoemd. Centrale coherentie is de vaardigheid om informatie globaal te willen interpreteren. Mensen hebben altijd de neiging om de context in het oog te houden en dingen op een globale manier zin te willen geven (Happé & Frith, 2006). Mensen met autisme ervaren de wereld daarentegen vaak in fragmenten en hebben moeite deze prikkels om te zetten tot een coherent beeld. De wereld wordt daardoor vaak als een chaos ervaren en routine wordt noodzakelijkerwijs heel belangrijk wordt voor mensen met autisme. Autistische personen hebben moeite met het zich bevinden in nieuwe en onverwachte situaties. Ook herhalende handelingen en zich focussen op een bepaalde hobby is een uitweg voor de chaos die wordt ervaren in het hoofd van iemand met autisme. Er bestaan verschillende onderzoeken die de mate van centrale coherentie kunnen meten bij mensen. Happé & Frith (2006) bespreekt onderzoeken gerelateerd aan de centrale coherentie theorie. Bepaalde testen zoals de Block design en de embedded figures test zijn goede voorspellers van centrale coherentie, de resultaten waren consistent, mensen met autisme doen deze taken over het algemeen slechter. Maar er werden bij andere testen, die ook de centrale coherentie lijken te meten, veel inconsistenties gevonden. Daarom spraken Happé en Frith (2006) over het verschil tussen globale en locale coherentie. Bepaalde testen zoals de picture arrangement, een subtest van de wechsler adult intelligence scale (WAIS), gaan relatief goed omdat de participanten gebruik maken van locale coherentie, door middel van “chaining” worden plaatjes een voor een aan elkaar gekoppeld kijkend naar bepaalde kenmerken van het voorafgaande plaatje, bij deze test wordt er geen gebruik gemaakt van globale coherentie. Dit is een vrij recente hypothese, onderzoek dat het verschil tussen deze twee typen van coherentie vergelijkt met behulp van goed afgebakende testen moet nog bewijs leveren. Een andere hypothese die is bedacht na de vele inconsistente bevindingen is de theorie van contextblindheid. Centrale coherentie bestaat eigenlijk uit twee onderdelen, het samenbundelen van informatie en deze vervolgens een betekenis geven (Vermeulen, 2007). Een hypothese is dat kinderen met autisme niet zozeer moeite hebben met het samenbundelen van informatie maar moeite hebben met er vervolgens een betekenis aan te geven. Veel 24

onderzoek kijkt vooral naar het eerste aspect, het globaal waarnemen van stimuli. Onderzoeken komen vaak tot de conclusie dat mensen die de stoornis autisme hebben informatie stukje voor stukje interpreteren, en zich richten op details in plaats van naar het globale plaatje te kijken. Maar bewijs voor het mindere vermogen tot globaal interpreteren is er weinig, gedacht wordt dan ook dat mensen simpel een voorkeur hebben voor het kijken naar aspecten apart en dat globaal interpreteren hun meer moeite en tijd kost (Happé & Frith, 1995). Het andere aspect van centrale coherentie, het toevoegen van een betekenis aan het globaal waarnemen heeft weinig aandacht gekregen. Gedacht wordt dat daar ook meer de moeilijkheid zit bij mensen die de stoornis hebben (Vermeulen, 2007). Het weinige onderzoek naar dit tweede aspect resulteerde ook in minder tegenstrijdige resultaten. Mensen met autisme hadden bijvoorbeeld moeite met taken waarin werd gevraagd om voorwerpen die niet in de context paste te identificeren, ook het vinden van de juiste uitspraak bij homografen waarbij naar de context van de zin moest worden gekeken vormde een probleem. De hypothese die wordt gesteld is dat mensen met autisme moeite hebben bij het onmiddellijk zien van de context. Dit is een vrij recente benadering van de centrale coherentie theorie, toegespitste testen die het verschil tussen de twee stappen van centrale coherentie kunnen meten kunnen zorgen voor het beter toetsen van deze theorie. De afwijkende hersenstructuren, de overmatige zenuwcellen, de verbindingen in bepaalde gebieden en de in mindere mate aanwezige verbindingen in andere delen van het brein hebben invloed op de informatieverwerking van de patiënt. De omgeving als een chaos ervaren, wat vaak wordt genoemd door patiënten, is waarschijnlijk ook een resultaat hiervan. Efficiënte samenwerking tussen bepaalde hersengebieden is noodzakelijk om informatie te koppelen. Het corpus callosum is significant verkleind, in dit gedeelte van de hersenen worden de linker en de rechter hemisfeer verbonden met elkaar. Bijvoorbeeld de connectie tussen het linker frontale gedeelte van de hersenen met de rechter pariëtale kwab houdt verband met integratie tussen taal en ruimtelijk denken. Just, CherKassky, Keller, Kana & Minshew (2007) vonden dat er een verband was tussen de mate waarin de taken goed gaan en de grootte van het corpus callosum. Hoe kleiner het corpus callosum hoe minder goed de taken gaan. De prefrontale cortex en de pariëtale cortex zijn belangrijk voor de integratie van informatie. De pariëtale cortex houdt zich vooral bezig met de integratie van sensorische informatie. Horwitz & Rumsey (1994) vonden verminderde correlaties tussen de activiteit in de frontale cortex en andere brein regionen, daardoor kan worden geconcludeerd dat er verminderde connectiviteit tussen de frontale cortex en lagere orde hersendelen bestaat, wat kan resulteren in een laag vermogen tot integratie. Een ander onderzoek zag ook abnormaal 25

grote activiteit in de pariëtale cortex bij een taak waarbij afleiders moesten worden genegeerd en een lage activiteit in de prefrontale en de mediale temporale cortex, verantwoordelijk voor integratie (Belmonte & Baron-Cohen, 2004). Met behulp van fMRI- studies kwamen onderzoekers tot de conclusie dat er meer minikolommen in bepaalde gebieden in de frontale cortex zaten, zo ook de fronto-polar cortex die verantwoordelijk is voor het integreren van informatie en het vermogen om relaties te zien (Casanova et al, 2006). De hypothese van contextblindheid kan ondersteund worden door de theorie over verhoogde bottom-up en verlaagde top-down werking in de hersenen bij mensen met autisme (Vermeulen,2007). Bij top down processen is er al sprake van voorkennis over de omgeving, en er wordt gezocht naar dingen in de omgeving die in overeenstemming zijn met deze voorkennis. Mensen met autisme hebben juist een bottom up gerelateerde strategie van denken, eerst is er perceptie en vervolgens wordt er naar de context gezocht, deze strategie is relatief minder efficiënt en langzamer ( Vermeulen, 2007). Bij mensen met autisme vertaald dit in het hebben van meer verbindingen op lokaal niveau en minder op grote afstand. De oorzaak die wordt aangedragen voor dit probleem is een stoornis in pruning, het snoeien van hersenverbindingen.

Paragraaf 2 Sensorische gevoeligheid In tegenstelling tot de verminderde capaciteit om globaal informatie te interpreteren hebben mensen met autisme wel een heel goed oog voor details. Dit wordt ook wel eens sensorische overgevoeligheid genoemd, dit kan zich bijvoorbeeld uiten in het vermogen om kleine verschillen in geluid of licht te detecteren die normaal niet te horen of te zien zijn. Of een bepaald boek te vinden in een boekenkast binnen enkele seconden ( Happé & Frith, 2006). Maar deze overgevoeligheid kan ook leiden tot ongemakken, zo kunnen met zich zo overspoeld voelen door prikkels dat dit leidt tot pijn, angst of paniek. Veel onderzoeken komen echter tot de conclusie dat er sprake is van normale functionering op visuospatiele testen (Happé & Frith, 2006). Bij een onderzoek tijdens een visuele-spatiële aandachtstaak werd met behulp van EEG en FMRI gekeken naar het patroon van activiteit in het brein. Sensorische stimulatie zorgde voor abnormaal grote activiteit in het hele sensorische gebied in de hersenen, zowel aandacht vragende als niet aandacht vragende stimuli zorgen voor de activiteit van hersengebieden (Belmonte, 2000). Fysiologisch onderzoek heeft ook aangetoond dat in het brein van iemand 26

met autisme een verhoogde activiteit gaande is in de gebieden die verband houden met sensorische verwerking zoals de occipitale cortex maar een verminderde activiteit in gebieden die zich met hogere orde informatieverwerking bezig houden (Belmonte et al, 2004). De hypothese van overmatige connectiviteit in locale gebieden en mindere connectiviteit in gebieden verder van elkaar weg zou een goede verklaring zijn voor het goede oog voor details. Maar de onderzoeken naar sensorische overgevoeligheid wijzen eerder op het feit dat het perceptueel vermogen van iemand met autisme normaal functioneert dan boven normaal. Het verminderde vermogen van mensen met autisme om te kunnen selecteren tussen de vele binnenkomende prikkels kan een verklaring zijn. Happé & Frith (2006) bespreken in hun review dat er veel aanwijzingen zijn dat autistische mensen meer gericht zijn op details, en dat er een sterke voorkeur is om informatie op een lokaal niveau te interpreteren. Maar er is volgens Happé & Frith(2006) geen sprake van een defect op het gebied van integratie of een sterke overgevoeligheid voor sensorische stimuli maar van een cognitieve stijl.

Paragraag 3: uitvoerende functies Onder uitvoerende functies worden hogere orde functies verstaan van de hersenen. Het plannen van acties en het doelgericht oplossen van problemen, maar ook impulscontrole en flexibiliteit zijn voorbeelden van uitvoerende functies (Ozonoff et al, 1991). Het gedrag van mensen met autisme kenmerkt zich in het dagelijks leven ook door beperkingen in uitvoerende functies. Gebeurtenissen die het vaste patroon van een dag in de war schoppen zorgen voor veel stress. Daardoor klampen mensen met autisme zich vaak vast aan rituelen en herhalen handelingen in een vaste volgorde. Ook lijken mensen met autisme niet toekomstgebonden gedrag te vertonen, zoals het niet overzien van lange termijn consequenties van hun gedrag. Ozonoff, Strayer, Macmahon & Filloux (1994) veronderstelden dat patiënten met autisme moeite hadden met het shiften van hun aandacht bij taken. Dit wordt ook wel cognitieve flexibiliteit genoemd. Cognitieve flexibiliteit wordt gezien als een van de belangrijkste onderdelen van uitvoerende functies. Het is nodig te kunnen veranderen van gedragingen en is het essentieel om bepaalde gedragingen met elkaar te kunnen combineren. Rumsey (1985) liet zijn participanten, zonder mentale retardatie, de Wisconsin Card Sorting Test doen. De cognitieve flexibiliteit wordt tijdens deze taak gemeten. Participanten met autisme negeerden 27

significant vaker feedback en bleven sorteren op hun eerst gekozen kenmerk. De Tower of Hanoi test en de Wisconsin card sorting test werden ook uitgevoerd door Ozonoff et al (1991). Beide taken werden door de autistische groep slechter gemaakt. De resultaten konden in 80% van de gevallen de diagnose autisme juist voorspellen. Echter een onderzoek met alleen hoog functionerende autistische mensen vond geen verminderde prestaties op het domein cognitieve flexibiliteit (Bogte, Flamma, van der Meere en van Engeland, 2008). Waardoor weer de conclusie kan worden getrokken dat het slechter presteren op deze test samenhangt met IQ. De onderzoeken naar beperkingen in uitvoerende functies bij mensen met autisme vinden over het algemeen verminderde prestaties op het gebied van probleemoplossing, planning, taal en het geheugen (Prior & Hoffman, 1990; Steel, Gorman & Flexman, 1984). Over het algemeen worden meer simpele taken door mensen met autisme goed gemaakt terwijl complexe taken, gerelateerd aan taal en geheugen, slechter worden gemaakt. (Minshew & Goldstein, 1998). Uitvoerende functies worden gezien als functies die de frontale kwab, en dan vooral de prefrontale kwab uitvoert. Afwijkingen in deze kwab kunnen dus de oorzaak zijn voor de mindere vaardigheden die mensen met autisme hebben binnen de uitvoerende functies. Maar ook de theorie van de mindere kwaliteit van connecties tussen bepaalde hersengebieden en de frontaalkwab kan oplossing bieden voor dit probleem. Deze hypothese werd getoetst door Just et al (2007). De TOL-test (Tower of London), gerelateerd aan de Tower of Hanoi, wordt gebruikt om de vaardigheid planning te meten. Just et al (2007) onderzocht mensen met en zonder autisme en liet ze deze taak uitvoeren. In deze taak wordt er door middel van samenwerking van de prefrontale en pariëtale gebieden van de cortex het probleem opgelost. Het corpus callosum is verantwoordelijk voor de verbinding tussen de hemisferen is ook betrokken bij de verbinding tussen deze gebieden. Er was een lagere functionele connectiviteit gemeten tussen deze twee delen van de hersenen bij mensen met autisme. De uitkomsten van dit onderzoek ondersteunen de theorie van mindere connectiviteit tussen de prefrontale en de pariëtale cortex. Er bleek ook een relatie te zijn tussen de grootte van een gedeelte van het corpus collasum, het genu, en de mate van functionele connectiviteit. Hoe kleiner het genu hoe minder de connectiviteit was (Just et al, 2007). Mensen met lesies aan de prefrontale kwab vertonen bovendien gelijksoortige symptomen zoals cognitieve flexibiliteit, het rigide en herhalende gedrag en impulsiviteit (Bogte et al, 2008), als mensen met autisme.

28

Paragraaf 4: Theory of mind De “theory of mind” werd gezien als een mijlpaal in de cognitieve psychologie. Deze theorie veronderstelt dat mensen de bekwaamheid hebben mentale toestanden en kennis toe te schrijven aan anderen en aan zichzelf. De theory of mind is noodzakelijk om empatisch te kunnen zijn. Mensen met autisme hebben moeite om dingen te zien vanuit een ander perspectief. Deze theorie zou de verklaring kunnen geven voor het afwijkende sociale gedrag dat mensen met autisme vertonen. Simon Baron-Cohen (1989) dacht dat mensen met autisme niet beschikken over een theory of mind. Het beschikken of de theory of mind kan onderzocht worden met behulp van een test, de zogenaamde false-belief taak. Een voorbeeld is het bekende Sally en Anne-experiment. Een zogenaamde eerste order false belief taak zou voor kinderen van 4 jaar geen probleem zijn. Tweede orde false belief taken zou voor kinderen van 7 jaar normaal geen probleem vormen. False-belief taken werden uitgevoerd door Ozonoff et al (1991). De twee taken werden beide beduidend slechter gemaakt door de groep met autisme in vergelijking met normaal. Deze beperkingen kunnen door middel van anatomisch onderzoek worden verklaard. Uit onderzoek bleek dat de amandelkern licht vergroot was bij mensen met autisme (Sparks et al, 2002) echter het aantal neuronen in de amandelkern was lager (Courchesne, Pierce, Schumann, Buckwalter, Kennedy & Morgan, 2007), deze verantwoordelijk is voor het koppelen van emotie aan visuele input en deze op te slaan in het geheugen, dit helpt ons om in bedreigende situaties adequaat te reageren. (Kolb & Whishaw, 2009). De temporaalkwab wordt gezien als de kwab die samenhangt met empathisch vermogen. Ke et al (2009) vonden abnormale witte stof microstructuren in de temporaalkwab. Beperkingen in sociaal gedrag is een van de belangrijkste facetten in de stoornis, de frontale kwab wordt ook in verband gebracht met sociaal gedrag. Meerdere onderzoeken vonden afwijkingen in de frontaalkwab, zoals minder witte stof (Ke et al, 2009), minder functionele connectiviteit tussen de frontale en de pariëtaalkwab (Just et al, 2004) en kleinere minikolommen (Courchesne & Pierce, 2005). Al deze bevindingen duiden erop dat de informatieverwerking binnen en naar deze kwab waarschijnlijk anders verloopt. Problemen met empathie zijn het gevolg van abnormaliteiten gevonden in de amygdala en de frontaalkwab.

29

5. Conclusie & discussie In dit literatuuronderzoek is geprobeerd een antwoord te krijgen op de vraag wat de invloed is van afwijkende rijpingsprocessen op de informatieverwerking bij mensen met autisme. Er is begonnen te kijken naar de oorzaak van autisme, bij het ontstaan van de ontwikkelingsstoornis spelen erfelijke factoren een grote rol. Waarschijnlijk zijn er een groot aantal genen die een rol spelen bij de tot uiting komen van de autisme spectrum stoornissen. In een bepaalde combinatie leidt dit tot de autistische stoornis, de vele andere combinaties die mogelijk zijn leiden tot de diverse uitingsvormen die de stoornis kent. Variërend van kinderen met autisme in combinatie met mentale retardatie tot kinderen met hoog functionerend autisme(Rutter et al,1994). Er is veel onderzoek gedaan naar de precieze genen die verantwoordelijk zijn voor de stoornis, bij de meeste onderzoeken komt chromosoom 7 naar voren (Newscaffer et al, 2007). Maar op het stukje chromosoom kwetsbaar voor autisme liggen nog honderden genen, dus verder onderzoek moet uitwijzen of er precieze genen kunnen worden aangewezen verantwoordelijk voor autisme of dat er sprake is van mutaties op verschillende genen. Omdat maar in gemiddeld 60 % van de gevallen beide kinderen van een eeneiige tweeling autisme ontwikkelen (Bailey et al, 1995), zijn er in een aantal gevallen ook omgevingsfactoren aanwezig die het wel of niet tot uiting komen van de stoornis kunnen beïnvloeden. Recent is er een verband aangetoond tussen bepaalde virale infecties en blootstelling aan neurotoxische stoffen tijdens de zwangerschap en de ontwikkeling van autisme (Newschaffer et al, 2007). Maar andere conclusies over omgevingsfactoren werden na replicatie vaak weerlegd, er kunnen nog geen welondersteunde conclusies worden getrokken over de rol van omgevingsfactoren bij autisme. Vervolgens is er gekeken naar de invloed van de genen,verantwoordelijk voor autisme, op de processen tijdens de prenatale periode. Bepaalde genen zijn verantwoordelijk voor de aanmaak van stoffen, en de afwijkingen gevonden in deze genen zorgen ook voor afwijkende waarden van deze stoffen. Gen 5 is in verband gebracht met genen die vallen in de klasse die verantwoordelijk zijn voor de aanmaak van eiwitten die belangrijk zijn voor de migratie van neuronen naar hersendelen, deze eiwitten hebben ook een rol in de aanmaak van synapsen. Afwijkende serotonine en reeline waarden zijn gevonden bij mensen met autisme, deze stoffen zijn verantwoordelijk voor celdifferentiatie. Deze afwijkingen kunnen invloed hebben op de neurogenese en daardoor de afwijkende opbouw van het neurale systeem. De hypothese van overmatige connectiviteit in locale gebieden in het brein en mindere connectiviteit tussen gebieden die relatief verder van elkaar af liggen kan ondersteunt worden 30

met hersenstructuurabnormaliteiten in het brein van iemand met autisme. Hoge levels van excitatie veroorzaakt door onder andere de afwijkende minikolommen en lage levels van inhibitie veroorzaakt door de mindere aantallen purkinje en granulaire cellen zorgen voor het rumoerige brein van iemand met autisme. Dit is een heel aannemelijke theorie toch bestaat er relatief weinig bewijs voor deze theorie, een aantal onderzoeken vonden inderdaad minikolom abnormaliteiten maar in een beperkt aantal gebieden. Een aantal gebieden in de frontale cortex hadden verkleinde minikolommen maar in de occipitale cortex waren geen afwijkingen te zien(Casanova et al, 2006). De mindere kwaliteit van de hersenbanen op langere afstand maken het vervolgens lastig deze prikkels met andere hersenregionen te laten integreren. Dit is te zien door onder andere de verminderde connectiviteit die wordt gemeten tussen de frontale cortex en de andere kwabben. Hersenstructuur abnormaliteiten worden in veel onderzoeken gevonden, toch komen veel onderzoeken tot tegenstrijdige conclusies. Over het corpus callosum zijn veel onderzoeken het eens, de witte stof bij mensen met autisme in veel gevallen verkleind. Wat een extra argument vormt voor de mindere connectiviteit hypothese op lange afstand. De andere hersenstructuren zijn in het ene geval vergroot in het andere geval verkleint. Dat er abnormaliteiten bestaan is met zekerheid te zeggen maar over hoe deze zich precies manifesteren kunnen geen eenduidige conclusies over worden getrokken. Er is sprake van een grote mate van heterogeniteit in de autistische hersenen ook loopt de manier uiting van de symptomen van autisme sterk uiteen. Geen enkel mens met autisme is hetzelfde waardoor ook niet zomaar kan worden geconcludeerd dat het brein van mensen met autisme zich hetzelfde manifesteert. Het neurale netwerk is zo complex en het feit dat het brein onderhevig is aan plasticiteit maakt het ook erg complex om volwassen breinen met elkaar te vergelijken. Daarom is het belangrijk dat er meer onderzoek wordt gedaan naar kinderen met autisme in de kritieke periode, de leeftijd van 0 tot 5 jaar, waarin de meeste veranderingen optreden in het brein. De grote mate van heterogeniteit en de complexe processen die plaatsvinden in het brein maakt het lastig om bepaalde gelokaliseerde abnormaliteiten te verbinden aan specifieke cognitieve deficieten (Muller, 2007). Veel onderzoeken naar hersenmassa komen tot ongeveer dezelfde conclusie de hersenmassa’s van kinderen met autisme ontwikkelen zich afwijkend. Kinderen worden geboren met een relatief klein hersenvolume, waarna een abnormaal snelle groei volgt. Na de leeftijd van ongeveer 5 jaar is er een stagnatie te zien in groei, waarna hersenvolumes gelijk komen met die van normale kinderen. Dezelfde trend is te zien bij de mate van grijze en witte stof in de hersenen van mensen met autisme. 31

Defecten in pruning kunnen de oorzaak zijn voor veel van de abnormaliteiten in de hersenen bij mensen met autisme. Een mindere mate van pruning op jonge leeftijd kan oplossing bieden voor de grote hersenvolumes en de grote mate van witte stof. Ook meer verbindingen op lokaal niveau en minder op langere afstand kan het gevolg zijn van een defect in het snoeien van verbindingen maar kan ook te wijten zijn aan het overmatig ontstaan van synapsen. In tal van onderzoeken wordt wel gebruik gemaakt van kleine aantallen respondenten, en veel onderzoeken worden dezelfde respondenten onderzocht. Toch wordt er in deze kleine samples vaak dezelfde trend gezien kijkend naar de hersenvolumes. Diagnose van autisme wordt meestal tussen de 2 en 4 jaar gedaan (Courchesne et al,2007). Ook zijn de eerste signalen van autisme al vaak vanaf de leeftijd van één te zien, namelijk verminderde sociale aandacht en vertraagde taalontwikkeling. In de leeftijd van 1 tot 4 jaar maakt het kind met autisme veel fundamentele neurale processen door, zoals het overmatige groeien van de hersenen maar ook het verder ontwikkelen van de neurale circuits vindt dan plaats. Deze die toch fundamenteel zijn voor het ontwikkelen van hogere orde functies, die vaak beperkt zijn bij mensen met autisme. Toch wordt er betrekking weinig data verzameld van mensen met autisme in die leeftijdsperiode. Er mist vooral neuro-anatomische data. Meer onderzoek met jonge participanten en onderzoeken met grote aantallen respondenten kan het beeld van de ontwikkeling van de hersenen beter in kaart brengen en vollediger maken. Aan de hand van belangrijke cognitieve beperkingen die mensen met autisme hebben zijn er hypotheses opgezet, in deze thesis bespreek ik 4 belangrijke hypotheses. De hypothese van centrale coherentie deficiet, sensorische overgevoeligheid, de uitvoerende functie deficiet en het niet beschikken van de “theory of mind”. De moeilijkheid bij de onderzoeken naar centrale coherentie ligt volgens Vermeulen (2007) vooral bij het verschillend interpreteren van het begrip. Dit resulteert in de veel tegenstrijdige informatie gevonden in onderzoeken naar centrale coherentie (Happé & Frith, 2006). De theorie van centrale coherentie kan worden ondersteunt met de connectiviteit hypothese. Het corpus callosum is significant verkleind, ook wordt er geconcludeerd dat er minder connectiviteit bestaat van en naar de frontaalkwab. De hypothese dat mensen met autisme sensorische overgevoelig zouden zijn wordt niet ondersteunt door wetenschappelijke data. Onderzoek vind normale capaciteiten op testen. Vermeulen (2007) spreekt over een voorkeur van mensen met autisme om dingen locaal te interpreteren en niet van een onvermogen. Ook mensen zonder autisme hebben, misschien niet in zo’n sterke mate, een voorkeur voor de manier van informatie interpreteren. 32

Over de uitvoerende functionering bij mensen met autisme zijn de onderzoeken eenduidig. Moeilijkheden worden vooral ondervonden bij cognitieve flexibiliteit en planning. Frontaalkwab abnormaliteiten worden verbonden aan deze cognitieve deficieten, omdat de frontaalkwab vooral verantwoordelijk is voor deze functies. Ook samenwerking tussen verschillende gebieden in de hersenen wordt vereist tijdens planning, verkleining van het corpus callosum kan een mogelijke verklaring zijn. Er worden recent veel vraagtekens gezet bij de theory of mind, een argument is dat kinderen met autisme al voor de leeftijd van drie afwijkende sociale gedragingen hebben. Terwijl de theory of mind bij normale kinderen pas op de leeftijd van 3 aanwezig is. Waardoor gedrag tot de leeftijd van drie normaal zou moeten zijn bij kinderen met autisme. Dit is niet het geval. Andere theorieën moeten uitkomst bieden voor dit gegeven. Ook bestaat er veel diversiteit in de uitkomsten bij de false belief taken, de slaagpercentages variëren van 38 tot 90 procent (Ozonoff et al, 1991). Daarom bieden meer globale hypotheses zoals deficieten bij centrale coherentie en uitvoerende functies een betere verklaring voor het afwijkende sociale gedrag bij kinderen met autisme. De uivoerende functies omvatten veel cognitieve functies, mensen met autisme hebben vooral moeite met de cognitieve flexibiliteit waardoor ze moeite hebben om hun reacties aan de omgeving aan te passen. Voor de nogal tegenstrijdige uitkomsten die worden gevonden in onderzoeken naar centrale coherentie, sensorische overgevoeligheid en de theory of mind kan de hypothese van contextblindheid (Vermeulen, 2007) een alternatief bieden. Volgens deze theorie wordt er geen moeilijkheid ondervonden bij het integreren van informatie, maar bij de betekenis en context eraan toevoegen. Ook het mindere vermogen om empatisch te zijn kan worden uitgelegd met deze theorie, bij het interpreteren van gemoedstoestanden is een context immers ook belangrijk. De kwaliteit van hersenbanen in het brein van iemand met autisme is lager, waardoor mensen met autisme moeilijkheden ondervinden in de informatieverwerking. Verhoogd bottom up en verlaagde top down werking resulteert bij mensen met autisme in overmatige connecties binnen het brein op kleine afstand en mindere connectiviteit op lange afstand. Constant krijgen wij door top down processen informatie, als het ware voorkennis over waargenomen stimuli. Waardoor wij een context vormen. De top down werking is bij mensen met autisme verkleind. Informatie verwerken gebeurd daardoor langzamer bij mensen met autisme, omdat deze minder efficiënt is. Het interpreten van onderzoeksresultaten van testen die zijn afgenomen met mensen met autisme brengt nogal wat problemen met zich mee. Er bestaan veel verschillende 33

neuropsychologische testen die de cognitieve functies kunnen meten. Alhoewel de testen vaak vrij toegespitst lijken te zijn zoals bijvoorbeeld de Wisconsin card sorting test die de cognitieve flexibiliteit meet, wordt er daarnaast ook van veel andere cognitieve functies aandacht gevergd. Ook de sociale interactie met de proefleider kan invloed hebben op de uitkomsten van de test. Het is daarom moeilijk om conclusies te trekken over bepaalde cognitieve deficieten naar aanleiding van een bepaalde test (Bogte et al, 2008). Deficieten in taal bij mensen met autisme vormen ook een struikelblok bij het afnemen van testen (Scott, Brosnan & Wheelwright, 2007). Ook het feit dat er vaak sprake is van comorbiditeit maakt het interpreteren van onderzoeken lastig. Ongeveer 40 % van de mensen met autisme heeft een laag IQ, dit varieerd van ernstig tot lichte mentale retardatie. In veel onderzoeken worden er zowel kinderen die normaal begaafd zijn en kinderen met mentale retardatie door elkaar getest. Dit zorgt er mogelijk voor dat de verschillen die worden gezien toegeschreven worden als een cognitieve deficiet van autisme maar louter komen door het verschil in IQ. Bij een onderzoek van Bogte et al (2008), met alleen hoog functionerende autistische mensen, werden er geen verminderde prestaties meer gevonden op taken gerelateerd aan cognitieve flexibiliteit. In de meest recente onderzoeken wordt IQ wel meegenomen in de analyse van de resultaten, maar in lang niet alle. Ook nieuwe strategieën kunnen uitkomst bieden voor deze problemen. Bij sample stratification worden er subgroepen aan de hand van een bepaalde karakteristiek gevormd, het worden dus meer homogene groepen. Vervolgens wordt er gekeken of er in een bepaalde groep meer samenhang bestaat dan in een andere groep (Newschaffer et al, 2007). De laatste jaren wordt er steeds meer onderzoek gedaan naar autisme, zowel neuropsychologische als cognitieve testen worden uitgevoerd. Een hoop theorieën kunnen maar met beperkte data worden ondersteunt. Het is duidelijk dat autisme een zeer complexe stoornis waar een grote mate van heterogeniteit heerst. Het grote vermogen tot plasticiteit van de hersenen kan ook een verklaring zijn voor de heterogeniteit in de uiting van symptomen bij mensen met autisme. Meer onderzoek kan uitwijzen welke theorieën een mogelijke verklaring kunnen bieden voor de afwijkend opgebouwde breinen. De precieze omschrijving van de cognitievieve deficieten die mensen met de stoornis autisme hebben zijn nog lang niet duidelijk, voordat daar breinabnormaliteiten aan kunnen worden verbonden zal er nog veel tijd voorbijgaan.

34

Literatuurlijst American Psychiatric Association (2000). Beknopte handleiding bij de diagnostische criteria van de DSM-IV-TR. Washington, DC: Koster van Groos, G.A.S. Bailey, A., Le Couteur A., Gottesman, I., Bolton, P., Simonoff, E., Yuzda, E., Rutter, M. (1995). Autism as a strongly genetic disorder: evidence from a British twin study. Psychological medicine, 25, 63-75. Barnea-Goraly, N., Kwon, H., Menon, V., Eliez, S.,Lotspeich, L., Reiss, L.A., (2004). White matter structure in autism preliminary evidence from diffusion tensor imaging. Biological psychiatry, 55(3), 323-326. Baron-Cohen, S. (1989). The autistic child's theory of mind: a case of specific developmental delay. Journal of Child Psychology and Psychiatry, 30, 285-298. Belmonte, M.K., Baron-Cohen, S. (2004). Normal sibs of children with autism share negative frontal but not positive sensory abnormalities: preliminary evidence from fMRI during processing of visual distractors. Soc Neuroscience Abstract 30: 582.10. Belmonte, M.K., Cook, E.H., Anderson, G.M., Rubenstein, J.L.R., Greenough, W.T., BeckelMitchener, A. (2004). Autism as a disorder of neural information processing: Directions for research and targets for therapy. Molecular psychiatry,9, 636-664. Bogte, H., Flamma, B, van der Meere, J., en van Engeland, H. (2008). Post-error adaptation in adults with high functioning autism. Neuropsychologica, 45, 1707-1714. Carper, R.A., Moses, P., Tigue, Z.D., Courchesne, E. (2001). Cerebral Lobes in autism: Early hyperplasia and abnormal age effects. Neuroimage, 16, 1038-1051. Casanova, M.F., Buxhoeveden, D.P., Switala, A.E., Roy, E. (2002). Neuronal density and architecture (gray level index) in the brains of autistic patients. Journal of child neurology, 17, 515-521. Casanova, M.F., Kooten van, I., Switala, A.E., Engeland van, H., Heinsen, H., Steinbusch, H.W.M. et al. (2006). Abnormalities of cortical minicolumnar organization in the prefrontal lobes of autistic patients. Clinical neuroscience research, 6, 127-133. Courchesne, E. (2004).Brain development in autism: Early overgrowth followed by premature arrest of growth. Mental retardation and developmental disabilities research reviews, 10, 106-111. Courchesne, E., Carper, R., Akshoomoff, N. (2003). Evidence of brain overgrowth in the first year of life in autism. JAMA, 290, 337-344.

35

Courchesne, E., Karns, C.M., Davis, H.R., Ziccardi, R., Carper, R.A ... Courchesne, R.Y. (2001). Unusual brain growth patterns in early life in patients with autistic disorder. Neurology, 57(2), 245-254. Courchesne, E., Pierce, K. (2005). Why the frontal cortex in autism might be talking only to itself: local over-connectivity but long-distance disconnection. Current opinion in neurobiology, 15, 225-230. Courchesne, E., Pierce, K., Schumann, C.M., Buckwalter, J.A., Kennedy, D.P., Morgan, J. (2007). Mapping early brain development in autism. Neuron, 56, 399-415. Fatemi, S.H., Snow, A.V., Stary, J.M., Araghi-Nikman, M., Reutiman, T.J….Pearce, D.A. (2005). Reelin signaling is impaired in autism. Biologic psychiatry, 57(7), 777-787. Freitag, C.M., Luders, E., Hulst, H.E., Narr, K.L. Thompson, P.M., Toga, A.W. et al. (2009). Total brain volume and corpus callosum size in medication-naïve adolescents and young adults with autism spectrum disorder. Biological psychiatry, 66, 316-319. Geschwind, D.H., Levitt, P. (2007). Autism spectrum disorders: Developmental disconnection syndromes. Current opinion in neurobiology, 17, 103-11. Gillberg, C. (1998). Chromosomal disorders and autism. Journal of autism and developmental disorders, 28(5), 415-425. Happé, F., Frith, U. (2006). The weak coherence account: detail-focusted cognitive style in autism spectrum disorders. Journal of autism and developmental disorders, 36, 5-25. Hardan, A.Y., Libove, R.A., Keshavan, M.S., Melhem, N.M., Mishew, N.J. (2009). A preliminary longitudinal magnetic resonance imaging study of brain volume and cortical thickness in autism. Biol psychiatry, 66, 320-326. Hardan, A.Y., Pabalan, M., Gupta, N., Bansak, R., Melhem, N.M., Fedorov, S. et al. (2009). Corpus callosum volume in children with autism. Psychiatry research: Neuroimaging, 174, 57-61. Hashimoto, T., Tayama, M., Murakawa, K., Yoshimoto, T., Miyazaki, M., Harada, M. et al. (1995). Development of the brainstem and cerebellum in autistic patients. Journal of autism and developmental disorders, 25(1), 1-18. Horwitz, B., Rumsey, J.M. (1994). Positron emission tomography: implications for cerebral dysfunction in autism. The neurobiology of autism, 55, 102-118. Just, M.A., Cherkassky, V.L., Keller, T.A., Minshew, N.J. (2004). Cortical activation and synchronization during sentence comprehension in high-functioning autism: evidence of underconnectivity. Oxford journals, 127(8), 1811-1821. 36

Just, M.A., CherKassky, V.L., Keller, T.A., Kana, R.K., Minshew, N.J. (2007). Functional and anatomical cortical underconnectivity in autism: Evidence from a FMRI study of an executive function task and corpus callosum morphometry. Life sciences & medicine, 17(4), 951-961. Ke, X., Tang, T., Hong, S., Hang, Y., Zou B., Li, H. et al. (2009). White matter impairment in autism, evidence from voxelbased morphometry and diffusion tensor imaging. Brain research, 1265, 171-177. Kolb, B., Whishaw, I.Q. (2009). Fundamentals of human neuropsychology. New York: Worth Publishers. Lotspeich, L.J., Kwon, H., Schumann, C.M., Fryer, S.L., Goodlin-Jones, B.L., ... Reiss, A.L (2004). Investigation of neuroanatomical differences between autism and asperger syndrome. Arch Gen Psychiatry, 61, 291-298. McCaffery, P., Deutsch, C.K.(2005). Macrocephaly and the control of brain growth in autistic disorders. Progress in neurobiology, 77, 38-57. Minshew, N.J., Goldstein, G. (1998). Autism as a disorder of complex information processing. Mental retardation and developmental disabilities, 4, 129-136. Muller, R.A. (2007). The study of autism as a distributed disorder. Mental retardation and developmental disabilities,13, 85-95. Newschaffer, C.J., Fallin, D., Lee, N.L. (2002). Heritable and nonheritable risk factors for autism spectrum disorders. Epidemio review, 24, 137-153. Newschaffer, C.J., Groen, L.A., Daniels, J., Giarelli, E., Grether, J.K., … Windham, G.C. (2007). The epidemiology of autism spectrum disorders. Public health, 28 (21), 1-21. Ozonoff, S., Pennington, B.F., Rogers, S.J. (1991). Executive function deficits in highfunctioning autistic individuals: relationship to theory of mind. Journal of Child Psychology and Psychiatry, 32(7), 1081-1105. Ozonoff, S., Strayer, D.L., Macmahon, W.M., Filloux, F. (1994). Executive function abilities in autism and tourette syndrome: and information processing approach. Journal of Child Psychology and Psychiatry, 35(6), 1015-1032. Planche, P. (2002). Information processing in autistic children: More sequential or more simultaneous? International journal of circumpolar health, 61(2), 4-14. Prior, M., Hoffman,W. (1990). Neuropsychological Testing of Autistic Children through an Exploration with Frontal Lobe Tests. Journal of Autism and Developmental Disorders,

20 (4), 581–90.

37

Redcay, E., Courchesne, E., (2005). When Is the Brain Enlarged in Autism? A Meta-Analysis of All Brain Size Reports. Biological Psychiatry, 58(1), 1-9. Rippon, G., Brock, J.M., Brown, C., Boucher, J. (2007). Disordered connectivity in the autistic brain: Challenges for the new psychophysiology. International journal of psychophysiology, 63, 164-172. Rumsey, J.M. (1985). Conceptual Problem-Solving in Highly Verbal, Nonretarded Autistic Men. Journal of Autism and Developmental Disorders,15(1), 23-36. Rumsey, J.M., Hamburger, S.D. (1990). Neuropsychological divergence of high-level autism and severe dyslexia. Journal of autism and developmental disorders, 20(2), 155-168. Rutter, M., Bailey A., Bolton, P., Le Couteur, A. (1994). Autism and known medical conditions: myth and substance. Journal of Child Psychology and Psychiatry, 35, 311– 322. Scott, F.J., Brosnan, M.J., Wheelwright, S. (2007). Perceptions of illusions by people with autism: Is there a low-level central coherence deficit? Journal of child Psychology and Psychiatry, 45, 459-469. Sparks, B.F., Friedman, S.D., Shaw, D.W., Aylward, E.H., Echelard, D., ... Dager, S.R. (2002).

Brain structural abnormalities in young children with autism spectrum disorder. Neurology, 59(2), 184-192.

Steel, J.G., Gorman, R. & Flexman, J.E. (1984). Neuropsychiatric testing in an autistic mathematical idiot-savant: Evidence for non-verbal abstract capacity. Journal of the American Academy of Child Psychiatry, 23, 704-707. Vermeulen, P. (2007). Autisme als contextblindheid. Wetenschappelijk tijdschrift autisme, 3, 92-104. Wang, K., Zhang, H., Ma, D., Bucan, M., Glessner, J.T… Hakonarson, H. (2009). Common genetic variants on 5p14.1 associate with autism spectrum disorders. Nature, 459(28), 528-533. Wegiel, J., Kuchna, I., Nowicki, K., Imaki, H., Wegiel, J., marchi, E.(2010). The neuropathology of autism: defects of neurogenesis and neuronal migration, and dysplastic changes. Acta neuropathologica, 119, 755-770. Zeegers, M., Hulshoff Poll, H., Durston, S., Nederveen, H., Scnack, H., Daalen van, E., … Buitelaar, J. (2009). No differences in MR-based volumetry between 2- and 7- yearold children with autism spectrum disorder and developmental delay. Brain and development, 3, 725-730. 38