DĚDIČNOST Předtím než se začneme věnovat jednotlivým typům genetické determinace a přenosu genetické informace z rodičovské generace na potomky, objasníme si některé termíny. Monogenní dědičnost znamená situaci, kdy znak je určován jedním genem (geny velkého účinku). Realizace znaku má diskontinuitní povahu, tzn., že jde o kvalitativní odlišnost znaku v závislosti na typu alely daného genu (polymorfismus). Dědičnost odpovídá zákonitostem, které popsal Mendel (viz dále). Vnější prostředí má jen malý nebo žádný vliv na expresi monogenně podmíněných znaků. Multifaktoriální dědičnost (oligogenní až polygenní dědičnost) znamená, že znak je determinován více geny malého účinku (polygeny, minor geny). Na fenotypovém projevu se podílí jak genetická predispozice, tak faktory vnějšího prostředí. Fenotypové projevy při polygenní dědičnosti vykazují plynulou variabilitu (viz dále polygenní dědičnost). Expresivita představuje míru (variabilitu) fenotypového projevu. Variabilita fenotypového projevu se může vyskytnout i u monogenní determinace znaku. Penetrance vyjadřuje, v jakém procentu jedinců s příslušným genotypem nastává fenotypový projev. Penetrance je vyjádřena procentem jedinců s fenotypem sledovaného znaku z celkového počtu jedinců s daným genotypem.
o k jatRNA, é specifického polypeptidického řetězce, bílkoviny (strukturní gen) nebo pro syntézu a k r c rRNA a dalších typů RNA (např. mikroRNA). Je to určitá, různě dlouhá, to sekvence gi u a lo nukleotidů, která je lokalizována na určitém úseku chromosomu, respektive DNA o (viz m n l e Molekulární genetika). Geny jsou lokalizovány na chromosomech ve vazebných skupinách h á s c i lokuste(místo pro a ersvůj l (viz dále Vazba genů). Každý gen má na chromosomu své umístění, í h at o n u k příslušný gen). V somatických buňkách jsou na párech chromosomů lokusyře o homologních m c í s i š í e příslušného genu ve stejné pozici. Výjimkou jsou í kdy s heterochromosomy jn emX a Y (viz dále), š i l í a no h tzv. pseudoautosomální d s výjimkou každý chromosom nese odlišnou genetickouž informaci, c d u u a ázá lo ý st oly . oblasti. s t v definovatelnou morganismu. k Např. k aze vlastnost Znak představuje z genetickéhonhlediskaokaždou a š ů l e k z r choroby épodmíněné ejako jsou e např. poruchy č P k krevní skupinu, barvu očí, m výšku, ale i geneticky ň j l ú o u v a p atp.ys k ovady r metabolismu, některéovývojové m o d V fenotyp jedince. t smyslu je fenotypem ý V uužším d n Soubor všech o znaků individua představuje ů ji u a r t o n k míněna konkrétní forma znaku. Fenotyp je určován genotypem a může být modifikován s í t a ob Te i hl ž u i u ou d o p zs tu s o e h b e ke J Gen je definován jako část molekuly DNA nesoucí genetickou informaci pro syntézu
vnějším prostředím. Jak již bylo uvedeno dříve, genotyp je soubor genetické informace jedince; v užším pojetí párové alely určitého genu. Alely jsou různé formy genu odpovědné za jeho odlišné projevy. V rámci populace může mít jeden gen dvě i více forem [mnohotná alelie - např. krevní systém ABO, polymorfismus transplantačních (histokompatibilitních, tkáňových) antigenů kódovaných HLA komplexem]. Dvě shodné alely představují homozygotní genotyp. Jedinec může být buď dominantní homozygot (AA) nebo recesivní homozygot (aa). Dvě odlišné alely (Aa) znamenají heterozygotní genotyp. Alely téhož genu mohou mít vůči sobě vztah: a) úplné dominance a recesivity, kdy fenotyp jedince určuje dominantní alela již v jedné dávce. Fenotyp odpovídající recesivní alele je při lokalizaci genu na autosomech realizován jen u recesivních homozygotů. V případě genů lokalizovaných na heterochromosomu X, je recesivní alela u mužů vyjádřena i v jedné dávce - hemizygotní stav (pseudodominance). b) neúplné dominance, kdy fenotyp heterozygota není shodný s fenotypem homozygotů. Například u dominantního homozygota (AA) jsou u rostliny nocenky květy červené. Heterozygotní rostliny (Aa) mají květy růžové a recesivní homozygoti (aa) bílé. c) kodominance, genový produkt obou alel u heterozygotů se ve fenotypu projeví rovnocenně. Jako příklad můžeme uvést krevní skupiny AB, MN a zejména pak alely kódující
o k ja alelami HLA systému). é a k r c Zpětné křížení je křížení heterozygota s homozygotem. Testovací zpětné křížení i to g u (backcross – Bc) je křížení heterozygota s recesivním homozygotem. a lo o m l n e Monogenní dědičnost h á s c a eri te l - Zakladatelem ní Genetika se jako vědní obor začala systematicky rozvíjet h ve dvacátém t století. o a u e k o - 1884). ř genetiky je brněnský opat Johann Gregor Mendel (1822 m c í s i š e j ní m í s š e poznatkům ao lpřenosuo Klasické Mendelovy pokusy se zahradnímí hrachemi daly základ h d ž n d si Mendel u y cpokusech s hrachem uPři hybridizačních t genů z jedné generace do generace další. á o a s l ý z l e. snapříklad á o vybral sedm párů odlišných znaků, kulatá nebo svraštělá zrna, vysoké rostliny a t m k k az lů v a n š o z byl kódován r zčtěchto zakrslé, červené a bílé květy, e zelená ak žlutá semena é atd.PKaždý e znaků e k m ň ú ranaj odlišných párech o Genyvbyly lokalizovány u pldědičnost). pouze jediným genemk(monogenní s m to o do Vy ý chromosomů. d ů in au o j r t ojednoho genu (vztah n – sledování Monohybridismus udominance a recesivity) k úplné s e b í o T it hla ž u i u ou d o p zs tu s o e h b e ke J
antigeny vyskytující se na membránách buněk – histokompatibilitní antigeny kódované
V jednom typu hybridizačních pokusů sledoval Mendel jeden pár znaků, například zabarvení semen. Parentální generace (rodičovská) byla vždy čistá linie (homozygoti) pro sledovaný znak; pro žlutá a nebo zelená semena. Křížením jedinců parentální generace získal hybridy (křížence) první filiální generace (F1) a jejich samosprášením potomstvo druhé filiální generace (F2). Ve všech pokusech se všechny rostliny v F1 generaci vždy podobaly pouze jednomu z rodičů. F1 generace byla vždy uniformní - všechny rostliny F1 generace měly žlutá semena. Ty znaky, které se u F1 hybridů manifestovaly ve fenotypu, nazval Mendel dominantní a ty, které se v F1 generaci nemanifestovaly, recesivní. Po samosprášení rostlin F1 generace se v F2 generaci vyskytly jak rostliny s dominantním fenotypem (žlutá semena), tak s recesivním (zelená semena). Dominantní a recesivní znaky byly vždy v poměru 3 : 1. Přechodné formy mezi znaky nebyly pozorovány. Samosprášením jednotlivých rostlin F2 generace vznikla F3 generace. Rostliny s recesivním fenotypem v F2 generaci měly v F3 generaci opět uniformní potomstvo s recesivním fenotypem (zelená semena). Potomstvo rostlin s dominantním fenotypem (žlutá semena), mělo v F3 generaci převážně dominantní, ale i recesivní fenotyp. Mendel z těchto pokusů odvodil, že fenotypový poměr 3 : 1 v F2 generaci je podmíněn genotypovým poměrem 1 (AA) : 2 (Aa) : 1 (aa).
o k ja é a že rodič má dva párové "faktory", které podmiňují znak. Jedna parentální linie byli tedy k r c i to dominantní homozygoti AA, druhá recesivní homozygoti aa. g u a lo o Z těchto párových "faktorů" však pouze jeden je předáván potomkovi. m Jelto náhodný n jev; e h jde vždy o zákonitost náhodné segregace chromosomů do gamet. as eriá tec l í h at o n u Pohlavní buňky (gamety) mají pouze jednu alelu (formu pro každý k znak. Gametyíře o genu) m c s i šse rodiče homozygotní linie se žlutými semeny nesou homozygotní linie e alelujnA,í gamety í m s š ígeneracedjei AA ahaa.e V F1 generaci ajelfenotypo zelenými semeny alelu a. Genotyp parentální ž c n da a s á50% u tvoří uF1 generace t o y a s podmíněn genotypem Aa. Každý jedinec dva typy gamet A sl ý kol e. m káz t pravděpodobností. n kov é š raz elů za e Situaci popisuje hybridizační znak e P účhrachu, jsledovaný k navzahradním m pokuslňprovedený o u aa odlišnou velikostí pjsme alely s označily různými zabarvení semen. Proknázornost barvami r o y m o o d V t barvu semen. ý prouzelenou d písmen: A – dominantní pro žlutou barvu semen; a – recesivní n ji u a rů to o n k Tabulka e s tí lageneraci ob a gamety žv iparentální T 1. Fenotypy, genotypy h iu u u d o so u p t s o ez h e b k Je Bez znalosti existence chromosomů a funkce genů matematickou analýzou pokusu vyvodil,
Parentální generace (P) Fenotyp
žlutá
zelená
Genotyp
AA
aa
Gamety
A
a
Křížením parentální generace AA x aa vzniká generace F1 s uniformním zbarvením semen. Semena jsou žlutá jako u rodiče s dominantním genotypem. Genotyp jedinců F1 generace je heterozygotní Aa.
Tabulka 2. Fenotyp, genotyp a gamety v první filiální generaci První filiální generace (F1) Fenotyp
žlutá
Genotyp
Aa
Gamety
A (50%)
a (50%)
Vzájemným křížením jedinců F1 generace (heterozygotní genotyp Aa) vzniká F2 generace
o k ja é jsou 1 (AA) : 2 (Aa) : 1 (aa). a k r c i to g u a lo o m l Tabulka 3. Výsledek křížení jedinců F1 generace, vznik F2 generace n e h á s c a eri te l í h at o n u e o m ick ř Gamety samičí A a í s š e j ní m í s š l o íAa di he A AA a ž d((1:2:1)án u y cGenotypy F2 generace u t o a s a sAal ýaa kol e. m káz t en kov é š Praz čelů e za k vchromosomů m Vámlňpřiblížíosegregaci j a redukci počtu Následující hranolkové schéma do gamet ú u a p s k počtuo na haploidní r y při sledování m o o chromosomů z diploidního jednoho chromosomového páru, d t ý V d ůkóduje barvu semen. inPísmenaaupředstavují: A – dominantní na kterém ležíto lokus pro gen, který j r o n ubarvu semen. k zelenou s alelu pro e žlutou barvu semen;ba – recesivní alelu pro í o T it hla ž u i u ou d o p zs tu s o e h b e ke J samčí
s fenotypovými štěpnými poměry 3 (semena žlutá) : 1 (zelená). Genotypové štěpné poměry
PARENT ÁLNÍ GENERACE
A
A
a
a
GENOTYP A
a
GAMETY
A
F1 GENERACE GENOTYP
a
a
A
GAMETY
A
A
A
A
a
A
a
a
a
a
F2 GENERACE GENOTYP 1 : 2 : 1 FENOTYP 3 : 1
o k ja é a k r c i to Tabulka 4. Fenotyp, genotyp a gamety ve druhé filiální generaci g u a lo o Druhá filiální generace (F2) m l n e h á s žlutá žlutá zelená c a eri te Fenotyp l í AA Aa h aa t n o Genotyp a u e k o ř m c A A a a í s i Gamety š e j ní m í s š l o í di h e a ž d án u stu y c o a z (Aa) l e. rostlin F1 generace sl křížení á Když Mendel provedl zpětné testovací (Bc)ohybridních ý t m k k asez u nichlův následující v (aa),švyskytly a o s recesivními homozygoty parentální en generace z k ké Pr če je generaci m ň l rostlin znaky v poměru 1 : 1.uU hybridních dva typy 50% gamet nese ú gamet. o vznikají v a p s k r y (a). Recesivníýhomozygot m to tvoří jediný typ gamet o 50% recesivní dominantní alelu (A), alelu do V d ů jsou heterozygoti in (Aa)aus fenotypem odpovídajícím o Polovina potomstva s recesivní alelou. j r t oa polovina recesivní nalele (žlutá semena) u (aa) se zelenými semeny. k homozygoti s e b í dominantní o T it hla ž u Tatáž zákonitost platila i pro všech sedmoznaků, u které u Mendel jednotlivě sledoval. d o p zs tu s o e h b e ke J
Tabulka 5. Zpětné testovací křížení
Parentální
Gamety
F1
A
a
a
Aa
aa Genotypy Bc generace (1:1)
a
Aa
aa
Dihybridismus – sledování dvou monogenně děděných znaků současně (vztah úplné dominance a recesivity) V další sérii pokusů Mendel sledoval u hrachu dva znaky současně (lokus A a B), např. rostliny s kulatými a žlutými semeny (genotyp čisté linie AABB) a se semeny svraštělými a zelenými (genotyp čisté linie aabb). F1 generace byla uniformní. V tomto případě byla semena kulatá a žlutá (genotyp AaBb). V F2 generaci vznikly čtyři fenotypové kombinace: dvě odpovídající fenotypu parentální
o k ja é a fenotypový poměr byl v F2 generaci 9 : 3 : 3 : 1. Ze šestnácti kombinací (viz r Tabulka 8) je k c to(3/16) : zelená gi podíl fenotypů: žlutá a kulatá (9/16) : žlutá a svraštělá (3/16) : zelená a kulatá u o a l o a svraštělá (1/16). m l e hn A Pro orientaci jsou alely dvou lokusů označily různými barvamiaasodlišnouiá velikostí cpísmen: r -te l barvutesemen; h – dominantní pro žlutou barvu semen; a – recesivní pro zelenou B – dominantní ní o a u e osvraštělá.m ick ř í s alela pro semena kulatá, b – recesivní alela pro semena š e j ní m í s š l o í di h e a ž d án u stu y c Tabulka 6. Parentální generace, dihybridismus o a sl ý kol e. m káz t v generace š (P)raz elů za o enParentální é k čsvraštěláje Fenotyp m lň Žlutá,okkulatáv PZelená, ú u a k op ysAABB r m Genotyp aabb o o d V ý ut d n AB ji u a ab to Gamety orů n k í las t ob Te i ž uh u i u d o so u p t s o ez h e b k Je generace (semena kulatá a žlutá nebo svraštělá a zelená) v poměru 9 : 1 a dvě kombinace
s novým fenotypem (semena svraštělá a žlutá nebo kulatá a zelená) v poměru 3 : 3. Celkový
Tabulka 7. Schéma tvorby gamet při sledování dvou znaků v F1 generaci První filiální generace (F1) Fenotyp
Žlutá, kulatá
Genotyp
AaBb
Gamety
AB (25%)
Ab (25%)
aB (25%)
ab (25%)
Tabulka 8. Schéma křížení při sledování dvou znaků v F2 generaci Druhá filiální generace (F2) Gamety
Samičí AB
AB
Ab
aB
ab
AABB AABb AaBB AaBb
Samčí
o k ja aB AaBB AaBb aaBB aaBb é a k r c i to g ab AaBb Aabb aaBb aabb u a lo o m l n e h á s c i te a dvou r l Následující hranolkové schéma Vám přiblíží náhodnou segregaci párů e í h at homologních n o u k a jejich redukciíře chromosomů do gamet v parentální, F1 a F2 generaci o u dihybridismu m c s i š e jní párumleží lokus pro gen,šíkterý z diploidního počtu na haploidní. Na jednom chromosomového s i he l jsouo í dkterý a (i) kóduje barvu semen a na druhém páru u (ii)žpro gen, kóduje tvar semen. Písmena d án u yc t o a s zbarvu alelu pro žlutou uvedena pouze u parentální generacesla představují: A –ldominantní . á o ý e t m k kulatá, k az alelu a semen; a – recesivní alelu pro zelenou B – dominantní pro semena š ů ovsemen; l en kbarvu z r čschematické é jsouPoznačené e je chromosomy k m ň b – recesivní alelu pro semena svraštělá. Barevně ú ra u pl so v k o Vy (hranolky) (barvy viz m to o výše udtabulek). ý d ů in au o j r t o n k su e b í o T it hla ž u i u ou d o p zs tu s o e h b e ke J Ab
AABb AAbb
AaBb
Aabb
Genotypy F2 generace
DIHYBRIDISMUS Parentální generace BB
bb
AA
aa Semena žlutá, kulatá
Semena zelená, svraštělá Gamety (haploidní počet chromosomů) AB
ab
F1 generace (heterozygoti AaBb)
o k ja é a k r c Gamety i to g (4 typy) u a lo o m l n e h á s c a eri te l í h at o n u e o m ick ř í s š e j ní m í s š l o í di h e a ž d án u stu y c o a sl ý kol e. m káz t en kov é š Praz čelů e za m lň ok v j ú u a p s k o r y m o o d t ý V d ů in au o j r t o n k su e b í o T it hla ž u i u ou d o p zs tu s o e h b e ke J F2 generace
AB
AB
Ab
aB
ab
v
Ab
aB
ab
Tabulka 9. Dihybridismus, testovací křížení
Zpětné testovací křížení (Bc)
Parentální (aabb)
Gamety
F1
AB
Ab
aB
ab
AaBb
Aabb
aaBb
aabb
ab ab ab ab
Potomci zpětného křížení jedinců F1 generace s dvojnásobnými recesivními homozygoty parentální generace tvořili čtyři fenotypové třídy v poměru 1 : 1 : 1 : 1. Fenotypy: rostliny s oběma dominantními znaky (semena žlutá a kulatá), s jedním znakem dominantním a druhým recesivním (semena žlutá a svraštělá) a reciproce (semena zelená a kulatá) a s oběma znaky recesivními (semena zelená a svraštělá). Genotypy: AaBb, Aabb, aaBb, aabb.
o k do gamet na sobě nezávisle. Zákonitost volné kombinovatelnosti genů v gametách ja platí é a k r v případě, že sledované geny jsou lokalizovány na různých párech chromosomů. Volná c o i t g u kombinovatelnost genů nastává i v případě jejich lokalizace na stejném chromosomu (vazebná a lo o jednotka) při mapové vzdálenosti 50 cM (viz Vazba genů). m l n e h á s c i te s jakou Štěpné poměry vyplývající z Mendelových zákonů jsou odrazem a pravděpodobnosti r l e - V reálných ní h at povahu). o jednotlivé typy potomků mohou vznikat (mají pravděpodobnostní u e k o ř m c í s i hybridizačních experimentech mohou být empiricky poměry ovlivněny š í štěpné e jzískané í n m s š i hshodu e empirickýchaštěpných l o í vždy dnezbytné náhodnými statistickými odchylkami. Proto je ž c d án u yověřovat u dědičnosti t poměrů s určitým předpokladem způsobu pomocía statistických o s z l e. sl χ ýChí-kvadrát-test). á o pravděpodobnostních testů (neparametrický t m v šk az lů zak n o e k ké Pr če je Monogenní dědičnost a genetika člověka m ň l člověka ú ra o v u pznaků Vybrané příklady fyziologických s k o Vy m to o ý Krevně skupinové antigenyd d n au ů i o j r t AB0 systém, osystém (viz Imunogenetika), n Rh systém, MN k suve všech uvedených příkladech e b í o je gen lokalizován na autosomech. T it hla ž u i u ou d o p zs tu s o e h b e ke J Sledování dvou znaků současně (dihybridismus) ukázalo, že odlišné genové páry segregují
2
AB0 systém je příkladem mnohotné alelie v genovém lokusu. V populaci se vyskytují čtyři krevní skupiny (fenotypy) podmíněné alelami A, B, 0. Vzájemný vztah alel A a B je kodominantní. Alela 0 je recesivní vůči alelám A a B. Antigeny se vyskytují na erytrocytech a všech somatických buňkách (viz Imunogenetika). Antigeny Rh systému se vyskytují pouze na erytrocytech. Jsou kódovány dvěma těsně vázanými strukturními geny. Genem RHD, který kóduje dvě alely D, d a genem RHCE, který kóduje dvě dvojice alel, C,c a E,e, které vznikají odlišnou úpravou mRNA po transkripci. Tyto dvě dvojice alel C,c a E,e kódují 4 antigeny C, c, E, e. Antigeny C, c, E, e nemají podstatný vliv na inkompatibilitu matky a plodu. (viz Imunogenetika). Zásadní úlohu v Rh systému má gen kódující alely D, d. Alela D je dominantní vůči alele d a pouze alela D kóduje antigen D, který určuje Rh pozitivitu (Rh+). Recesivní alela d vznikla jako ztrátová mutace a nekóduje antigenní strukturu. Rh negativní jedinci (Rh-) jsou recesivní homozygoti (genotyp dd). Serologicky u nich nelze prokázat antigen D. Stanovení Rh fenotypu má zásadní význam při transfuzi krve a u těhotných žen. Pokud je žena Rh negativní a partner Rh positivní mohlo by při styku s Rh+ krvinkami dítěte dojít k její imunizaci a další těhotenství by bylo ohroženo protilátkami (proti antigenu D) procházejícími placentou. MN systém kóduje erytrocytární antigeny. Alely M a N jsou ve vztahu kodominance.
o k ja MN). é a k r c Krevní skupina Xg i to g u Gen kódující tento krevně skupinový systém je lokalizován na X chromosomu. Vztah dvou a lo o m (Xgl-). V populaci n je alel podmiňujících krevní skupinu Xg je dominance (Xg+) a recesivita e h á s c i setespecifickým a erreakcí přibližně 90% žen a 60% mužů Xg pozitivních. Pozitivita se lstanovuje í h at o n u antisérem reagujícím s Xg antigenem. e o m ick ř í s í vizmImunogenetika) í š Transplantační antigeny (histokompatibilita - tkáňová e slučivost, n s j e odpovídají zaaantigenní lš o í di genů,hkteré U každého jedince existuje soubor histokompatibilitních ž c dpřítomnéánna u stuantigeny o y a výbavu buněk každého jedince. Histokompatibilitní jsou glykoproteiny sl ý kol e. m káz t vs výjimkou plazmatických membránách většiny erytrocytů z (ulůněkterýchzaživočišných n buněk š o a e r Vztah kvysoceképolymorfní. e alel jjee kodominantní. druhů jsou i na erytrocytech). Jsou č P m ň l so v ú ra(HLA) na každém u hlavního p k Kombinace alel lokusů histokompatibilního komplexu m to o do Vy ý d z homologních chromosomů tvoří haplotyp. Haplotypy u do další generace ů in se avětšinou o j r t ogenů, Imunogenetika). přenášejí jako n celek (viz Vazba k su e b í o T děděné choroby it hla Monogenně ž u i u ou d o p zs tu s o e h b e ke J V populaci se vyskytují tři genotypy (MM, NN, a MN) a jim odpovídající tři fenotypy (M, N,
Experimentální
výsledky
Mendelových
pokusů
jsou
využívány v oblasti
medicíny.
Dědičnými chorobami se zabývá síť pracovišť lékařské genetiky. Genetické poradenství poskytuje informaci o onemocnění vyskytujícím se v rodině, hodnotí zda je nebo není dědičně podmíněné a jaká je pravděpodobnost jeho výskytu u dalších členů rodiny (riziko opakování). Podmínkou pro posouzení situace je znalost diagnózy a sestavení co nejobsáhlejšího rodokmenu pomocí mezinárodně platných symbolů. V současné době je u většiny monogenně děděných chorob možné navázat na pravidla Mendelovské dědičnosti. Dále pak metodami molekulární genetiky lze určit jedince s mutovanou alelou (jedince s alelou se změněnou genetickou informací, viz Mutace). Následující text uvádí příklady monogenně děděných chorob a výpočet pravděpodobnosti výskytu onemocnění. Bez této základní znalosti není možná zpřesňující diagnóza metodami molekulární genetiky. Rodokmen Následující obrázek znázorňuje nejdůležitější symboly, ze kterých je tvořen rodokmen. muž sňatek
o k ja plánovaný sňatek é a k r žena c i to g u o a l o příbuzenský sňatek m l n e h á žena přenašečka (GR) s c a eri te l í h at o n u e o m ick ř í s postižená žena š e j ní m í s š l o í di h e a ž c d án u studizygotníydvojčata o a úmrtí sl ý kol e. m káz t en kov é š Praz čelů e za m lň ok v j ú u a p s nespecifikované pohlaví plodu k o r y m o o d t ý V d ů in au o j r t o n potrat u dvojčata kmonozygotní s e b í o T it hla ž u i u ou d o tu proband o p z s s e h b e ke J rozvod postižený muž
Schéma představuje jednoduchý rodokmen. Následující generace jsou značeny římskými číslicemi; pořadí členů jedné generace je značeno číslicemi arabskými. Pak lze jednoduše zapsat - člen rodiny II/1 je postižený a uvést konkrétní diagnózu.
RODOVÁ ČÁRA
I 2
1
SOUROZENECKÁ ČÁRA
II 1
2
3
4
Autosomálně dominantní onemocnění (AD onemocnění, modelový rodokmen) Tento typ děděných onemocnění se většinou (při úplné penetranci) vyskytuje u jedinců obou pohlaví v každé generaci s 50 % pravděpodobností (vertikální typ výskytu). Postižení jedinci bývají ve většině případů heterozygoti (Aa).
o k ja é a k r I c i 4 to 3 2 1 g u a lo o m l n e h á s c a eri te l II í h 3 at o 2 4en u 1 o m ick ř í s š í e jn m í s š i e l í a no ž ud ch d u t ly á o a s l z . s III t ový ško ze ům aká n a el e k z r é e č P k m ň l s2o v3 ú4 a j u 1 p k o r y m o o d t ý V d Genotypyů in au o j r t o jedinci – genotyp n k aa su e b Zdraví í o T it hla ž u i Postižení jedinci u - genotyp u Aa d o o p zs tu III/4: pravděpodobnost s o narození dítěte e h e b k Jepostiženého (genotyp Aa) 1/2 a) b) zdravého (genotyp aa) 1/2
Příklady autosomálně dominantních onemocnění: Polycystická choroba ledvin je nejčastější AD onemocnění. Má variabilní expresivitu (klinické projevy). Vede ke vzniku cyst v ledvinách, játrech, pankreatu a slezině. Cysty v ledvinách jsou většinou asymptomatické až do selhání funkce ledvin nebo do nástupu hypertenze (obvykle ve čtvrté dekádě života). Je možná presymptomatická diagnóza ultrazvukem a prenatální a presymptomatická diagnóza molekulárně genetickými metodami. Výskyt onemocnění je v různých populacích 1/300 – 1000 jedinců. Onemocnění je geneticky heterogenní; dosud jsou známé dva geny, ve kterých podmiňují mutace vznik polycystické choroby ledvin. Okolo 85% pacientů má mutaci v genu PKD1 (polycystic kidney disease), 10% v genu PKD2. U některých rodin však nebyla nalezena mutace v žádném z těchto dvou genů. Pacienti podstupují dialýzu a jsou v registrováni pro případnou transplantaci ledvin jako jediný možný terapeutický zákrok. Familiární hypercholesterolémie je heterogenně determinované onemocnění, u kterého jsou známé jak heterozygotní, tak vzácně i homozygotní genotypy s odlišnými fenotypovými projevy. U homozygotů se nemoc manifestuje dříve a má závažnější průběh. Dožívají do třiceti let. Výskyt heterozygotů v populaci je 1/500. Nástup onemocnění je mezi třicátým až čtyřicátým rokem. Hypercholesterolémie je mimo jiné příčinou vzniku infarktu myokardu.
o k a molekulu receptoru pro lipoproteiny s nízkou denzitou (LDL). Receptor LDL jzajišťuje é a k r c vychytávání a transport cholesterolu do buněk. LDL je hlavní plasmatický transportní protein i to g u cholesterolu. Změna receptoru je příčinou hromadění lipoproteinů (hyperlipoproteinémie), a lo o m l n mezi které patří cholesterol. e h á s c i tdrah, a metabolických Léčba heterozygotů je prováděna např. posílením alternativních r e tak aby í l e h t a kjdeo u heterozygotůřen u cholesterolu se zredukovala koncentrace lipoproteinů v plazmě. V případě o m v jinéicmetabolické drázešía sže se uplatní í o částečné snížení hladiny cholesterolu v plasmě tak, e í m kyseliny žlučové s ijn vyvázání š e l to při zvýšené syntéze kyseliny žlučové. Jdežoí medikamentózní ao a h d c n d u u Tímstzároveňydojde ke stimulaci á tím k následnému zvýšení její syntézy. transkripce o a l z l . s ávětšího o zeDocházímk produkci ý LDLkreceptoru. t molekuly k nemutované alely genu, který kóduje v a n š ra elů z e ko cholesterol, é počtu jaterních receptorů pro LDL-vázaný a tak seč následně sníží množství e P k m ň j l ú o u metabolických v a léčba eliminací p s cholesterolu v plasmě.kU vad má nezanedbatelný význam r o y m o o ý ut V d nežádoucího produktu dietou.d n a a nástup onemocnění je ji uPrůběh rů to chorea je neurodegenerativní Huntingtonova onemocnění. o n k sa progresivní demencí. Výskyt je b í pohyby t a TeOnemocnění seovyznačuje variabilní. neúčelnými i l ž uh u i u 1/10 000 - 20 000 jedinců. d Mutace sepvyskytuje o sov genu, který kóduje protein huntingtin. Jeho u t s o ez h e b k Je Onemocnění familiární hypercholesterolémií je vyvolané mutací v genu, který kóduje
funkce není známá, ale ví se, že je exprimován ve všech tkáních. Mutace znamená expanzi (navýšení) počtu opakovaně se vyskytujících trinukleotidů 5'CAG3', které leží v prvním exonu a kódují aminokyselinu glutamin. Normální alely mají 10-26 opakování (repetic). Mutované alely mají 36 a více repetic. Huntigtonova chorea je dosud neléčitelné onemocnění. Léčba je pouze
zaměřena
na
ovlivnění
neurologických
problémů.
V rodinách
s výskytem
Huntingtonovy choroby je možná prenatální a presymptomatická diagnostika. Neurofibromatóza je relativně běžné autosomálně dominantně podmíněné onemocnění nervového systému. Jeho frekvence je v populaci zvyšována častým výskytem nových mutací. Mutace podmiňuje vznik benigních (nezhoubných) nádorů – neurofibromů v podkoží. Pro onemocnění je typický výskyt světle hnědě zabarvených skvrn (skvrny bílé kávy) na pokožce, zejména na trupu. U pacientů s neurofibromatózou je zaznamenáváno zvýšené riziko vzniku maligních (zhoubných) nádorů. Výskyt neurofibromatózy je 1/3 500. Autosomálně dominantně podmíněné vývojové vady Tyto vady se realizují již během embryonálního vývoje a dítě se narodí s postižením na rozdíl od výše uvedených chorob, které se manifestují až v průběhu života. Jako příklad uvádíme vady vývoje prstů - polydaktylie, syndaktylie nebo dlouhých kostí – achondroplázie. Achondroplázie (trpaslictví) se vyznačuje krátkými končetinami, normální velikostí hrudníku
o k ja Autosomálně recesivní onemocnění (AR onemocnění) é a k r c se může AR onemocnění se manifestují jen u recesivních homozygotů. Zdravým rodičům i to g u narodit postižené dítě; oba rodiče jsou heterozygoti (Aa). Zdravý sourozenec postiženého a lo o m l homozygoem n dítěte může být heterozygot s pravděpodobností 2/3 nebo edominantní h á s c a dalšíeridítě vtrodině s pravděpodobností 1/3 (viz monohybridismus). Pro každé e platí í l h t o se stejnouřen a postižena u jsou pravděpodobnost 25%, že bude postiženo. Obě pohlaví k o í s í m ic š pravděpodobností. e í n em s ijdítě š l í Dvěma zdravým heterozygotům se narodí postižené s 25% pravděpodobností, cožo a h d ž c n d u u genůstdo gametya náhodné kombinaci á vyplývá z Mendelova pravidla o segregaci gamet při o a l ý z l e. s á o t m k (viz oplození u monohybridismu. Příbuzenskévsňatky k zvyšují z onemocnění a n ko é š výskytraAR ů l e z e je Populační genetika). č P k m ň ú ra u pl so v k o– autosomálně do recesivní Vy dědičnostným uto d Modelový rodokmen ji u a rů to o n k í las t ob Te i ž uh u i u d o so u p t s o ez h e b k Je a hlavy. Je mutován gen kódující receptor pro fibroblastový růstový faktor (FGFR3).
I 1
3
2
4
II 2
1
3
4
III 1
2
3
4
Příklady autosomálně recesivních onemocnění:
o k ja é a populaci, které postihuje zejména činnost žláz s vnější sekrecí. Výskyt cystické fibrózy je k r c to V plicích se gi 1/2500 narozených dětí. Onemocnění postihuje zejména plíce a pankreas. u o a l o vyskytuje množství vazkého hlenu, které omezuje průchodnost m průdušek a průdušinek. n l e h á s V důsledku sekundárních infekcí dochází k poškození plic, které je nejčastější příčinou c a eri te smrti. í l t oNepostradatelné U 85% pacientů dochází také k ucpání kanálků slinivkyhbřišní sekretem. n a u e k o ř mdopraveny c do střev. Dalším í s být proto trávicí enzymy (lipázy, trypsin, chymotrypsin) nemohou i š í e í mžlučovodů znesnadňuje s Ucpávání jndrobných š postiženým orgánem jsou asi u 5% pacientů játra. i e l í o a Doba h neplodnosti dmužů. d z cpříčin ž ujednou n trávení a narušuje funkci jater. Cystická u fibróza je á o st ly . a l z s á formy ofibrózou přežití přibližně poloviny jedinců postižených je 26 let.m Léčba plicní e t ovýcystickou k k z a n š ra enzymy lů prodlužuje (intenzivní léčba infekcí) a esubstituční léčba épankreatickými život z k e e č P k m ň j Heterogenita l so(reziduální) ú u přibližně 15 % pacientů s dostatečnou funkcí pankreatu. u v a p k je způsobena r CFTR (alelová o Vy heterogenitou ýmutací m o o pankreatických funkcí v genu d t d u fibrosis transmembrane ů mutací v genujinCFTR (cystic o a heterogenita).tOnemocnění je vyvoláno r o genu CFTR jeíprotein, nregulator). Produkt u reguluje přechod chloridových k který s e b conductance o T it hla ž u iontů kanálky buněčné i membrány. Mutovaný u ogenu kóduje změněný protein a membránové d o p zs tu s o e h b e ke J Cystická fibróza
Cystická fibróza je jedno z nejčastějších autosomálně recesivních onemocnění v bělošské
kanálky jsou nefunkční. Změněná funkce buněčné membrány narušuje výměnu iontů a vede k patologickému poškození buněk. Fenylketonurie Fenylketonurie (PKU) je vrozená vada metabolismu - porucha katabolismu fenylalaninu. Projevuje se zvýšením hladiny fenylalaninu v krvi, což má za následek poškození CNS, které vede k poruchám psychomotorického vývoje dítěte. Onemocnění je vyvoláno nedostatkem enzymu fenylalaninhydroxylasy, který katalyzuje přeměnu fenylalaninu na tyrosin. Příčinou jsou mutace genu PAH (phenylalanine hydroxylase). Je známo procentuální zastoupení sedmi nejfrekventovanějších mutací genu PAH v evropské populaci, což je 64 % všech mutovaných alel. Nejfrekventovanější mutace (31 %) mění kód pro aminokyselinu arginin na kód pro tryptofan. Jde o záměnu jedné aminokyseliny v polypeptidickém řetězci (pořadí 408). Postižení jedinci (recesivní homozygoti) nemusí mít totožnou mutaci obou alel. Mohou být tzv. složení heterozygoti, to znamená, že mutace genu PAH mohou být na homologních chromosomech odlišné. Vyšetření všech novorozenců 5. den po narození dovoluje včasnou terapii v případě postižení dítěte. Pokud je hladina fenylalaninu u postiženého dítěte řízena dietou (minimální obsah fenylalaninu, zvýšené množství tyrosinu), je jeho vývoj normální. U neléčených případů vede
o k Maternální fenylketonurie je teratogenní účinek (viz dále poruchy embryonálníhoja vývoje) a r nemocných ické zvýšené hladiny fenylalaninu v krvi těhotné ženy s PKU na vyvíjející se plod.oU t u PKU je fenylalaninová dieta v dětství (po dozrání nervového systému) a vysazena, oalelog mženy ls PKU hzahájily n metabolická porucha přetrvává a proto je nezbytné aby e á s c a eri te nízkofenylalaninovou dietu před početím. l í h at o n Dědičné poruchy hemoglobinu – hemoglobinopatie u e o m ick ř í s š í jítm Hemoglobinopatie je heterogenní skupina onemocnění, (i) o strukturální variantu e kdyjnmůže í s š i více eglobinových řetězců, l (iii)o íjednohodnebo polypeptidu (globinu), (ii) sníženou syntézu a h ž d án u stu y c persistenci fetálního hemoglobinu. o a l ý z l e. s á o t m k přenos Molekuly hemoglobinu jsou přítomné v v kkrvinkách. z Jsoulůnezbytnézapro n kočervených š a e r tvořících é podjednotek e jtetrametr. kyslíku. Molekula hemoglobinu se skládá zekčtyř Každá e č P m ň l ú o upolypeptidovým a Hem je pigment p s podjednotka je tvořena řetězcem v (globinem) a hemem. k r o y m o o ý ut V obsahující železo,d na které sed váže kyslík. n o se molekularůhemoglobinu skládá a podjednotek alfa a dvou ji zeudvou tjedince U dospělého o n k tí Polypeptidické as Te beta (adultníobhemoglobin –žHbA). podjednotek řetězce jsou kódovány i l h u i u ou lokalizaci. rozdílnými geny, které mají odlišnou chromosomální d o p zs tu s o e h b e ke J onemocnění k těžkým mentálním defektům, oligofrenii. Výskyt je 1/10 000 narozených dětí.
Převzato: www.nurseminerva.co.uk
HbA 2 globinové řetězce alfa (modrý a tyrkysový), 2 globinové řetězce beta (žlutý a zelený) a čtyři hemy s atomy železa (purpurové struktury) tvořící tetramer
Oxyhemoglobin je forma hemoglobinu schopná reverzibilní oxygenace; železo je zde v redukovaném stavu. Železnatý kationt je schopen samovolné oxidace (železitý) a výsledná
o k v redukované formě udržuje enzym methemoglobinreduktasa. ja é a k Kromě HbA existuje 5 dalších variant normálního lidského dospělého rhemoglobinu c i to s tetrametrickou strukturou a globinovými řetězci velmi podobnými uzákladnímu typuog a l o polypeptidických řetězců HbA. m l n e h á s c Během ontogeneze je exprese globinových genů odlišná oprotiaexpresi ruidospělých jedinců a e l t e í t Expresi mění se v závislosti na místě tvorby erytrocytů běhemuh vývoje a embrya. a sestřih n o kgenetika). Syntézaíře o(viz Molekulární m c s globinových genů ovlivňují jejich regulační oblasti i š e j ní m í s š i těhotenství e ve žloutkovém embryonálního hemoglobinu probíhá mezi 3.í – 8. týdnem l váčku;o a h d ž c se fetální dhemoglobin n u a syntetizuje ufetálnístjátra od 5. týdne začínají přebírat tuto funkci á o y a l a (naý rozdíl odolHbA) dvěma zdobě . salfa á (HbF). HbF je tvořen dvěma řetězci řetězci gama. V e t m v šk az lů zak n o e porodu organismus novorozenec mák70 % HbF. HbF 1 % r čepředstavuje é VPdospělosti e k m ň j ú ra u pl so v z celkového množství hemoglobinu. k m jak tkódující o globinové o oblast tak oblast do řetězce Mutace genů kódujících ý Vy mohou zasáhnout d u ů snížením dávky ingenu např. o dojít ke ztrátě funkce a delecí. Jiné mutace mění j r t regulační. Může o n u k e (viz srpkovitá smysl T kodónu tí funkcelasproteinu), nebo předčasně vzniká ob anémie – žnová i h iu u u d o so u p t s o ez h e b k Je molekula, zvaná methemoglobin, již nemá schopnost reverzibilní oxygenace. Železo hemu
ukončení translace po předčasném výskytu terminačního kodónu. Závažnost onemocnění je dána rozsahem a lokalizací mutace. Jiné typy mutací vedou k narušenému transportu kyslíku. Např. u několika typů mutací globinů alfa nebo beta je pozměněna vazba mezi hemem a globinem tak, že atom železa je odolný k působení methemoglobinreduktasy. Nahromaděný methemoglobin v krvi vyvolá cyanózu. Heterozygoti jsou cyanotičtí, bez závažných klinických potíží. Homozygotní stav je letální. Jako jeden příklad z mnoha hemoglobinopatií uvádíme nejlépe geneticky probádanou srpkovitou anémii. Srpkovitá anémie – hemolytická anémie Příčinou onemocnění je porucha struktury hemoglobinu, která vede k hemolytické anémii a neprospívání postiženého. Postižení mají zvětšenou slezinu, v období „krize“ dochází v končetinách, slezině a plicích k ucpávání kapilár erytrocyty. Příčinou onemocnění je bodová mutace (záměna adeninu za thymin) v genu, který kóduje beta-globinový řetězec. Tato záměna nukleotidů vede k záměně kyseliny glutamové za valin. Mutace dává proteinu v prostředí s nedostatkem oxygenu novou funkci. Fenotypovým projevem je změna tvaru erytrocytů – srpkovitý tvar. Mutace beta řetězce hemoglobinu mění jeho izoelektrický bod,
o k ja tyčkovitého polymeru a následkem toho dochází ke zvýšení fragility erytrocytů. Erytrocyty é a k r c hůře procházejí kapilárami, mohou je ucpat a vyvolat lokální infarkt. Tato choroba má i to g u charakteristický geografický výskyt; vyskytuje se zejména v rovníkovéaAfrice. Rodí se s lnío o m n také 1 ze 600 Afroameričanů. e iál ch s a Gonosomální recesivně dědičná onemocnění (GR onemocnění). l ter -te í h o U genů lokalizovaných na pohlavních chromosomechuje nutnéavzít v k úvahu rozdíl mezi en o m ic ř í s š í homogametním pohlavím (ženy - XX) a pohlavím heterogametním (muži XY). Otec e jn m í s š i e l í předává X chromosom všem svým dcerám, Y chromosom synům. Matka předává Xo a h d ž c n d u u st y pro každý zajejích dvouá X chromosom jak synům, tak dcerám lso 50% pravděpodobností z l e. s á o ý t m chromosomů. Chromosomy X a Y nejsouvgenetickykrovnocenné diferenciacekpohlaví). a n ko é š raz (viz ů l e z e Na X chromosomu, na rozdíl od chromosomu k Y, je lokalizována široká škála genů. GR a GD e č P m ň j l ú o u podmíněné v lokalizovaných ana chromosomu X. p s choroby jsou ty, které jsou mutacemi v genech k r o y m o o d muže. V U mužů senýprojevujeutpseudodominantní efekt d GR onemocnění postihují převážně o – k fenotypovému a jedné recesivní alely na X jipřítomnost rů projevu vede tstav) (hemizygotní o n u k s X-vázaných GR onemocnění ípřenašečky t a ob bývají zdravé Te (X Y). Ženy chromosomu i l ž uh u i u ), postiženy jsou jen (recesivní homozygotky). (heterozygoty, X Xd ovelmiszřídka o u p t s o ez h e b k Je hemoglobin agreguje při snížení parciálního tlaku O2 (např. ve velkých výškách) do
-
+
-
Obrázek demonstruje rodokmen s výskytem recesivně podmíněného onemocnění.
I 3
2
1
4
II 2
1
3
4
III 1
2
3
4
o k ja Postižený muž - otec: II/2 - genotyp X-Y, jeho matka I/1 je é a k r c + přenašečka (X X ) i to g u Zdravé děti: III/1(X+Y), III/2 (X+X-), III/3 (X+Y) a lo o m l III/4: pravděpodobnost postižení dítěte: n e h á s c všechny děti zdrávy la teri -te í !všechny dcery přenašečky (genotyp X+X-)! h n o a u e o m ick ř í s š e j ní m í s š l o í di h e a ž d án u stu y c Příklady GR chorob o a l ý z l e. s á o t m Hemofílie, typ A n kov é šk raz elů zak e U hemofílie A je snížená aktivita koagulačního faktoru VIII,č což je ejeden z proteinů P k m ň j l ú o u v a p s koagulační kaskády. Snížená srážlivost krve vede ke spontánnímu krvácení do tkání a kloubů, k o r y m o o t Výskyt je 1/10 000 ý zákroku. d ke zvýšenému krvácení po d poraněníV nebo po chirurgickém u n ů přenašečky. ji a rjsou to Jejich matky narozenýchn chlapců. o u k í las t ob Te typ B Hemofílie, i ž uh u i u d o so u p t s o ez h e b k Je Genotypy
Hemofílie B je klinicky nerozlišitelná od hemofílie A. Je podmíněná snížením aktivity koagulačního faktoru IX. V obou případech je možno regulovat onemocnění intravenozním podáním deficitního faktoru. Hemofilici mají jen asi 70% reprodukční zdatnost ve srovnání se zdravými muži. U mužů platí, že mutované geny lokalizované na chromosomu X bývají vystaveny kompletní nebo částečné selekci. Barvoslepost je geneticky podmíněná vada, kdy je oslabená schopnost rozlišit červenou a zelenou barvu. V naší populaci je přibližně 8% mužů barvoslepých, 1 žena ze 150ti je barvoslepá. Deficience enzymu glukoso-6-fosfátdehydrogenasy (G6PD) Enzym G6PD je důležitý pro buněčný metabolismus. Nepřítomnost enzymu G6PD v červených krvinkách vede za určitých okolností k hemolýze červených krvinek a může být příčinou anémie. Hemolýza se objevuje po požití léků (např. primachin - antimalarikum, sulfonamidy), potravin (např. bobů) nebo po infekci. Touto chorobou bývají postiženi muži. Heterozygotní ženy jsou zdravé, i když mají redukované množství enzymu v červených krvinkách (viz mozaika, inaktivace X chromosomu). Choroba se vyskytuje endemicky (pouze
o k obyvatelstva. Endemický výskyt je vysvětlován selekčním zvýhodněním červenýchja krvinek é a k r c selekce). s bodovou mutací v genu G6PD při onemocnění malárií (viz Populační genetika i to g u Frekvence výskytu je variabilní na různých územích. a lo o m l n Duchennova muskulární dystrofie e h á s c i postihuje a primárně Duchennova muskulární dystrofie je dědičné onemocnění, lkteré r te svaly ní e h t o u delecí)av genukkodujícím (muskulární dystrofie). Je podmíněno mutací (částečnou protein e o ř m c í s i š í dystrofin, který ovlivňuje reakce všech typů svalů. Nástup onemocnění je v dětství. Prvním e jn m í s š i progresivní e l í dodschodů, příznakem je kolébání se při chůzi, obtíže přižchůzi slabost. Okolo 10tio a h c n d u uSvalová t á let se postižení jedinci stávají nepohybliví. slabost postupně pokračuje, úmrtí nastává o y a s l ý z l e. s á o t m k je okolo 20. roku selháním srdeční činnostiva dýchání. umírají (mutace z chlapci a n ko é šk Ačkoliv ů a l e z r alelačeje v populaci geneticky letální – postižení muži se nereprodukují), recesivní udržována e P k m ň j l ú o u p žen asjedna třetina v všech případůravzniká jako důsledek v genomu zdravých heterozygotních k o y malel vtopopulaci. Pro tento gen omutacedudržují Vfrekvenci mutovaných ý d nové mutace. Nové n au ů i o j r t existuje v n populaci selekčně o mutační rovnováha.k Vyšší frekvence mutací je vysvětlována u s e b í o Tgenu. Výskyt je Duchennovy velikostí muskulární it dystrofie la je 1/3000 narozených chlapců. ž h u i dominantně uděděnáouonemocnění (GD onemocnění) Gonosomálně lokalizovaná d o p zs tu s o e h b e ke J na určitém území), zejména v oblasti Středozemního moře a také v populaci černošského
Znaky podmíněné dominantní alelou lokalizovanou na X chromosomu se manifestují nejen u mužů, ale i u heterozygotních žen. Heterozygotní žena má postižené děti s 50% pravděpodobností pro obě pohlaví. Pokud je postižen muž, jsou postiženy všechny jeho dcery, všichni synové jsou zdraví. Příklad GD choroby Hypofosfatemická rachitis (D-vitamín resistentní rachitis - křivice) Toto dominantně dědičné postižení skeletu nastává i při dostatečném příjmu vitamínu D. Postižení je závažnější u mužů než u heterozygotních žen. Obvyklý příjem vitamínu D nezlepšuje stav pacientů. Nemocní mají narušenou schopnost reabsorbovat filtrovaný fosfát v ledvinných kanálcích. Produkt mutovaného genu patří do skupiny endopeptidas, které degradují nebo aktivují různé peptidové hormony. Mechanismus postižení fosfátového metabolismu u hypofosfatemické rachitis není známý. Obrázek ukazuje rodokmen s výskytem gonosomálně dominantní choroby
I
o k ja é a k r c i to g u a 2 3 4lo 1 o m l n e h á s c a eri te l í h at o n u e o m ick ř í s š e j ní m í s š l o í di h e a ž d án u3 y 4c 1 2u t o a s sl ý kol e. m káz t v š az lů za n o e Genotypy k ké Pr če je m ň u I/3(Xp+lX-), II/2(Xso+Y), III/2v(X+X-) ú ra Postižení jedinci - genotyp: k o Vy m to o d ý d Zdravé děti (chlapci): III/1, III/3 - genotyp (X Y) n au ů i o j r t III/4: pravděpodobnost pro dítě: o n k su e b í + Ta) dcera postiženáo- genotyp (X X ) žit hla u u ou b) syn zdráv i – genotyp (X-Y) d o p zs tu s o e h b e ke J 1
II
III
2
3
4
Základem léčby pacientů s dědičným onemocněním je znalost jeho molekulárně genetické podstaty. Monogenní onemocnění vázaná k jaderné DNA téměř vždy mění mutací funkci proteinu. Studium onemocnění na úrovni mRNA, proteinů a metabolických drah je jedním z přístupů jak nalézt kauzální léčbu (biochemická genetika) těchto dědičných nemocí. Odhaduje se, že všech typů monogenně podmíněných chorob je asi 4500, kauzální mutace jsou známé asi pro 1000. Mutace v genech mitochondrií, které vedou např. k postižením, která zasahují svaly a mozek se budeme zabývat v kapitole o Mimojaderné dědičnosti.
o k ja é a k r c i to g u a lo o m l n e h á s c a eri te l í h at o n u e o m ick ř í s š e j ní m í s š l o í di h e a ž d án u stu y c o a sl ý kol e. m káz t en kov é š Praz čelů e za m lň ok v j ú u a p s k o r y m o o d t ý V d ů in au o j r t o n k su e b í o T it hla ž u i u ou d o p zs tu s o e h b e ke J
