Cakradonya Dent.J 2010; 2(1):83-158
GEN-GEN PILIHAN UNTUK TERAPI GEN ANTIANGIOGENESIS KANKER (Kajian Pustaka) Abdillah Imron Nasution* *Program Studi Kedokteran Gigi Fakultas Kedokteran Universitas Syiah Kuala
ABSTRAK Kemampuan sel kanker untuk tumbuh dan bertahan tergantung pada proses yang disebut angiogenesis. Angiogenesis adalah pembentukan pembuluh darah baru yang sangat diperlukan dalam berbagai proses fisiologis termasuk pertumbuhan, penyembuhan luka dan regenerasi jaringan. Berdasarkan hal ini, timbul ketertarikan untuk menggunakan agen antiangiogenesis untuk menghambat pertumbuhan tumor. Tulisan ini mengevaluasi potensi yang menguntungkan serta kandidat transfer gen dan perkembangan terbaru untuk terapi kanker antiangiogenik. Beberapa kandidat transfer gen untuk terapi kanker antiangiogenesis adalah: Thrombospondin-1 (THBS1), Endostatin, Tumstatin, Arresten, Canstatin, Vastatin-Restin, Angiostatin, 16 kD Prolactin Fragment, Platelet Factor-4, Interferon-inducible protein-10 (IP-10), Angiopoietins (Ang-1), Interleukin-12 (IL12), Interleukin-18 (IL-18), Interferons, Endothelial-monocyte activating polypeptide-II (EMAP-II), Tissue Inhibitors of Metalloproteinases (TIMPs), Tumor Necrosis Factor Alpha (TNF-α dan p53. Kesimpulan, terapi gen sangat menjanjikan dalam mempercepat antiangiogenesis sebagai terapi kanker yang efektif dan bisa dicoba dalam penelitian klinis pada manusia di masa yang akan datang.
Kata kunci: kanker, angiogenesis, terapi gen, antiangiogenesis
ABSTRACT Cancers growth and survive depend on a process called angiogenesis. Angiogenesis means the formation of new blood vessels and is indispensable to various physiological processes including development, wound repair, and tissue regeneration. Based this concept, there is growing interest in the use of antiangiogenesis agents to inhibit tumor growth. This review evaluates the potential advantages and candidates of gene transfers and update novel developments for antiangiogenic cancer therapy. The candidates of gene transfers for antiangiogenic cancer therapy are: Thrombospondin-1 (THBS1), Endostatin, Tumstatin, Arresten, Canstatin, Vastatin-Restin, Angiostatin, 16 kD Prolactin Fragment, Platelet Factor-4, Interferon-inducible protein-10 (IP-10), Angiopoietins (Ang-1), Interleukin-12 (IL-12), Interleukin-18 (IL-18), Interferons, Endothelial-monocyte activating polypeptide-II (EMAP-II), Tissue Inhibitors of Metalloproteinases (TIMPs), Tumor Necrosis Factor Alpha (TNF-α), and p53. In conclusion, gene therapy holds great promise in advancing antiangiogenesis as an effective cancer therapy and will undoubtedly be evaluated in human clinical trials in the near future. Key Word: Cancer, angiogenesis, gen theraphy, antiangiogenesis
104
Cakradonya Dent.J 2010; 2(1):83-158
mengetahui potensi beberapa gen yang dapat
Pendahuluan Terapi kanker pada awalnya lebih
diterapkan
pada
pendekatan
terapi
gen
terfokus pada pemusnahan sel kanker melalui
antiangiogenesis dalam penanganan penyakit
operasi,
kanker.
radioterapi
dan
kemoterapi.
Menyadari bahwa metode-metode tersebut memiliki tingkat efisiensi yang rendah dan
Pembahasan
angka toksisitas yang tinggi terhadap sel-sel non-kanker,
kanker
untuk memperbaiki luka atau memperbaiki
mengembangkan terapi gen yang mampu
sirkulasi darah dalam jaringan setelah trauma
meningkatkan efisiensi terapi, sekaligus dapat
atau kerusakan lain. Dalam tubuh sehat proses
mengurangi tingkat toksisitas terhadap sel-sel
tersebut dikendalikan oleh on-off switch yang
non-kanker.
pakar
penyakit
Angiogenesis terjadi dalam tubuh sehat
1
diperankan oleh angiogenic growth factors
Kemampuan tumbuh dan bertahannya
dan angiogenesis inhibitors secara berimbang
sel kanker sangat tergantung pada asupan
sesuai yang dibutuhkan. Sel yang berperan
oksigen,
(vascular
pada proses angiogenesis adalah sel endotel,
endothelial growth factor) yang diperankan
yaitu sel yang melapisi pembuluh darah dan
oleh sel endotel dalam proses angiogenesis.
berhubungan langsung dengan darah. Sel ini
Hasil penelitian menunjukkan pertumbuhan
ada pada setiap jaringan kanker yang telah
tumor
berukuran
nutrisi,
dihambat
dan
VEGF
apabila
fungsi
VEGF
1-2
mm.4
Ekspresi
protein
dihambat dengan cara menekan fungsi reseptor
permukaan sel endotel pembuluh darah yang
VEGF,
terkena
sehingga
angiogenesis.
2.3
tidak Dalam
terjadi
sinyal
perkembangan
kanker
menunjukkan
perbedaan
dengan sel endotel di pembuluh darah yang tidak terkena kanker.5
selanjutnya, banyak bukti-bukti penelitian yang menyatakan bahwa pertumbuhan dan
Proses angiogenesis diawali dengan
metastatis tumor sangat bergantung pada
pelepasan
4
angiogenesis.
dan
pembentukan
faktor
pertumbuhan angiogenik yang berdifusi ke
Penghambatan angiogenesis dan terapi
sekitar
jaringan
yang
rusak.
Faktor
gen untuk mengatasi penyakit kanker yang
pertumbuhan angiogenik ini lalu berikatan
dikenal sebagai terapi gen antiangiogenesis
dengan reseptor spesifik sel endotel di
merupakan pendekatan yang rasional untuk
pembuluh darah terdekat dan mengaktifkan
4
sinyal pertumbuhan dari permukaannya untuk
Terbukti dengan hasil evaluasi dan riset terapi
diteruskan ke nukleus. Selanjutnya sel-sel
gen antiangiogenesis yang telah dilakukan,
endotel membentuk molekul-molekul baru
menunjukkan viabilitas yang lebih efektif
termasuk berbagai enzim yang melarutkan
dibandingkan
terapi
protein dan membentuk lubang-lubang kecil
Tulisan ini bertujuan
pada membran basal untuk berproliferasi dan
pengobatan penyakit kanker di masa depan.
dengan
kanker lainnya.2,3
pendekatan
105
Cakradonya Dent.J 2010; 2(1):83-158
bermigrasi menuju jaringan yang rusak.
pembuluh darah dalam tumor, dan juga
Integrin
permukaan
menambah volume tumor hingga dua kali
membantu pembentukan dan perkembangan
lipat. Selain itu telah ditemukan inhibitor
pembuluh darah yang baru. Enzim-enzim lain,
angiogenesis yang ternyata dapat menghambat
seperti
proliferasi sel endotel in vivo maupun in vitro.7
yang
matrix
terdapat
di
metalloproteinase
(MMP)
diproduksi untuk menghancurkan jaringan
Penelitian
yang rusak di ujung pembuluh darah baru yang
penghambatan
sedang tumbuh. Akhirnya, sel-sel endotel yang
mencit
terbentuk
menghambat
akan
menyatu
untuk
saling
lain
juga
menunjukkan
pertumbuhan
yang
dapat
tumor
dihambat
fungsi
VEGF
otak dengan
(vascular
endothelial growth factor).8
berhubungan satu sama lain agar darah dapat
Tahapan-tahapan
bersirkulasi. Pembuluh darah baru mengalami
terjadinya
angio-
stabilisasi melalui bantuan sel-sel otot yang
genesis telah menjadi dasar pemikiran peneliti
mendukung struktur pembuluh tersebut.4,6
di bidang terapi kanker melalui terapi gen yang berperan sebagai antiangiogenesis.4,7 Tanpa angiogenesis, suplai darah dan makanan akan
terhenti
sehingga
menghentikan
pertumbuhan kanker. Dasar pemikiran ini diperkuat oleh bukti-bukti penelitian yang telah ada untuk mendukung penerapan terapi gen antiangiogenesis untuk mengatasi kanker di masa yang akan datang.7
Kandidat dan Pilihan Gen Untuk Terapi Gen Antiangiogenik
Gambar 1. Proses Angiogenesis1
Saat Pada sel tumor angiogenesis merupakan
Beberapa
bahwa pertumbuhan tumor sangat bergantung
masa
tumor dapat berperan dalam menentukan
yang
Tumstatin, Restin,
teori ini adalah dengan ditemukannya basic
akan
Arresten,
Angiostatin,
Fragment,
fibroblast growth factor (bFGF) yang bersifat dan
pilihan
penerapan
Thrombospondin-1
penderita
kanker.4,5 Beberapa bukti yang mendukung
densitas
gen
gen
untuk
terapi
gen
antiangiogenesis untuk mengatasi kanker di
Karena itu analisis kemampuan angiogenesis
merangsang
kandidat
mendukung
pada angiogenesis (angiogenesis dependent).
penatalaksanaan
terapi
belum dilakukan pengujian pada pasien.
bahkan beberapa penelitian mengungkapkan
dan
strategi
antiangiogenik masih dalam fase preklinis dan
proses penting untuk pertumbuhan tumor,
prognosis
ini
Platelet
datang
(THBS1),
adalah: Endostatin,
Canstatin,
Vastatin-
16
Prolactin
kD
Factor-4,
Interferon-
inducible protein-10 (IP-10), Angiopoietins
pencabangan 106
Cakradonya Dent.J 2010; 2(1):83-158
(Ang-1), Interleukin-12 (IL-12), Interleukin-18
menghambat reseptor VEGF15 dan cyclin D1.16
(IL-18),
Endothelial-monocyte
Endostatin adalah inhibitor pertama yang
activating polypeptide-II (EMAP-II), Tissue
dipelajari dalam percobaan klinis.17 Saat ini
Inhibitors of Metalloproteinases (TIMPs),
endostatin telah dievaluasi hanya pada fase I
Tumor Necrosis Factor Alpha (TNF-α) dan,
percobaan
p5.
endostatin dapat dilihat dalam dosis bebas
Interferons,
Thrombospondin-1
Rekombinan
esensial
adalah
terbatas tetapi menunjukkan tidak adanya
merupakan
respon klinis pada beberapa pasien tumor.18,19
angiogenesis.9
Aktivitas
Di dalam laboratorium juga telah dievaluasi
sebagai
agen
beberapa gen endostatin pada beberapa model
secara
terapi gen preklinis. Penggunaan vektor
ekstensif ditunjukkan dalam kultur sel dan
adenovirus dengan menggunakan endostatin
model..10 Efek antiangiogenik dari THBS1
telah dilakukan pada tikus. Pada percobaan ini
dapat mengikat CD36 di sel-sel endotel.11 Saat
endostatin
ini, terdapat studi fase II pada pasien kasus
pertumbuhan
kanker
refractory
ditanamkan secara subkutan pada MC38
lymphoma dan sarkoma untuk mengevaluasi
murine.20 Penggunaan vektor retroviral juga
keamanan dan keampuhan THBS1 yang
telah dilakukan pada hati tikus NMuLi dengan
inhibitor
angiogenesis
inhibitor
poten
Thrombospondin-1 antiangiogenik
dan
antitumoral
ginjal,
dikenal
(THBS1)
klinis.
kanker
sebagai
yang
paru,
ABT-510.
11
Walau
dilaporkan
dapat
karsinoma
menghambat kolon
yang
endostatin. Pertumbuhan sel ini secara in vitro menunjukkan penghambatan pertumbuhan.21
penghambatan pertumbuhan pada studi in vitro cell line tidak terlalu signifikan, tetapi ekspresi
Tumstatin
adalah
sebuah
fragmen
THBS1 telah membentuk penghambatan pada
pecahan rantai α3 kolagen tipe IV. Tumstatin
kanker prostat hewan coba yang disebut
dapat mencegah angiogenesis yang dimediasi
DU145.12 Baru-baru ini peneliti juga telah
oleh alphavbeta3 integrin untuk menghambat
membuat
proliferasi sel endotel dan mengaktifkan
rekombinan
adenovirus
yang
mengekspresikan gen THBS1 dan hasilnya
apoptosis.22
menunjukkan
menghambat
proses
antiangiogenik
sel
kanker.13
Tumstatin
pertumbuhan
tumor
beberapa model tikus percobaan.
Endostatin (20 kD) adalah sebuah
ini,
eksperimen
fragmen internal kolagen dari rantai alpha 1
menggunakan
tipe XVIII dan telah menjadi inhibitor
dipublikasikan.
angiogenesis
dilaporkan
yang
lumayan
tranfer
tumstatin
selalu dalam
23,24,25
Saat
gen
dengan
belum
banyak
dikenal.
Arresten, awalnya diidentifikasi pada
Endostatin pertama kali ditemukan pada tahun
tahun 2000, sama halnya dengan protein
1997. Endostatin dapat menghambat sel
angiogenik poten lainnya yaitu berupa turunan
endotel melalui beberapa jalur, termasuk
dari
pengikatan melalui αVβ1 integrin14 untuk
merupakan domain 26-kD NC1 dari rantai 107
membran
basal
vaskular.
Arresten
Cakradonya Dent.J 2010; 2(1):83-158
alpha1 kolagen tipe IV yang berfungsi sebagai
antiangiogenik melalui interaksi paling kurang
molekul antiangiogenik untuk menghambat
tiga reseptor potensial pada sel endotel: ATP
proliferasi dan migrasi sel endotel. Sama
synthase, angiomotin, and αVβ1 integrin.30
halnya
aktivitas
Angiostatin telah dievaluasi pada Phase I
ini dimediasi oleh αVβ1
percobaan klinis.31 Tidak ada dosis terbatas
dengan
antiangiogenik
Tumstatin,
integrin sel endotel. Arresten pada laporan
yang
penelitian yang pernah dilakukan diketahui
toksisitas pada pasien selama dua kali
dapat
pemberian
menghambat
pertumbuhan
dan
signifikan
yang
Angiostatin
secara
Peneliti
model. Hasil ini menjadikan Arresten sebagai
merupakan modal utama untuk transfer gen.
gen pilihan untuk target eksperimen terapi gen
Baru-baru ini telah dilakukan penggunaan
di masa yang akan datang.
mempelajari
subkutan.
perkembangan metastasis tumor pada tikus
26
telah
memperlihatkan
angiostatin
rekombinan adeno-associated virus (AAV)
Canstatin diidentifikasi pada tahun 2000
kringles 1–3 angiostatin. Adeno-associated
sebagai endogenous 24 kD dan merupakan
virus (AAV)
bagian dari rantai α2 kolagen tipe IV.
angiostatin untuk menghambat pertumbuhan
Canstatin dapat menghambat migrasi
dan
tumor dan mampu bertahan dalam melanoma
menginduksi sel endotel untuk apoptosis.
yang agresif. Strategi ini diyakini sangat
Canstatin
menjanjikan
merubah
menghambat antivaskular
pertumbuhan tumor.
dan
untuk
penerapan
antiangiogenik di masa depan.
Cloning
Canstatin dalam beberapa variasi vektor
Prolactin
transfer gen telah diterima sebagai hasil yang menjanjikan.
memediasi stabilitas ekspresi
Fragment
strategi
32
16
kD
juga
termasuk potensial sebagai antiangiogenik
27
yang menghambat proliferasi kapiler dan
Turunan membran basal lainnya adalah
migrasi sel endotel ke dalam pembuluh darah
Vastatin-Restin, sebuah turunan dari domain
mikro.33 Saat ini, reseptor perantara untuk
NC1
aktivitas
kolagen
VIII.
menunjukkan proliferasi
Vastatin
kemampuan
aortik
sel
telah
menginhibisi
endotel
sapi
diketahui
dan
Prolactin .34
Fragment
belum
Fragment prolactin 16 kD telah
diekspresikan dan disekresikan dari HCT116
menginduksi sinyal untuk apoptosis.28 Tidak
sel kanker kolon manusia.34,35
banyak data mengenai percobaan yang pernah
Laporan
dilakukan untuk jenis ini.
percobaan
menggunakan
sebuah transfer gen inhibisi pertumbuhan
Angiostatin, (38 kD) bagian internal
hypovascularity di dalam giloms intracerebral
dari plasminogen, adalah satu dari inhibitor
pada grup traksduksi- Platelet Factor-4 (PF4)
endogen
telah
dengan penggunaan retroviral dan adenoviral
menonaktifkan
untuk mengekspresikan bentuk sekret dari
pertumbuhan tumor dan metastasis pada tumor
faktor platelet4 menyatakan terdapat aktivitas
murine.29
antitumor PF4. Selain itu vektor retroviral
poten
menunjukkan
dari
angiogenesis
kemampuan
Angiostatin
mampu
melakukan 108
Cakradonya Dent.J 2010; 2(1):83-158
yang digunakan pada penggunaan gen ini telah dilaporkan
dapat
mentransduksi
Recombinant IL-12 (rhIL-12) manusia
sel-sel
telah digunakan sebanyak dua kali seminggu
36
secara intravena untuk 6 minggu pada pasien
squamous cell carcinoma leher dan kepala.
Interferon-inducible protein-10 (IP-10), anggota
dari
famili
kemokin,
penggunaan dosis toleransi maksimum pada
biologi
termasuk
sel kanker renal. Pada studi fase II di Amerika
immunomodulatory potensial dan memiliki
Serikat, rhIL-12 digunakan secara intravena
efek antiangiogenik. Di laboratorium, IP-10
untuk 28 pasien kanker ovarium.41 Lagi-lagi
telah ditransduksikan dengan retroviral A375
terdapat satu respon parsial. Beberapa vektor
pada sel melanoma manusia dengan gen IP-10
viral dan nonviral mentransfer IL-12 ke dalam
yang diinokulasi secara subkutan pada tikus.
sel tumor dan atau antigen presenting cells
Penelitian ini menunjukkan pertumbuhan dari
yang hasilnya menunjukkan efek antitumor.42
mempunyai
C-X-C
kanker renal. Terdapat satu respon parsial pada
multifungsi
trasnduksi-IP-10 sel melanoma telah direduksi
Interleukin-18
dengan kontras dibandingkan dengan yang ditunjukkan pada kontrol. Transfer Angiopoietins
sel
(Ang-1)
telah
diidentifikasi sebagai angiogenik inhibitor dan
37
kanker
(IL-18)
tumor suppressor.43 Telah dibuktikan dengan usus
pernah
dengan
efek
antiangiogenik
pada
beberapa
angiogenesis assays in vitro dan in vivo.44.
dilakukan
dengan sel yang diinjeksi secara langsung ke
Sistemik
dalam liver tikus. Berat tumor dan banyaknya
diproduksi secara signifikan dengan menekan
pembuluh yang pernah dilakukan secara
pertumbuhan T241 fibrosarkoma C57Bl6/J
signifikan menunjukkan Ang-1 lebih rendah
dan SCID tikus. Tidak ada penghambatan dari
pada transduksi sel Ang-1 yang dikomperasi
pertumbuhan sel yang terlihat pada kultur, ini
dengan kontrol. Vektor tumor mammary
menunjukkan sebuah pilihan untuk mekanisme
carcinoma dan melanoma murine secara
antiangiogenik antitumor yang lebih spesifik.
signifikan dihambat pertumbuhannya. Tata
Transfer gen IL-18 untuk memfasilitasi sel
laksana
tumor menjadi sekret IL-18 yang pernah
vektor
ini
juga
menghambat
dan
intralesional
menunjukkan
dari
IL-18
perkembangan dan keberlanjutan metastasis
dilakukan
penghambatan
pada hewan percobaan.38
pertumbuhan yang signifikan pada modifikasi
Interleukin-12 telah dievaluasi sebagai
sel melanoma. Analisis histologi menunjukkan
terapi kanker pada percobaan fase I. Di Jerman
terjadinya pemadatan vaskularisasi. Injeksi
recombinant IL-12 diberikan secara subkutan
intratumoral langsung dari vektor ke dalam
tiga kali seminggu pada pasien renal cell
J558 secara subkutan pada myeloma murine
carcinoma. Satu pasien yang mempunyai
ternyata
respon parsial dan tujuh lainnya mempunyai
45
tumor.
penyakit yang stabil. Dalam 28 pasien, satu
dapat
menghambat
pertumbuhan
Interferons (IFN) secara luas banyak
pasien terlihat mempunyai respon parsial.39
digunakan, termasuk agen antiviral untuk 109
Cakradonya Dent.J 2010; 2(1):83-158
hepatitis dan agen cytotoxic untuk beberapa
angiogenesis
leukemia
Kompleksitas ini dapat diperkuat dengan hasil
kemih.
10
dan
beberapa
Salah
satu
kanker
kantung
pertumbuhan
tumor.
IFN
yang mengecewakan pada beberapa penelitian.
ditunjukkan oleh downregulation faktor pro-
Banyak pemahaman dari TIMPs menjadi
angiogenik yang tidak terlihat pada sel
penting sebelum pemahaman potensial dari
tumor.46 Inhibisi bFGF adalah faktor utama
agen ini sebagai terapi
untuk pro-angiogenik.
mekanisme
dan
Tranduksi retroviral
efektif.
dengan sel Eahy926 dengan IFN-alpha1 dan
antitumor yang
49
Tumor Necrosis Factor Alpha (TNF-α)
interferon-beta murine cDNAs menunjukkan
merupakan
penurunan migrasi dan invasi dan juga ko-
homotrimerik 52 kD yang diproduksi oleh
inokulasi Kaposi's sarcoma cell line dan sel
banyak tipe sel dan telah menunjukkan efek
IFN-transduced
antivaskular dan antitumor.50 Terdapat dosis
menghasilkan
reduksi
salah
satu
sitokin
kompleks
pertumbuhan tumor pada tikus sebagai kontrol
toksisitas
pembanding.47
hipertensi pada fase I/ II. Dosis toleransi
Penemuan
(EMAP-II)
terkadang
menyebabkan
maksimal pada percobaan klinik sekitar 1/ 50
Endothelial-monocyte
activating polypeptide-II
dan
juga
dari dosis efektif dalam model tumor murin.
diketahui sebagai strategi baru dalam transfer
Tumor
gen untuk mengatasi kanker. EMAP-II ini
memperlihatkan strategi transfer gen yang
digunakan sebagai sensitisasi tumor pada
ideal, dimana memperbolehkan penggunaan
penggunaan TNF-α. Saat ini telah dibuat suatu
dosis lokal dalam level sistemik yang rendah.
rekombinan virus pengkode gen EMAP-II dan
Vektor replikasinya adalah adenoviral yang
tranfeksi
disebut
sel
line
melanoma
sebelum
Necrosis
Factor
Alpha
TNFerade.
Vektor
(TNF-α)
ini
insensitisasi pemberian TNF-α. Hasilnya, sel
mengekspresikan TNF-α dan terdiri dari
melanoma
radiation-inducible Egr-1 promoter. Saat ini,
yang
ditanam
pada
tikus
menunjukkan regresi tumor yang signifikan
fase
setelah pemberian EMAP-II dan TNF-α secara
TNFerade telah dilakukan untuk pasien kanker
sistemik.
48
II
percobaan
secara
acak
dengan
rektal dan pankreas. Toksisitas TNFerade of
dapat menyebabkan demam, rasa sakit dan
Metalloproteinases (TIMPs) cDNA ke dalam
rasa perih di tempat injeksi, tapi dosis terbatas
cell
tidak memperlihatkan hal ini. 51
Transfer
line
menunjukkan
Tissue
kanker
Inhibitors
payudara
pada
Penghambatan angiogenesis oleh p53
penampakan in vitro model tikus serta terjadi
secara langsung akan menginduksi apoptosis
penurunan
muatan
dan dapat mengembalikan tumor kepada
diketahui,
fenotif yang inaktif. Phosphatidylinositol 3-
keterlibatan TIMPs memperlihatkan bahwa ia
kinase dan PTEN menghambat up-regulasi
berperan lebih banyak dan kompleks pada
p53 dan memblok tumor inducer angiogenesis
metastatik.
penurunan
manusia
pertumbuhan Sebagaimana
invasi
dan
110
Cakradonya Dent.J 2010; 2(1):83-158
pada otak manusia. Restorasi dari
tumor
Tumor Therapy Cellular and Molecular Biology, Cancer Research. Duke University. Tumor Biology 2006. 9. Volpert OV, Alani RM. Wiring the angiogenic switch: Ras, Myc, and Thrombospondin-1. Cancer Cell. 2003;3:199–200. doi: 10.1016/S15356108(03)00056-4. 10. de Fraipont F, Nicholson AC, Feige JJ, Van Meir EG. Thrombospondins and tumor angiogenesis. Trends Mol Med. 2001;7:401–407. doi: 10.1016/S14714914(01)02102-5. 11. Vailhe B, Feige JJ. Thrombospondins as anti-angiogenic therapeutic agents. Curr Pharm Des. 2003;9:583–588. 12. Jin RJ, Kwak C, Lee SG, Lee CH, Soo CG, Park MS, Lee E, Lee SE. The application of an anti-angiogenic gene (thrombospondin-1) in the treatment of human prostate cancer xenografts. Cancer Gene Ther. 2000;7:1537–1542. doi: 10.1038/sj.cgt.7700266. 13. Liu P, Wang Y, Li YH, Yang C, Zhou YL, Li B, Lu SH, Yang RC, Cai YL, Tobelem G, Caen J, Han ZC. Adenovirus-mediated gene therapy with an antiangiogenic fragment of thrombospondin-1 inhibits human leukemia xenograft growth in nude mice. Leuk Res. 2003;27:701–708. doi: 10.1016/S0145-2126(02)00346-6. 14. Hamano Y, Zeisberg M, Sugimoto H, Lively JC, Maeshima Y, Yang C, Hynes RO, Werb Z, Sudhakar A, Kalluri R. Physiological levels of tumstatin, a fragment of collagen IV alpha3 chain, are generated by MMP-9 proteolysis and suppress angiogenesis via alphaV beta3 integrin. Cancer Cell. 2003;3:589–601. doi: 10.1016/S1535-6108(03)00133-8. 15. Kim YM, Hwang S, Pyun BJ, Kim TY, Lee ST, Gho YS, Kwon YG. Endostatin blocks vascular endothelial growth factormediated signaling via direct interaction with KDR/Flk-1. J Biol Chem. 2002;277:27872–27879. doi: 10.1074/jbc.M202771200. 16. Hanai J, Dhanabal M, Karumanchi SA, Albanese C, Waterman M, Chan B, Ramchandran R, Pestell R, Sukhatme VP. Endostatin causes G1 arrest of endothelial cells through inhibition of cyclin D1. J Biol Chem. 2002;277:16464–16469. doi: 10.1074/jbc.M112274200.
suppressor gene p53 bisa menjadi modal penting untuk terapi antiangiogenik. 52
Kesimpulan Terapi
gen
antiangiogenik
adalah
strategi pendekatan yang saat ini banyak diteliti dan digunakan dalam percobaan model untuk mengatasi penyakit kanker. Berbagai gen-gen kandidat untuk terapi gen dengan pendekatan antiangiogenesis telah ditemukan dan menjadi satu strategi yang menjanjikan dalam penanganan kanker di masa depan.
DAFTAR PUSTAKA 1. Dang CV, Semenza GL. Oncogenis alterations of metabolism. TIBS.1999; 68-72 2. Fishcher T, Gene therapy trials halted. BBC News. 3 October 2002, 17:41 GMT 18:41 UK 3. O’Reilly, M.S., Holmgren, L., Shing, Y., Chen, C., Rosenthal, R.A., Moses, M., Lane, W.S., Cao, Y., Sage, E.H. & Folkman, J. Angiostatin: A novel angiogenesis inhibitor that mediates the suppression of metastases by a Lewis lung carcinoma. Cell.1994. 79: 315–328. 4. Anita T, Dan GB, and Steven, KL. Antiangiogenic gene therapy of cancer: recent developments. Surgery Branch, Center for Cancer Research, National Cancer Institute, Bethesda, MD 20892 USA J Transl Med. 2004; 2: 22 5. Liau G, Su EJ, Dixon KD. Clinical efforts to modulate angiogenesis in the adult: gene therapy versus conventional approaches. Drug Discov Today. 2001;6:689–697. 6. Understanding angiogenesis. The Angio Foundation2000;angio.org/ understanding/ content understanding.ntnn. 7. Folkman J, Kalluri R. Cancer without disease. Nature. 2004;427:787 8. Jeremy R. Cancer Stem Cells Spur Glioma Angiogenesis, Could Hold Key To Brain
111
Cakradonya Dent.J 2010; 2(1):83-158
17. Folkman J. Angiogenesis inhibitors: a new class of drugs. Cancer Biol Ther. 2003;2:S127–33. 18. Herbst RS, Hess KR, Tran HT, Tseng JE, Mullani NA, Charnsangavej C, Madden T, Davis DW, McConkey DJ, O'Reilly MS, Ellis LM, Pluda J, Hong WK, Abbruzzese JL. Phase I study of recombinant human endostatin in patients with advanced solid tumors. J Clin Oncol. 2002;20:3792–3803. doi: 10.1200/JCO.2002.11.061. 19. Thomas JP, Arzoomanian RZ, Alberti D, Marnocha R, Lee F, Friedl A, Tutsch K, Dresen A, Geiger P, Pluda J, Fogler W, Schiller JH, Wilding G. Phase I pharmacokinetic and pharmacodynamic study of recombinant human endostatin in patients with advanced solid tumors. J Clin Oncol. 2003;21:223–231. doi: 10.1200/JCO.2003.12.120. 20. Feldman AL, Restifo NP, Alexander HR, Bartlett DL, Hwu P, Seth P, Libutti SK. Antiangiogenic gene therapy of cancer utilizing a recombinant adenovirus to elevate systemic endostatin levels in mice. Cancer Res. 2000;60:1503–1506. 21. Feldman AL, Alexander HR, Hewitt SM, Lorang D, Thiruvathukal CE, Turner EM, Libutti SK. Effect of retroviral endostatin gene transfer on subcutaneous and intraperitoneal growth of murine tumors. J Natl Cancer Inst. 2001;93:1014–1020. doi: 10.1093/jnci/93.13.1014. 22. Kalluri R. Basement membranes: structure, assembly and role in tumour angiogenesis. Nat Rev Cancer. 2003;3:422–433. doi: 10.1038/nrc1094. 23. Maeshima Y, Colorado PC, Torre A, Holthaus KA, Grunkemeyer JA, Ericksen MB, Hopfer H, Xiao Y, Stillman IE, Kalluri R. Distinct antitumor properties of a type IV collagen domain derived from basement membrane. J Biol Chem. 2000;275:21340–21348. doi: 10.1074/jbc.M001956200. 24. Maeshima Y, Colorado PC, Kalluri R. Two RGD-independent alpha vbeta 3 integrin binding sites on tumstatin regulate distinct anti-tumor properties. J Biol Chem. 2000;275:23745–23750. doi: 10.1074/jbc.C000186200. 25. Maeshima Y, Manfredi M, Reimer C, Holthaus KA, Hopfer H, Chandamuri BR, Kharbanda S, Kalluri R. Identification of
26.
27.
28.
29.
30.
31.
32.
112
the anti-angiogenic site within vascular basement membrane-derived tumstatin. J Biol Chem. 2001;276:15240–15248. doi: 10.1074/jbc.M007764200. Colorado PC, Torre A, Kamphaus G, Maeshima Y, Hopfer H, Takahashi K, Volk R, Zamborsky ED, Herman S, Sarkar PK, Ericksen MB, Dhanabal M, Simons M, Post M, Kufe DW, Weichselbaum RR, Sukhatme VP, Kalluri R. Anti-angiogenic cues from vascular basement membrane collagen. Cancer Res. 2000;60:2520– 2526. Kamphaus GD, Colorado PC, Panka DJ, Hopfer H, Ramchandran R, Torre A, Maeshima Y, Mier JW, Sukhatme VP, Kalluri R. Canstatin, a novel matrixderived inhibitor of angiogenesis and tumor growth. J Biol Chem. 2000;275:1209–1215. doi: 10.1074/jbc.275.2.1209. Xu R, Yao ZY, Xin L, Zhang Q, Li TP, Gan RB. NC1 domain of human type VIII collagen (alpha 1) inhibits bovine aortic endothelial cell proliferation and causes cell apoptosis. Biochem Biophys Res Commun. 2001;289:264–268. doi: 10.1006/bbrc.2001.5970. Wahl ML, Moser TL, Pizzo SV. Angiostatin and Anti-angiogenic Therapy in Human Disease. Recent Prog Horm Res. 2004;59:73–104. doi: 10.1210/rp.59.1.73. Beerepoot LV, Witteveen EO, Groenewegen G, Fogler WE, Sim BK, Sidor C, Zonnenberg BA, Schramel F, Gebbink MF, Voest EE. Recombinant human angiostatin by twice-daily subcutaneous injection in advanced cancer: a pharmacokinetic and long-term safety study. Clin Cancer Res. 2003;9:4025–4033. Lalani AS, Chang B, Lin J, Case SS, Luan B, Wu-Prior WW, VanRoey M, Jooss K. Anti-tumor efficacy of human angiostatin using liver-mediated adeno-associated virus gene therapy. Mol Ther. 2004;9:56– 66. doi: 10.1016/j.ymthe.2003.10.001. Galaup A, Opolon P, Bouquet C, Li H, Opolon D, Bissery MC, Tursz T, Perricaudet M, Griscelli F. Combined effects of docetaxel and angiostatin gene therapy in prostate tumor model. Mol
Cakradonya Dent.J 2010; 2(1):83-158
33.
34.
35.
36.
37.
38.
39.
40.
41.
Ther. 2003;7:731–740. doi: 10.1016/S1525-0016(03)00121-7. Tabruyn SP, Sorlet CM, Rentier-Delrue F, Bours V, Weiner RI, Martial JA, Struman I. The antiangiogenic factor 16K human prolactin induces caspase-dependent apoptosis by a mechanism that requires activation of nuclear factor-kappaB. Mol Endocrinol. 2003;17:1815–1823. doi: 10.1210/me.2003-0132. Kim J, Luo W, Chen DT, Earley K, Tunstead J, Yu-Lee LY, Lin SH. Antitumor activity of the 16-kDa prolactin fragment in prostate cancer. Cancer Res. 2003;63:386–393. Bentzien F, Struman I, Martini JF, Martial J, Weiner R. Expression of the antiangiogenic factor 16K hPRL in human HCT116 colon cancer cells inhibits tumor growth in Rag1(-/- mice. Cancer Res. 2001;61:7356–7362. Li Y, Jin Y, Chen H, Jie G, Tobelem G, Caen JP, Han ZC. Suppression of tumor growth by viral vector-mediated gene transfer of N-terminal truncated platelet factor 4. Cancer Biother Radiopharm. 2003;18:829–840. doi: 10.1089/108497803770418373. Feldman AL, Friedl J, Lans TE, Libutti SK, Lorang D, Miller MS, Turner EM, Hewitt SM, Alexander HR. Retroviral gene transfer of interferon-inducible protein 10 inhibits growth of human melanoma xenografts. Int J Cancer. 2002;99:149–153. doi: 10.1002/ijc.10292. Jones PF. Not just angiogenesis—wider roles for the angiopoietins. J Pathol. 2003; 201: 515–527. doi: 10.1002/path.1452. Trinchieri G. Interleukin-12 and the regulation of innate resistance and adaptive immunity. Nat Rev Immunol. 2003;3:133–146. doi: 10.1038/nri1001. Gollob JA, Mier JW, Veenstra K, McDermott DF, Clancy D, Clancy M, Atkins MB. Phase I trial of twice-weekly intravenous interleukin 12 in patients with metastatic renal cell cancer or malignant melanoma: ability to maintain IFN-gamma induction is associated with clinical response. Clin Cancer Res. 2000;6:1678– 1692. Hurteau JA, Blessing JA, DeCesare SL, Creasman WT. Evaluation of recombinant human interleukin-12 in patients with
42.
43.
44.
45.
46. 47.
48.
49.
50.
113
recurrent or refractory ovarian cancer: a gynecologic oncology group study. Gynecol Oncol. 2001;82:7–10. doi: 10.1006/gyno.2001.6255. Mazzolini G, Prieto J, Melero I. Gene therapy of cancer with interleukin-12. Curr Pharm Des. 2003;9:1981–1991. Cao R, Farnebo J, Kurimoto M, Cao Y. Interleukin-18 acts as an angiogenesis and tumor suppressor. Faseb J. 1999;13:2195– 2202. Nagai H, Hara I, Horikawa T, Oka M, Kamidono S, Ichihashi M. Gene transfer of secreted-type modified interleukin-18 gene to B16F10 melanoma cells suppresses in vivo tumor growth through inhibition of tumor vessel formation. J Invest Dermatol. 2002;119:541–548. doi: 10.1046/j.1523-1747.2002.01866.x. Liu Y, Huang H, Saxena A, Xiang J. Intratumoral coinjection of two adenoviral vectors expressing functional interleukin18 and inducible protein-10, respectively, synergizes to facilitate regression of established tumors. Cancer Gene Ther. 2002; 9: 533–542. doi: 10.1038/sj.cgt.7700466. Lindner DJ. Interferons as antiangiogenic agents. Curr Oncol Rep. 2002;4:510–514. Albini A, Marchisone C, Del Grosso F, Benelli R, Masiello L, Tacchetti C, Bono M, Ferrantini M, Rozera C, Truini M, Belardelli F, Santi L, Noonan DM. Inhibition of angiogenesis and vascular tumor growth by interferon-producing cells: A gene therapy approach. Am J Pathol. 2000;156:1381–1393. Berger AC, Alexander HR, Tang G, Wu PS, Hewitt SM, Turner E, Kruger E, Figg WD, Grove A, Kohn E, Stern D, Libutti SK. Endothelial monocyte activating polypeptide II induces endothelial cell apoptosis and may inhibit tumor angiogenesis. Microvasc Res. 2000;60:70– 80. doi: 10.1006/mvre.2000.2249. Jiang Y, Goldberg ID, Shi YE. Complex roles of tissue inhibitors of metalloproteinases in cancer. Oncogene. 2002; 21: 2245–2252. doi: 10.1038/sj.onc.1205291. ten Hagen TL, Eggermont AM. Solid tumor therapy: manipulation of the vasculature with TNF. Technol Cancer Res Treat. 2003;2:195–203.
Cakradonya Dent.J 2010; 2(1):83-158
51. Senzer N, Mani S, Rosemurgy A, Nemunaitis J, Cunningham C, Guha C, Bayol N, Gillen M, Chu K, Rasmussen C, Rasmussen H, Kufe D, Weichselbaum R, Hanna N. TNFerade biologic, an adenovector with a radiation-inducible promoter, carrying the human tumor necrosis factor alpha gene: a phase I study in patients with solid tumors. J Clin Oncol. 2004; 22: 592–601. doi: 10.1200/JCO.2004.01.227. 52. Su JD, Mayo LD, Donner DB, Durden DL. PTEN and phosphatidylinositol 3'kinase inhibitors up-regulate p53 and block tumor-induced angiogenesis: evidence for an effect on the tumor and endothelial compartment. Cancer Res. 2003;63:3585–3592.
114
