CENTRALE SENSITISATIE 2de Algologisch Lentesymposium 24 Mei 2014
! Ann Dierick, MD Multidisciplinair Pijncentrum
Index • • • • • • •
Anatomie pijnbanen Definities Historiek- van perifere tot centrale sensitisatie Centrale sensitisatie in gezonde vrijwilligers Mechanismen van centrale sensitisatie Klinisch fenotype Conclusie
Anatomie pijnbanen
Definities • Nociceptie: • • •
Informatieprocessing getriggered door nociceptieve stimulus Leidt tot vluchtgedrag (“paw withdrawal”), vegetatieve respons en pijnsensatie Kan in objectieve parameters gemeten worden •
f-MRI, QST
• Pijn: •
•
Onaangename sensoriële en emotionele ervaring geassocieerd met reële/potentiële weefselschade, of ervaren als dusdanig (IASP) Subjectief!
Definities •
Hyperalgesie: •
•
Allodynie: •
•
In onmiddellijke omgeving van lesie
“Remote/widespread”: •
•
In gebied van lesie
Secundair: •
•
Pijnperceptie na niet-nociceptieve stimulus
Primair: •
•
↑ pijnperceptie na nociceptieve stimulus
Verwijderd van gebied van oorspronkelijke lesie
Gerefereerde hyperalgesie: •
Hyperalgesie in corresponderend dermatoom van inwendig orgaan
Definities
• Plasticiteit •
Capaciteit van neuronen om hun structuur, functie of chemisch profiel te veranderen
Historiek- van perifere tot centrale sensitisatie • “Gate control theory” (Wall en Melzack, 1965): •
Modulatie van nociceptie in ruggenmerg door inhiberende controle
• Nadruk op pijninhibitie, dan wel excitatie/amplificatie •
Endogene endorfines en enkefalines; DNIC; TENS; herontdekking acupunctuur…
• 70ies: 1ste melding van perifere sensitisatie • •
Igv inflammatie treedt daling van drempelwaarde van perifere nociceptoren op (PG, bradykinine, substance P, H+….) Verklaring voor primaire hyperalgesie (niet voor secundaire hyperalgesie en allodynie!)
• Andere neurobiologische verklaring nodig!
Historiek • Clifford Woolf (Nature,1983) • •
• •
•
Preklinische studie stimulus-respons-relatie in ruggenmerg Afferente input (geïnduceerd door perifeer letsel) triggert een langdurige toename van excitabiliteit van ruggenmergneuronen “Gain” in somatosensorisch systeem Centrale facilitatie manifesteerde zich als •
↓ drempelwaarde (allodynie)
•
↑ responsiviteit op nociceptieve stimuli (hyperalgesie)
•
↑ receptieve veldjes (secundaire hyperalgesie)
Linker shift in stimulus-respons-relatie
Historiek
Historiek • 80ies: synapsen in ruggenmerg zijn onderworpen aan “use-dependent” of “activity-dependent” plasticiteit • •
↑ synaptische kracht ↑ membraanexcitabiliteit (waardoor infra-treshold inputs tot supra-treshold AP’s gerecruteerd worden)
• Analogie met LTP • “Long term potentiation” eerst beschreven in hippocampus •
Repetitieve, hoogfrequente stimulatie leidt tot persisterende toename van synaptische kracht (memory!)
Historiek • Clifford Woolf (1983) •
•
Korte (10-20 s), laagfrequente (1-10Hz) stimulatie van DHneuronen leidt tot verlengde synaptische efficientie in DH die tot 10 min. langer aanhoudt dan conditionerende stimulus CENTRALE SENSITISATIE!
• “wind up” ≠ centrale sensitisatie •
Wind up •
•
Progressieve ↑ van synaptische output tijdens stimulatietrein
Centrale sensitisatie •
Synaptische facilitatie manifesteert zich nadat conditionerende stimulus beëindigd is en blijft eens getriggered autonoom aanwezig (zonder of met zeer lage intensiteitstimulus)
Historiek
• Gevolg CS • •
• • •
Klinische pijn reflecteert niet langer kwaliteit van perifere nociceptieve input CS amplifieert nociceptieve input •
↑ intensiteit pijnbeleving
•
↑ duur
•
↑ uitgebreidheid
Pijnperceptie = weerspiegeling van functionele status CZS, geeft maat voor graad van excitabiliteit van CZS Wanverhouding tussen perifere input en pijnperceptie “Uncoupling” in stimulatie-respons-relatie
Historiek • Pijn is niet langer nociceptief, maar reflecteert een geïnduceerde pijnovergevoeligheid • Dit wil niet zeggen dat pijn niet reeël is!!!!! • Vroeger: psychosomatische of somatoforme aandoeningen • Nu: centrale sensitisatie is erkend als zijnde een amplificatie van de neuronale signalisatie in het CZS met rol in inflammatoire, neuropatische en dysfunctionele pijnsyndromen
Centrale sensitisatie bij gezonde vrijwilligers • CS kan gemakkelijk geïnduceerd worden! • •
•
Proefdieren, gezonde vrijwilligers, patienten Conditionering is mogelijk na activatie van nociceptoren via verschillende manieren •
Chemisch (capsaicine, hypertoon zout…)
•
Direkte elektrische stimulatie
•
Hitte, UV verbranding…
Conditionerende stimulus kan aangebracht worden •
In huid
•
In spieren, gewrichten
•
In inwendige organen
Centrale sensitisatie bij gezonde vrijwilligers • Model van CS gebruikt om efficientie centraal-werkende analgetica te evalueren •
NMDA-receptor-antagonisten •
•
α2-δ-calciumkanaal-modulatoren •
•
Zichtbaar effect op f-MRI na toediening ketamine ↓ hyperalgesie, ↓ allodynie, f-MRI
COX-2-inhibitoren •
Reduceren CS enkel wanneer deze getriggered wordt door perifere inflammatie
Mechanismen
Mechanismen
Mechanismen • Plasticiteit in exciterende pathways van DH • • •
Synaptische kracht = grootte van postsynaptische stroompjes in respons tot presynaptische AP’s n.o. : evenredige verhouding tussen input en output over synaps CS: disproportioneel hoge output postsynaptisch in vergelijking met presynaptische input
Mechanismen • Binding glutamaat op NMDA-r verwijdert Mgplug, zodat calciuminflux • ↑ (Ca) intracellulair activeert COX2 en NO • Productie PG→ neuronale en gliale plasticiteit (nieuwe afferente connecties; axonale sprouting; ↓drempel voor neuronale activatie)
N! P Mg
Dorsal Horn Ne
2+
C Fibre C Ca2+ a2 Glu NMDA + Glu Na+ Na+
AMPA
NK NK
Wind Up! Hyperalgesi Allodynia Acute Pain
Na+
NK1
Mechanismen • Plasticiteit in inhiberende pathways van DH • 1/3 DH-neuronen zijn inhiberende interneuronen (GABA/ glycine) • 5 functies
•
•
Muting
•
Attenuation
•
Limiting
•
Separating
•
Preventing
n.o. : activatie inhiberende interneuronen door primaire
afferenten, exciterende interneuronen en descenderende banen • CS: ↓ excitatoire drive voor inhiberende interneuronen; ↓ GABA-content; ↓ GABA-r
Mechanismen • Plasticiteit in descenderende banen •
•
n.o. : spinale nociceptie onder krachtige controle descenderende banen uit RVM (5HT) en locus coeruleus (NA), waarbij inhiberend effect domineert over faciliterend CS: faciliterend>>> inhiberend
• “Sprouting” •
•
Uitwaaieren Aβ-vezels vanuit diepe laminae V naar oppervlakkige laminae I en II, waar functioneel contact met C-vezels Allodynie
• Fenotype-switch: Aβ → C
Mechanismen • Niet-neuronale pro-nociceptieve helpercellen • • •
Glia: microglia en astrocyten n.o. : “housekeeping” (immunosurveillance) CS: activatie tot pro-nociceptieve helpercellen dtv glutamaat, substance P, bradykinine, PG…; secreteren dan zelf interleukines
Mechanismen • Specifieke mechanismen voor secundaire/widespread hyperalgesie • • •
•
Heterosynaptische facilitatie Spreiding calcium doorheen dens astrocyten-netwerk Volume-transmissie •
Vrije diffusie van messengers (PG, IL,) in interstitiële ruimte of CSV
•
(itt “wired- transmission”)
Meer permeabele BBB igv zenuwletsel •
vrije migratie NT op afstand
Klinisch fenotype van centrale sensitisatie • Elke sensoriële ervaring die disproportioneel groot is in intensiteit, duur en uitgebreidheid in vergelijking met de perifere input kan centrale amplificatie/sensitisatie reflecteren • Ideaal: objectieve meting centrale activiteit door f-MRI (functional MRI)
! ! ! ! ! ! ! !
Reumatoide arthritis
24 artikels!
!
aanwezigheid CS bewezen door symmetrische manifestatie van symptomen, veralgemeende hyperalgesie intra/extra-articulair na stimuli van verschillend type!
Osteo-arthrose
36 artikels!
!
vooral OA knie!
!
subjectieve en objectieve parameters bevestigen CS! alhoewel OA perifere ziekte is, speelt hypersensitiviteit van CZS ! essentiele rol (discrepantie beeldvorming- symptomen)
Whiplash • • • • • • •
Eur J Pain 2013, Van Oosterwijck et al review 22 artikels CS bewezen door persisterende klachten lokale en veralgemeende hyperalgesie gerefereerde pijn en allodynie ↓ drempel voor nociceptieve flexorreflex
Fibromyalgie
22 artikels!
!
CS gecorreleerd met gereduceerd volume grijze stof (ACC, IC), ! verhoogde activiteit in pain matrix en verminderde connectiviteit! in descenderende pijnmodulerende banen
TMD • Eur J Pain 2008, Juhl et al • QST-studie na WHT-extracties • gedurende 1 week postop • ↑ respons op intra-orale pinprick en elektrische stimulatie • extra-orale hyperalgesie
Hoofdpijn • Migraine • Brain 2000, Burstein et al • 80% vertoont cutane allodynie tijdens aanvallen (in of buiten area van gerefereerde pijn) • Cluster headache • Cephalalgia 2000, Sandrini et al • ↓ drempel nociceptieve flexorreflex aan symptomatische kant
Pelvic Pain Syndrome • • •
Pain Physician 2013, Kaya et al review 29 artikels bewijs voor CS gebaseerd op veranderingen in hersenmorfologie en functie, veralgemeende hyperalgesie aan verscheidene stimuli en autonome dysregulatie
Klinisch fenotype • pijn= nociceptief/inflammatoir/neuropatisch • echter: pijnsyndromen zonder perifere nociceptieve input, inflammatie of zenuwletsel • hier: primaire dysfunctie CZS met bijdrage van CS tot klinisch fenotype • indien ↑ gevoeligheid van CZS of ↑ (genetische) voorbestemming tot CS een gemeenschappelijke karakteristiek is, dan ↑ “co-occurrence” van deze syndromen • J Gen Int Med 2007, Schur et al • >4000 2-lingen • significante associatie CVS,TTH,IBS,TMD,PTSD • Arch Int Med 2006, Kato et al • >44000 patienten • significante associaties; genetische factoren
Klinisch fenotype • Alle syndromen met ↑ pijngevoeligheid (in afwezigheid van inflammatie/zenuwletsel) zijn verschillende manifestatie van 1 onderliggend gemeenschappelijk fenomeen (centrale sensitisatie) • Klinisch fenotype varieert ifv aangetaste orgaan • M B Yunus 2007
Klinisch fenotype
Klinisch fenotype
Conclusie • pijnperceptie is meer dan het “switching on” van pijnbanen na perifere nociceptieve stimulus • klinische pijn reflecteert eerder toestand van excitabiliteit van CZS • plasticiteit van CZS met versterkte synaptische functie kan getriggered worden door nociceptieve input • shift van sensitiviteit van pijnsysteem: niet-nociceptieve prikkels leiden tot overdreven, verlengde en meer uitgebreide pijnperceptie • centrale sensitisatie (mede)verantwoordelijk voor “unexplained” pijnsyndromen (FM…) • rol genetische/omgevingsfactoren????? • but… there is hope: EMDR!!!
