Centraal-zenuwstelsellymfomen H. Haaxma-Reiche, G.W. van Imhoff, Ph. Poortmans, M.J. van den Bent 5
CZS LYMFOMEN
1
1 1.1
Primair centraal zenuwstelsel non-Hodgkin lymfoom Incidentie en risicofactoren
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
Het primaire centraal zenuwstelsel (hersenweefsel, ogen, liquor, zenuwwortels) non-Hodgkin lymfoom (PCZSL) is vrij zeldzaam. Het moet worden onderscheiden van een systemisch non Hodgkin lymfoom met centraal zenuwstelsel (CZS) disseminatie (in dit geval meestal meningeaal gelocaliseerd). Een initiële epidurale NHL localisatie behoort er niet toe, maar is een uiting van een systemisch NHL. PCZSL komt vooral voor bij patiënten tussen de 45 en 70 jaar oud met een mediane leeftijd van ongeveer 60 jaar. Het komt iets meer voor bij mannen dan bij vrouwen (ratio 1,4-2:1). Ongeveer 1% van alle tumoren van het centrale zenuwstelsel en 1 à 2% van alle non-Hodgkin lymfomen zijn een PCZSL. De laatste decennia is het voorkomen van PCZSL sterk gestegen, waarbij dit niet volledig verklaard kan worden door de toegenomen incidentie van AIDS, of verbetering van diagnostiek. In de Verenigde Staten is de incidentie ondertussen gestegen tot ruim 5% van alle primaire centraal zenuwstelseltumoren met een risico van 30 per miljoen personen per jaar1, 2. Een hogere incidentie wordt gezien bij patiënten die een aangeboren of verworven immuundeficiëntie hebben, zoals bij HIV-infecties en patiënten die met immunosuppresiva worden behandeld (transplantaties, autoimmuunziekten). AIDS-patiënten hebben een risico van 2-6%. Dit risico neemt echter toe met de duur van de ziekte, terwijl uit obductiemateriaal (12% PCZSL) blijkt dat de diagnose tijdens het leven lang niet altijd wordt vermoed. Onder invloed van highly active antiretroviral therapy (HAART) lijkt de incidentie weer af te nemen. Het risico voor transplantatiepatiënten is het grootst na hart-, long- en levertransplantatie (27%) en het laagst bij niertransplantatie en allogene stamceltransplantatie (1-2%). Bij congenitale immunodeficiëntie is het risico 4%3. Tenzij uitdrukkelijk anders wordt vermeld, wordt hier verder alleen het PCZSL bij immunocompetente personen besproken. Gezien de korte prognose van het PCZSL bij AIDS patiënten en de veelal complexe situatie door andere tegelijkertijd voorkomende aandoeningen en het gebruik van diverse medicamenten, verdient het aanbeveling het beleid te individualiseren. Hierbij zullen een AIDS-expert, een hematoloog en een neurooncoloog betrokken moeten zijn. 1.2
Klinische presentatie
De symptomatologie van het PCZSL is erg wisselend en afhankelijk van de locatie en de uitgebreidheid. De klinische presentatie bestaat meestal uit een combinatie van karakterveranderingen, focale uitval, epilepsie, visusstoornissen en tekenen van intracraniële drukverhoging. Zowel oculaire (5-25%) als leptomeningeale localisaties (25-40%) komen frequent voor4, 5. Deze kunnen zowel bij presentatie als ten tijde van een recidief optreden. Het primaire leptomeningeale PCZSL zonder parenchymateuze localisaties blijkt niet zeldzaam, geschat vormt dit 7% van de PCZSL6. Eventuele visusklachten berusten vaak op een bilaterale maligne lymphomateuze vitreïtis of uveïtis (IOL, intraoculair lymfoom)7. Ongeveer 25% van de patiënten met PCZSL heeft ten tijde van het stellen van de diagnose een (asymptomatische) oculaire manifestatie. Daarenboven ontwikkelt nog eens meer dan een kwart van de patiënten met PCZSL een IOL tijdens het ziektebeloop2, 4. Omgekeerd ontwikkelt meer dan 80%-90% van de patiënten met primair IOL later een cerebrale manifestatie. Ook zonder evidente CZS-localisaties moet een oculair lymfoom daarom worden opgevat als een uiting van PCZSL. Het klinische beloop van een PCZSL kan opmerkelijk zijn. Bekend zijn de snelle, vaak complete en soms langdurig remissies op corticosteroïden8. Door het snelle oncolytisch effect van steroïden is het starten daarvan voordat histologische verificatie is verkregen berucht om de interferentie met de diagnostiek van een PCZSL. Bij verdenking op een PCZSL moet derhalve slechts in het uiterste geval tot het geven van steroïden worden CZS LYMFOMEN
2
besloten. Bij aanwezigheid van uitval is een snelle diagnostische procedure essentieel. Soms is er een opmerkelijk wisselend beloop met niet aankleurende laesies die aan multiple sclerose of aan een leuko-encefalopathie doen denken9, 10. Hoewel zeldzaam zijn ook spontane remissies gerapporteerd11. 5
1.3 10
15
20
25
Neuroradiologie
Bij de ongeveer de helft van patiënten is er sprake van een unifocale tumor, bij de overigen is er sprake van multifocale laesies, en soms van diffuse afwijkingen. Ongeveer de helft van de tumoren is in een cerebrale hemisfeer gelocaliseerd, in een kwart is er een localisatie in de basale ganglia. Hersenstam en cerebellaire localisaties zijn zeldzame localisaties. In een kwart van de gevallen is er contact met het ependym, soms met een uitgesproken subependymale uitbreiding. Op de CT-scan zijn de laesies voor contrasttoediening doorgaans isodens of iets hyperdens, met sterke en vrij egale aankleuring na toediening van contrast. Vaak zijn de randen wat onscherp12. Bij MRI-onderzoek zijn de afwijkingen op T1-gewogen opnamen iso- of hypointens, met opnieuw sterke aankleuring met contrast. Op T2 opnames kunnen de afwijkingen zowel hypo-, iso- als hyperintens zijn13. Bij 5-10% van de patiënten komen (voornamelijk) niet aankleurende laesies voor13, 14. Bij immuungecompromiteerden hebben de laesies vaak een niet aankleurend (necrotisch) centrum13, 15. De MRI- en CT-beelden zijn niet specifiek. Hieruit volgt de volgende differentiële diagnose: andere primaire hersentumoren, metastasen, toxoplasma, intracraniële inflammatoire tumoren zonder monoclonale cel proliferatie (zoals bij granulomateuse angiïtis, histiocytosis of sarcoidose), multiple sclerose, of leukoencefalopathie16. 1.4
Diagnose en stadiëring
30
35
40
45
50
De diagnose berust altijd op histologie of minstens cytologie. Corticosteroïden dient men indien mogelijk pas te starten na cytologisch of histologisch bewijs van het PCZSL, omdat na het starten van corticosteroïden een zeer snelle en opvallende verbetering van zowel het klinische beeld als de radiologische afwijkingen kan optreden. In sommige gevallen blijven de afwijkingen gedurende maanden tot jaren afwezig (“ghost tumor”) waarbij de diagnose niet meer met zekerheid gesteld kan worden. De PA-diagnose kan, al naar gelang de presentatie (ligging, uitbreiding en symptomen) worden gesteld op weefsel van een stereotactisch biopt of op cytologisch onderzoek van liquor of glasvocht. Bij histologisch onderzoek vrijwel altijd een diffuus grootcellig nonHodgkinlymfoom van B-cel origine gevonden. Andere subtypes komen zelden voor. Indien bij liquoronderzoek cytologisch afwijkende cellen of een lymfocytose worden gevonden dient het onderzoek te worden aangevuld met immunocytologie of flowcytometrie. Het vinden van cytologisch pathologische cellen met een B-cel immunofenotype dan wel een monoclonale B-lymfocytose is vrijwel bewijzend voor de aanwezigheid van een B-cel lymfoom17. Als minimaal stadiëringsonderzoek zijn essentieel: liquordiagnostiek en oogheelkundig onderzoek, inclusief spleetlamp onderzoek, zonodig glasvocht cytologie18. Gezien de associatie van HIV met het PCZSL dient HIV-serologie te worden bepaald. Andere onderzoeken kunnen worden uitgevoerd op indicatie of in het kader van bijvoorbeeld een trial, maar mogen nooit leiden tot een uitstel van de start van de behandeling. Indien relevant voor de verdere behandeling zijn op indicatie te overwegen: CT-thorax/-abdomen, MRI spinale kanaal, beenmergonderzoek. De waarde van deze laatste onderzoeken is echter beperkt. Het PCZSL is een primaire aandoening van het CZS waarbij bij de primaire presentatie slechts zelden localisaties elders in het lichaam worden gevonden. In een grote retrospectieve studie van 128 patiënten werd dit bij slechts 4% van de patiënten
CZS LYMFOMEN
3
vastgesteld19. Ten tijde van een locaal of locoregionaal CZS-recidief bestaat bij ongeveer 10% van de patiënten uitbreiding naar systemische localisaties20. Het primaire oculaire lymfoom dient op dezelfde wijze benaderd te worden, dat wil zeggen: neurologisch onderzoek en MRI-hersenen, eventueel liquordiagnostiek. 5
1.5 10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
Prognose
Een patiënt met een onbehandeld PCZSL heeft na de diagnose een mediane overleving van anderhalve maand. De belangrijkste prognostische factoren zijn de leeftijd (gunstiger < 60 jaar); de algemene toestand; de neurologische functiestatus en volgens sommigen ook het proteïnegehalte in de liquor en het LDH-gehalte in het bloed21, 22. 1.6
Therapie
Er bestaan helaas geen goede vergelijkende studies naar de verschillende therapeutische modaliteiten die bij de behandeling van het PCZSL effectief zijn. De beschikbare gegevens zijn afkomstige uit (soms vergelijkende) retrospectieve studies, fase II studies en kleine fase III studies. De rol van chirurgie beperkt zich tot het verkrijgen van weefsel voor PA-diagnose. Een uitgebreidere resectie heeft geen therapeutisch meerwaarde. Bij symptomatische patiënten kan na het verkrijgen van weefsel voor PA gestart worden met corticosteroïden. Deze hebben naast een anti-oedeem effect ook een direct oncolytisch effect op lymfoomcellen. Corticosteroïden brengen bij een groot deel van de patiënten een belangrijke symptomatische verbetering teweeg, waarbij ook de radiologische afwijkingen duidelijk kunnen afnemen en soms zelfs verdwijnen. Bij de meerderheid van de patiënten treedt na enkele maanden echter opnieuw progressie van het PCZSL op, dan vaak niet meer reagerend op corticosteroïden. Radiotherapie van de gehele schedelinhoud leidt meestal tot een zeer goede initiële reactie met een snelle verbetering van de symptomatologie en van de radiologische afwijkingen. Daar bij de grote meerderheid van de patiënten gemiddeld binnen 1 jaar een recidief optreedt ter hoogte van of vlakbij de oorspronkelijke tumorlocalisatie bedraagt de mediane overleving na radiotherapie toch slechts 15 maanden. Een verhoging van de dosis tot 60 Gy of het bestralen van de volledige craniospinale as leidt niet tot betere resultaten23. Volgens een retrospectieve studie bleek een dosis reductie van 45 Gy tot 30 Gy tot slechtere resultaten te leiden24. Uit onderzoek van de talrijke onderzochte chemotherapieschema’s (zowel retrospectief als prospectief in fase II studies) komt één constante naar voren: intraveneuze chemotherapie met hoge dosis methotrexaat (HD MTX, minimaal 3 g/m2) met leukovorin-rescue verbetert in significante mate de kans op een langere overleving ten opzichte van behandeling met radiotherapie alleen25-31. Een mediane overleving van ongeveer 3 jaar werd door meerdere onderzoekers gepubliceerd na hoge dosis chemotherapie gevolgd door consoliderende radiotherapie. De rol van Ara-C en andere cytostatica is veel minder goed gedocumenteerd32. Standaard chemotherapieschema’s als CHOP bleken niet effectief en resulteerden ook in combinatie met radiotherapie niet tot betere resultaten dan radiotherapie alleen33-35. De rol van intrathecale chemotherapie is onduidelijk. Met intraveneus toegediende HD MTX of Ara-C worden therapeutische spiegels in de liquor bereikt. Het nut van bijkomende intrathecale toedieningen van MTX, Ara-C of dexamethason bij het gebruik van deze hoge doses i.v. is nimmer bewezen36. Onvoldoende onderzocht en derhalve nog experimenteel zijn de combinatie van chemotherapie met een verstoring van de bloedhersenbarrière, een onderhoudsbehandeling met chemotherapie, hoge dosis chemotherapie alleen en nieuwere chemotherapeutische en immunologische agentia37-39. CZS LYMFOMEN
4
5
Bij recidieven na radiotherapie en/of chemotherapie is de prognose over het algemeen beperkt, waarbij met tweedelijns chemotherapie (experimenteel met hoge dosis en perifere stamceltransplantatie) of radiotherapie indien nog niet eerder gegeven bij patiënten in een goede algemene toestand een beperkte overleving bereikt kan worden, met soms langduriger overleving39, 40. 1.7
10
15
Late complicaties
Met name bij patiënten die langer overleven kan leukoencefalopathie ontstaan als gevolg van de oorspronkelijke tumoruitbreiding en/of de therapie. De symptomatologie hiervan kan erg wisselend zijn, van geringe geheugenstoornissen tot een ernstig dementiëel beeld. Risicofactoren voor deze late complicaties zijn: hogere leeftijd (>60); slechte neurologische functie bij diagnose; radiotherapie op de schedelinhoud; hoge dosis MTX gegeven na radiotherapie en een lange overleving12, 22, 41. Patiënten > 60 jaar die radiotherapie hadden gekregen, toonden in 83% een leukoencefalopathie. Bij patiënten < 60 jaar werd dit slechts in 6% gezien25, 42. Het weglaten van de radiotherapie leidt echter tot een hogere kans op een recidief.
20
1.8
Conclusie
Niveau 3
25
30
35
1.9
Gezien de onduidelijkheid over de meest optimale behandeling dient deze bij voorkeur plaats te vinden in het kader van een klinische trial. Anno 2003 is de behandeling buiten een klinische trial voor patiënten ≤ 60 jaar op HD MTX gebaseerde chemotherapie gevolgd door radiotherapie tot 40 Gy in fracties van 1,8 Gy op de gehele hersenen. Boven deze leeftijd gaan de late cognitieve complicaties van deze gecombineerde behandeling sterk wegen. Bij een patiënt > 60 jaar en in een goede conditie valt een op HD MTX (minimaal 3 g/m2) gebaseerde chemotherapie te overwegen, met weglaten van de radiotherapie indien een complete reponse op de chemotherapie wordt bereikt. Radiotherapie is dan geïndiceerd indien chemotherapie onvoldoende effect heeft (geen CR) of bij het optreden van een laat recidief na chemotherapie alleen. Patiënten die geen radiotherapie krijgen, hebben echter een hogere recidief kans. Bij patiënten in een matige conditie maar met behandelingswens kan overwogen worden alleen een korte serie radiotherapie (5 keer 4 Gy) te geven (23-26, 42).
Advies
Patiënten met een primair centraal zenuwstelsel non-Hodgkin lymfoom worden bij voorkeur in studieverband behandeld. In geval van een extraprotocollaire behandeling dient op HD MTX (minimaal 3 g/m2) gebaseerde chemotherapie gegeven te worden, gevolgd door radiotherapie op de gehele hersenen (tot 40 Gy in fracties van 1,8 Gy). De ooglens wordt hierbij buiten het bestralingsveld gehouden als er geen IOL aangetoond is. Bij patiënten >60 jaar wordt van radiotherapie afgezien, tenzij met chemotherapie geen complete remissie werd bereikt. Radiotherapie kan alsnog worden toegepast bij deze patiënten in geval van een laat recidief na chemotherapie alleen. Bij patiënten in een matige conditie maar met behandelingswens kan een korte serie radiotherapie worden gegeven (5 x 4 Gy). Bij het gebruik van HD chemotherapie is er onvoldoende bewijs om additionele intrathecale therapie te rechtvaardigen.
40
CZS LYMFOMEN
5
2 2.1
Disseminatie van NHL naar het centrale en perifere zenuwstelsel Inleiding
5
10
15
De kans op disseminatie van het NHL naar het zenuwstelsel is sterk afhankelijk van het histologische subtype, primaire localisatie disseminatie en fase van de ziekte. Invasie van het perifere zenuwstelsel (neurolymfomatosis) is erg zeldzaam. De aantasting betreft meestal de leptomeningen, vaak gelijktijdig met extracraniele tumorprogressie en slechts sporadisch als initiële manifestatie. Durale localisaties zijn voornamelijk in de sinus cavernosus te vinden. Intraparenchymateuze haarden (hersenen, ruggenmerg) komen zeldzaam voor en dan veelal in een vergevorderd stadium van ziekteprogressie. Alhoewel epidurale localisaties in het wervelkanaal, al dan niet gepaard gaande met ruggenmergcompressie vaak tot een CZS uitbreiding gerekend worden, zijn deze dit in engere zin niet, omdat deze localisaties buiten de bloed-hersen/ruggenmerg barrière gelegen zijn. Omdat voornoemde disseminatievormen in publicaties vaak onvoldoende gescheiden worden, de meeste publicaties over incidentie en risicofactoren retrospectief en van wat oudere datum zijn, en intussen de histologische classificatie en de behandeling van het NHL veranderd zijn, kunnen getallen over incidentie en prognose slechts een algemene indruk weergeven.
20
2.2 25
30
35
40
45
Incidentie en risicofactoren
Voor alle manifestaties van NHL tezamen loopt de incidentie van een CZS-localisatie, solitair of in het kader van een systemisch recidief uiteen van 2 tot 30%43-51. Bij het indolente NHL komt het slechts sporadisch voor (3-7%), meestal bij transformatie van het lymfoom naar een hogere maligniteitsgraad51, 52. Bij de agressieve lymfomen is er een duidelijk verschil tussen de lymfoblastaire en Burkitt lymfomen met een hoge incidentie tot 30%51-53 en de overige agressieve lymfomen met een incidentie rond de 5%50-54. Bij het diffuus grootcellig lymfoom zijn in twee onafhankelijk van elkaar geanalyseerde grote groepen met CHOP behandelde patienten uit Noord-Amerika54 en Scandinavië51 bij multivariate analyses de aanwezigheid van meer dan één extranodale localisatie en/of een verhoogd LDH als significante risicofactoren voor CZS disseminatie geïdentificeerd. Hoewel het globale risico op CZS-recidief bij diffuus grootcellig lymfoom in deze studies rond de 5% lag, ging de combinatie van een verhoogd LDH en meer dan één extranodale localisatie gepaard met een kans van 17% op CZS-recidief54. In een analyse van de coöperatieve Franse lymfoom groep (GELA) van 974 patiënten met diffuus grootcellig lymfoom behandeld met intensieve CHOP (ACVBP) gecombineerd met intrathecale MTX-profylaxe per lumbaalpunctie en intraveneuze hoge dosis MTX als onderdeel van het behandelschema, werd een incidentie van CZS-recidief van slechts 1,6% gezien. In de multivariate analyse van deze studie werd naast een relatie met verhoogd LDH en de aanwezigheid van meer dan één extranodale localisatie ook een relatie met de IPI gevonden voor het risico op een CZS recidief55. Dit bevestigt het al eerder gevonden verband tussen CZS recidief en een hoge IPI risico score gevonden in de analyse van de HOVON bij patiënten behandeld met CHOP of CHOP gevolgd door autologe stamceltransplantatie50. Verder kan ook localisatie in testis, met een kans van 15% op CZS disseminatie als risicofactor worden genoemd56. In oudere literatuur worden localisaties in orbita / paranasale sinus48, en epidurale localisaties57 ook wel genoemd als mogelijke risicofactoren, doch dit is niet sterk onderbouwd en wordt in meer recente literatuur weerlegd58, 59.
50
2.3 55
Klinische presentatie
Patiënten met leptomeningeale disseminatie tonen wisselende verschijnselen afhankelijk van de localisatie. Zij kunnen radiculaire pijn hebben en craniale of radiculaire neuropathieën CZS LYMFOMEN
6
5
10
vertonen. De cauda equina en de basale meningen zijn vaak aangedaan. Focale uitvalsverschijnselen van de hersenen en het ruggenmerg wijzen op invasie vanuit de perivasculaire ruimte. Verwardheid kan wijzen op een beginnende obstructieve hydrocefalie. Bij n.III, n.IV, n.V en n.VI aantasting moet gedacht worden aan tumor in de sinus cavernosus. Epidurale tumor uitbreiding geeft symptomen afhankelijk van het aangedane niveau. Veelal is dit een combinatie van radiculaire pijn of uitval en een myelopathie. Uiteraard is bij de zeldzame infiltratie van een perifere zenuw, de uitval afhankelijk van de aangedane zenuw(en). Bij de NHL-patiënten uit de risicogroepen moet men verdacht zijn op de vroege symptomen. Anderzijds kunnen deze symptomen ook de eerste presentatie zijn van een nog niet bekend NHL. Paraneoplastische verschijnselen zijn zeldzaam. 2.4
Diagnose
15
20
25
30
35
40
45
Uitgebreid neurologisch onderzoek levert regelmatig meer laesies op dan uit het aanvankelijke klachtenpatroon naar voren komt. Voor meningeale disseminatie is bevestiging door middel van cytologisch onderzoek van de liquor de gouden standaard. Echter, niet altijd worden zo maligne cellen aangetroffen. Bijdragend voor de diagnose kunnen dan zijn: verhoogd totaal eiwit, verhoogd aantal witte cellen en monoclonaliteit van de lymfocyten in de liquor in combinatie met een verdacht klinisch neurologisch beeld en/of een meningeale aankleuring bij MRI hersenen / spinale kanaal. Uiteraard dienen dan andere oorzaken zoals (opportunistische) infecties, multiple sclerose en neurosarcoidose uitgesloten te worden. Bij sterke verdenking en negatieve liquor cytologie moet het liquor onderzoek herhaald worden. MRI is het onderzoek van eerste keuze bij epidurale localisaties. Hiermee kan ook een wervellocalisatie en/of doorgroei van de prevertebrale lymfeklieren worden gediagnosticeerd. 2.5
Prognose
Een recidief NHL in het CZS heeft over het algemeen een slechte prognose (mediane overleving 2,5 - 4 maanden), ondanks ingestelde intrathecale therapie, radiotherapie en systemische therapie. Kortdurende palliatie van symtomen valt hiermee wel te bereiken. De overleving is slecht, omdat meningeale disseminatie meestal optreedt in het kader van actieve ziekte (progressie). De prognose van een epidurale tumorlocalisatie, zeker als die initieel of vroeg optreedt is veel beter. Het gaat hier immers om een tumor die buiten de bloed-hersen barrière is gelegen en als zodanig als systemisch NHL (primaire presentatie of recidief) toegankelijk is voor chemotherapie en radiotherapie. Dwarslaesie c.q. cauda equina verschijnselen herstellen na een spoedig ingestelde behandeling vaak zeer goed. Vroege herkenning is uiterst belangrijk voor een goede functionele uitkomst. De overleving wordt niet ongunstig beïnvloed door deze localisatie59, daarom dienen diegenen met neurologische restverschijnselen adequate revalidatie te krijgen. Bij een dergelijke manifestatie in het kader van uitgebreide ziekteprogressie wordt de therapie en zo ook de overleving bepaald door het totale ziekteproces en de resterende mogelijkheden tot behandeling. 2.6
Therapie van leptomeningeale disseminatie
50
55
Bij een eenmaal vastgestelde leptomeningeale disseminatie dient men zich eerst af te vragen wat de prognose van de patiënt is. Indien deze naar verwachting slecht is zonder reële systemische behandelingsopties kan radiotherapie op het symptomatische gebied worden overwogen met een kort schema. Zijn er systemische behandelingsopties dan heeft intrathecale chemotherapie in combinatie met systemische chemotherapie de voorkeur. CZS LYMFOMEN
7
5
10
15
20
25
Intrathecale chemotherapie kan worden toegediend door middel van lumbaalpuncties en via een Ommaya reservoir. Voordelen van het Ommaya reservoir zijn een betere MTX-verdeling over de liquorruimte60, terwijl de toediening voor de patiënt makkelijker is zonder de kans op onbedoelde epidurale toediening. Nadelen zijn het infectierisico en het mogelijk optreden van complicaties bij het inbrengen van het Ommaya systeem. Herhaalde lumbaalpuncties hebben als additioneel risico het optreden van subdurale effusies. Over het totaal aantal te geven injecties bestaan geen consensus. De initiële dosis is MTX 12,5-15 mg of Ara-C 75100 mg. Therapie-inductie wordt gegeven met MTX of MTX / Ara-C alternerend twee keer per week tot stabilisatie van het neurologisch beeld en negatieve liquorcytologie. Dit laatste lukt vaak niet. Het klinisch beeld bepaalt dan het moment van overgang naar een onderhoudsbehandeling. Onderhoudsbehandeling bestaat vervolgens uit een aantal injecties in afnemende frequentie bijvoorbeeld: 4 injecties / 1x per week, daarna 4 injecties / 1x per 2 weken, vervolgens 6 injecties / 1x per 4 weken. Bij te hoge MTX-spiegels in de liquor, moet de MTX-dosis worden aangepast of de frequentie verlaagd. Intrathecaal toegediend MTX kan leucopenie en mucositis veroorzaken. Daarom is het te overwegen om bij patiënten die hiervoor at risk zijn leucovorin resue te geven (oraal, 12,5 mg 12 en 24 uur na de intrathecale injectie). Verder kan intrathecale MTX en Ara-C een chemische meningitis veroorzaken. Daarom kan gelijktijdig 4 mg dexamethason worden toegediend. Op focale tumorlocalisaties kan locale radiotherapie gegeven worden. Als dit cranieel gebeurt, dient men bedacht te zijn op verhoogde neurotoxiciteit van MTX. Vervanging door Ara-C is dan aan te bevelen. Zo mogelijk wordt de radiotherapie pas gegeven nadat het MTX-schema en eventuele systemische chemotherapie is afgewerkt. Systemische therapie, al dan niet gevolgd door hoge dosis therapie met stamceltransplantatie bij response kan overwogen worden, afhankelijk van de eerdere behandelingen en de mogelijkheid nog een systemische tumorremissie te bereiken. Uitsluitend op het CZS gerichte therapie moet als palliatief worden beschouwd61, 62. Naar de waarde van intraventriculair slow-release Ara-C wordt nog onderzoek gedaan.
30
2.7 35
40
45
50
55
CZS-profylaxe met chemotherapie
Door het ontbreken van prospectieve studies bestaat hierover geen communis opinio. CZS profylaxe wordt door de meeste auteurs als een essentieel onderdeel van de behandelingsstrategie gezien bij het lymfoblastair lymfoom (B-cel en T-cel) en het Burkitt lymfoom. Voor de overige agressieve NHL is de waarde moeilijker aan te geven. Diffuus grootcellig lymfoom met een verhoogd LDH in combinatie met multiple extranodale localisaties komt mogelijk in aanmerking voor profylaxe51, 54, 55. CZS profylaxe is geïndiceerd wanneer de testis is aangedaan56. Bij een positief beenmerg werd voorheen voor CZS profylaxe een indicatie gezien. In meer recente literatuur worden echter wisselende standpunten ingenomen50, 54, 63. Ook over de waarde van de IPI om een keuze te maken wordt wisselend gedacht50, 55, 64. Bij localisatie van een diffuus grootcellig lymfoom in de paranasale sinus of orbita is het risico op CZS-disseminatie bij gecombineerde chemo- en radiotherapie onvoldoende hoog om CZS-profylaxe aan te bevelen. In een serie van 42 met gecombineerde chemo- en radiotherapie behandelde patiënten werd slechts 1 patiënt gezien met CZS-disseminatie. Het betrof hier een locale doorgroei na onvoldoende response op locale therapie58. CZS-profylaxe bij een epiduraal gelocaliseerde tumor lijkt niet nodig59. Indien wordt besloten tot CZS-profylaxe is het ook van belang om aandacht te schenken aan de keuze van het medicament, het type, het aanvangstijdstip en de frequentie van CZSprofylaxe, alsmede aan het al dan niet geven van systemische chemotherapie met o.a. hoge dosis intraveneus MTX en/of Ara-C. CZS-profylaxe kan gegeven worden als bij ALL, maar het aantal injecties dat zinvol is, staat niet vast. Ook hier geldt dat er op basis van de literatuur geen voorkeur kan worden CZS LYMFOMEN
8
5
10
uitgesproken voor toediening via een Ommaya reservoir of via lumbaalpuncties. Bij lymfoblastaire lymfomen moet gestreefd worden naar vroege toediening van intrathecale therapie in voldoende hoge frequentie. Een werkzaam schema is bijvoorbeeld: 4 injecties eenmaal per week, daarna 2 injecties om de 2 weken, gevolgd door 6 injecties om de 4 weken. Bij het Burkitt lymfoom, waarbij de systemische therapie over het algemeen kortdurend is en vaak systemisch hoge dosis MTX en/of Ara-C wordt gegeven, kan het aantal injecties afhankelijk van het systemische regime meestal worden teruggebracht naar in totaal 5-6 vroeg in de ziekteperiode. De dosis van de intrathecale/intraventriculaire MTX is 12,5-15 mg per keer, zonodig op geleide van spiegels aan te passen. Bij langzame afbraak van MTX of neurotoxiciteit kan dit vervangen worden door Ara-C (dosis 75-100 mg). 2.8
(Late) complicaties
15
20
25
30
Implantatie van het Ommaya reservoir vereist ervaring van de neurochirurg. Is die aanwezig dan zijn de risico’s op complicatie door implantatie gering. Voorwaarden zijn thrombocyten aantal boven 70 x 109/l bij implantatie en daarna gedurende 2 weken >20. Antibiotische profylaxe is sterk aan te bevelen en kan het beste gestart worden de avond voor implantatie. Zo kunnen vroege catheterinfecties voorkomen worden. Tijdens gebruik dient streng aseptisch gewerkt te worden om infecties te voorkomen. Mochten deze onverhoopt toch ontstaan dan kan het reservoir meestal in situ blijven met toediening van intraventriculaire en systemische antibiotica. Door de intraventriculaire behandeling kunnen een aseptische chemische meningitis en myelosuppressie ontstaan. Leuco-encefalopathie en myelopathie zijn meestal het gevolg van te hoge MTX-spiegels in de liquor en (locale) bestraling. Door goede MTX-spiegelcontrole, alternerend MTX en Ara-C, overschakelen naar alleen Ara-C na radiotherapie en het zo mogelijk uitstellen van het moment van radiotherapie, is dit risico te verminderen. Uiteraard is de interpretatie van de MTX-spiegel afhankelijk van het aantal dagen dat verstreken is na de injectie. Een zogenaamd lijstje met ‘veilige waarden’ is ontleend aan Bleyer65 (zie Bijlage 1). 2.9
Conclusie
35
Niveau 3
Het risico op CZS-disseminatie bij lymfoblastair en Burkitt lymfoom is hoog (30%). Vroegtijdige CZS-profylaxe, hetzij direct gericht op het CZS, hetzij door middel van hoge dosis intraveneus MTX of Ara-C, kan dit risico aanmerkelijk terugdringen51-53.
Niveau 3
CZS-disseminatie komt voor bij 5% van de overige agressieve NHL50-54. Profylaxe bij deze overige agressieve lymfomen valt te overwegen bij de volgende risicogroepen: • Patiënten met testislocalisatie dienen intrathecale profylaxe te krijgen56. • Bij patiënten met een combinatie van verhoogd LDH en meerdere extranodale localisaties kan profylaxe overwogen worden51, 54, 55.
Niveau 3 Niveau 3 Niveau 3
40
Bij een leptomeningeale of cerebrale localisatie die ontstaat in het kader van progressie of recidief NHL, is de prognose beperkt43-57.
2.10 Advies CZS-profylaxe is geïndiceerd bij patiënten met een lymfoblastair of Burkitt lymfoom. Voor de overige patiënten met een agressief lymfoom is CZS-profylaxe te overwegen bij de CZS LYMFOMEN
9
5
combinatie van een verhoogd LDH en meerdere extranodale localisaties en bij testis localisaties. Bij die patiënten bij wie CZS profylaxe is geïndiceerd dient men deze vroegtijdig aan te vangen en adequaat uit te voeren. Bij CZS-localisaties tijdens systemische progressie blijft vroegtijdige diagnostiek en behandeling van belang voor een zo goed mogelijk behoud van neurologische functie, welke ook palliatief van grote waarde is. Er is geen plaats voor bestraling van de craniospinale as; het gaat hier om een belastende behandeling, terwijl het levenseinde voor de patiënt veelal nabij is.
10
CZS LYMFOMEN 10
Referenties 1. 5
2. 10
3. 15
4. 5. 20
6.
25
7. 8.
30
9. 10. 35
11. 12. 40
13. 14. 45
15. 16. 50
17.
Corn BW, Marcus SM, Topham A, Hauck W, Curran WJ, Jr. Will primary central nervous system lymphoma be the most frequent brain tumor diagnosed in the year 2000? Cancer 1997; 79:2409-13. Krogh-Jensen M, D'Amore F, Jensen MK, Christensen BE, Thorling K, Pedersen M, et al. Clinicopathological features, survival and prognostic factors of primary central nervous system lymphomas: trends in incidence of primary central nervous system lymphomas and primary malignant brain tumors in a well-defined geographical area. Population-based data from the Danish Lymphoma Registry, LYFO, and the Danish Cancer Registry. Leuk Lymphoma 1995; 19:223-33. Huncharek M, Kupelnick B. Epidermal growth factor receptor gene amplification as a prognostic marker in glioblastoma multiforme: results of a meta-analysis. Oncol Res 2000; 12:107-12. Peterson K, Gordon KB, Heinemann MH, DeAngelis LM. The clinical spectrum of ocular lymphoma. Cancer 1993; 72:843-9. Balmaceda C, Gaynor JJ, Sun M, Gluck JT, DeAngelis LM. Leptomeningeal tumor in primary central nervous system lymphoma: recognition, significance, and implications. Ann Neurol 1995; 38:202-9. Lachance DH, O'Neill BP, Macdonald DR, Jaeckle KA, Witzig TE, Li CY, et al. Primary leptomeningeal lymphoma: report of 9 cases, diagnosis with immunocytochemical analysis, and review of the literature. Neurology 1991; 41:95100. Matsuo T, Yamaoka A, Shiraga F, Matsuo N. Two types of initial ocular manifestations in intraocular-central nervous system lymphoma. Retina 1998; 18:3017. van den Bent MJ, Vanneste JA, Ansink BJ. Prolonged remission of primary central nervous system lymphoma after discontinuation of steroid therapy. J Neurooncol 1992; 13:257-9. DeAngelis LM. Primary central nervous system lymphoma imitates multiple sclerosis. J Neurooncol 1990; 9:177-81. Brecher K, Hochberg FH, Louis DN, de la Monte S, Riskind P. Case report of unusual leukoencephalopathy preceding primary CNS lymphoma. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1998; 65:917-20. Al-Yamany M, Lozano A, Nag S, Laperriere N, Bernstein M. Spontaneous remission of primary central nervous system lymphoma: report of 3 cases and discussion of pathophysiology. J Neurooncol 1999; 42:151-9. Cellerier P, Chiras J, Gray F, Metzger J, Bories J. Computed tomography in primary lymphoma of the brain. Neuroradiology 1984; 26:485-92. Johnson BA, Fram EK, Johnson PC, Jacobowitz R. The variable MR appearance of primary lymphoma of the central nervous system: comparison with histopathologic features. AJNR Am J Neuroradiol 1997; 18:563-72. DeAngelis LM. Cerebral lymphoma presenting as a nonenhancing lesion on computed tomographic/magnetic resonance scan. Ann Neurol 1993; 33:308-11. Lanfermann H, Heindel W, Schaper J, Schroder R, Hansmann ML, Lehrke R, et al. CT and MR imaging in primary cerebral non-Hodgkin's lymphoma. Acta Radiol 1997; 38:259-67. Postler E, Bornemann A, Skalej M, Krober S, Kaiserling E, Wickboldt J, et al. Intracranial inflammatory tumors: a survey of their various etiologies by presentation of 5 cases. J Neurooncol 1999; 43:209-17. Wildemann B, Jansen O, Haas J, Vogt-Schaden ME, Storch-Hagenlocher B. Rapid distinction of acute demyelinating disorders and central nervous system lymphoma by molecular analysis of cerebrospinal fluid cells. J Neurol 2001; 248:127-30.
CZS LYMFOMEN 11
18. 19. 5
20. 10
21. 22.
15
23.
24. 20
25. 25
26.
27. 30
28. 35
29. 30.
40
31. 32. 45
33. 50
34.
Whitcup SM, de Smet MD, Rubin BI, Palestine AG, Martin DF, Burnier M, Jr., et al. Intraocular lymphoma. Clinical and histopathologic diagnosis. Ophthalmology 1993; 100:1399-406. O'Neill BP, Dinapoli RP, Kurtin PJ, Habermann TM. Occult systemic non-Hodgkin's lymphoma (NHL) in patients initially diagnosed as primary central nervous system lymphoma (PCNSL): how much staging is enough? J Neurooncol 1995; 25:67-71. Miller DC, Hochberg FH, Harris NL, Gruber ML, Louis DN, Cohen H. Pathology with clinical correlations of primary central nervous system non-Hodgkin's lymphoma. The Massachusetts General Hospital experience 1958-1989. Cancer 1994; 74:1383-97. Bataille B, Delwail V, Menet E, Vandermarcq P, Ingrand P, Wager M, et al. Primary intracerebral malignant lymphoma: report of 248 cases. J Neurosurg 2000; 92:261-6. Blay JY, Conroy T, Chevreau C, Thyss A, Quesnel N, Eghbali H, et al. High-dose methotrexate for the treatment of primary cerebral lymphomas: analysis of survival and late neurologic toxicity in a retrospective series. J Clin Oncol 1998; 16:864-71. Nelson DF, Martz KL, Bonner H, Nelson JS, Newall J, Kerman HD, et al. NonHodgkin's lymphoma of the brain: can high dose, large volume radiation therapy improve survival? Report on a prospective trial by the Radiation Therapy Oncology Group (RTOG): RTOG 8315. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1992; 23:9-17. Bessell EM, Lopez-Guillermo A, Villa S, Verger E, Nomdedeu B, Petit J, et al. Importance of radiotherapy in the outcome of patients with primary CNS lymphoma: an analysis of the CHOD/BVAM regimen followed by two different radiotherapy treatments. J Clin Oncol 2002; 20:231-6. Abrey LE, Yahalom J, DeAngelis LM. Treatment for primary CNS lymphoma: the next step. J Clin Oncol 2000; 18:3144-50. Blay JY, Bouhour D, Carrie C, Bouffet E, Brunat-Mentigny M, Philip T, et al. The C5R protocol: a regimen of high-dose chemotherapy and radiotherapy in primary cerebral non-Hodgkin's lymphoma of patients with no known cause of immunosuppression. Blood 1995; 86:2922-9. Brada M, Hjiyiannakis D, Hines F, Traish D, Ashley S. Short intensive primary chemotherapy and radiotherapy in sporadic primary CNS lymphoma (PCL). Int J Radiat Oncol Biol Phys 1998; 40:1157-62. Cher L, Glass J, Harsh GR, Hochberg FH. Therapy of primary CNS lymphoma with methotrexate-based chemotherapy and deferred radiotherapy: preliminary results. Neurology 1996; 46:1757-9. Glass J, Gruber ML, Cher L, Hochberg FH. Preirradiation methotrexate chemotherapy of primary central nervous system lymphoma: long-term outcome. J Neurosurg 1994; 81:188-95. O'Brien P, Roos D, Pratt G, Liew K, Barton M, Poulsen M, et al. Phase II multicenter study of brief single-agent methotrexate followed by irradiation in primary CNS lymphoma. J Clin Oncol 2000; 18:519-26. Sandor V, Stark-Vancs V, Pearson D, Nussenblat R, Whitcup SM, Brouwers P, et al. Phase II trial of chemotherapy alone for primary CNS and intraocular lymphoma. J Clin Oncol 1998; 16:3000-6. O'Neill BP, O'Fallon JR, Earle JD, Colgan JP, Brown LD, Krigel RL. Primary central nervous system non-Hodgkin's lymphoma: survival advantages with combined initial therapy? Int J Radiat Oncol Biol Phys 1995; 33:663-73. Lachance DH, Brizel DM, Gockerman JP, Halperin EC, Burger PC, Boyko OB, et al. Cyclophosphamide, doxorubicin, vincristine, and prednisone for primary central nervous system lymphoma: short-duration response and multifocal intracerebral recurrence preceding radiotherapy. Neurology 1994; 44:1721-7. Mead GM, Bleehen NM, Gregor A, Bullimore J, Shirley D, Rampling RP, et al. A medical research council randomized trial in patients with primary cerebral nonHodgkin lymphoma: cerebral radiotherapy with and without cyclophosphamide, doxorubicin, vincristine, and prednisone chemotherapy. Cancer 2000; 89:1359-70.
CZS LYMFOMEN 12
35.
5
36. 37.
10
38.
39. 15
40. 20
41. 42.
25
43. 44.
30
45. 46.
35
47. 48. 40
49. 50. 45
51. 50
52.
Schultz C, Scott C, Sherman W, Donahue B, Fields J, Murray K, et al. Preirradiation chemotherapy with cyclophosphamide, doxorubicin, vincristine, and dexamethasone for primary CNS lymphomas: initial report of radiation therapy oncology group protocol 88-06. J Clin Oncol 1996; 14:556-64. Ferreri AJ, Reni M, Villa E. Therapeutic management of primary central nervous system lymphoma: lessons from prospective trials. Ann Oncol 2000; 11:927-37. Freilich RJ, Delattre JY, Monjour A, DeAngelis LM. Chemotherapy without radiation therapy as initial treatment for primary CNS lymphoma in older patients. Neurology 1996; 46:435-9. Neuwelt EA, Goldman DL, Dahlborg SA, Crossen J, Ramsey F, Roman-Goldstein S, et al. Primary CNS lymphoma treated with osmotic blood-brain barrier disruption: prolonged survival and preservation of cognitive function. J Clin Oncol 1991; 9:158090. Soussain C, Suzan F, Hoang-Xuan K, Cassoux N, Levy V, Azar N, et al. Results of intensive chemotherapy followed by hematopoietic stem-cell rescue in 22 patients with refractory or recurrent primary CNS lymphoma or intraocular lymphoma. J Clin Oncol 2001; 19:742-9. Reni M, Ferreri AJ, Villa E. Second-line treatment for primary central nervous system lymphoma. Br J Cancer 1999; 79:530-4. Herrlinger U, Schabet M, Brugger W, Kortmann RD, Kanz L, Bamberg M, et al. Primary central nervous system lymphoma 1991-1997: outcome and late adverse effects after combined modality treatment. Cancer 2001; 91:130-5. Abrey LE, DeAngelis LM, Yahalom J. Long-term survival in primary CNS lymphoma. J Clin Oncol 1998; 16:859-63. Litam JP, Cabanillas F, Smith TL, Bodey GP, Freireich EJ. Central nervous system relapse in malignant lymphomas: risk factors and implications for prophylaxis. Blood 1979; 54:1249-57. Levitt LJ, Dawson DM, Rosenthal DS, Moloney WC. CNS involvement in the nonHodgkin's lymphomas. Cancer 1980; 45:545-52. Ersboll J, Schultz HB, Thomsen BL, Keiding N, Nissen NI. Meningeal involvement in non-Hodgkin's lymphoma: symptoms, incidence, risk factors and treatment. Scand J Haematol 1985; 35:487-96. Mead GM, Kennedy P, Smith JL, Thompson J, Macbeth FR, Ryall RD, et al. Involvement of the central nervous system by non-Hodgkin's lymphoma in adults. A review of 36 cases. Q J Med 1986; 60:699-714. Hoerni-Simon G, Suchaud JP, Eghbali H, Coindre JM, Hoerni B. Secondary involvement of the central nervous system in malignant non-Hodgkin's lymphoma. A study of 30 cases in a series of 498 patients. Oncology 1987; 44:98-101. Liang R, Chiu E, Loke SL. Secondary central nervous system involvement by nonHodgkin's lymphoma: the risk factors. Hematol Oncol 1990; 8:141-5. Keldsen N, Michalski W, Bentzen SM, Hansen KB, Thorling K. Risk factors for central nervous system involvement in non-Hodgkins-lymphoma--a multivariate analysis. Acta Oncol 1996; 35:703-8. Bos GM, van Putten WL, van der Holt B, van den Bent M, Verdonck LF, Hagenbeek A. For which patients with aggressive non-Hodgkin's lymphoma is prophylaxis for central nervous system disease mandatory? Dutch HOVON Group. Ann Oncol 1998; 9:191-4. Hollender A, Kvaloy S, Nome O, Skovlund E, Lote K, Holte H. Central nervous system involvement following diagnosis of non-Hodgkin's lymphoma: a risk model. Ann Oncol 2002; 13:1099-107. Bollen EL, Brouwer RE, Hamers S, Hermans J, Kluin M, Sankatsing SU, et al. Central nervous system relapse in non-Hodgkin lymphoma. A single-center study of 532 patients. Arch Neurol 1997; 54:854-9.
CZS LYMFOMEN 13
53. 54. 5
55. 10
56. 15
57. 58. 20
59. 25
60. 61.
30
62. 63.
35
64. 40
65.
Johnson GJ, Oken MM, Anderson JR, O'Connell MJ, Glick JH. Central nervous system relapse in unfavourable-histology non-Hodgkin's lymphoma: is prophylaxis indicated? Lancet 1984; 2:685-7. van Besien K, Ha CS, Murphy S, McLaughlin P, Rodriguez A, Amin K, et al. Risk factors, treatment, and outcome of central nervous system recurrence in adults with intermediate-grade and immunoblastic lymphoma. Blood 1998; 91:1178-84. Haioun C, Besson C, Lepage E, Thieblemont C, Simon D, Rose C, et al. Incidence and risk factors of central nervous system relapse in histologically aggressive nonHodgkin's lymphoma uniformly treated and receiving intrathecal central nervous system prophylaxis: a GELA study on 974 patients. Groupe d'Etudes des Lymphomes de l'Adulte. Ann Oncol 2000; 11:685-90. Zucca E, Conconi A, Mughal TI, Sarris AH, Seymour JF, Vitolo U, et al. Patterns of outcome and prognostic factors in primary large-cell lymphoma of the testis in a survey by the International Extranodal Lymphoma Study Group. J Clin Oncol 2003; 21:20-7. MacKintosh FR, Colby TV, Podolsky WJ, Burke JS, Hoppe RT, Rosenfelt FP, et al. Central nervous system involvement in non-Hodgkin's lymphoma: an analysis of 105 cases. Cancer 1982; 49:586-95. Logsdon MD, Ha CS, Kavadi VS, Cabanillas F, Hess MA, Cox JD. Lymphoma of the nasal cavity and paranasal sinuses: improved outcome and altered prognostic factors with combined modality therapy. Cancer 1997; 80:477-88. McDonald AC, Nicoll JA, Rampling RP. Non-Hodgkin's lymphoma presenting with spinal cord compression; a clinicopathological review of 25 cases. Eur J Cancer 2000; 36:207-13. Shapiro WR, Young DF, Mehta BM. Methotrexate: distribution in cerebrospinal fluid after intravenous, ventricular and lumbar injections. N Engl J Med 1975; 293:161-6. van Besien K, Forman A, Champlin R. Central nervous system relapse of lymphoid malignancies in adults: the role of high-dose chemotherapy. Ann Oncol 1997; 8:51524. Paulus JA, Bos GM, Lowenberg B, Van Den Bent MJ. [Treatment results and the prognosis in patients with localization of non-Hodgkins-lymphoma in the central nervous system]. Ned Tijdschr Geneeskd 1998; 142:2196-200. Tomita N, Kodama F, Sakai R, Koharasawa H, Hattori M, Taguchi J, et al. Predictive factors for central nervous system involvement in non-Hodgkin's lymphoma: significance of very high serum LDH concentrations. Leuk Lymphoma 2000; 38:33543. Chua SL, Seymour JF, Streater J, Wolf MM, Januszewicz EH, Prince HM. Intrathecal chemotherapy alone is inadequate central nervous system prophylaxis in patients with intermediate-grade non-Hodgkin's lymphoma. Leuk Lymphoma 2002; 43:1783-8. Bleyer WA, Dedrick RL. Clinical pharmacology of intrathecal methotrexate. I. Pharmacokinetics in nontoxic patients after lumbar injection. Cancer Treat Rep 1977; 61:703-8.
CZS LYMFOMEN 14
Bijlage 1 Liquor MTX spiegels “zonder neurotoxiciteit” na intrathecale/intraventriculaire toediening 5
Dag
2 3 4 5 6
1.7 x 10-7 M 3.4 x 10-8 8.6 x 10-9 5.7 x 10-9 1.4 x 10-9
≅
75.3 µg/L 15.1 3.8 2.5 0.6
CZS LYMFOMEN 15
