Bot & Prostaatkanker. Rob Pelger

Bot & Prostaatkanker

Rob Pelger

Geschiedenis bisfosfonaten

Geschiedenis bisfosfonaten

Über die Einwirkung des Chlorazetyls auf phosphorige Säure. Ann Chem Pharm 1865; 133: 317-3261.

Bonabello. Pain 2001;91:269.

Het prostaatkanker continuüm Therapie metastasen

Preventie metastasen? Preventie osteoporose

Castratie resistent ASAP/PIN

Orgaan beperkt

8 jaar

Klieren+

Regionaal

PSA falen

5 jaar

Uitgezaaid

2 jaar

ASAP, Atypical Small Acinar Proliferation; PIN , Prostate Intra-epitheliale Neoplasie, PSA, Prostaatspecifiek Antigeen

Naar F.C. Hamdy, University of Oxford, UK. Pound. JAMA 1999;281:1591.

Indeling voordracht  Botontkalking en de behandeling van botontkalking als gevolg van de hormonale therapie bij prostaatkanker.  Skeletal Related Events (SRE’s) en de behandeling van SRE’s bij uitgezaaid prostaatkanker.  Kostenaspecten van de behandeling van SRE’s.  De plaats van SRE’s in de nieuwe richtlijn voor prostaatkanker.


Het skelet en zijn funktie ≤ 75% trabeculair > 75% corticaal

• Meer dan 200 verschillende structuren: botten • Een dynamisch, multifunctioneel orgaan – Mechanisch, beschermend, metabool

Haverse systeem Femur

Trabeculair bot Corticaal bot

Periosteum

Naar om E. McCloskey, WHO Collaborating Centre for Metabolic Bone Diseases.

Normale fysiologie: balans (‘koppeling’) tussen botresorptie en botvorming

Calcium Vit D

Bij toename bot-turnover overheerst botverlies Naar Baron. Primer on the Metabolic Bone Diseases and Disorders of Mineral Metabolism. 5th ed. 2003;1. Raisz. J Clin Invest. 2005;115:3318.

Het continuüm van het skelet normaal

osteoporose

Bij volwassenen is de jaarlijkse turnover ongeveer 10% van het skelet

Trabeculair bot

Botdensitometrie

Dexascan bv. Hologic

Ultrasound, bv. Achilles Express of Insight

WHO criteria voor osteoporose

T-score Normaal

- 1.0 en hoger

Osteopenie

- 1.0 tot - 2.5

Osteoporose

- 2.5 en lager

Ernstige (bewezen) osteoporose

- 2.5 en lager, plus een of meer osteoporotische frakturen

Verschil uitgedrukt als standaard deviatie vergeleken met jonge referentie populatie PS Z-score: botdichtheid vergeleken met referentiepopulatie van dezelfde leeftijd .

Kanis. J Bone Miner Res 1994; 9: 1137.

Fracturen & prostaatkanker In Denemarken (2000): • •

N = 15.716 > 50 jaar met fractuur (2.5% PC) N = 47.149 leeftijd matched controles (1.3% PC)

Hoger risico heup fractuur

Geen hoger risico wervelfractuur

Abrahamsen. Br J Urol Int 2007:100:749.

Osteoporose & hormonale therapie

Algehele voorkomen van osteoporose, osteopenie en normale BMD naar duur van androgeendeprivatie therapie (ADT) . Morote. Urology 2007;69:500.

Effect hormonale therapie op BMD

1999-2007 ADT (UK) N = 618 men, average age 73 (49-94) years.

Indien osteopenie bij aanvang ADT (LHRH) na 2 jaar 60% osteoporose! Wadhwa, BJUI 2009; 104:800.

Verstoorde calciumhomeostase CRPC p= 0.002

p< 0.001

Pelger. AUA 2003.

Verstoorde calciumhomeostase CRPC p=0.003

Corr. -0.44 (p=0.001)

Corr. +0.41 (p=0.032)

Pelger. AUA 2003.

Osteoporose & fracturen

Cumulatieve incidentie van eerste osteoporotische fracturen bij mannen met prostaatkanker met en zonder orchidectomie. Daniell. J Urol 1997;157:439.

Toename risico op fracturen gedurende ADT therapie

Ongecorrigeerde fractuurvrije survival, %

Longitudinale studie 50,613 patiënten met PC van 1992-1997

Tijd na diagnose, jaren

Naar Shahinian. N Engl J Med. 2005;352:154.

Herstel na heupfractuur

Verlies functie 50%

Mortaliteit 20%

Herstel functionele capaciteit 30%

De situatie één jaar na fraktuur Sernbo. Osteoporos Int 1993;3:148.

Kosten osteoporose 2007 in NL

http://www.nationaalkompas.nl/gezondheid-en-ziekte/ziekten-en-aandoeningen/bewegingsstelsel-en-bindweefsel/osteoporose/kostenvanzorg/

Fracturen verhogen mortaliteit

Mannen met M+ PC op hormonale therapie leven zonder fracturen 38 maanden langer!

Oefelein, et al. J Urol 2002;168:1005. Malkowicz. ASCO Prostate 2007.

Patienten met fracturen overlijdensrisico

Risico toename P-waarde Prostaatkanker

29%

.04

Borstkanker

52%

< .01

0

0.2

0.4

0.6

0.8

1.29 1.52 1

1.2

1.4

1.6

1.8

2

Hazard ratio Afgenomen mortaliteit

Toegenomen mortaliteit

Preventie van fracturen is een belangrijk doel voor behandekling

Saad. Cancer. 2007;110:1860.

Maar BMD is niet de enige risicofactor … Neuromuscular function Neuromusculaire functie Environmental risks Omgevingsrisico’s Age Leeftijd

Valrisico

Type fall Typeofval Energy reduction Energiereductie Externalbescherming protection Externe

Effect van de val

Bone mass Botmassa Bone structure Botstructuur Bone quality Botkwaliteit

Sterkte skelet

Fractuurrisico

Architectuur (corticaal & trabeculair bot)

Minerale dichtheid bot

(http://www.shef.ac.uk/FRAX/index.jsp)

29 oktober 2010, Terschelling

EAU en National Osteoporosis Foundation (NOF) aanbevelingen

United States economisch model: osteoporose behandeling kosten-effectief als de 10-jaars kans op een heupfractuur tenminste 3% bedraagt. EAU Guidelines on Prostate Cancer 2011; National Comprehensive Cancer Network (NCCN) Clinical Practice Guidelines in Oncology™ Prostate cancer v1, 2010; National Osteoporosis Foundation (NOF) website.www.nof.org 2010. Saylor PJ. J Urol 2010;183:2200.

Levensstijl en medicatie : preventie osteoporose

Oefenen

Bisfosfonaten

J Clin Endocrinol Metab 2008;93:2.

Twee klassen van bisfosfonaten stikstof bevattend

niet-stikstof bevattend

(aminobisfosfonaten) PO3 H2

PO3 H 2 CH 3 C

OH

NH2 (CH2 )2 C O H

N CH

N

Pamidronaat (APD)

2

C OH PO3 H2

PO3 H2

PO3 H2 Etidronaat

PO3 H2

Zoledroninezuur N

PO3 H 2 Cl C Cl PO3 H2 Clodronaat

PO3 H2

CH 3

CH3 (CH2 )4

N (CH2 )2 C O H PO3 H2 Ibandronaat

PO3 H 2 CH 3 C OH

PO3 H2 Risedronaat Conte. Semin Oncol 2004;31(5 Suppl 10):59. Mundy. Hosp Pract. 1999;34:81.

Potentie van beschikbare bisfosfonaten

Relatieve remmende potentie in vitro, botkweken

Zoledroninezuur 10

3

Ibandronaat 10

2

10

1

10

0

Risedronaat

Dimethyl-APD

Alendronaat Pamidronaat Neridronaat

Clodronaat

R = 0.97

Etidronaat

10

0

10

1

10

2

10

3

10

4

10

5

10

6

Relatieve remmende potentie in vivo, hypercalcemische rat

Green. J Bone Miner Res. 1994;9:745. Coleman. Cancer Treat Rev 2001;27:165.

RANK ligand (RANKL) is een essentiele mediator voor osteoclast formatie, funktie en overleving

Pre-fusie Osteoclast

CFU-M

RANKL RANK

M-CSF

Multinucleaire Osteoclast

Hormonen Groeifactoren Cytokinen

Osteoblasten

Botformatie CFU-M = colony forming unit macrophage M-CSF = macrophage colony stimulating factor Naar from Boyle. Nature 2003;423:337.

Botesorptie

Geactiveerde Osteoclast

Botmarkers van botvorming en resorptie

Jaarlijks zoledroninenzuur ter preventie van botverlies door LHRH agonist bij mannen met prostaatkanker

serum N-telopeptide (NTx)

serum bot alkalische fosfatase (BSAP)

• Botformatie: BSAP • Botresorptie: NTx Michaelson. JCO 2007;25:1038.

Effecten bisfosfonaten op BMD bij PC

1. Michaelson. JCO 2007;25:1038. 2. Smith. J Urol 2003;169:2008. 3. Greenspan. JCO 2008;26:4426.

RANK Ligand remmer denosumab

Fase III studie denosumab bij mannen met ADT vanwege prostaatkanker

• Primaire eindpunt: percentage verandering BMD vanaf begin tot maand 24 van de lumbale wervelkolom. • Secundaire eindpunt: incidentie van nieuwe wervelfracturen. Smith. N Engl J Med 2009;361:745.


• Toename van BMD met denosumab was snel. • Toename van BMD was significant voor alle gemeten plekken (p ≤0.001). Smith. N Engl J Med 2009;361:745.


Denosumab vermindert significant incidentie van nieuwe wervelfracturen bij mannen die ADT ontvangen. Smith. N Engl J Med 2009;361:745.

‘Toekomstige’ behandeling osteoporose bij PC SERMs = Selective Estrogen Receptor Modulators (antagonist/partiele agonist)

bijvoorbeeld: 

Tamoxifen



Toremifene



Raloxifene

• Phase III, randomized, double-blind, placebo controlled, international, multicenter trial: efficacy and safety of Toremifene for the reduction of fractures in men receiving ADT for prostate cancer. • Gerandomiseerd 1:1 voor 80 mg Toremifene dagelijks oraal vergeleken met placebo. N =646 ingesloten voor Toremifene en 638 voor placebo.

Smith. J Urol 2010;184:1316.

Torimefene citraat

Veranderingen in BMD van lumbale wervels (A), totale heup (B) en femorale nek (C) • De 2-jaars incidentie nieuwe vertebrale fracturen 4.9% in de placebo groep vs 2.5% in the toremifene groep: relatieve risico reductie van 50% (95% CI –1.5 to 75.0, p = 0.05).

• Toremifene verhoogde significant de bot minerale dichtheid in de lumbale wervelkolom, heup en femorale nek vs placebo (p <0.0001 voor alle vergelijkingen). • Bijkomstige afname van de markers van bot turnover (p <0.05 voor alle vergelijkingen).

Smith. J Urol 2010;184:1316.

Over medicamenten met osteoporose als bijwerking (aanbevelingen (2))

•

Bij patiënten, die antihormonale medicatie gebruiken (ivm mamma- of prostaatcarcinoom) is extra controle van de BMD ieder jaar of iedere twee jaar gewenst, tenzij de patiënt al wordt behandeld met een botresorptieremmer.

•

Hierbij is het aan te bevelen om de interventiegrens voor behandeling met 0.5 SD te verhogen, dat wil zeggen T-score -2.0 i.p.v.T-score –2.5.

•

De behandeling is minstens zo lang als de periode dat de aromataseremmer gegeven wordt.

Derde herziening (2011)

Conclusies osteoporose  Een significant aantal mannen met PC men heeft al een lage BMD vooraf aan behandeling met ADT.  Mannen met ADT hebben een risico op verlies van bot en fracturen.  Fracturen zijn een bron van significante morbiditeit en verkorten de levensverwachting.  Behandelingen om botverlies door ADT te voorkomen/ behandelen zijn de bisfosfonaten en denosumab.  Zowel zoledroninezuur (Aclasta® 5 mg eens per jaar) als denosumab (Prolia® 60mg ieder half jaar) laten significant de BMD gedurende ADT toenemen.

Preventie osteoporose & SRE’s LUMC Alle PC patiënten jaarlijks screenen op osteoporose met DXA-scan en X-LWK en lab!

Categorie B.1: =Locally advanced PC ADT of Bolla (EBRT + 3 jr ADT)

Categorie A: =Localized PC Brachy, LRP, EBRT of AS

T< - 2,5

NEE

JA

5 jaar in follow up schema houden

Doorverwijzen naar osteoporose poli (endo)**

·

Óf T< - 2,5

·

Óf LET #

·

Óf T< - 2,5 + LET #

Categorie B.2: =CRPC Met stijgend PSA onder ADT

Fosamax† 70mg 1x per week + Calci chew D3 500mg/ 400IE 1xdaags*

Categorie C: =MCRCP ADT met of zonder chemotherapie en prednison of RTx

XGeva 120 mg s.c. elke 4 weken. + Calcium 500mg + vitamine D 400 IE 1xdaags‡


Locaties van botmetastasen

Goede doorbloeding Matige doorbloeding

De plaatsen waar botmetastasen het meeste voorkomen, zijn: • Wervelkolom • Bekken • Ribben • Schedel • Bovenarm • Lange botten in het been Botscan: lichte gebieden tonen botmetatsasen

‘Seed & Soil’ hypothesis by Paget Lancet 1889;1;571.

Verlies cell-cell adhesie Proliferatie Angiogenese

Lokale invasie Intravasatie EMT

CTC

Groei stimulatie door beenmerg en bot micro-milieu

Sekwestratie in circulatie en beenmerg

c

e

b d

b c

c

f

a

g

Circulerende Multicellulaire aggregaten (kankercellen, bloedplaatjes en leukocyten)

e

f

Adhesie en extravasatie

e

b

EMT, epitheliale mesenchymale transitie; CTC, circulerendetumor cellen

Illustratie geleverd door G. van der Pluijm, LUMC

Mechanisme van osteotropisme Osteoclast

Matrix fragmenten, chemo- and cytokinen

Osteoclastogenese

+ Wnt Hh TGFb/BMP Notch

Beenmerg Endotheliale cellen

Angiogenese

+

osteoblast

Beenmerg

Growth Factoren (TGFb,BMPs,IGFs)

•Resorptie stimulatoren •Invasie •Angiogenese Moleculen

Metastase bot


Bone turnover en uitzaaiing PC Normaal

Bot multicellulaire units

Beenmerg Bot

Hoog

Modulatie door: Mechanische belasting Hormonen en cytokinen Beenmerg hematopoiese Medicatie (bisfosfonaten) Illustratie geleverd door G. van der Pluijm, LUMC

Optical Imaging

CCD Camera

analyse

foton emissie

RLU 2000 1500

1000

i.p. luciferine

500

0

Cellen met luciferase-construct

0

5

10

15 days

20

25

30


Seed & Soil’ in vivo 10 minuten

1 dag

28 dagen

Orgaan-specifieke metastase: Tumorcel eigenschappen induceren kolonisatie van bot Cell-cell en cell-matrix interacties tussen tumor en stromale cellen van het beenmerg veroorzaken de lokale groei Illustraties geleverd door G. van der Pluijm, LUMC

Am J Pathol. 2002, 160:1143.

Profylactische behandeling met bisfosfonaat 1

-2d

2

3

4

5

6

7 wk

inoculatie

1.0x10 9

totale tumorlast/muis

Controle Olpadronaat

1000000

1000

1

* 0

26

* 33

dagen

40

47 Illustratie geleverd door G. van der Pluijm, LUMC

ZEUS: zoledroninezuur voor de preventie van botmetastasen bij prostaatkanker Primaire eindpunten: Tijd tot botmetastasen, totale overleving, PSA verdubbelingstijd, substudies naar botmarkers, bijwerkingen.

n = 1,433 PC, M0 ± Eerdere lokale curatieve ingreep, ± ADT Hoog risico PC met tenminste één van de vogende criteria: • Gleason Score 8-10 • pN+ • PSA  20 moment van diagnose

ZOL 4 mg iedere 3 mnd R Geen ZOL Behandelduur: 4 jaar

ADT, androgeen deprivatie therapie; PC, prostaatkanker; PSA, prostaatspecifiek antigeen; ZOL, zoledroninezuur.

Skeletal-Related Events (SREs)

 Bestraling vanwege botpijn (voorkomen pathologische fracturen of voorkomen/ behandelen compressie ruggemerg)  Pathologische fracturen  [Tumor hypercalcemie; < 1% in prostaatkanker]  Compressie ruggemerg

 Chirurgische ingrepen aan het bot

PM nu voorkeur voor term SSE = Symptomatic Skeletal Event

Botcomplicaties (Skeletal Related Events - SRE’s)

Bestraling op het bot

Pathologische fractuur

Compressie ruggenmerg

Ingreep aan het bot

Samengesteld eindpunt gebruikt om effectiviteit van ‘bonetargeting agents’ te evalueren

Botcomplicaties kunnen ernstige gevolgen hebben voor patiënten

Verminderde kwaliteit van leven

Verminderde mobiliteit

Geassocieerd met kortere overleving

SREs

Verhoogde medische kosten

Pijn

Osteoclasten zijn volop aanwezig in zowel osteolytische als osteoblastische lesies in prostaatkanker Osteolytische lesies1,3

Osteoblastische lesies2,4

PC

Zwarte pijlen wijzen naar osteoclasten; PC, Prostaatkanker 1,Yao J, et al. Proc SPIE. 6144;6144591. 2.http://www.emedicine.com/RADIO/topic88.htm#target8. 3.Roodman GD. N Engl J Med. 2004;350:1655. 4.Amgen, data on file.

Markers van botopbouw en resorptie Ntx bij start onderzoek

U/L (mediaan)

nmol/mmol Creatinine (median)

bAP bij start onderzoek

n = 762

n = 626 n = 366 n = 379 n = 319

n = 744

n = 611 n = 263 n = 247

n = 318

Ntx, urine N-telopeptide; bAP, bot alkalische fosfatase; U, Internationale Units; SRE, skeletal Related Event. BC, Borstkanker; PC, prostaatkanker; NSCLC, Niet-kleincellig longkanker; Other ST, solide tumoren anders dan borst-, prostaatof niet-kleincellig longkanker; MM, Multipel Myeloom. N, Aantal patiënten bij start onderzoek (baseline). Coleman. J Clin Oncol 2005;23:1.

Type Skeletal Related Events (SREs) bij borst, prostaat en longkanker Bestraling bot Pathologische fractuur Hypercalcemie Ingreep bot Compressie ruggemerg

100

Procent

75 50

52% 43% 34% 29%

25

22%

22%

13% 11% 0%

0

3%

7%

5% ‡

Borstkanker1

Prostaatkanker2

NSCLC3

(N = 384)

(N = 208)

(N = 250)

4%

‡ Data niet gemeld

PM nu voorkeur voor term SSE = Symptomatic Skeletal Event

1.Lipton. Cancer 2000;88:1082. 2.Saad. J Natl Cancer Inst 2002;94:1458. 3.Rosen. Cancer 2004;100:2613.

Behandelen botpijn Een of enkele circumscripte pijnlijke lesies: Radiotherapie

Diffuus over het skelet verdeelde metastasen of botpijn ‘verspringend’ over het skelet: Systemische therapie  Radionucliden (89Strontium chloride, 153Samarium lexidronam, 223Radium chloride)  Bisfosfonaten (clodronaat, zoledronaat)  ‘Targeted therapies’ (denosumab)

Mogelijkheden van behandeling

Scher. Current Treatment Options in Oncology 2012.

Behandelen/verminderen klachten bot/ pijn Effectieve palliatieve behandeling, vooral als de botmetastasen te verspreid over het skelet liggen om deze effectief met lokale uitwendige radiotherapie te behandelen: • •

89Strontium

chloride (Metastron®) 153Samarium lexidronam (Quadramet®)

Deze radionucliden kunnen partiele of complete afname van botpijn geven tot bij 70% van de patiënten tot wel zes maanden na één enkele injectie. Veelbelovend resultaten fase III trial post-chemotherapie: •

223Radium

chloride (Xofigo®)

EAU Guideline 2012 ‘Prostate Cancer’ 19.9.1 Painful bone metastases.

Radium-223 gaat naar botmetastasen

o Radium-223 bootst calcium na o Van nature naar nieuwe botaanwas in en rond botmetastasen o Radium-223 wordt in de dunne darm uitgescheiden

Ca Ra

Radium-223 gericht op botmetastasen

Dracht van alfa-deeltje

Radium-223 Botoppervlak

Alfa-deeltjes veroorzaken breuken in dubbelstrengs DNA van nabijgelegen tumorcellen1

Korte penetratie van alfa-stralers (2-10 cellen in diameter) = hoge gelokaliseerde sterfte van tumorcellen en minimale schade aan omliggende normale weefsel

1. Perez. Principles and Practice of Radiation Oncology. 5th ed. Lippincott Williams & Wilkins; 2007:103.

ALSYMPCA (ALpharadin in SYMptomatic Prostate CAncer) Phase III Studie Design

PATIËNTEN • Bevestigde symptomatische CRPC • ≥ 2 bot metastasen • Geen viscerale metastasen • Post-docetaxel of ongeschikt voor docetaxel

Behandeling

STRATIFICATIE

• Totale ALF: < 220 U/L vs ≥ 220 U/L • Bisfosfonaat gebruik: Ja vs Nee • Eerder docetaxel: Ja vs Nee

R A N D O M I S E D

6 injecties om de 4 weken

Radium-223 (50 kBq/kg) + Beste standaard behandeling

Placebo (fysiologisch zout) + Beste standaard behandeling

2:1

N = 922

Geplande follow-up 3 jaar

Parker. N Eng J Med 2013;369:213.

ALSYMPCA overall survival

+ 3,6


ALSYMPCA tijd tot eerste SRE

+ 5,8


‘Vicieuze cirkel botdestructie Osteoblasten en andere botcellen brengen RANK Ligand tot expressie

Overexpressie van RANK Ligand geeft een toename van de vorming, functie en overleving van osteoclasten, leidend tot een excessieve botresorptie

RANK Ligand

Osteoblasten

Osteoclasten

Tumorcellen produceren factoren die osteoblasten stimuleren om RANK Ligand af te scheiden

Botresorptie maakt groeifactoren vrij uit de botmatrix die de tumor activiteit kan laten voortduren

Tumor

Naar Roodman. N Engl J Med 2004;350:1655.

Denosumab en bisfosfonaten doorbreken de vicieuze cirkel Denosumab bindt vrij circulerend RANK Ligand en remt daarmee de vorming, functie en overleving van osteoclasten

RANK Ligand

Osteoblasten

Osteoclasten

Bisfosfonaten worden door osteoclasten opgenomen. Zij remmen essentiële enzymale processen en veroorzaken inactivatie of apoptosis van osteoclasten

Tumor

Naar Roodman. N Engl J Med 2004;350:1655.

Clodronaat: PR04/PR05 Studies PR04

PR05

Niet-uitgezaaid PC Start of reagerend op lange termijn hormoontherapie (N = 508)

Uitgezaaid PC Start of reagerend op lange termijn hormoontherapie (N = 311)

RANDOMISEREN

RANDOMISEREN

Clodronaat 4 tab/dag (2,080 mg) 5 jaar

Primaire eindpunten: Secundair eindpunten: Afkorting: PC, Prostaatkanker.

Placebo 4 tab/dag 5 jaar

Clodronaat 4 tab/dag (2,080 mg) 3 jaar

Placebo 4 tab/dag 3 jaar

Symptomatische botprogressie vrije overleving Toxiciteit, overall survival Dearnaley. Lancet Oncol 2009;10:872.

Effecten van adjuvant oraal clodronaat op overleving bij patienten met prostaatkanker PR05 1.0

0.9

0.9

0.8

0.8

Proportion in leven

Proportie in leven

PR04 1.0

0.7 0.6 0.5 0.4

0.3 0.2

0.7 0.6

0.5 0.4 0.3 0.2

0.1

0.1

0

0 0

1

2

3

4

5

6

7

8

9

Jaren na randomisatie

10

11

12

Clodronaat Placebo

0

1

2

3

4

5

6

7

8

9

10

11

12

Jaren na randomisatie

Trial PR04: 508 patiënten met gelokaliseerde ziekte

Trial PR05: 311 patiënten met uitgezaaide ziekte

HR 1.12 (95% CI, 0.89-1.42) P = .94

HR 0.77 (95% CI, 0.60-0.98) P = .032

Afkortingen: CI, confidence interval; HR, hazard ratio; PC, prostaatkanker. Aantallen ‘at risk’ worden getoond Over 2-jarige intervallen. Aantal events (sterfte) gedurende deze intervallen worden tussen haakjes vermeld. Dearnaley. Lancet Oncol 2009:10:872.

Effecten van adjuvant oraal clodronaat op overleving bij patienten met prostaatkanker •

Na tenminste 10 jaren follow-up een absolute 8% toename van OS na 8 jaar in clodronaat groep van PC patiënten, die OS van 22% hadden versus 14% in de placebo groep.

•

Het OS voordeel was alleen duidelijk voor M1, maar niet voor M0 patiënten. Dearnaley. ASCO GU 2009.

Alk phos, alkaline phosphatase; HT, hormone therapy; RT, radiotherapy; M0, non-metastatic disease; M1, metastatic disease; WHO PS, World Health Organization performance status; OS, Overall Survival. (A) Alkaline phosphatase was dichotomised at a value of 200 IU/L, separating most of the values from a long tail. Serum creatinine (μmol/L) was divided into tertiles. Dearnaley. Lancet Oncol 2009:10:872.

Trial design 039 (Zometa®)

R A N D O M I Z E D

N = 214

Zoledroninezuur

4 mg*

q 3 to 4 wk

+ dagelijks oraal vitamine D 400 IU en calcium 500 mg

NN= =208 558

Placebo q 3 to 4 wk

+ dagelijks oraal vitamine D 400 IU en calcium 500 mg

0

Core analyse 15 maanden

24 maanden Finale analyse

Primaire eindpunt: proportie (%) patienten met iedere vorm van SRE behalve HCM. * 221 gerandomiseerd voor Zometa 8 mg, deze patienten zijn niet geincludeerd in de efficientie analyse Saad. J Natl Cancer Inst 2004:96;879.

Zoledroninezuur voorkomt SRE’s bij M+ CRPC

Saad. J Natl Cancer Inst 2002;94:1458.

Zoledroninezuur vertraagt SRE’s bij uitgezaaid PC Tijd tot eerste SRE bij patiënten met botmetastasen door PC

Patienten zonder SREs, %

100

P=0,009

80

ZOL 4 mg iedere 3-4 wk (n=214) Placebo (n=208)

>5 maanden

Mediaan: 488 dagen

60

Mediaan: 321 dagen

11% absolute reductie bij patiënten met ≥ 1 SRE (P=.028)

40 20 120 0

240 360 480 Tijd tot start therapie, dagen

600

720

Zoledroninezuur 4 mg iedere 3 tot 4 weken vertraagt significant tijd tot eerste SRE vs placebo met meer dan 5 maanden (P=0,009). Saad. J Natl Cancer Inst. 2004;96:879. Saad. Eur Urol Suppl 2006;5:547.

Zoledroninezuur voor en na begin van SRE’s

Zoledroninezuur is nog steeds effectief na een eerdere SRE.

Voor inclusie studie

0.670 Geen eerder SRE 0.603

Eerdere SRE

Risico reductie

P-waarde

33%

.027

40%

.028

36%

.002

0.640

Totale trial populatie 0

0.2 0.4 0.6 0.8

1

1.2 1.4 1.6 1.8

2

Risico ratio (zoledroninezuur 4 mg versus placebo) Voordeel zoledroninezuur

Voordeel placebo

Adapted from Saad. Clin Genitourin Cancer. 2007;5:390.

Zoledroninezuur en overall survival bij M+ PC Zoledroninezuur: tendens tot toename overall survival met ~ 2.75 maanden (P =0,103)

ZOL 4 mg Placebo

Mediaan

P-waarde

546 d 469 d

0,103

OS, overall survival; PC, prostaakanker; ZOL, zoledroninezuur. 1 Na start studiemedicatie.

Saad. Cancer Treat Rev. 2008;34:183.

Zoledroninezuur bij borstkanker

Azure (Adjuvant Zoledronic Acid to redUce REcurrence), randomized, open-label trial, in stage II/III breast cancer (3,360 women):

Trend tot langere overall survival van alle vrouwen op zoledroninezuur, maar niet significant (adjusted HR = 0.85, P = .07). Overall survival voordeel voor vrouwen tenminste 5 jaar na menopause op zoledroninezuur: 29% reductie risico op sterfte (P = .017). Geen verschil tussen controle en behandelgroepen van pre- en perimenopausale vrouwen (adjusted HR 1.01, P = .93).

Coleman. Cancer Res 2010;70 (Suppl):S4-5.

Fase III studie denosumab vs zoledroninezuur bij CRPC patienten met botmetastasen

Per protocol en Zometa® label, bij aanvang IV dosis aangepast voor klaring van kreatinine en de daarop volgende dosisintervallen afhankelijk van het serum kreatinine.

Fizazi. Lancet 2011;377:813.

Denosumab vertraagt de tijd tot eerste on-study SRE (primaire eindpunt)


Denosumab vertraagt significant tijd tot eerste en daarop volgende SRE*

*Events vinden tenminste 21 dagen van elkaar plaats (multiple event analysis) Fizazi. Lancet 2011;377:813.

Denosumab remt markers botmetabolisme sterker dan zoledronaat

uNTx, urinary N-telopeptide; BSAP, bone-specific alkaline phosphatase


Mediane tijd tot eerste botcomplicatie (maanden)

Behandelopties zoledronaat vs denosumab

20.7 16.0

17.1

10.7

Placebo

Zoledronine zuur 4 mg

Zoledronine Denosumab zuur 4mg 120mg

Echter geen directe vergelijking!

Fizazi. Lancet 2011;377:813. Saad. JNCI 2004;96:879.

ONJ (OsteoNecrosis of the Jaw) & hypocalcemie


Bijwerkingen botmetabolisme remmers; ONJ

Preventie door controle van de gebitsstatus vóóraf aan het voorschrijven van bisfosfonaten of denosumab. Het risico van ONJ toegenomen bij: • Eerdere trauma gebit • Tandheelkundige ingrepen of infecties van het gebit • Langdurige iv behandeling bisfofonaten of sc denosumab. EAU Guideline ‘Prostate Cancer’ 17.10.3 Bisphosphonates.


Denosumab bij skeletmetastasen van solide tumoren; advies commissie BOM* “De klinische relevantie van het verschil in effectiviteit tussen beide behandelingen is echter beperkt. Door behandeling met denosumab is er bij CRPC-patiënten een tijdelijke reductie (mediaan 3,6 maanden) in het aantal fracturen (1 procent), het optreden van myelumcompressie (1 procent), de indicatie voor radiotherapie (2 procent) en chirurgisch ingrijpen (< 1 procent). De toxiciteit van deze beide behandelingen is vergelijkbaar en hanteerbaar. De toedieningswijze van beide behandelingen is verschillend: denosumab wordt subcutaan toegediend en zoledroninezuur intraveneus. Behandeling (?) met denosumab is tweemaal duurder (indertijd € 594,54 versus € 308,-). Op basis van de beschikbare gegevens uit beide studies is erop dit moment geen reden om bij het starten van een botbeschermende behandeling bij patiënten met skeletmetastasen van een mammacarcinoom of een CRPC denosumab de voorkeur te geven boven zoledroninezuur.

* Beoordeling Oncologische Middelen volgens PASKWIL-criteria Palliatief, Adjuvant, Specifieke bijwerkingen, KWaliteit van leven, Impact van de behandeling en Level of evidence. Medische Oncologie, e-pub www.nvmo.org, mei 2012

Wat kosten SREs bij CRPC?

Gemiddeld € 3200,-/ SRE (€ 6973,-/patiënt) in laatste fase. (Kosten van medische thuiszorg, revalidatie, etc. niet bij ingesloten!)

Groot. Eur Eurol 2003;263:1.

Kosten van SRE’s bij botmetastasen van solide tumoren op basis van health resource utilisation (HRU)

Figuur 1. Aantal geïncludeerde SREs in de HRU analyse

Figuur 3. Lengte van opname per klinische opname

Skeletal-related events (SREs) •

• • •

Pathologische fractuur niet-vertebrale fractuur vertebrale fractuur Bestraling van bot Spinale compressie Operatie van bot

[NVF] [VF] [RB] [SCC] [SB]

Figuur 2. Aantal klinische opnamen per SRE-type

Hechmati. Poster ISPOR 14th Annual European Congress, 2011.

Kosten van SRE’s bij botmetastasen van solide tumoren op basis van health resource utilisation (HRU) HRU uitkomsten naar SRE type

•

Totaal 478 solide tumoren (Duitsland: N=149; Italïe: N=129; UK: N=107; Spanje: N=93) met 893 SREs gedurende studie periode (109 NVF, 48 VF, 585 RB, 61 SCC en 90 SB).

•

Meest gemelde SRE-type bij solide tumors was bestraling van bot, gemiddeld 66% van alle SRE-typen verdeeld over de vier landen.

•

Minst frequente SRE-type was de spinale compressie, 7% van alle SREs verdeeld over de vier landen.

•

Bezoek aan SEH was laag.

•

Er werden een gering aantal opnamen in verpleeghuis/ revalidatiecentrum en huisbezoeken gemeld .

Figuur 4. Kostenspecificatie van bestraling bot en HRU voor gepoolde tumoren

Gem. kosten SRE

4700€

4158€

2984€

Tabel. Kosten per SRE type bij solide tumoren (borst, long and prostaat)

4944€

3200€ (NL ‘03)

Hechmati. Poster ISPOR 14th Annual European Congress, 2011. Groot. Eur Eurol 2003;263:1.

Doelmatigheidsanalyse iMTA prostaatkanker Lötters. TVU. 2013; 3: A42.

denosumab

met denosumab t.o.v. zoledroninezuur

denosumab

zoledroninezuur


Uitgangsvraag evidence based revisie 2013 (GRADE) Wat is - bij patiënten met CRPC met botmetastasen - het effect van bisfosfonaten [clodronaat, pamidronaat of zoledronaat] en denosumab [in vergelijking met placebo] op preventie en reductie van ‘skeletal related events’ (SRE’s), pijn, morbiditeit en mortaliteit? Cruciale uitkomstmaten voor deze uitgangsvraag zijn (enquête!):  Pijn  SRE  SRE-vrije overleving  Kwaliteit van leven (QoL)  Gewenste en ongewenste effecten

Aanbevelingen H 8.5 Bisfosfonaten en Rank-ligand remmer (p 119-127)  Clodronaat Gezien de zowel gewenste als ongewenste effecten, kan worden overwogen patiënten met CRPC en botmetastasen te behandelen met clodronaat 2080 mg/dag oraal. De voor- en nadelen dienen echter in overleg met de patiënt te worden besproken om tot een gezamenlijke besluitvorming te komen. Gezien de ongewenste effecten is het verstandig daarbij ook alternatieven te overwegen.

 Pamidronaat Gezien het gebrek aan gewenste effecten, dienen patiënten met CRPC en botmetastasen niet te worden behandeld met pamidronaat 90 mg i.v.

Aanbevelingen H 8.5 Bisfosfonaten en Rank-ligand remmer (p 119-127)  Zoledronaat/Denosumab Gezien de gewenste effecten kan worden overwogen patiënten met CRPC en botmetastasen te behandelen met zoledronaat 4 mg i.v. elke 3-4 weken, met name om SRE’s te voorkomen. Daarbij dient echter te worden afgewogen dat in vergelijking met zoledronaat, denosumab betere effecten geeft. Bij de keuze tussen zoledronaat en denosumab kunnen ook andere, secundaire redenen (kosteneffectiviteit) een rol spelen.

GRADE Clodronaat Pijn Zeer laag

Clodronaat 300 mg/dag i.v. een vermindering van de pijn geeft na een behandeling van twee weken. Adami 1989 SRE vrije overleving

Matig

Clodronaat 2080 mg/dag oraal verbetert na twee jaar behandeling de bot-symptoomvrije overleving. Dearnaley 2003 SRE vrije overleving

Hoog

Clodronaat 2080 mg/dag oraal verlengt na 58 maanden behandeling de bot-symptoomvrije overleving. Dearnaley 2009

QoL Hoog

Clodronaat 2080 mg/dag oraal beschermt tegen een teruggang in de World Health Organization performance status in vergelijking met placebo. Dearnaley 2003 Algehele kwaliteit van bewijs = hoog

GRADE pamidronaat

Pijn Hoog

Pamidronaat 90 mg i.v. elke drie weken heeft geen effect op pijn na 27 weken behandeling. Small 2003 SRE

Matig

Pamidronaat 90 mg i.v. elke drie weken heeft geen effect op SRE na 27 weken behandeling. Small 2003 QoL

Matig

Pamidronaat 90 mg i.v. elke drie weken heeft geen effect op de mobiliteit in vergelijking met placebo. Small 2003. Algehele kwaliteit van bewijs = matig

GRADE zoledronaat

Pijn

Hoog

Zoledronaat 4 mg i.v. elke drie weken heeft geen effect van klinische betekenis op pijn na 15 of 24 maanden behandeling. Saad 2002, 2004 SRE

Hoog

Zoledronaat 4 mg i.v. elke drie weken vermindert het aantal SRE´s met 11% na 15 of 24 maanden behandeling en vermindert het aantal pathologische fracturen met 9% na 15 maanden behandeling. Saad 2002, 2004 QoL

Matig

Zoledronaat 4 mg i.v. elke drie weken heeft geen effect op kwaliteit van leven of niveau van functioneren na 15 maanden behandeling in vergelijking met placebo. Saad 2002, 2004 Algehele kwaliteit van bewijs = hoog

GRADE denosumab

SRE vrije overleving Hoog

Denosumab 120 mg s.c. iedere 4 weken vermindert het aantal SRE´s na 1 jaar behandeling. Fizazi et al, 2011

SRE vrije overleving Hoog

Denosumab 120 mg s.c. iedere 4 weken heeft geen effect op ziekte-progressie na 1 jaar behandeling in vergelijking met zoledronaat 4 mg i.v. iedere 4 weken weken. Fizazi et al, 2011 Algehele kwaliteit van bewijs = hoog

Aanbevelingen Gezien de gewenste effecten dienen patiënten met CRPC en botmetastasen te worden behandeld met zoledronaat 4 mg i.v. elke 3-4 weken óf denosumab 120 mg s.c., met name om SRE’s te voorkomen. Daarbij dient te worden afgewogen dat in vergelijking met zoledronaat, denosumab statistisch een iets beter effect laat zien op het ontstaan van SRE’s. Gezien het ontbreken van invloed op ziekte progressie van zowel denosumab als zoledroninezuur is dit klinisch weinig relevant. Bij de keuze tussen zoledronaat en denosumab kunnen echter ook andere, secundaire redenen (kosteneffectiviteit) een rol spelen. Gezien het ontbreken van invloed op ziekte progressie van de CRPC van zowel denosumab als zoledroninezuur gaat de voorkeur uit naar de goedkoopste behandeling.

Zorg voor patiënten met botmetastasen

• Botmetastasen worden in verband gebracht met morbiditeit, pijn en verminderde kwaliteit van leven • Behandeling is vaak palliatief • Een multidisciplinaire aanpak is noodzakelijk om de botproblemen te behandelen en de kwaliteit van leven te verbeteren

Patiëntenvoorlichting • Progressie • Prognose • Complicaties

Ziekte

Behandeling

Kwaliteit van leven

• Voordelen • Bijwerkingen

• Voeding/dieet • Lichaamsbeweging

Maxwell. Eur Oncol Nurs 2007;11:S38; Fitch. Clin J Oncol Nurs 2009;13:701.

Het skelet wordt gedurende het gehele ‘natuurlijke’ beloop van prostaatkanker beïnvloed!

ADT, androgen-deprivation therapy; PSA, prostate-specific antigen; SRE, skeletal-related event. Naar Abrahamson. Eur Urol Suppl 2009;8:821.

Bot & Prostaatkanker. Rob Pelger

Recommend Documents