Behandeling van patiënten met een maligne pleuraal mesothelioom met pemetrexed: subanalyse van het Nederlandse expanded access program

O V E R Z I C H T S A R T I K E L E N

Behandeling van patiënten met een maligne pleuraal mesothelioom met pemetrexed: subanalyse van het Nederlandse ‘expanded access program’ Treatment of malignant pleural mesothelioma patients with pemetrexed: subanalyses of the Dutch expanded access program Auteurs

P. Baas, R.J. van Klaveren en K. Kraaij

Trefwoorden

‘expanded access program’, maligne pleuraal mesothelioom, pemetrexed

Key words

expanded access program, maligne pleural mesothelioma, pemetrexed

Samenvatting

Summary

Voor de behandeling van patiënten met een maligne mesothelioom bestaat de voorkeur voor een combinatie van een antifolaat met een platinumverbinding. Pemetrexed, een antifolaat, heeft als medicijn alleen en in combinatie bewezen werkzaam te zijn. Gedurende het registratieproces door de diverse instanties werd het middel beschikbaar gesteld in het kader van een zogenoemd ‘expanded access program’. Hierbij lag de nadruk op het verkrijgen van meer veiligheidsgegevens in een ongeselecteerde populatie. In het Europese ‘expanded access program’ werden in 13 landen ruim 3.000 patiënten geïncludeerd die met pemetrexed alleen of in combinatie met hetzij carboplatine, hetzij cisplatinum werden behandeld. In deze niet-gerandomiseerde studie waren ruim 2.000 patiënten chemonaïef. Dit overzichtsartikel bespreekt de resultaten van de 186 patiënten die in Nederland aan dit programma hebben deelgenomen. De Nederlandse resultaten bevestigen de effectiviteit en veiligheid van pemetrexed als monotherapie of in combinatie met cisplatinum of carboplatine.

The current standard treatment for patients with a malignant pleural mesothelioma consists of the combination of an antifolate and platinum. Pemetrexed, an antifolate, has shown activity both as single agent or combined with other drugs. During the registration process of pemetrexed, an expanded access program was initiated to allow the use of this drug in an unselected group of patients and to collect more safety data. In Europe, over 3,000 patients were treated in this program with pemetrexed as single agent or combined with cisplatin or carboplatin. In this non-randomized study, 2,000 patients were chemo-naive. This article presents the data of the 186 Dutch patients who participated in this program. The results confirm the efficacy and safety of pemetrexed as single agent or in combination with cisplatin or carboplatin.

(Ned Tijdschr Oncol 2009;6:292-301)

Inleiding Het maligne pleuraal mesothelioom (MPM) is een van de meest bekende beroepsgebonden malig-

N E D E R L A N D S

T I J D S C H R I F T

V O O R

niteiten. In Nederland is de incidentie in de laatste paar jaar gestegen van 25 naar 450 gevallen per jaar en verwacht men dat deze trend zich tot 2015

O N C O L O G I E

VOL. 6 NR. 7 - 2009

292


Tabel 1. Responskans van diverse chemotherapeutica bij het maligne pleuraal mesothelioom. Klasse

Aantal patiënten

Respons

antimetabolieten

247

18%

anthracyclines

267

13%

platinumderivaten

147

12%

alkylerende stoffen

99

7%

alkaloïden

116

3%

voortzet alvorens een daling te laten zien. Dit beloop is sterk gerelateerd aan de lange latentietijd tussen expositie en de ontwikkeling van MPM en de, van overheidswege, ingestelde asbestbesluiten van 1977 en 1993. Met betrekking tot de behandelmogelijkheden kan gesteld worden dat MPM een nog altijd fatale aandoening is en er maar sporadisch langetermijnoverlevenden zijn. Aan het einde van de vorige eeuw werden in fase II-studieverband diverse soorten chemotherapeutica getest op hun activiteit. Uit deze gegevens bleek dat monotherapie maar een beperkte responskans heeft en combinatiebehandelingen marginaal beter zijn. Deze studies waren moeilijk onderling te vergelijken, gezien de verschillen in de selectie van patiënten, het gebrek aan goede afspraken voor evaluatie en de problemen die men ondervond bij de responsmeting van deze pleuraal gebaseerde tumor.1 Operatieve behandeling als onderdeel van een multimodale benadering (chemotherapie gevolgd door bestraling of chemotherapie gevolgd door extrapleurale pneumonectomie), leidt zelden tot curatie en gaat gepaard met een hoge morbiditeit, zelfs wanneer deze plaatsvindt in een vroeg stadium. Patiënten die enkel palliatieve zorg ontvangen, hebben een gemiddelde overleving van minder dan 6 maanden.2,3 In de periode van 1984 tot 1994 was de gemiddelde overleving 7 maanden bij 337 patiënten uit 11 klinische onderzoeken met chemotherapie.4 Hoewel het MPM relatief stralingsgevoelig is, is de toepassing van radiotherapie beperkt, aangezien effectieve doseringen niet gegeven kunnen worden vanwege de aanwezigheid van gezond hart- en longweefsel. De belangrijkste indicaties voor radiotherapie zijn de behandeling van littekenmetastasen of als onderdeel van een multimodale behandeling na operatieve verwijdering van de tumor en de long in studieverband.

293

V O L . 6 N R . 7 - 2 0 0 9

De responskans van de chemotherapeutica die aan het einde van de vorige eeuw werden getest, varieerde van 0 tot 18% met een geschatte overleving van 6 tot 8 maanden, hetgeen leidde tot een nihilistisch opvatting bij artsen (zie Tabel 1).5-9 Van recentere datum zijn de klinische onderzoeken met pemetrexed (P), behorend tot de groep van antifolaatderivaten. Pemetrexed remt enzymen die betrokken zijn bij de synthese van purine en pyrimidine, noodzakelijke bouwstoffen voor de nucleotiden. In Figuur 1 is de werking op de verschillende enzymen die bij dit proces betrokken zijn, weergegeven. In 2003 werden de eerste resultaten van pemetrexed als monotherapie gerapporteerd bij patiënten met MPM.10 Een responskans van 14,1% leek niet bijzonder, maar in combinatie met carboplatine (Cb) resulteerde dit in een onverwachte 32,0%.11 In die periode werden ook de resultaten van een ander antifolaat (raltitrexed) bekend, welke de activiteit van deze groep medicijnen bevestigden.12 Deze ontwikkelingen leidden tot hernieuwde interesse in de behandeling van patiënten met MPM en vormden de basis voor groot opgezette, gerandomiseerde fase III-studies. Vogelzang en medewerkers behandelden ruim 450 chemonaïeve MPM-patiënten met cisplatinum (Cis) alleen of in combinatie met P.13 Een gemiddelde overleving van 12,1 maanden voor de combinatie P+Cis en 9,3 maanden voor Cis als monotherapie werden vermeld. De mediane tijd tot progressie van de ziekte (‘time to progression of disease’, TTPD) bedroeg 5,7 maanden voor de combinatie en 3,9 maanden voor de monotherapie. De responskans voor de combinatie bedroeg 41,3% versus 16,7% voor de monotherapie. Een tweede, gerandomiseerde fase III-studie testte de werking van Cis alleen versus Cis met raltitrexed en bevestigde de winst in mediane overleving voor de combinatie-

N E D E R L A N D S


V O O R

O N C O L O G I E

Figuur 1. Werkingsmechanisme van pemetrexed. RFC=’reduced folate carrier’, FPGS=folypolyglutamaatsynthase, PRPP=’phosphoribosyl pyrophosphaat’, GARFT=glycinamide-ribonucleotideformyltransferase, IMP=inosine-monofosfaat, AMP=adenosine-monofosfaat, GMP=guanosine-monofosfaat, CHO-THF=formyltetrahydrofolaat, dUMP=deoxyuridylaat, TS=thymidylaatsynthetase, TMP=thymidylaat, DHFR=dihydrofolaatreductase.

behandeling (8,8 versus 11,4 maanden). Het responspercentage lag wat lager dan in de studie met pemetrexed en bedroeg 23,6% voor de combinatie en 11,4 % voor Cis-monotherapie.14 Voordat pemetrexed geregistreerd werd, werd in 13 Europese landen de mogelijkheid geboden om patiënten met pemetrexed te behandelen in het kader van een zogenoemd ‘expanded access program’ (EAP). Middels dit programma konden ruim 3.000 MPM-patiënten behandeld worden. Er bestonden 3 behandelopties, namelijk pemetrexed als monotherapie of in combinatie met cisplatinum of carboplatine. Deze beslissing vond plaats op basis van het oordeel van de individuele onderzoekers. Tevens werd het mogelijk om door middel van dit programma meer gegevens te verzamelen over de veiligheid van toepassing en toxiciteit. Van dit programma werden de volledige resultaten al eerder beschreven, maar het leek de auteurs van waarde om de specifieke resultaten van de in Nederland ingesloten patiënten nader te analyseren.15,16

N E D E R L A N D S


V O O R

Patiënten en methoden Patiënten Patiënten ouder dan 18 jaar met een histologisch bevestigd mesothelioom die niet geschikt waren voor andere studies, werden opgenomen in dit niet-gerandomiseerde programma, ongeacht de eventuele voorbehandeling. De patiënten werden gestageerd volgens de International Mesothelioma Interest Group (IMIG)-criteria.17 Zij moesten een redelijke conditie (≥70 volgens de karnofsky-performancestatus (KPS)score) en voldoende beenmergreserve hebben: absoluut neutrofielenaantal (‘absolute neutrophil count’, ANC) ≥1,5 x 109/l, trombocyten ≥100 x 109/l en hemoglobine ≥5,8 nmol/l. De waarden van de leverenzymen moesten binnen bepaalde marges liggen, behalve wanneer er sprake was van metastasering (bilirubine ≥1,5 x bovengrens van normaal, alkalische fosfatase, AST en ALAT ≥3 x bovengrens of - in het geval van metastasering - 5 keer de bovengrens van normaal. Een redelijke nierfunctie (kreatinineklaring ≥45 ml/min) was noodzakelijk. Een voorgaande pleurodesis was toegestaan. Eventuele zwangerschap

O N C O L O G I E

VOL. 6 NR. 7 - 2009

294


Tabel 2. Patiëntkarakteristieken. Chemonaïef Voorbehandeld Pemetrexed (n=145) (n=36) (n=37) Gemiddelde leeftijd 62,0 58,9 63,6 (in jaren) Geslacht m/v

Pemetrexed + cisplatinum (n=78)

Pemetrexed + carboplatine (n=66)

Totaal (n=181)

60,5

61,2

61,4

128/17

31/5

33/4

70/8

56/10

159/22

144

36

37

77

66

180

Aziatische afkomst

1

0

0

1

0

1

KPS 100 90-99 80-89 70-79 60-69

17 36 45 40 1

3 14 7 9 0

3 11 10 9 0

8 22 21 27 0

9 17 21 13 1

20 50 52 49 1

Histologische diagnose epitheliaal sarcomatoïde gemixt anders

97 11 14 23

30 1 2 3

29 0 2 6

51 6 7 14

47 6 7 6

127 12 16 26

Kaukasische afkomst

KPS=karnofsky-performancestatus.

moest worden uitgesloten en patiënten in de reproductieve leeftijd dienden een adequate vorm van geboortebeperking te gebruiken. Patiënten met ernstige bijkomstige aandoeningen die niet verenigbaar waren met de studie, werden niet geïncludeerd. De keuze van behandeling werd vrijgelaten, waarbij geadviseerd werd patiënten in de beste conditie combinatietherapie te geven. Alle patiënten gaven een ‘informed consent’ voor de start van de behandeling. Pemetrexed Pemetrexed werd toegediend in een dosering van 500 mg/m2 gedurende 10 minuten via een intraveneus infuus, verdund in 100 ml fysiologisch zout op dag 1 van een 21 dagen durende cyclus. Foliumzuursupplement, 350-600 mg, werd oraal gegeven ongeveer 1 tot 2 weken vóór de eerste dosis pemetrexed tot minimaal 3 weken na de laatste dosis. Vitamine B12 werd per intramusculaire injectie toegediend 1 tot 2 weken vóór de eerste dosis pemetrexed en werd iedere 9 weken herhaald tot het einde van de studie. Om eventuele huiduitslag te voorkomen, werd 4 mg dexamethason (of een equivalent) tweemaal

295

V O L . 6 N R . 7 - 2 0 0 9

daags gegeven op de dag vóór pemetrexedtoediening, op de dag zelf en de dag erna. Pemetrexed plus cisplatinum of carboplatine Pemetrexed werd toegediend als boven beschreven. Ongeveer 30 min na de toediening van pemetrexed werd cisplatinum intraveneus toegediend, 75 mg/m2 in 2 uur. Tevens werden foliumzuur, vitamine B12 en dexamethason zoals boven beschreven toegediend. In het geval van een behandeling met carboplatine werd dit middel 30 minuten na de toediening van pemetrexed intraveneus in een dosering van oppervlakte onder de curve (‘area under curve’, AUC)=5 in 30 min toegediend. Dosisaanpassing en behandelduur Een dosisaanpassing bij de aanvang van een volgende cyclus was gebaseerd op het neutrofielen- en trombocytenaantal (laagste waarden) tijdens de voorgaande cyclus (ANC ≥1,5 x 109/l en trombocyten ≥100 x 109/l). Indien voldoende herstel was opgetreden, werd afhankelijk van de laboratoriumwaarden een dosis van 50-100% gegeven. De studiemedicatie

N E D E R L A N D S


V O O R

O N C O L O G I E

Tabel 3. Totale responspercentages (effectiviteitspopulatie). Chemonaïef Voorbehandeld Pemetrexed (n=130) (n=35) (n=34) Complete respons



Totaal (n=165)

4 (3,1%)

0 (0%)

0 (0%)

3 (4,2%)

1 (1,7%)

4 (2,4%)

Partiële respons

23 (17,7%)

5 (14,3%)

3 (8,8%)

12 (16,9%)

13 (21,7%)

28 (17,0%)

Stabiele ziekte

78 (60,0%)

21 (60,0%)

18 (52,9%)

47 (66,2%)

34 (56,7%)

99 (60,0%)

Progressie van de ziekte

20 (15,4%)

9 (25,7%)

12 (35,3%)

7 (9,9%)

10 (16,7%)

29 (17,6%)

5 (3,8%)

0 (0%)

1 (2,9%)

2 (2,8%)

2 (3,3%)

5 (3,0%)

80,8%

74,3%

61,8%

87,3%

80,0%

79,4%

Onbekend ‘Clinical benefit’# #

=percentage ziektecontrole (responders + stabiele ziekte).

werd gegeven totdat er duidelijk ziekteprogressie werd vastgesteld of totdat er onacceptabele toxiciteit ontstond. Beoordeling van effectiviteit Het percentage totale responsen werd gedefinieerd als het aantal patiënten met een gedeeltelijke (>50%) of volledige tumorrespons gedeeld door het aantal patiënten dat in aanmerking kwam voor tumorresponsanalyse (evalueerbare patiënten). De TTPD werd berekend in maanden gerekend vanaf de eerste dosis tot het tijdstip van ziekteprogressie. De overlevingsduur werd geschat in maanden gerekend vanaf de eerste dosis van studiemedicatie tot aan de datum van overlijden. De overlevingsstatus werd genoteerd indien de patiënt de behandeling afmaakte en na 1 vervolgbezoek 30 dagen na het afmaken van de studie. Beoordeling van veiligheid De veiligheid van de studiemedicatie werd beoordeeld op basis van lichamelijk onderzoek en laboratoriumtesten. Bijwerkingen werden iedere behandelcyclus beoordeeld op basis van de Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) v2.0. Ernstige bijwerkingen (‘serious adverse events’, SAE’s) werden door de onderzoekers gerapporteerd aan alle betrokkenen en de clinial-research-arts van de sponsor. Statistische methoden De totale beste tumorrespons werd berekend met bijbehorende 95%-betrouwbaarheidsintervallen (BI). TTPD en overlevingsduur werden berekend met

N E D E R L A N D S


V O O R

gebruikmaking van kaplan-meierschattingen. Patiënten zonder follow-up werden in de beoordeling gecensord. Log-ranktests werden uitgevoerd om de chemonaïeve en voorbehandelde patiëntengroepen te vergelijken. Alle patiënten die minimaal 1 dosis van de studiemedicatie hadden ontvangen, werden in de veiligheidsanalyse betrokken. De populatie die op werkzaamheid werd getoetst, bestond uit de veiligheidspopulatie met minimaal 1 tumorresponsbeoordeling.

Resultaten Patiëntkarakteristieken en verdeling In dit Europese programma werden in 235 studiecentra uit 13 Europese landen in totaal 3.058 MPMpatiënten behandeld; 2.047 patiënten waren chemo-naïef en 1.011 patiënten hadden al chemotherapie in het verleden ondergaan. In 12 centra in Nederland werden in totaal 186 patiënten geïncludeerd, waarvan 5 patiënten geen behandeling gekregen. Tabel 2 geeft de karakteristieken van de Nederlandse patiënten weer. In beide groepen waren de meeste patiënten man en van Kaukasische afkomst. De gemiddelde leeftijd was in de chemonaïeve patiëntengroep 62,0 jaar (spreiding 35-79 jaar) en in de al eerder behandelde groep 58,9 jaar (spreiding 47-76 jaar). Het epitheliaal mesothelioom kwam in 70% van de gevallen voor. De meeste patiënten hadden een KPS-score van 70 of hoger. De belangrijkste redenen voor het stoppen van de behandeling waren patiënt- of arts-

O N C O L O G I E

VOL. 6 NR. 7 - 2009

296


Figuur 2. Kaplan-meierplot van mediane tijd tot progressie van de ziekte voor de 3 behandelgroepen.

beslissing om de behandeling te stoppen (26,7% in de niet-eerder behandelde groep; 25,0% in de reeds eerder behandelde groep), en objectieve tumorprogressie (18,7% in de niet-eerder behandelde groep, 27,8% in de reeds eerder behandelde groep). Tijdens de behandeling overleden 7 patiënten (4,7%) in de chemonaïeve groep en geen enkele patiënt in de reeds eerder behandelde groep. Behandeling Het mediane aantal behandelcycli bedroeg 4 met een minimum van 1 en een maximum van 20 cycli voor P, 18 voor P+Cb en 10 voor P+Cis. De dosisintensiteit (ratio van de gegeven dosis versus de geplande dosis) bedroeg 98,9% voor P en 99,0% voor P+Cis. De dosisintensiteit in de niet-eerder behandelde groep bedroeg 99,1% versus 99,2% in de reeds eerder behandelde groep. Effectiviteit In de effectiviteitsanalyse werden 165 van de 186 patiënten opgenomen; 5 patiënten werden niet behandeld en van 16 patiënten was de tumorrespons

297

V O L . 6 N R . 7 - 2 0 0 9

niet bekend. Het percentage totale responsen (‘overall response rate’, ORR) in de chemonaïeve groep bedroeg 20,8% en in de eerder behandelde groep 14,3%. In de groep met P alleen bedroeg de ORR 8,8% (95%-BI: 1,9-23,7); in de groep met P+Cis was deze 21,1% (95%-BI: 12,3–32,4) en in de groep met P+Cb 23,3% (95%-BI: 13,4-36,0; zie Tabel 3, pagina 296). In de chemonaïeve groep bereikten 4 patiënten een complete respons: 3 patiënten op de combinatie P+Cis en 1 patiënt op de combinatie P+Cb. Geen complete responsen werden gezien in de groep met P alleen of bij patiënten die al eerder met chemotherapie behandeld waren. Een partiële respons werd gezien bij 23 patiënten (17,7%) in de chemonaïeve groep en bij 5 patiënten (14,3%) in de al eerder behandelde groep. Stabiele ziekte als uitkomst werd gezien bij 78 patiënten (60,0%) in de chemonaïeve groep en bij 21 patiënten (60,0%) in de reeds eerder behandelde groep. In de chemonaïeve groep werd bij 20 patiënten (15,4%), en in de reeds eerder behandelde groep bij 9 patiënten (25,7%), progressie van de ziekte gezien.

N E D E R L A N D S


V O O R

O N C O L O G I E

Tabel 4. Tijd tot progressie van ziekte en overlevingsresultaten van de evalueerbare effectiviteitspopulatie. Chemonaïef Voorbehandeld Pemetrexed (n=130) (n=35) (n=34)



Totaal (n=165)

Mediane TTPD (maanden) (95%-BI)

5,5 (5,1-6,3)

6,3 (3,7-nb)

5,3 (2,1-nb)

5,4 (4,6-6,3)

5,7 (4,7-nb)

5,5 (5,1-6,3)

1-jaarsoverleving (%) (95%-BI)

74,7% (57,5–91,8)

31,6% (1,7-61,5)

19,1% (0,0-49,1)

90,2% (82,5-97,8)

70,3% (53,2-87,4)

60,4% (42,6-78,2)

86,15%

62,86%

58,82%

91,55%

81,67%

81,21%

‘Censoring’ (%)

TTPD=’time to progression of disease’ (tijd tot ziekteprogressie), BI=betrouwbaarheidsinterval, nb=niet beschikbaar.

De ‘clinical benefit percentages’ werden gedefinieerd als de som van alle complete + partiële responsen + stabiele ziekte; deze bedroegen totaal rond de 80%. De TTPD liet geen relevante verschillen zien tussen de chemonaïeve groep (5,5 maanden) en de eerder behandelde groep (6,3 maanden), noch tussen de behandelarmen P (5,3 maanden), P+Cb (5,7 maanden) en P+Cis (5,4 maanden; zie Figuur 2 en Tabel 4). De 1-jaarsoverleving bedroeg 74,7% in de chemonaïeve groep versus 31,6% in de eerder behandelde groep patiënten. De totale 1-jaarsoverleving bedroeg 60,4% (niet eerder behandeld + eerder behandeld, ongeacht de behandelarm). Tussen de behandelarmen werden wel relevante verschillen gevonden: met P alleen werd een percentage gevonden van 19,1%, in combinatie met Cis was dit 90,2% en in combinatie met Cb bedroeg dit percentage 70,3%. De ‘censoring rate’ was totaal >80% (zie Tabel 4). Veiligheid Honderdeenentachtig van de 186 patiënten werden in de veiligheidsanalyse opgenomen; 5 patiënten hebben geen therapie hadden. Van deze 181 patiënten zijn myelotoxiciteitgegevens beschikbaar. De bijwerkingen graad 3 en 4 staan weergegeven in Tabel 5, pagina 299. De meest gerapporteerde graad 3/4-bijwerkingen waren anemie en neutropenie. Anemie trad op bij 32 patiënten (17,8%) en neutropenie bij 44 patiënten (24,7%). Leukopenie en trombocytopenie traden op bij respectievelijk 24 patiënten (13,3%) en 14 patiënten (7,8%). Niet-hematologische toxiciteit bestond uit: misselijkheid 3,3-3,4%, braken 3,1-3,4%, febriele neutropenie

N E D E R L A N D S


V O O R

1,2%, diarree 1,3% en sepsis 1%. Deze gerapporteerde toxiciteit is conform de gegevens die verzameld zijn in andere Europese landen.14 Voor SAE’s wordt verwezen naar de Europese studie.14

Discussie De behandeling van patiënten met een MPM is recentelijk veranderd. De publicatie van de recente fase III-studies met de bijdrage van Nederland aan deze gerandomiseerde studies en later ook aan dit EAP heeft ertoe geleid dat er meer aandacht voor deze patiënten is gekomen. De balans tussen de winst in overleving en de beperkte bijwerkingen heeft het negatieve sentiment bij veel artsen veranderd. Wanneer de Nederlandse resultaten vergeleken worden met die van heel Europa, kan een beperkt aantal conclusies getrokken worden. Met betrekking tot de keuze van monotherapie versus combinatietherapie met cisplatinum of carboplatine kan gesteld worden dat de toevoeging van een platinumderivaat zowel de responskans als de overleving verbetert. Het percentage partiële en complete responders bedraagt respectievelijk 8,8% versus 21,1% en 23,4% en de 1-jaarsoverleving bedraagt respectievelijk 19,1% versus 90,2% en 70,3%. Deze verschillen in overleving zijn significant in het voordeel van de combinatiebehandeling. Een goede verklaring voor dit verschil is de keuze van behandeling die patiënten krijgen wanneer zij een slechtere algehele conditie hebben (WHO-performancestatus <80%) of eerder zijn behandeld. Het niet randomiseren van de verschillende behandelopties en de beperkte aantallen in deze subanalyse kunnen deze verschillen wellicht verder accentueren. De monotherapie werd overigens

O N C O L O G I E

VOL. 6 NR. 7 - 2009

298


Tabel 5. Toxiciteitsgegevens van de veiligheidspopulatie. Chemonaïef Voorbehandeld Pemetrexed (n=145) (n=36) (n=37)


Totaal (n=181)

Anemie

26 (18,1%)

6 (16,7%)

2 (5,4%)

12 (15,4%)

18 (27,7%)

32 (17,8%)

Neutropenie

38 (26,8%)

6 (16,7%)

5 (13,5%)

22 (28,9%)

17 (26,2%)

44 (24,7%)

Leukopenie

17 (11,8%)

7 (19,4%)

7 (18,9%)

10 (12,8%)

7 (10,8%)

24 (13,3%)

Trombocytopenie

11 (7.6%)

3 (8,3%)

2 (5,4%)

4 (5,1%)

8 (12,3%)

14 (7,8%)

goed verdragen, hetgeen blijkt uit het hogere aantal cycli die de patiënten konden ondergaan. Op basis van dit onderzoek is het niet mogelijk om een keuze te maken tussen het gebruik van carboplatine of cisplatinum. Hoewel de responskans iets groter is met de combinatie carboplatine en pemetrexed, bestaat er een trend naar verlengde overleving ten gunste van de combinatie cisplatinum en pemetrexed. Zoals al eerder is aangegeven, is het moeilijk om een goede, betrouwbare responsbeoordeling bij patiënten met een MPM te doen. De groeiwijze van de tumor, het niet kunnen onderscheiden van reactief weefsel en tumorweefsel en het ontbreken van een betrouwbaar en gevalideerd systeem zijn hier debet aan. Een belangrijke beperking van deze studie is het feit dat deze niet gerandomiseerd is en er geen responsdatamonitoring plaatsvond. Hierdoor bestaat het risico dat patiënten langer dan noodzakelijk doorgaan met een behandeling of een actieve behandeling onterecht wordt afgebroken omdat de evaluatie een beperkte respons niet kan vastleggen. Vanuit het perspectief van de patiënt is niet alleen een respons, maar ook stabilisatie van de ziekte van groot belang. De zogenoemde ‘clinical benefit’ varieerde voor de patiënten in deze groepen tussen de 61,8% voor pemetrexed alleen tot 87,3% voor de combinatie van cisplatinum en pemetrexed. Chemonaïeve patiënten deden het iets beter dan de eerder behandelde patiënten met respectievelijke waarden van 80,8% en 74,3%. Wanneer de Nederlandse resultaten worden vergeleken met de volledige groep van het EAP, valt op dat patiënten die behandeld zijn met pemetrexed alleen

299


V O L . 6 N R . 7 - 2 0 0 9

gelijkluidende resultaten vertonen met betrekking tot de ‘clinical benefit’ (61,8% versus 59,1%), de responskans (8,8% versus 12%) en de TTPD (5,3 versus 6,0 maanden), maar dat de 1-jaarsoverleving in de Nederlandse groep veel lager is (19,1% versus 53,9%). Een mogelijke verklaring is het grote verschil in aantal geteste patiënten, namelijk 34 in de Nederlandse groep en 247 patiënten in de gehele groep. Helaas ontbreken gegevens over de mogelijke tweede- of derdelijnsbehandeling van deze patiënten. Santoro en collega’s rapporteerden de resultaten van patiënten die met de combinatie pemetrexed plus cisplatinum (n=745) of pemetrexed plus carboplatine (n=752) werden behandeld in het Europese EAP. Wanneer de Nederlandse resultaten worden vergeleken met de volledige groep van het EAP, valt op dat patiënten die zijn behandeld met pemetrexed en cisplatinum een responskans van 21,1% versus 26,3% vertoonden. Voor de combinatie carboplatine met pemetrexed bedroeg deze 23,4% versus 21,7% (zie Tabel 3, pagina 296). De ‘clinical benefit’ voor de combinatie cisplatinum met pemetrexed bedroeg 87,3% versus 77,7% en voor de combinatie carboplatine met pemetrexed respectievelijk 80,0% versus 75,8%. De tijd tot progressie voor cisplatinum met pemetrexed bedroeg 5,4 maanden versus 7,0 maanden en voor de combinatie carboplatine met pemetrexed 5,7 maanden versus 6,9 maanden. In de Santoro-publicatie werden alleen patiënten geïncludeerd die chemonaïef waren, terwijl de Nederlandse patiënten ten dele al eerder met chemotherapie waren behandeld. Het aantal Nederlandse patiënten in de effectiviteitsanalyse (n=165) was te

N E D E R L A N D S


V O O R

O N C O L O G I E

Aanwijzingen voor de praktijk 1. Patiënten met een maligne pleuraal mesothelioom kunnen het beste behandeld worden met combinatiechemotherapie wanneer hun conditie dit toelaat. 2. De voorkeur gaat uit naar een combinatie van een antifolaat (pemetrexed) en platinum. 3. Behandeling in de tweede lijn is nog experimenteel en dient uitgevoerd te worden in studieverband.

klein om een zinnige onderverdeling te maken voor de 2 behandelgroepen in ‘niet eerder behandeld’ en ‘al eerder behandeld’. De 1-jaarsoverleving bedroeg in de Santoro-studie 63,1% voor de groep op cisplatinum met pemetrexed en 64,0% voor de groep op carboplatine met pemetrexed. De Nederlandse percentages bedroegen 90,2% voor de cisplatinum met pemetrexed en 70,3% voor de carboplatine met pemetrexed groep (zie Tabel 4, pagina 298). Bij de behandeling van patiënten met een maligne mesothelioom is in de laatste 5 jaar een stap voorwaarts gemaakt. Effectievere chemotherapie waarbij tevens minder bijwerkingen optreden, is nu voorhanden. Medicijnen die aangrijpen op de antifolaatstofwisseling, lijken samen met platinum houdende middelen nu de eerste keuze van behandeling. Hoewel de ziekte nog steeds niet genezen kan worden, zal deze ontwikkeling verder uitgedragen worden en als basis kunnen dienen voor verder onderzoek.

Met dank aan Alle 181 patiënten die deelgenomen hebben aan dit onderzoek. Alle onderzoekers die patiënten ingesloten hebben in dit onderzoek: dr. S. Gans, ziekenhuis St Jansdal, Hardewijk; dr. F. Schramel, St. Antonius Ziekenhuis, Nieuwegein; dr. F. Custers, Atrium medisch centrum parkstad, Heerlen; dr. E. van Hezik, Ziekenhuis Walcheren, Vlissingen; dr. Van den Borne, Catharina-ziekenhuis, Eindhoven; dr. A. Welling, Medisch Centrum Alkmaar; dr. H. Schouwink, Medisch Spectrum Twente, Enschede; dr. C. van Felius, Twenteborg Ziekenhuis, Almelo; prof. dr. E.F. Smit, VU medisch centrum, Amsterdam. Medisch schrijver: T. Tan; dataverificatie: T. Heemskerk.

N E D E R L A N D S


V O O R

Referenties 1. Persoonlijke communicatie P. Baas/R.J. van Klaveren. 2. Ruffie PA. Pleural mesothelioma. Curr Opinion Oncol 1991;3:328-34. 3. De Pangher Manzini V, Brollo A, Franceschi S, De Matthaeis M, Talamini R, Bianchi C. Prognostic factors of malignant mesothelioma of the pleura. Cancer 1993;72:410-7. 4. Herndon JE, Green MR, Chahinian AP, Corson JM, Suzuki Y, Vogelzang NJ. Factors predictive of survival among 337 patients with mesothelioma treated between 1984 and 1994 by the Cancer and Leukemia Group B. Chest 1998;113:723-31. 5. Ryan CW, Herndon JE, Vogelzang NJ. A review of chemotherapy trials for malignant mesothelioma. Chest 1998;113 Suppl 1:66s-73s. 6. Byrne MJ, Davidson JA, Musk AW, Dewar J, Van Hazel G, Buck M, et al. Cisplatin and gemcitabine treatment for malignant mesothelioma: a phase II study. J Clin Oncol 1999;17:25-30. 7. Van Haarst JM, Baas P, Manegold CH, Schouwink JH, Burgers JA, De Bruin HG, et al. Multicentre Phase II study of gemcitabine and cisplatin in malignant pleural mesothelioma. Br J Cancer 2002;86:342-5. 8. Kindler HL, Millard F, Herndon JE 2nd, Vogelzang NJ, Suzuki Y, Green MR. Gemcitabine for malignant mesothelioma: a phase II trial by the Cancer and Leukaemia Group B. Lung Cancer 2001;31:311-31. 9. Van Meerbeeck JP, Baas J, Debruyne C, Groen HJ, Manegold C, Ardizzoni A, et al. A Phase II study gemcitabine in patients with malignant pleural mesothelioma: European Organization for Research and Treatment of Cancer, Lung Cancer Cooperative Group, Cancer 1999;85:2577-82. 10. Scagliotti GV, Shin DM, Kindler HL, Vasconcelles MJ, Keppler U, Manegold C, et al. Phase II study of pemetrexed with and without folic acid and vitamin B12 as front-line therapy in malignant pleural mesothelioma. J Clin Oncol 2003;21:1556-61. 11. Calvert AH,Hughes AN, Calvert PM, Plummer R, Highley M. Alimta in combination with carboplatin demonstrates clinical activity against malignant mesothelioma in a phase I trial.

O N C O L O G I E

VOL. 6 NR. 7 - 2009

300


Proc Am Soc Clin Oncol2000;19:1936a. 12. Baas P, Ardizzoni A, Grossi F, Nackaerts K The activity of raltitrexed (Tomudex) in malignant pleural mesothelioma: an EORTC phase II study (08992). Eur J Cancer 2003;39:353-7. 13. Vogelzang NJ, Rusthoven JJ, Symanowski J, Denham C, Kaukel E, Ruffie P, et al. Phase III study of pemetrexed in combination with cisplatin versus cisplatin alone in patients with malignant pleural mesothelioma. J Clin Oncol 2003;21: 2636-44. 14. Van Meerbeeck JP, Gaafar R, Manegold C, Van Klaveren RJ. Randomized phase III study of cisplatin with or without raltitrexed in patients with malignant pleural mesothelioma: an intergroup study of the European Organisation for Research and Treatment of Cancer Lung Cancer Group and the National Cancer Institute of Canada. J Clin Oncol 2005;23:6881-9. 15. Taylor P, Castagneto B, Dark G, Marangolo M, Scagliotti GV, Van Klaveren RJ, et al. Single-agent pemetrexed for chemonaive and pretreated patients with malignant pleural mesothelioma - results of an International Expanded Access Program. J Thorac Oncol 2008;3:764-71. 16. Santoro A, O’Brien ME, Stahel RA, Nackaerts K, Baas P, Karthaus M, et al. Pemetrexed plus cisplatin or pemetrexed plus carboplatin for chemonaïve patients with malignant pleural mesothelioma: results of the International Expanded Access Program. J Thorac Oncol2008;3:756-63. 17. Rusch VW. A proposed new international TNM staging system for malignant pleural mesothelioma from the International Mesothelioma Interest Group. Lung Cancer 1996;14:1-12.

Correspondentieadres Dhr. dr. P. Baas, longarts Nederlands Kanker InstituutAntoni van Leeuwenhoek Ziekenhuis Afdeling Thoraxoncologie Plesmanlaan 121 1066 CX Amsterdam E-mailadres: [email protected] Dhr. dr. R.J. van Klaveren, longarts Erasmus MC Afdeling Longziekten ‘s Gravendijkwal 230 3015 CD Rotterdam Dhr. drs. K. Kraaij, sr. clinical research physician Lilly Nederland Grootslag 1-5 3991 RA Houten Correspondentie graag richten aan de eerste auteur. Belangenconflict: Dhr. drs. K. Kraaij is werkzaam bij Lilly Nederland. Financiële ondersteuning: het onderzoek is gefinancieerd door Lilly Nederland.

Ontvangen 20 mei 2009, geaccepteerd 15 oktober 2009.

301

V O L . 6 N R . 7 - 2 0 0 9

N E D E R L A N D S


V O O R

O N C O L O G I E

Behandeling van patiënten met een maligne pleuraal mesothelioom met pemetrexed: subanalyse van het Nederlandse expanded access program

Recommend Documents