goabsorbent tests (RASTs), and to determine the cost-effectiveness of mix RASTs. Design. Retrospective. Setting. University Hospital of Rotterdam; Dijkzigt Hospital and Sophia Children’s Hospital, the Netherlands. Methods. An analysis was made of the results of all determinations requested in a period of 3 years with use of the CAP Phadiatop test (aimed at IgE against a mixture of inhalant allergens) and the CAP f×5 food mix test (aimed at IgE against a mixture of food allergens). Results. The CAP Phadiatop test was positive most strongly and most frequently in patients aged 7 to 30 years. From the age of 2 years, there was a sharp rise of the number of positive CAP Phadiatop tests, but IgE against inhalant allergens was also found in over 10% of the children aged 0 and 1 year. Up to and including the age category of 6 years, over one-third of the sera submitted had a positive CAP f×5 food mix test. From a budget point of view, preliminary screening with a mix RAST is the more advantageous the lower the allergy prevalence and the higher the mean number of CAP-RASTs to be requested per serum. Conclusion. A substantial saving of laboratory costs can be achieved by having mix RASTs such as CAP Phadiatop and CAP f×5 food mix tests precede determinations of specific IgE against separate allergens; these savings will be the higher the smaller the proportion of positive results and the higher the mean number of separate RASTs to be requested per serum.
2
3
4 5
6 7
8
9
10
11
1
literatuur Leimgruber A, Mosimann B, Claeys M, Seppey M, Jaccard Y, Aubert V, et al. Clinical evaluation of a new in-vitro assay for specific IgE, the immuno CAP system. Clin Exp Allergy 1991;21:12731.
Pastorello EA, Incorvaia C, Pravettoni V, Bonini S, Canonica GW, Ortolani C, et al. A multicentric study on sensitivity and specificity of a new in vitro test for measurement of IgE antibodies. Ann Allergy 1991;67:365-70. Williams PB, Dolen WK, Koepke JW, Selner JC. Comparison of skin testing and three in vitro assays for specific IgE in the clinical evaluation of immediate hypersensitivity. Ann Allergy 1992;68:3545. Dawson-Saunders B, Trapp R. Basic and clinical biostatistics. East Norwalk, Conn.: Appleton & Lange, 1990:143-4. Crobach MJJS, Kaptein AA, Kramps JA, Hermans J, Ridderikhoff J, Mulder JD. The Phadiatop test compared with RAST, with the CAP system; proposal for a third Phadiatop outcome: ‘inconclusive’. Allergy 1994;49:170-6. Dreborg S. Food allergy in pollen-sensitive patients. Ann Allergy 1988;61:41-6. Kerkhof M, Droste JHJ, De Monchy JGR, Schouten JP, Rijcken B. Distribution of total serum IgE and specific IgE to common aeroallergens by sex and age, and their relationship to each other in a random sample of the Dutch general population aged 20-70 years. Dutch ECRHS Group, European Community Respiratory Health Study. Allergy 1996;51:770-6. Toorenenbergen AW van. Standaardisatie van CAP- en disc RAST. Tijdschrift Nederlandse Vereniging voor Klinische Chemie 1994;19: 55-8. Toorenenbergen AW van, Oranje AP, Vermeulen AM, Aarsen RSR. De ‘Phadiatop Paediatric’: een bruikbare in vitro-test op een atopische immuunrespons bij zuigelingen en kleuters. Ned Tijdschr Geneeskd 1991;135:1920-3. Sampson HA, Ho DG. Utility of the Pharmacia CAP System RAST in diagnosing IgE-mediated food hypersensitivity. J Allergy Clin Immunol 1995;95:329. Sterk PJ. Eindorgaan-hyperreactiviteit. In: De Monchy JGR, redacteur. Allergologie. Utrecht: Bunge, 1994:89-100.
Aanvaard op 17 december 1997
Casuïstische mededelingen
Behandeling van het syndroom van Frey met botuline A toxine w.w.braunius en m.a.n.gerrits Het syndroom van Frey, ook wel auriculotemporaal syndroom genaamd of ‘gustatory sweating’ in de Angelsaksische literatuur, wordt gekenmerkt door hyperhidrosis en hyperemie van de preauriculaire huid, optredend tijdens of vlak na het eten. Hierbij zijn pijn of paresthesieën minder frequente symptomen. In verreweg de meeste gevallen ontstaat het syndroom van Frey postoperatief, na een parotidectomie. De oorzaak kan echter ook een trauma zijn; het syndroom kan bijvoorbeeld optreden na een schotverwonding van de wang, zoals beschreven door de Poolse neurologe Lucja Frey in 1923.1 Infectie is een zelden voorkomende oorzaak.
samenvatting Een 74-jarige vrouw had twee jaar na oppervlakkige parotidectomie ernstige klachten van het syndroom van Frey (preauriculair gustatoir zweten en hyperemie). Zij werd behandeld met intracutane injecties van botuline A toxine. De test volgens Minor werd gebruikt om de hyperhidrosis objectief vast te stellen. Binnen een week verdwenen de klachten. Na drie weken werd de Minor-test herhaald en bleken er minimale restverschijnselen te zijn, die wederom werden behandeld, waarna er geen hyperhidrosis meer werd vastgesteld. Er waren geen bijwerkingen van de behandeling. Bij follow-uponderzoek na ruim een jaar had patiënte geen klachten meer.
Ziekenhuis Gooi-Noord, afd. Chirurgie, Rijksstraatweg 1, 1261 AN Blaricum. W.W.Braunius, assistent-geneeskundige; M.A.N.Gerrits, chirurg. Correspondentieadres: W.W.Braunius.
Klachten ontwikkelen zich veelal langzaam en komen weken tot maanden na het oorzakelijke trauma tot maximale omvang. Meestal gaat het om een milde aandoening en kan het beeld na verloop van tijd verbeteren. De Ned Tijdschr Geneeskd 1998 11 april;142(15)
859
hyperhidrosis en hyperemie kunnen echter zo ernstig zijn dat deze de patiënt sociaal isoleren.2 De pathogenese van het syndroom van Frey is nog onbekend; er is een aantal theorieën. De meest geaccepteerde theorie is dat er aberrante regeneratie optreedt van de postganglionaire parasympathische zenuwtakken die voorheen de (weggenomen) glandula parotidea innerveerden. Hierdoor ontstaan verbindingen met de sympathische autonome zenuwen die de zweetklieren en bloedvaten in de huid innerveren (figuur 1).2-7 Het feit dat het syndroom van Frey ook in een vrije-flaptransplantaat in het glandula-parotideagebied kan ontstaan, levert een sterke aanwijzing voor deze theorie.7
Hyperhidrosis kan op eenvoudige en goedkope wijze kwalitatief worden vastgesteld met behulp van de jodium-zetmeeltest volgens Minor.8 Ingewikkelder kwalitatieve en kwantitatieve methoden met infraroodapparatuur en biosensoren zijn beschreven.9 10 Behandeling van de hyperhidrosis kan zowel medicamenteus als chirurgisch plaatsvinden. In dit artikel vragen wij aandacht voor een nieuwe, naar ons idee nauwelijks bekende therapie: intracutane injectie met botuline A toxine (neurotoxine afgescheiden door Clostridium botulinum). Deze behandeling van het syndroom van Frey wordt in de literatuur slechts beschreven door Drobik et al. en Schulze-Bonhage et al.3 5 Zij rapporteren de resultaten bij patiënten met ernstige
huid zweetklieren
sympathische vezel N. facialis parasympathische vezel
glandula parotidea
a N. trigeminus N. facialis N. glossopharyngeus
b
N. mandibularis N. maxillaris N. ophthalmicus
plexus tympanicus (Jacobsoni)
C8
ganglion oticum
T1
N. petrosus minor
glandula parotidea
N. auriculotemporalis
figuur 1. Innervatie van het gebied van de glandula parotidea: (a) de glandula parotidea en de erboven gelegen huid met zweetklieren; de innervatie geschiedt door respectievelijk het parasympathische en het sympathische systeem (de gestippelde lijn geeft een resectievlak weer); (b) de situatie na resectie; de parasympathische vezels hebben een verbinding met het sympathische systeem gemaakt. 860
Ned Tijdschr Geneeskd 1998 11 april;142(15)
symptomen. Na intracutane injectie stopte binnen enkele dagen de hyperhidrosis van het behandelde huidgebied. Er werden geen recidieven gemeld tijdens een maximale follow-upduur van respectievelijk 13 en 8 maanden. Bijwerkingen traden niet op. ziektegeschiedenis Patiënt A, een vrouw van 74 jaar, onderging in het voorjaar van 1992 een oppervlakkige parotidectomie rechts wegens een pleomorf adenoom. Postoperatief werd het beloop aanvankelijk gekenmerkt door prikkelingen van de rechter wang. Tevens was de knijpkracht van de rechter oogleden iets verminderd en had patiënte last van een tranend oog aan die zijde. De spierkracht in de rechter mondhoek was eveneens afgenomen. Deze klachten verdwenen spontaan binnen twee maanden. Medio 1993 bezocht zij de polikliniek wegens roodheid en lichte transpiratie van de rechter wang tijdens het eten. Verder had zij geen klachten. De diagnose ‘syndroom van Frey’ werd gesteld. Patiënte kreeg uitleg en werd gerustgesteld. In het najaar van 1996 bleken de klachten van de hyperhidrosis en de hyperemie sinds een half jaar zo toegenomen, dat patiënte tijdens het eten een servet tegen haar wang moest houden. Dineren bij kennissen ondervond zij als een probleem en in openbare eetgelegenheden kwam zij niet meer. Kortom, het syndroom van Frey had bij haar een invaliderend karakter gekregen. In overleg met patiënte werd besloten behandeling met botuline-injecties te proberen. Poliklinisch werd eerst de proef van Minor uitgevoerd: het preauriculaire gebied werd ruim bestreken met een jodium-alcoholoplossing (jodiumtinctuur 1%, dat is de concentratie die doorgaans ook als desinfectans wordt gebruikt). Hierbij lagen de grenzen aan de voorzijde bij de rand van de M. masseter, craniaal tot in de haargrens, aan de achterzijde tot achter het oor en caudaal tot over de kaakrand (figuur 2a). Nadat de jodiumoplossing volledig was opgedroogd werd door een zeefje zetmeelpoeder over het gebied gestrooid, zodat een gelijkmatige dunne poederlaag ontstond (zie figuur 2b). Vervolgens kreeg patiënte stukjes appel te eten. Na ongeveer een halve minuut werd enige blauwe verkleuring zichtbaar op die plaatsen waar door de transpiratie het opgedroogde jodium weer nat werd en het zetmeel deed kleuren. Na 5 min was het effect maximaal (zie figuur 2c). Het huidgebied met hyperhidrosis werd afgetekend en in vlakjes van ongeveer 2 cm × 2 cm verdeeld. Zo ontstonden 5 vlakjes (zie figuur 2d). Vervolgens werd de oplossing van botuline A toxine (gebruikt werd: Botox) opgelost in fysiologisch zout. Deze toxineoplossing van 2,5 E/0,1 ml werd met 0,1 ml per vlakje zo gelijk mogelijk verdeeld door intracutane injectie met behulp van insulinespuitjes. Vóór de rand van de M. masseter werd niet geïnjecteerd. Gedurende en vlak na de behandeling deden zich geen problemen voor. De injectie in het vlakje dat het dichtst bij de mond lag, was iets gevoeliger dan de andere injecties. Tijdens het poliklinische follow-uponderzoek drie weken later bleek dat patiënte na twee dagen al effect had bemerkt. Binnen een week was de werking maximaal: de profuse transpiratie tijdens het eten was voorbij. Wel merkte patiënte bij copieuze maaltijden dat de wang nog iets vochtig werd, hetgeen zij echter niet als lastig ervoer. Zij had geen bijwerkingen van de behandeling bemerkt. Wederom deden wij de test volgens Minor, waarbij op slechts 3 plaatsen zeer geringe blauwe verkleuring optrad (zie figuur 2e). Het totale verkleurde oppervlak bedroeg minder dan 4 cm2. Deze plekjes werden afgetekend en opnieuw behandeld. Drie maanden na de initiële behandeling met botuline werd de proef volgens Minor opnieuw herhaald; daarbij was geen
verkleuring meer waar te nemen (zie figuur 2f). Bij followuponderzoek na ruim een jaar had patiënte geen klachten meer.
beschouwing De glandula parotidea ligt preauriculair en wordt door de N. facialis doorkruist, waardoor er sprake is van een oppervlakkig en een diep deel van de klier. De glandula parotidea is anatomisch de grootste speekselklier, maar produceert slechts 25% van de 600 ml speeksel per dag. Het speeksel wordt via de ductus parotideus (Stenonii) afgevoerd naar de mondholte. Innervatie vindt plaats door het parasympathische systeem. Deze vezels ontspringen uit de nucleus salivatorius inferior en gaan via de N. glossopharyngeus (IX) en vervolgens via de plexus tympanicus (Jacobsoni) in het middenoor en via de N. petrosus minor naar het ganglion oticum. Van hieruit sturen ze, via de N. auriculotemporalis, de speekselproductie in de glandula parotidea aan. De N. auriculotemporalis bevat ook sympathische vezels die de huid en de vaten in het preauriculaire gebied innerveren. Deze ontspringen als preganglionaire vezels op het niveau van de segmenten T1 en T2. Het sympathische en het parasympathische systeem maken beide gebruik van de neurotransmitter acetylcholine. Bij het syndroom van Frey maken deze twee systemen contact, waardoor een parasympathische stimulus (kauwen, waarvoor speekselproductie nodig is) een sympathische reactie (hyperhidrosis en hyperemie van het lokale huidsegment) tot gevolg heeft (zie figuur 1). Over de frequentie van het syndroom van Frey na glandula-parotideachirurgie bestaat geen consensus: de percentages in de literatuur variëren van 6 tot 96.7 Rond 50% van alle patiënten heeft symptomen, die bij 10-15% ernstig zijn en behandeling behoeven.3-5 Therapeutisch is er een aantal mogelijkheden te noemen. Bij de milde vorm met weinig klachten zouden geruststelling en uitleg voldoende kunnen zijn. Medicamenteuze therapie bestaat onder andere uit het lokaal appliceren van scopolamine 3%, aluminiumchloride, glycopyrroniumzalf 1% of andere anticholinergica.11-13 Het nadeel van deze medicamenteuze behandeling is echter dat er nogal wat systemische of lokale bijwerkingen kunnen optreden. Bovendien moet de applicatie regelmatig worden herhaald. Chirurgische interventie is mogelijk door middel van intracraniale dissectie van de N. glossopharyngeus of het doorsnijden van de plexus tympanicus in het middenoor.2 14 Hierbij is een complete onderbreking van de vezelbanen naar de glandula parotidea echter vaak niet mogelijk.11 Subcutane interpositie van fascia lata in het aangedane gebied is een andere chirurgische mogelijkheid.6 De resultaten hiervan blijken echter op langere termijn onbevredigend.12 Bovendien geven operaties een risico en zijn ze kostbaar. Botuline A toxine is de gezuiverde toxine van C. botulinum. Het gebruikte preparaat Botox wordt geleverd in gevriesdroogde vorm, 100 E per flacon, overeenkomend met 25 ng gezuiverde toxine. Het toxinepoeder Ned Tijdschr Geneeskd 1998 11 april;142(15)
861
a
b
c
d
e
f
figuur 2. Achtereenvolgende fasen in de test volgens Minor bij patiënt A met het syndroom van Frey, en de resultaten na behandeling: (a) het aangedane huidgebied is ruim bestreken met jodiumtinctuur, die men vervolgens laat drogen en (b) met zetmeel bestrooit; (c) blauwe verkleuring van het op het jodium gebrachte zetmeel 5 min nadat patiënte is begonnen met eten; (d) met een markeerstift is het hyperhidrosisgebied afgetekend en in vlakjes van ongeveer 4 cm2 verdeeld, waarna per gebiedje 0,1 ml oplossing van botuline A toxine 2,5 E/ml intracutaan wordt geïnjecteerd met behulp van insulinespuitjes; (e) resultaat van de Minor-test na drie weken: op slechts 3 plaatsen treedt zeer geringe blauwe verkleuring op; deze plekjes worden afgetekend en opnieuw behandeld; (f) resultaat van de proef volgens Minor na 3 maanden: er is geen blauwe verkleuring meer waarneembaar (vergelijk met c).
kan worden opgelost in steriel fysiologisch zout tot een injectievloeistof met de gewenste concentratie. Bekend zijn de toepassingen van het middel, met wisselend succes, bij spierspasmen zoals het blefarospasme, het hemifacialisspasme en de torticollis spastica.15 16 Er kan een ptosis mee worden verkregen ter bescherming van de 862
Ned Tijdschr Geneeskd 1998 11 april;142(15)
cornea.17 Verder wordt het ook gebruikt bij de behandeling van achalasie en stembanddyskinesieën.18 19 De werkzaamheid komt voort uit de binding van de toxine aan de presynaptische membraan, waardoor de acetylcholineafgifte in de motorische eindplaat wordt geremd. Deze werking houdt ongeveer 2 tot 4 maanden aan. Er
ontstaan dan nieuwe receptorplaatsen, waardoor een nieuwe behandeling met de toxine nodig is.20 Als behandelingsmethode bij het syndroom van Frey moet de toxine op dezelfde wijze werken: ze blokkeert de overdracht van acetylcholine, waardoor de hyperhidrosis en de hyperemie van het behandelde huidgebied worden onderdrukt. Hoe het komt dat de werking van de toxine hier langer aanhoudt dan bij gebruik tegen spierspasmen is nog onbekend. Mogelijk heeft dit te maken met het feit dat het bij het syndroom van Frey om regeneratieve zenuwverbindingen gaat, terwijl er bij spierspasmen sprake is van bestaande verbindingen. Bijwerkingen van de toxine zullen meestal inherent zijn aan het werkingsmechanisme en de betrokkenheid van spiergroepen in de nabijheid van de injectieplaats. In het hier beschreven geval zou door diffusie van de toxine de mimische musculatuur paretisch kunnen worden. Door intracutane injectie is de kans hierop echter klein; de bijwerking is nog niet beschreven in de literatuur. Het lijkt desalniettemin veiliger om niet vóór de M. masseter te injecteren, omdat de mimische musculatuur daar niet meer door een eigen fascie wordt afgedekt. Als biologisch product zou de toxine anafylaxie kunnen veroorzaken door antigeenwerking van een der eiwitten van het botulinepreparaat. Tot nu toe is dit niet beschreven.21 conclusie De resultaten van behandeling met botuline A toxine bij patiënten met het syndroom van Frey lijken veelbelovend; ze geven de indruk dat patiënten tegen een gering behandelingsrisico in korte tijd van hun klachten af kunnen zijn. De kosten van deze behandeling (een flacon Botox kost ongeveer ƒ 600,–) zijn hoger dan die van behandeling met allerlei zalfjes (dubbeltjes tot guldens per week),21 maar door de behandeling met de toxine zou de patiënt snel en zonder bijwerkingen voor lange tijd vrij van klachten kunnen zijn. Bovendien kan men patiënten eventueel in groepen behandelen om de kosten van de toxine te drukken (per opgelost preparaat worden meer patiënten geholpen), zoals dat al gebeurt bij de behandeling van spierspasmen. Operatieve therapieën geven meer risico, zijn duurder en geven zeker niet allemaal een goed resultaat op langere termijn. Deze ene casus levert geen bewijs, maar slechts een aanwijzing voor de effectiviteit van de behandeling met botuline A toxine. Er zal uiteraard meer onderzoek nodig zijn om de waarde van deze nieuwe therapie, vooral op langere termijn, te bevestigen.
were noted. At follow-up one year later, the patient was free of symptoms.
1 2 3
4 5 6
7 8 9
10 11
12 13
14 15
16 17
18 19 20 21
literatuur Frey L. Le syndrome du nerf auriculo-temporal. Rev Neurol (Paris) 1923;2:97-104. Dishoeck HAE van. Het syndroom van Frey en het middenoor. Ned Tijdschr Geneeskd 1967;111:1313-7. Drobik C, Laskawi R, Schwab S. Die Therapie des Frey-Syndroms mit Botulinumtoxin A. Erfahrungen mit einer neuen Behandlungsmethode. HNO 1995;43:644-8. Franken WGM, Tuinzing DB, Kwast WAM van der. Het syndroom van Frey. Ned Tijdschr Geneeskd 1987;131:1329-30. Schulze-Bonhage A, Schröder M, Ferbert A. Botulinum toxin in the therapy of gustatory sweating. J Neurol 1996;243:143-6. Baddour HM, Ripley JF, Cortez EA, McAnear JT, Steed DL, Tilson HB. Treatment of Frey’s syndrome by an interpositional fascia graft: report of case. J Oral Surg 1980;38:778-81. Dunaway DJ, McLean NR. Gustatory sweating in a free flap. Br J Plast Surg 1996;49:471-2. Minor V. Ein neues Verfahren zu der klinischen Untersuchung der Schweissabsonderung. Dtsch Z Nervenheilk 1927;101:302-6. Laccourreye O, Bernard D, De Lacharriere O, Bazin R, Brasnu D. Frey’s syndrome analysis with biosensor. A preliminary study. Arch Otolaryngol Head Neck Surg 1993;119:940-4. Isogai N, Kamiishi H. Application of medical thermography to the diagnosis of Frey’s syndrome. Head Neck 1997;19:143-7. Hüttenbrink KB. Die Therapie des gustatorischen Schwitzens nach Parotidektomie. Freysches Syndrom. Laryngol Rhinol Otol (Stuttg) 1986;65:135-7. Broek TAA van den, Mreijen FW. Het syndroom van Frey na parotischirurgie [abstract]. Ned Tijdschr Geneeskd 1983;127:181-2. Laccourreye O, Bonan B, Brasnu D, Laccourreye H. Treatment of Frey’s syndrome with topical 2% diphemanil methylsulfate (Prantal): a double-blind evaluation of 15 patients. Laryngoscope 1990;100:651-3. Huizing EH. Het syndroom van Frey [ingezonden]. Ned Tijdschr Geneeskd 1987;131:1877-8. Laskawi R, Damenz W, Roggenkämper P, Schröder M, Brauneis J. Essentieller Blepharospasmus und Botulinus-Toxin. Eine elektrophysiologische Untersuchung. HNO 1990;38:29-32. Lingua RW. Sequelae of botulinum toxin injections. Am J Ophthalmol 1985;100:305-7. Brans JWM, Aramideh M, Schlingemann RO, Oen VMLM, Speelman JD, Ongerboer de Visser BW. Corneabescherming door ptosis opgewekt door botuline-injectie. Ned Tijdschr Geneeskd 1996;140:1031-3. Verhagen MAMT, Gooszen HG, Smout AJPM. Pathofysiologie en behandeling van achalasie. Ned Tijdschr Geneeskd 1996;140:2442-7. Devriese PP, Speelman JD. Behandeling van stemband-dyskinesieën met botuline. Ned Tijdschr Geneeskd 1994;138:944-7. Thumfart W. Botulinus-Toxin-Therapie. HNO 1995;43:639-40. Centrale Medisch Farmaceutische Commissie. Farmacotherapeutisch kompas 1997. Amstelveen: Ziekenfondsraad, 1997.
Aanvaard op 28 november 1997
Bladvulling abstract Treatment of Frey’s syndrome with botulinum A toxin. – A 74year-old woman suffered from severe gustatory sweating and flushing of the preauricular skin following parotidectomy (Frey’s syndrome). She was treated with intracutaneous botulinum A toxin injections in the affected skin area. Minor’s test was used to determine the extent of the affected area. Within one week, the symptoms disappeared. After three weeks, Minor’s test was repeated and showed minimal residual hyperhidrosis. These small areas were treated again. No side effects
Montaigne over de geneeskunst De chirurgie werd in vroeger en later tijden strenger beoordeeld dan de geneeskunst, misschien omdat haar fouten en de gevolgen daarvan zichtbaar en tastbaar zijn, terwijl de geneeskunst, gelijk MONTAIGNE zegt: ‘het geluk heeft, dat de zon schijnt op haar goede uitkomsten, terwijl de aarde haar fouten bedekt.’ (Berichten Buitenland. Ned Tijdschr Geneeskd 1898;42I:472.) Ned Tijdschr Geneeskd 1998 11 april;142(15)
863
