Az agyi metabolizmus, és a vérkeringés metabolikus szabályozása Dr. Domoki Ferenc
Klasszikus agyi metabolizmus • Glükóz központi (egyedüli) szerepet játszik a neuronok anyagcseréjében • Aerob oxidáció • agyi glükózmetabolizmus: Cerebral Metabolic Rate of glucose (CMRglc)- 30-70 µM/perc/100g • agyi oxigénmetabolizmus (CMRO2 )- 3.3 ml/perc/100g
A glükóz aerob oxidációja
Glükóz + 6 O2
6 CO2+6 H2O+ 36?ATP
Valóban, CMRO2 /CMRglc= 5.5 , és a respirációs hányados RQ=VCO /VO ≈1 2
2
Az agyi energiametabolizmus Glükóz + 6 O2
6 CO2+ 6 H2O
• Alapja a glükóz aerob oxidációja • CMRO2 (az oxigén cerebrális metabolikus rátája): ~50ml/perc, a nyugalmi O2 fogyasztás 20%-a • A keringéssel oda kell naponta szállítani: ~72 liter oxigént, ~100g glükózt,, ugyanakkor el kell szállítani ~72 liter szén-dioxidot, ~50 ml metabolikus vizet és ~1500 kJ hőt
Agyi glükóz transzport minden sejttipus expresszál GLUT facilitatív transzportereket GLUT 1 felelős a vér-agy gáton keresztüli glükóz transzportért
Neuron-glia-kapilláris glükóz anyagcsere
Alternatív energiaforrások • Ketontestek: fetális korban és felnőttkorban tartós éhezéskor ~50% • zsírsavak: különösen csecsemőben az anyatejes táplálás alatt • laktát
A ketontestek Aceton
Acetoecetsav b-hidroxivajsav
A ketontesteket facilitatív monokarboxilát transzporterek (MCT) juttatják át a vér-agy gáton
Egy nehéz feladat: elszállítani a metabolikus vizet • Az idegsejtek ~12-szer több vizet termelnek mint egy átlagos sejt • Membránjaik vízpermeabilitása alacsony (kevés aquaporin csatorna) • Molekuláris vízpumpák (molecular water pumps, MWPs) segítségével pumpálják ki a vizet • Az MWP-k hidratált molekulák ciklikus transztportjának segítségével működnek
NAA – egy valószínű MWP szubsztrát Acetil-CoA + Aszpartát
N-acetil-aszpartát (NAA) a neuronok által szintetizált, és bennük nagy koncentrációban megtalálható (~20 mM!) a szintézis a glükóz metabolizmushoz kapcsolt a glia bontja el, az aszpartát visszakerül a neuronokba egy ciklus ~ 120 vízmolekulát távolít el
NAA
NAA mint neuronális MWP Neuron
Aszpartát + Ac-CoA
Glia
Aszpartát + Acetát Aquaporin
NAA+ nH2O
n~120
NAA+ nH2O
nH2O
Az agy folyadék-háztartása Artériás vér
vér-agy gát filtrátum
CSF „nyirok”
Vénás vér
Metabolikus víz
Az agyi metabolizmus egyéb igényei • Fehérjeszintézishez szükséges aminosavak felvétele • A lebomló aminosavakból származó nitrogén (ammónia) leadása: GLUTAMINSZEKRÉCIÓ • Membránalkotó esszenciális (többszörösen telítetlen) zsírsavak felvétele • Vitaminok, nyomelemek • A vérplazmában található endo- vagy exogén, az idegi működést potenciálisan károsító anyagok bejutásának megakadályozása
T3/T4
Smith QR J Nutr 130:1016-22S (2000)
Glutamate/glutamine transport across the bloodbrain barrier primarily serves cerebral ammonia homeostasis (daily glutamate uptake ~8g, glutamine secretion ~12 g)
Az agyi vérkeringés szabályozása AUTOREGULÁCIÓ
METABOLIKUS
CBF
CBF
(alacsony)
Perfúziós nyomás
Idegi aktivitás KÉMIAI
NEUROGÉN CO2
CBF
(alkalosis)
(magas)
CBF
(acidosis)
agyi ECF pCO2
szimpatikus ingerlés
Véráramlás-anyagcsere csatolás (a rCBF és CMRglc kapcsolata) • Angolul: flow-metabolism coupling • A neuronális aktivitás helyi növekedése, a metabolikus aktivitás, és azzal kapcsolatban a véráramlás HELYI növekedéséhez vezet • ez lényegében aktív funkcionális hiperémia, a mechanizmust pedig véráramlás-anyagcsere csatolásnak nevezzük (flow-metabolism coupling) • első megsejtői Roy és Sherrington (1890) • a legfontosabb fiziológiás szabályzó-mechanizmus
Az agyi véráramlást meghatározó tényezők Intrakraniális nyomás
AGY
Az agyi arteriolák dilatációja/ konstrikciója által meghatározott agyi vaszkuláris ellenállás Artériás nyomás Vér viszkozitás Vénás nyomás
A fiziológiás szabályozás az arteriolák tágasságának a szabályozásán keresztül valósul meg!
A pia mater és az intraparenchymalis arteriolák együttesen szabályozzák a helyi véráramlást
Hamel, E. J Appl Physiol 100: 1059-1064 2006; doi:10.1152/japplphysiol.00954.2005
A neurovaszkuláris egység • Az agyi metabolikus homeosztázisért felelős összes sejttipus morfológiai és funkcionális egysége • Mikrovaszkuláris sejtek: endothelium, vaszkuláris simaizom, pericita • Parenchyma sejtek: asztroglia, neuronok
A flow-metabolism coupling mechanizmusai • A pontos mechanizmus ismeretlen, DE lokális hipoxia, hiperkapnia, és hipoglikémia NEM jön létre • KÉT fontos lehetőség: 1. Neuronális faktorok 2. Asztocita faktotrok egyaránt szabályozhatják a vaszkuláris simaizmot
A neuronok direkt és indirekt hatásokoat is kifejthetnek az agykérgi arteriolákra
Hamel, E. J Appl Physiol 100: 1059-1064 2006; doi:10.1152/japplphysiol.00954.2005
Asztrocita, mint neurovaszkuláris csatoló
http://www.biochemj.org/csb/default.htm
A 3 szereplős szinapszis
Az asztrocita mint véráramlásszabályozó
A véráramlás-anyagcsere csatolás mechanizmusai a neurovaszkuláris egységben
Neurology 2007;68:1730-1732
A neurovaszkuláris egység a véráramlást ÉS a transzkapilláris transzportot szimultán szabályozza!
