A METABOLIKUS SZINDRÓMA KÓRÉLETTANA SZOLLÁR LAJOS SEMMELWEIS EGYETEM ÁLTALÁNOS ORVOSTUDOMÁNYI KAR KÓRÉLETTANI INTÉZET MAGYAR LABORATÓRIUMI DIAGNOSZTIKAI TÁRSASÁG „METABOLIKUS SZINDRÓMA” TOVÁBBKÉPZİ SZIMPÓZIUM BUDAPEST 2007. szeptember 25.
A metabolikus szindróma részelemei és következményei
Viscerális obesitas ↑ Inzulin rezisztencia
2. 2. típusú típusú diabetes diabetes
Magas vérnyomás Atherogén dyslipidemia Proinflammatorikus állapot Prothrombotikus állapot
Expert Panel. JAMA. 2001;285:2486-2497.
Kardiovaszkuláris Kardiovaszkuláris Kockázat Kockázat
Metabolikus szindróma World Health Organization kritériumok
•Inzulin rezisztencia (T2DM, IFG, IGT, clamp) + és bármelyik kettı az alábbiakból
•BP > 140/90 mmHg vagy antihipertenzív kezelés •Plazma TG > 1.7 mmol/L •HDL-C < 0.9 mmol/L (Ffi); < 1.0 mmol/L (Nı) •BMI > 30 kg/m2 vagy W/H >0.9 (F) or > 0.85 (N •Urinary albumin > 20 mg/min or Alb/Cr > 30 mg/g
Updated ATPIII Criteria for Diagnosis of Metabolic Syndrome Measure (any 3 of the following)
Categorical cutpoints
Elevated waist circumference
≥102 cm men ≥88 cm women
Elevated triglycerides
≥150 mg/dL (1.7 mmol/L) or on Rx for elevated TG
Reduced HDL-C
<40 mg/dL (1.03 mmol/L) men <50 mg/dL (1.3mmol/L) women or on Rx for reduced HDL-C
Elevated blood pressure
≥130 mm Hg systolic or ≥85 mm Hg diastolic or on antihypertensive Rx with history of hypertension
Elevated fasting glucose
≥100 mg/dL or on Rx for elevated glucose
Grundy et al. Diagnosis and management of the metabolic syndrome. An AHA/NHLBI Scientific Statement Circulation 2005 112:2735-2752
Metabolikus szindróma International Diabetes Federation (2005) kritériumok
•Centrális elhízás: derékkörfogat F>94 cm, N>80 cm + és bármelyik kettı az alábbiakból •BP > 130/85 mmHg vagy antihipertenzív kezelés •Plazma TG > 1.7 mmol/L vagy antilipidaemiás kezelés •HDL-C < 0.9 mmol/L (F); < 1.1 mmol/L (N) •FPG > 5,6 mmol/l vagy DM2
ATP III és IDF kritériumok alapján diagnosztizált metabolikus szindróma %-os gyakorisága 13 383 egyén (6322 ffi, 7061 nı) hazai háziorvosi praxisokban vizsgált beteganyagán Orvostovábbképzı Szemle, 2005 szeptember, különszám, 67. old
Összesen n=13383
Férfi n=6322
Nı n=7061
ATP III
26,1
20,5
31,1
IDF
38,6
41,0
36,5
A különbözı kritériumok alapján diagnosztizált metabolikus szindróma %-os gyakorisága 55 év alatti CHD beteganyagon és hozzá illesztett egészségeseken (*=statisztikailag szignifikáns) Összesen n=480
Egészséges n=218
CHD n=262
p
WHO (HI)
24
11
35
<0,0001*
ATP III
36
19
49
<0,0001*
IDF
45
27
59
<0,0001*
Prevalencia %
NHANES III: Kor-specifikus MS gyakoriság (ATP III) 50
Férfi
45
Nı
40 35 30 25 20 15 10 5 0
20-29
30-39
Data are presented as percentage (SE).
40-49
50-59
60-69
> 70
Kor, év
Ford ES, et al. JAMA. 2002;287:356-359.
A CHD kockázati tényezıi: változó „tájkép” Dohányzás
2. típusú diabetes
Hypercholesterinaemia
Hasi elhízás
Hypertensio 1950’ – 60’
Metabolikus szindróma 1990’ – 00’…
• Statinok • A magas vérnyomás kezelése • Dohányzás elhagyása
• „Ülı” életmód • ↑ A táplálék energiasőrősége
Relativ Kockázat
MS
2x
5x 3x T2DM
CVD
A kardiovaszkuláris betegségek mortalitása nı metabolikus szindróma jelenléte esetén 15
Kardiovaszkuláris mortalitás
Metabolikus Szindrómae Igen Nem
RR (95% Cl), 3.55 (1.98-6.43) 10
Kumulatív Kockázat % 5
0 0
2
4
6
8
Követés,év Lakka HM, et al. JAMA. 2002;288:2709-2716.
10
12
Relative risk for diabetes and cardiovascular disease among patients with the Metabolic Syndrome (nine studies) 5
iya Sa (1 tta ) M r( c N 2) ei M l( 3 al ) L a l i k( 4 R k ka ) ho (5 R des ) ho (6 de ) R s( id 6) ke R r( id 7) Lo k e re r(7 nz ) Sa o(8 Et tta ) em r(2 an ) i(9 )
diabetes
N
in om
Relative Risk
4,5 4 3,5 3 2,5 2 1,5 1 0,5 0
1-Circulation, 2004;109:42-46 2-Circulation, 2003;108:414-419 3-AHA, 2002 4-Circulation 2004;110:1239-1244
5-JAMA 2002;289:2709-2716 8-Diabetes Care 2003;26:3153-3159 6-Am J Card 2004;93(2):136-141 7-Circulation 2003;107:391-397 9-EASD 2004
Body Fat Distribution and FFA
Normal FFA
High FFA
Relationship between waist circumference and visceral adipose tissue accumulation Front
300
r = 0.80 Visceral AT (cm2)
Visceral AT
Waist
Hip
250 200 150 100 50
Subcutaneous AT
0
Back
60
80
100
120
1,3
220
Apo B (g/L)
Insulin (pmol/L)
Waist circumference (cm) 180 140 100 60 20
1,2 1,1 1 0,9 0,8
Waist girth (cm)
Waist girth (cm)
Atherogenic Dyslipidaemia Metabolic Syndrome Hypercholesterolaemia Type II Diabetes Mixed Hyperlipidaemia Hypertriglyceridaemia
Anti-atherogenic HDL
Atherogenic Apo B-containing LPs
• VLDL • VLDL Remnants • IDL • LDL; Dense LDL • Enhanced Arterial Cholesterol Deposition • Attenuated Reverse Cholesterol Transport • Accelerated Atherogenesis
The small dense LDL is a key component of the metabolic syndrome
Elhízás mint kiváltó ok
FFA
ZsírZsírszövet szövet
Angiotenzinogen
Cytokinek Rezisztin (TNFα α& Leptin IL-6) Adiponektin PAI-1
Atherogen Dyslipidemia Magas Vérnyomás
Genetikus Változat
ProInflammatorikus Állapot ProMagas Thrombotikus Glukóz Állapot
Fat „topográfia” metabolikus szindrómában
Nagy TG Nagy FFA Intramuszkuláris Szubkután
Intrahepatikus
FFA* TNF-alpha* Leptin* IL-6 (CRP)* IntraResistin* abdominális PAI-1* Angiotensinogen*
Triglycerides
Adiponectin
HDL-cholesterol
310
60
14 12 10 8 6 4 2 0
186 124 62 0
(ug/mL)
248
(mg/dl) (mg/dl)
(mg/dl) (mg/dl)
High visceral fat increases cardiovascular risk
45
30 Nonobese Nonobese
Obese Obese Low High Low High VAT VAT VAT VAT
VAT: visceral adipose tissue
Nonobese Nonobese
Obese Obese Low High Low High VAT VAT VAT VAT
1,2
Nonobese Nonobese
Obese Obese Low High Low High VAT VAT VAT VAT
From From Pouliot Pouliot MC MC et et al. al. Diabetes Diabetes (1992) (1992) 41:826-834 41:826-834 Adapted Adapted from from Côté Côté M M et et al al JJ Clin Clin Endocrinol Endocrinol Metab Metab (2005) (2005) 90:1434-1439 90:1434-1439
Adiponectin (mg/ml)
A plazma adiponectin szintje anál kisebb, minél több eleme van jelen a metabolikus szindrómának 16 14 12 10 8 6 4 2
P=0.004 1
2
≥3
Metabolikus Szindróma Elemei Xydakis AM et al. J Clin Endocrinol Metab 2004;89:2697–2703.
Proinflammatory State Proinflammatory Cytokines (IL-6 & TNFα α) Adiponectin Acute phase reactants enhanced inflammation C-reactive protein Fibrinogen Serum amyloid A
N=170
8
CRP és MS N=1135
6
hsCRP
N=2292
N=3152
4
(mg/L)
N=3884
2
N=4086
0
0
1
2
3
4
A metabolikus szindróma elemeinek száma
Ridker et al. Circulation. 2003;107:391
5
Prothrombotic State Impaired fibrinolysis PAI-1 Increased coagulation factors Fibrinogen vWF Factor VIIIc Factor VII (hypertriglyceridemia)
Decreased Plasma Adiponectin in Visceral Obesity µg/ml 20 15
Plasma adiponectin
ng/ml 80 60
Plasma PAI-1
10
40
5
20
0
0 100 200 300 0 100 200 300 0 Visceral Fat Area (cm2) Visceral Fat Area (cm2)
Insulin Rezisztencia mint kiváltó ok Inzulin Rezisztencia
Elhízás
Reaven Hypothesis
Atherogen Dyslipidemia Magas Vérnyomás
Metabolikus Kockázatok
Genetika
T2DM
ProInflammatorikus állapot ProNagy thrombotikus Húgysav-szint állapot
Relationship Between Visceral Adipose Tissue and Insulin Action 18
Women Men
Glucose disposal (mg/kg LBM/min)
16 14 12 10 8 6 4 2 0
1000
2000
Maximal inhibition of VAT on glucose disposal 4000 3000 5000
Visceral adipose tissue volume per unit surface area (mL/m2)
Banerji M et al. Am J Physiol 1997;273(2 pt 1):E425–E432.
Mechanism of fatty acid-induced insulin resistance in muscle Shulman, J Clin Invest 106:171, 2000
Mechanisms of VLDL-apoB overproduction in Insulin Resistance Adipose tissue
Intestine
LPL TG mobilization by tissue lipases
Hepatic Insulin Resistance
FFA Liver
DNL
FA
Muscle
Lipases
Oxidation
ApoB TG, CE
Cytosolic TG stores Adeli K. et al. (2000) J. Biol. Chem. 275: 8416-8425. Adeli K. et al. (2002) J. Biol. Chem. 277:793-803.
VLDL
Insulin resistance related to dyslipidemia and cardiovascular disease Ginsberg, J Clin Invest 106:453, 2000
Pszichoszociális stress és inzulin rezisztencia Krónikus idegrendszeri (pszichoszociális) stress
Nagy zsír és CH bevitel és/vagy Mozgáshiány Elhízás
Fokozott szimpatikus izgalom
Hyperinsulinaemia MS 2. DM CVD
Elektrolitimbalance
Hypertensio
Hyperglykaemia Nagy FFA szint
Inzulinrezisztencia
Öröklés
A WHO 2001-es nyilatkozata: „a lelki egészség problémái és a krónikus idegi stressz-szel (pl.:, szorongás, depresszió, ellenségkép, munkanélküliség, „ingatag” munka, vitális kimerültség, reménytelenség, jövedelemkülönbség, hierarchia-deficit etc.) összefüggı kórállapotok az Európában észlelhetı korai halálozás legfontosabb okai”
Global risk: the international dimension -INTERHEART Lipids, smoking, hypertension, diabetes, abdominal obesity, psychosocial factors, low consumption of fruit and vegetables, alcohol, and lack of physical activity accounted for 90% of the risk of MI.
Lancet 364:953 2004. IX. 1
Metabolikus szindróma: ellentmondás a kritériumok és a kórtani lényeg között A METABOLIKUS SZINDRÓMA KÓRLÉNYEGE ÉS VEZETİ TÜNETE: ABDOMINÁLIS ELHÍZÁS
A
• Atherogén dyslipidemia • Inzulin rezisztencia/ Glukóz intolerancia
}
Út a 2. típusú diabeteshez
• Proinflammatorkus profil • Prothrombotikus profil • Magas vérnyomás (kb. a páciensek 50%-ában)
B
KLINIKAI ELJÁRÁSOK A METABOLIKUS SZINDRÓMA KÓRISMÉZÉSÉRE:
NCEP-ATPIII • Waist girth • HDL-cholesterol • Triglycerides • Blood pressure • Glucose
IDF • Waist girth • HDL-cholesterol • Triglycerides • Blood pressure • Glucose
WHO • Insulin • Glucose • WHR, BMI • HDL-cholesterol • Triglycerides • Blood pressure • Microalbuminuria
EGIR • Insulin • Waist girth • Glucose • HDL-cholesterol • Triglycerides • Blood pressure
HyperTG waist Others AACE ? • Waist girth • Glucose • Triglycerides • BMI • HDL-cholesterol • Triglycerides • Blood pressure • Other features of insulin resistance From From Després Després JP JP Ann Ann Med Med (2006) (2006) 38:52-63 38:52-63
The hazard ratios (95 % confidence intervals) of cardiovascular disease death according to presence vs. absence of metabolic syndrome with four definitions in non-diabetic European men and women aged 30-89 years _____________________________________________________ HR (95 % CI) ____________________________ Men Women _____________________________________________________ Modified WHO definition 2.14 (1.58-2.91) 1.48 (0.87-2.53) Original NCEP definition 1.69 (1.23-2.32) 1.29 (0.76-2.17) Revised NCEP definition 1.62 (1.19-2.19) 0.98 (0.59-1.64) IDF definition 1.54 (1.14-2.10) 1.29 (0.78-2.12) _____________________________________________________
While there is no question that certain CVD risk factors are prone to cluster, we may want to say: 1. Has been imprecisely defined, but “it may offer a simple public health concept and easily identified starting point for clinical intervention”1, 2. There is a lack of certainty regarding its pathogenesis, though insulin resistance may contribute to the clustering of several factors if not adding to them in term of CVD risk2,3, 3. There may be doubt regarding its value as a CVD risk marker, but “insulin resistance and its cluster of associated abnormalities are probably as important as hypercholesterolemia as CHD risk factors”4 1Meigs
JB Diabetes Care 2004;27:2761; 2Bonora E. et al Diabetes Care 2002; 25:1135; 3Hanley et al. Diabetes Care 2002; 25:1177; 4Reaven G Circulation; 106:286
↑ Insulin Hasi elhízás Inzulin rezisztencia
↑ ApoB Dense LDL Inflammatio
Globális Kardiometabolikus Kockázat: Rövid-(10 év) és hosszútávú T2DM és CVD kockázatnövekedés
↑ TG ↓ HDL
METABOLIKUS SZINDRÓMA
Thrombosis
IFG
Diabetes
Dyslipidemia (MS-független) LDL
Hypertensio*
Dohányzás
Kor Ffi nem
HDL
↑Vér↑nyomás
GLOBÁLIS KARDIOMETABOLIKUS RIZIKÓ Diabetes
Kardiovaszkuláris betegség
Metabolikus Szindróma: A CHD kockázatainak „együttállása” Elhízás Étrend Fizikai inaktivitás Stressz
Prothrombotikus Állapot Proinflammatorkus Állapot
Kor
Örökletes Fogékonyság
Hypertensio Autonóm Dysfunctio
Inzulin Rezisztencia
Atherogén Dyslipidemia
Adapted from Grundy
Saving and overconsuming energy…
Ha valamennyi betegünk egyformán reagálna ugyanarra a kezelésre, akkor az orvoslás valódi tudomány lenne. Így csupán mővészet. Sir William Osler (1849-1919)
