Metabolikus szindróma alapjai

Pályázat címe: A 21. század követelményeinek megfelelő, felsőoktatási sportot érintő differenciált, komplex felsőoktatási szolgáltatások fejlesztése a Dél-alföldi Régió felsőoktatásában Pályázati azonosító: TÁMOP-4.1.2.E-13/1/KONV-2013-0011

Metabolikus szindróma alapjai

Kedvezményezett: Szegedi Tudományegyetem Cím: 6720 Szeged, Dugonics tér 13. www.u-szeged.hu www.palyazat.gov.hu

Tartalomjegyzék Tartalomjegyzék ........................................................................................................ 2 I. Bevezetés.......................................................................................................... 5 II. Történeti áttekintés ............................................................................................ 6 III. Élettani Alapismeretek ....................................................................................... 7 III.1. A szervezet energia raktározása ............................................................... 7 III.2. A zsíranyagcsere szabályozása ............................................................... 10 II.2.1. A zsírszövetek megoszlása ................................................................. 10 III.2.2. A zsírszövet endokrin funkciói .......................................................... 11 III.3. A glükóz anyagcsere ................................................................................. 16 III.3.1. A glükóz felvételében és leadásában szereplő transzporterek ....... 17 III.3.2. Hasnyálmirigy szerepe ....................................................................... 18 III.3.3. Katekolaminok hatásai ....................................................................... 23 III.3.4. A Renin-angiotenzin-aldoszteron rendszer....................................... 24 III.3.5. Növekedési hormon hatása a vércukorszintre ................................. 25 III.3.6. Glükokortikoidok hatásai ................................................................... 28 III.3.7. A pajzsmirigy hormonok hatásai ....................................................... 31 III.3.8. A vércukorszint szabályozása ........................................................... 33 III.4. A gyomor-bélrendszer hormonális szabályozása ................................... 33 III.4.1. Gasztrin ............................................................................................... 34 III.4.2. Szekretin.............................................................................................. 35 III.4.5. Colecisztokinin (CCK) ........................................................................ 35 III.4.6. Gasztrin gátló peptid (GIP) ................................................................. 36 III.4.7. Vazoakíiv intesztinális peptid (VIP) ................................................... 36 III.4.8. Peptid-hisztidin-methionin polypeptid (PHM) ................................... 36 III.4.9. Glukagon és enteroglukagon............................................................. 36 III.4.10. Pankreászpolipeptid (PP) ................................................................. 36 III.4.11. Neuropeptid Y (NPY)......................................................................... 36 III.4.12. Peptid tirozin-tirozin (PYY) ............................................................... 37 III.4.13. Opioid peptidek................................................................................. 37 III.4.14. Motilin ................................................................................................ 37 III.5. A táplálkozás szabályozása ...................................................................... 38 III.5.1. A táplálékfelvétel idegrendszeri szabályozása ................................. 38 III.5.2. Az inzulin centrális hatásai ................................................................ 41 III.5.3. A táplálékfelvételre ható hormonok .................................................. 43 III.5.4. A táplálékfelvétel serkentése ............................................................. 44 III.5.5. A táplálékfelvétel gátlása ................................................................... 47 III.5.6. A táplálkozás szabályozása ............................................................... 51 IV. A metabolikus szindróma meghatározása ....................................................... 52 IV.1. Alap paraméterek mérése ......................................................................... 52 IV.1.1. általános elhízás (centralis obesitas) mérése – ............................... 52 IV.1.2. Hasi elhízás mérése ........................................................................... 52 IV.1.3. Vérzsír (dyslipidemia ) szintek mérése ............................................. 52 IV.1.4. Vércukor szint mérése ....................................................................... 52 IV.1.5. Vérnyomás – (blood pressure - BP) mérése ..................................... 52 IV.1.6. inzulin rezisztencia (IR) mérése......................................................... 52 IV.2. További MetS paraméterek mérése ......................................................... 55 IV.2.1. gyulladási paraméterek...................................................................... 55 IV.2.2. zsír anyagcsere és szabályzó paraméterek ...................................... 56 IV.2.3. endokrin zavarok ................................................................................ 56 IV.2.4. vérnyomás szabályzó paraméterek................................................... 56

2

IV.2.5. véralvadási folyamatok mérése ......................................................... 56 IV.2.6. alkoholfogyasztási szokások mérése ............................................... 56 IV.3. A MetS-t befolyásoló paraméterek ........................................................... 56 IV.3.1. A férfiak és nők közti MetS különbségek .......................................... 57 IV.3.2. Életkor ................................................................................................. 57 IV.3.3. Magzati kórban bekövetkező anyagcserehatások ........................... 57 IV.4. Fizikai aktivitás .......................................................................................... 59 IV.5. Dohányzás ................................................................................................. 59 IV.6. Energia italok, ........................................................................................... 59 IV.7. Multivitaminok ........................................................................................... 59 V. Az endothélium szerepe a metabolikus szindrómában .................................... 60 V.1. Az endothelium szerepe ........................................................................... 60 IV.2. A nitrogénmonoxid szerepe ..................................................................... 61 IV.3. A prosztaglandinok szerepe ..................................................................... 64 IV.4. Az endotheliális hiperpolarizáló faktor (EDHF) szerepe ......................... 64 IV.5. Érösszehúzódást okozó anyagok ............................................................ 65 IV.5.1. Endothelinek ....................................................................................... 65 IV.5.2. Egyéb anyaghatások:......................................................................... 65 VI. Kardiovaszkuláris rizikótényezők ..................................................................... 66 VI.1. Hyperinsulinémia ...................................................................................... 66 VI.2. ACE gén polimorfizmusa .......................................................................... 66 VI.3. Microalbuminuria ...................................................................................... 66 VI.4. Kóros glükóztolerancia ............................................................................. 67 VI.5. A 2-s típusú cukorbetegség ..................................................................... 67 VI.6. Hyperlipidémia .......................................................................................... 69 VI.7. Dyslipidémia .............................................................................................. 69 VI.8. Magas koleszterin szint ............................................................................ 70 VI.9. A nem alkohol okozta zsírmáj (NAFLD) ................................................... 70 VI.10. Atherothrombózis és érelmeszesedés (atherosclerózis) ..................... 71 VI.10.1. Érelmeszesedés ............................................................................... 71 VI.10.2. A vérlemezkék (trombociták) aktivációja ........................................ 73 VI.11. Magas vérnyomás ................................................................................... 76 VI.12. A tápláltsági állapot (malnutrition) ......................................................... 77 VI.12.1. Alultápláltság .................................................................................... 77 VI.12.2. Elhízás (obesitas) ............................................................................. 78 VI.13. Lipoprotein a (Lpa) .................................................................................. 82 VI.14. Homocisztein ........................................................................................... 82 VI.15. Hyperurikaemia ....................................................................................... 83 VI.16. Dohányzás ............................................................................................... 83 VI.16. Stressz ..................................................................................................... 84 VI.17. Depresszió ............................................................................................... 84 VI.18. Életkor és nem......................................................................................... 85 VI.19. Alvás hiány .............................................................................................. 85 VI.20. Alvási légzéskimaradás (obstructive sleep apnoe – OSA) ................... 87 VI.21. Fizikai inaktivitás..................................................................................... 87 VII. Kardiovaszkuláris szövődmények .................................................................... 88 VII.1. A magasvérnyomás (hypertonia) felosztása .......................................... 88 VI.1.1. Rezisztencia hypertonia ..................................................................... 88 VII.1.2. Esszenciális (Primer) hipertónia ...................................................... 88 VII.1.3. A szekunder hipertónia felosztása és okai ...................................... 89 VII.2. A szív és érrendszeri betegségek (CHD) halálozások főbb megoszlása: ..................................................................................................................... 89 VIII. Gyulladás és a metabolikus szindróma ............................................................ 90 IX. Metabolikus szindróma diagnosztikai paraméterei ........................................... 93 X. Metabolikus szindróma – prevenció ................................................................. 95

3

X.1. Életmód változtatás ................................................................................... 95 X.2. Fizikai aktivitás és sport ............................................................................ 96 X.3. A prevenció során elérendő célok ............................................................ 97 XI. Metabolikus szindróma – kezelés .................................................................... 98 XI.1. Életmód váltás ........................................................................................... 99 XI.2. fizikai aktivitás ........................................................................................... 99 XI.3. Táplálkozás.............................................................................................. 100 XI.3.1. Gyógyszeres kezelés ....................................................................... 103 XI.3.2. Sebészi kezelés ................................................................................ 108 XII. Rövidítések jegyzéke ..................................................................................... 111 XIII. Irodalomjegyzék ............................................................................................ 116 XIV. Köszönetnyílvánítás ...................................................................................... 118

4

I. Bevezetés

A metabolikus szindrómának (MetS) egyre nagyobb jelentőséget tulajdonítanak a világon. Az emberek jelentős részének megváltozott az életmódja: kevesebbet mozognak a fokozott energia bevitel mellett. Ennek következménye az elhízás, valamint a MetS tünet együttesének a kialakulása. A MetS számos súlyos betegség kifejeződéséhez vezethet: 5-ször nagyobb a II-s típusú cukorbetegség (T2DM), és kétszeres a kardiovaszkuláris megbetegedések (CVD) rizikója. 2-4 szeresére nő a stroke, az infarktus, s a halálozási arány ezekben az emberekben. A Mets-t tartják trombotikus megbetegedések elsődleges kiváltó okának. A Mets bonyolult, sokfajta anyagcsere szabályozást érintő folyamatok összessége. Gyakran a kezelő orvosok is csak az egyik tünetre fokuszálnak, és nem a teljes folyamatra. A Mets kezelésére a legjobb orvosság a megfelelő táplálkozás és mozgás kombinációja. A fentiek alapján fontosnak tartottuk szerzőtársaimmal (Kedvesné Dr. Kupai Krisztina, Dr. Pósa Anikó), hogy egy olyan áttekintő jegyzetet készítsünk a TÁMOP pályázat (TÁMOP-4.1.2.E-13/1/KONV-2013-0011A - 21. század követelményeinek megfelelő, felsőoktatási sportot érintő differenciált, komplex felsőoktatási szolgáltatások fejlesztése a Dél-alföldi Régió felsőoktatásában) segítségével, mely kellő áttekintő élettani alapokat ad a MetS kialakulásának és következményeinek megértéséhez. Igyekeztünk, hogy a jegyzetünket eltérő előképzettséggel rendelkező egyetemi hallgatók (testnevelő tanárok, biológusok, orvosok) is sikeresen tudják forgatni. Ezért lehetőleg igyekeztünk a magyar kifejezéseket használni. Azon hallgatóknak, akik jobban szeretnének a témában elmélyülni, a jegyzetben feltüntettük a szakirodalomban használatos angol elnevezéséket is. A megvalósításban több ábrában, táblázatban, felsorolásokban ígyekeztünk áttekinthető képet adni a széles élettani és orvosi hátteret igénylő szindróma megértéséhez.

Dr. Varga Csaba

5

II. Történeti áttekintés

Már az 1920-s években Kyle és munkatársai felhívták a figyelmet, hogy kapcsolat lehet a magas vérnyomás (hypertension), a magas vércukorszint (hyperglycemia) és a köszvény között. 1947-ben Vague felhívta a figyelmet, hogy zsigeri elhízás növelheti a kardiovaszkuláris megbetegedések (cardiovascular disease –CVD) és T2DM kialakulásának gyakoriságát. A tünet együttes (magas vérnyomás, magas vércukorszint, elhízás) közös szindróma alapján történő vizsgálatára először 1965ben Avogaro és Crepaldi tett javaslatot. A metabolikus szindróma (Mets) (Reaven 1988) első összefoglaló leírása óta (1. ábra) az elmúlt 26 év során számos tanulmány látott napvilágot. A kórkép alapját az elhízás és az inzulin rezisztencia képezi. A kórképet kiegészíthetik járulékos tünetek és betegségek – fizikai aktivitás hiánya, anyagcserezavarok, keringési rendellenességek, T2DM, nem alkohol okozta májzsírosodás (non-alcoholic fatty liver disease -NAFLD), alvási légzéshiány (obstructiv sleep apnea syndrome, OSA), epekő, policisztás ovárium szindróma (POS), asztma stb.. genetikai tényezők

általános elhízás

életmód

inzulin rezisztencia II-s típusú cukorbetegség

magas inzulin szint

magas vérzsír szint

magas vérnyomás

érelmeszesedés

1. ábra A metabolikus szindróma kialakulása Reaven szerint (1988). 1989-ben Kaplan átnevezte „Halálos négyesnek” (elhízás, glükóz intolerancia, magas triglicerid (TG) szint, magas vérnyomása) szindrómát. A MetS meghatározása számos változáson ment keresztül, melyet a későbbi fejezetekben ismertetünk.

6

III. Élettani Alapismeretek

A MetS megértéséhez előbb néhány élettani szabályozás folyamatot tekintünk át.

III.1. A szervezet energia raktározása A táplálkozás bonyolult külső és belső szabályozási körök ellenőrzése alatt áll. Az 1970-s évek óta vált világossá, hogy a gyomor-bél rendszer (gasztro-intesztinális tract - GIT) is komoly szerepet tölt be a szabályozási folyamatokban. A többlet energia főleg a zsírszövetekben raktározódik trigliceridek (TG) formájában. A TG egy glicerin-3-foszfát és 3 zsírsav molekulából képződik. (A normál triglicerid szint: < 3,9 mmol/L) Fiziológiás körülmények között táplálkozást követően (abszortív helyzet – inzulin jelenlétében) a szervezet az energia előállítása mellett (glükóz égetése), a raktározó folyamatokat (aminosav→fehérje; glicerin-3-foszfát+zsírsavak→TG; glükóz → glikogén átalakulás) helyezi előtérbe. Táplálkozáskor a hasnyálmirigy inzulin termelése fokozódik, melynek hatására a zsírsejt felszínére kerül egy speciális glükóz transzporter (GLUT-4), minek hatására nagyobb mennyiségű glükózt tud felvenni a vérplazmából. Ebből képződik a (glikolízis révén) a glicerin-3-foszfát. A zsírok szintéziséhez fontos koleszterinek képzési helye a máj és a vékonybél. Zsírsavakat szállítanak még a zsírszövetbe egyes lipoporteinek is. A kilomikron (chylomicron-CHY) a vékonybélből felszívódott zsírsavakat, a nagyon alacsony denzitású lipoprotein (very low density lipoprotein –VLDL) pedig a májban felgyülemlett és termelt zsírsavakat. Mivel e lipoproteinek a zsírsavakat trigliceridek formájában tárolják, amiket a zsírsejt nem tud felvenni, ezért a zsírszövetet ellátó kapillárisok falában található lipoprotein-lipáz (LPL) enzim előbb felszívható zsírsavakra és glicerinre bontja a triglicerideket. Az enzim működését az inzulin serkenti. Éhezéskor, posztabszortív helyzetben (inzulin hiányában) viszont a lebontó folyamatok kerülnek előtérbe, s az energia előállításához a zsírsavak bontásából (lipolízis) keletkező energiát is felhasználja a szervezet. A szimpatikus idegvégződésekből felszabaduló noradrenalin (NA), a mellékvesevelőből felszabaduló adrenalin (A) és a hasnyálmirigyben termelődő glukagon hatására a zsírsejtekben a lipáz enzimek megkezdik a trigliceridek hidrolízisét. A keletkezett szabad zsírsavak (FFA) albuminhoz kötődve jutnak el különböző szervekhez (pl. a szívhez és a harántcsíkolt izmokhoz), és biztosítják azok energiaellátását. A májban a zsírsavakból ketontestek képződnek, amelyek főként az agyat (de a szívet és az izmokat is) ellátják energiával. A glicerint a máj

7

elsősorban glükóz termelésre (glukoneogenezisre) használja fel; ezt azután bármely sejt képes hasznosítani. A zsírraktáraknak köszönhetően egy egészséges felnőtt ember több hétig életben maradhat táplálékfelvétel nélkül. (2. ábra)

triacylglycerol

fehérjék

glikogén

Aminosavak

glükóz

Glycero-foszfát

zsírsavak

A sejtek általános energia előállítása glükóz

CO2 + H2O +energia

Zsírsavak és ketontestek

CO2 + H2O +energia

A máj energia előállító folyamatai CO2 + H2O +energia

aminosavak

zsír Piruvát Laktát Glycerol aminosavak

glükóz

Krebs ciklus

energia

2. ábra Az inzulin hatása az energiaraktározó folyamatokra Abszorbtív körülmények között (Inzulin jelenlétében) – kék nyíl Posztabszorbtív helyzet (Inzulin hiányában) – piros nyíl

A triglicerid tartalom szerint 5 fő lipoprotein típust különíthetünk el: 





Chylomikron (Chy),  Szerep: exogén lipidek szállítása  Összetétel: koleszterin, TG, ApoB48  Méret: legnagyobb lipoproteinek (>100 nm) VLDL, óriás lipoproteinek  Szerep: endogén TG szállítása  Összetétel: koleszterin, TG, ApoB100, FFA  Méret: 30-80 nm IDL – közepes sűrűségű lipoprotein  A Chy és VLDL bontás terméke  Méret: 30-40 nm

8





LDL - < 2,6 mmol/L  VLDL és IDL-ből keletkezik  Összetétel: koleszterin, ApoB100  LDL-A és LDL-B típusa van  LDL-A nagyobb, kevésbé káros  LDL-B számos betegség markere, a MetS betegek nagyrészében ez található  Méret: 20-40 nm  Sok koleszterin és apo-A HDL (apró lipoproteinek) - : > 1,0 mmol/L  VLDL és Chy katabolizmusa során keletkezik  Összetétel: koleszterin, ApoB100  Méret: legkisebb, de a legsűrűbb lipoprotein (5-12 nm)  Szerep: koleszterin szállítása a májba, gátolja az LDL oxidációját és érfalba rakódását.

A lipoproteinek felépítésében és szabályozásában a következő fehérjék (apolipoproteinek –apo) vesznek részt (3. ábra). – apo-A HDL felépítésében szerep – apo-B LDL, VLDL felépítésében szerep – apo-C LPL szabályozásában szerep – apo-E Szabályzó szerep

3. ábra A lipoproteinek szerkezete John R. Guyton: Basics of Lipid and Lipoprotein Metabolism, (lipid clinic training program, national lipid association) Duke University, Durham, NC Az összkoleszterin (ÖCH) mérésekor az alábbi 4 összetevőt mérik: VLDL+LDL+IDL+HDL Normál értéke: < 5,2 mmol/L A szív-keringési betegségek (cardiovascular heart disease – CHD) kockázatának mérésére az ÖCH / HDL arányt is használják. Minél kisebb a HDL mennyisége, annál nagyobb a rizikó. A zsírszövet termeli a szabad zsírsavak (free fatty acid –FFA) jelentős részét is. Az FFA szint jól korrelál az elhízás és a máj zsírtartalom fokozódás mértékével. Az FFA gátolja az izmok inzulin-függő glükóz felvételét, a hasnyálmirigy B sejtek működését,

9

s így segíti az inzulin rezisztencia kialakulását. Az FFA termelést serkenti a fibrinogén és a plazminogén aktiválás gátló (PAI-1) szintézisét. A zsírszövetben a táplálkozás során fokozott szimpatikus idegrendszeri (SNS) kontroll érvényesül. SNS növeli a zsírsav mobilizálást. Inzulin jelenlétében az adrenalin gátolja, hiányában pedig fokozza a zsírsejtek glükóz felvételét. A katekolaminok zsírszövetben csökkentik a chylomikron és VLDL szintet, mivel ezek előállításáért is felelős lipoprotein lipázt (LPL) gátolják. Az egészséges szervezetnek a napi energia leadásának a megoszlása a következő képen változik: 60 % - alapanyagcsere fedezetére 10 % hőháztartás biztosítására 30 % fizikai aktivitásra Az emberi szervezet az energiamennyiségének 15-20 %-át zsír formájában raktározza (nőkben nagyobb százalékban, mint férfiakban). Egészséges, 70 kg-os férfiben körülbelül 15 kg a zsír, 6 kg a fehérje, 0.4 kg glikogén található. A folyamatos energiaszolgáltatást a máj és a zsírok biztosítják. Éhezéskor a máj a glikogén tartalékait alakítja át glükózzá, még a zsírok a zsírsavak bontása (lipolízis) során nyert triglicerideket használják fel.

III.2. A zsíranyagcsere szabályozása II.2.1. A zsírszövetek megoszlása

A zsírszövet (adipose tissue) nagyrészt zsírsejtekből (adipocyta) felépülő szövet, melynek fő szerepei: - az energiaraktározás - a szervezet védelme fizikai hatásokkal (hideggel, mechanikai) szemben, - az egyes szervek kipárnázása - anyagraktározás (E-vitamin tárolási helye) Főbb típusai a sárga (más néven fehér) zsírszövet és a barna zsírszövet. 1. Fehér (sárga) zsírszövet a. Fő szerepe az energia tárolása és felszabadítása (TG felszabadítása) b. Mennyisége a testsúly százalékában, férfiaknál kb. 20 %, nőknél kb. 30 %. c. Szimpatikus beidegzés jellemzi i. Az idegi hatás táplálkozás során fokozódik ii. Az idegrendszer átvivő anyaga az adrenalin és noradrenalin ún. βadrenerg receptoron keresztül hat és TG felszabadítást eredményez iii. Az izmokhoz hasonlóan, az adrenalin inzulin jelenlétében gátolja, míg inzulin hiányában fokozza a glükóz felvételt.

10

2. Bőralatti (subcutan) zsírszövet a. Hosszú távú energiaraktározó szerep b. Leptin hormon fő termelési helye c. Meghatározása bőrredő méréssel történhet. 3. Zsigeri (centralis) zsírszövet a. Átmeneti raktározó szerep b. Meghatározása hasi computer tomográfiás vizsgálattal (CT) lehet c. A belőle származó anyagcsere termékek és hormonok a máj portális érrendszerén át ürülnek, így közvetlenül hatnak a májra és a hasnyálmirigyre. d. fajtái i. csepleszi zsírszövet, melyet erős B adrenerg beidegzés jellemez. ii. viscerális zsírszövet, melyek a mélyebben fekvő zsírrétegek. 4. Védőraktárak a. Ízületeknél, talpnál, tenyérnél és a szemüregben vannak főleg. 5. Barna zsírszövet a. Fő hatása a hőtermelés. b. Elhelyezkedése a hasi aorta, vesék, légcső, nyelőcső körül van. c. Bő erezet és szimpatikus beidegzés jellemzi. A testzsír tartalom az életkorunk során jelentősen változik: még születéskor csak kb: 12 %, fél éves korunkra 30 %-ra emelkedik. 10 éves korban az értéke 18 % körüli mely érték felnőtt (18 éves) esetében már nagyobb eltérést mutat a férfiak és a nők körében: Férfiaknál normál esetben 15 – 18 %, még nőknél kissé emelkedettebb, 2025 %. Különösen nagy az eltérés a zsigeri zsírok arányában: ez férfiakban 20 %, még nőkben kb. 6 %. A zsír differenciálódásáért két fő zsírképző (adipogén) faktor a felelős: a PPAR-γ és a C/EBP-α. PPAR-γ (nuclearis peroxisoma-proliferator-aktivált receptor γ) Termelés helye: máj, szív, harántcsíkolt izom, vese Hatásai: zsírsavak β oxidációjának szabályozása TG csökkentése magas denzitású lipoprotein (high density lipoprotein –HDL) koleszterin növelése éhezés hatására nő a mennyisége C/EBP-α (citozin-citozin-adenin-timin enhancer kötő α-fehérje). A zsíreloszlás külső változásokra (mozgás, gyógyszerek, hormonok) az életkor alatt is változhat.

III.2.2. A zsírszövet endokrin funkciói Az elhízás során a fokozott energia bevitel hatására a TG-k mennyisége nőni fog, s a zsírszövet mennyisége fokozódik. A sejtekben TG-k rakódnak le, majd ezt a folyamatot a sejtek osztódása követi. Az energia felvétel mennyiségét az endokrin és idegrendszer szabályozza. Ugyanakkor a zsírszövet maga is képes számos hormont és/vagy mediátor anyagot termelni (1. táblázat). Amennyiben a termelő sejt önmagára hat akkor autokrin hatásnak, mikor pedig a közvetlen környezetére hat, akkor pedig parakrin hatásnak

11

hívjuk a szabályozási folyamatot. A zsírszövet által termelt hormonokra mind a két forma jellemző, de emellett, mint endokrin szövet a teljes szervezetünkre is hatnak az általa termelt anyagok. Energia anyagcserére ható anyagok zsírszövet fejlődését befolyásolók Adiponectin Apelin Angiopoietin-like protein 4 Transforming growth factor-β (TGF-β) (ANGPTL4) ösztrogén Gyulladás keltők/szabályzók androgén Interleukin-1 receptor antagonist (IL1RA) inzulin szerű növekedési faktor (IGFInterleukin-6 (IL-6) 1) Zsírszövet faktorok Interleukin-8 (IL-8) Leptin Interleukin-10 (IL-10) Lipoprotein lipase (LPL) Monocyte chemoattractant protein-1 (MCP-1) Omentin Macrophage migration inhibitory factor (MIF) Resistin Tumor necrosis factor-alpha (TNF-α) Retinol-binding protein 4 (RBP4) Renin-angiotensin rendszer (RAS) Vaspin Angiotensinogen Visfatin Prosztaglandinok Complement-kapcsolt faktorok Acylation-stimulating protein (ASP) Adipsin Complement factor B 1. táblázat A zsírszövetek által termelt hormonok a) Adiponectin A zsírszöveteken kívül megtalálható az izomban, szívben és az érendothelben is. Fiziológia szintje a vérben 5-10 µg/ml. Főbb hatások: Fokozza az inzulinérzékenységet. Hiányában inzulinrezisztencia alakul ki. Csökkenti a plazma glükóz koncentrációját. csökkenti a máj glükóz termelését. Szabályozza a táplálékfelvételt. Fokozza az izomszövet és a máj zsírsav oxidációját. Serkenti a gyulladáscsökkentő citokinek mennyiségét (IL-10, IL-1). Gátolja a makrofágokat, csökkenti a monociták adhézióját. Fokozza az endothel sejtek nitrogén monoxid (NO) termelését. Gátolja a növekedési hormon által serkentett érsimaizom osztódását. Csökkenti az LDL szintet. Serkentés: Inzulin Gátlás: cukorbetegeknél és elhízott egyéneknél csökkent a szintje. Elválasztását (szekrécióját) gátolják a β-agonisták, glükokortikoidok, interleukin-6 (IL-6), tumornekrózis faktor-alfa (TNF-α).

12

Szintje negatívan korrelál a test zsírtartalmával, a derék/csípő hányadossal, az éhhomi inzulinkoncentrációval, az inzulin rezisztenciával, a leptin, a TG szinttel, és a visceralis és subcutan zsírral. b) Leptin A leptin (kimutatható még a gyomorból, vázizomzatból és a placentából is) a zsírszövetből (subcutan fehér zsírszövetből főleg) származó polipeptid (az ún. ob gén fehérjéje), mely főleg a zsírraktárak méretének optimalizálására törekszik. A leptin tájékoztatja a hipothalamuszt a zsírtömeg nagyságáról. Az inzulinnal együtt a „jóllakottságról” informál. A keringő leptin a vérben fehérjékhez kötődik (pl. C reaktív protein –CRP). Ha a zsírszövet tömege nő, akkor több leptin kerül a vérbe. - A leptin csökkenti a táplálékfelvételt (gátolja a neuropeptid Y-t -NPY), növeli az energiafelhasználást, szabályozza a hasnyálmirigy működését. Az emelkedett CRP szint jól korrelál a haskörfogat, inzulinrezisztencia, BMI és fokozott vércukor értékekkel. Ha a zsírszövet tömege csökken, akkor a vér leptin koncentrációja csökken. Ennek hatására a hipothalamuszban fokozódik a NPY leadása. A leptin receptorai a hipothalamuszban, cerebellumban, hippocampusban, thalamusban, vesében és a tüdőben találhatóak. Fő hatás: A hipothalamuszban (nucleus arcuatus) csökkenti az NPY termelését. Hasonló hatású a kolecisztokin (CCK), melanocortin, glükagon szerű peptid -1 (glukagon like peptid -GLP-1) is. Ugyanebben a magcsoportban található a pro-opiomelanocortin, cocaine és amphetamine kapcsolt transzkriptum (POMC/ CART), melynek fő hatása a táplálékfelvétel gátlása és az energia leadás fokozása. Az ezeken található receptorai révén a leptin serkenti ezt a hatást. Mellékhatások: gátolja az inzulin szintézist, de fokozza a szövetek inzulin érzékenységét serkenti a glükagon szintézist. izomban fokozza a glükóz felvételt, glikogenezist, GLUT-4 transzport képzését. májban fokozza a glükóz leadását lipolízist serkenti (szimpatikus hatás fokozásán keresztül) serkenti az immunrendszert, fokozza a makrofágok képzését fokozza a gyulladáskeltő citokin produkciót (interleukin 6 (IL-6), tumor nekrózis faktor alfa (TNF-α), interleukin 12 (IL-12), interferon gamma (IFN-γ)) az IL-6 hoz hasonlóan fokozza a CRP szintet a májban érszűkítő hatású (endothel leptin receptorokon át), fokozza a szimpatikus aktivitást a vesében és a mellékvesében, így fokozza a vérnyomást közvetett értágító hatása is van. Fokozza a vese Na kiválasztását és az endothelium nitrogén monoxid (NO) termelését. Napi (cirkadián) ingadozást mutat a szintje: reggel a magasabb, még délután a legalacsonyabb. A tartósan alacsony leptin szint elhízáshoz vezethet. Termelését serkentik: inzulin, glükokortikoidok, ösztrogének, gyulladásos citokinek (TNF-α)

13

Termelését gátolják: inzulin hiány, β adrenerg hatások, tesztoszteron, szabad zsírsavak, növekedési hormon (GH) Leptin rezisztencia Elhízott egyénekben magas a keringő leptin szint, ugyanakkor a laptin étvágycsökkentő hatása nem érvényesül. Amennyiben az agyban is több leptin termelődik, akkor a perifériás leptin szintemelkedés nem tud jelt adni az agynak, vagy ha egyes proteinek (pl. CRP) lefedik a leptin receptorát, s így az nem tud a receptorához kötődni. Ugyanakkor a leptin rezisztencia szövetspecifikus. Kifejlődhet a hipotalamuszban, izomban, májban, hasnyálmirigyben. A leptin immunrendszerre gyakorolt hatásánál nem tapasztaltak rezisztenciát. c) Resistin Termelődés helye: zsírszövet, hipotalamusz, mellékvese, lép, izom, hasnyálmirigy, vázizom, gyomor-bélrendszer. Alultáplált egyénekben nem mutatható ki, míg elhízott emberekben magas a szintje. Nőkben magasabb a resistin szint. Éhezés során csökken, még étkezéskor emelkedik. Hatásai: Gátolja az inzulin és cukor érzékenységet Gátolja az inzulin hatására történő cukor felvételt. Az agyban gátolja a dopamin (DA) és a noradrenalin (NA) kibocsájtást. Fokozza a máj TNF-α és IL-6 termelését. Fokozza a NPY termelését. A TZDs (thiazolidinedionok) vízhajtók gátolják az expresszióját. Bár pontos hatásai még ellentmondásosak, valószínűleg szerepe van az izületi és egyéb gyulladások, a bélgyulladások (inflammatory bowel disease –IBD) és különböző keringési betegségek pathogenezisében. d) Retinol kötő protein 4 (Retinol binding protein 4 - RBP4) Termelődés helye: Főleg a májban és a zsírszövetekben termelődik. Főbb hatásai: Fokozza az inzulin rezisztenciát. Gátolja a vázizom inzulin érzékenységét. Gátolja az erek endotheliumának működését. elhízott egyénekben és 2 típusú cukorbetegségnél (T2DM) magas a szintje A retinoid Fenretinide (4HPR) analóg kezelés (emlőrák ellen is alkalmazott gyógyszer) fokozza az RBP4 ürülését a vesében, és megszünteti az inzulin rezisztenciát egerekben. e) Complement rendszer Termelés helye: érett adipocytákban termelődnek Tagjai: acilációt stimuláló protein (ASP) Fokozza a zsírsejtek szabadzsírsav és glükóz felvételét. Fokozza a zsírraktározást. A lipoproteinek (chylomikronok) serkentik a termelését. adipsin B-faktor

14

f) interleukin-6 (IL-6) Termelődés helye: Az IL-6 kb 30 %-a zsírsejtekben termelődik (főleg a hasi részen), valamint jelentős termelődés van a vázizomzatban is. Főbb hatások: Fokozza a lipolízist. Emeli a vércukorszintet s inzulin rezisztenciát okoz. Gátolja a máj glikogén képzését, s eltörli az inzulin gátló hatását a máj glükóztermelésére. Gyulladás csökkentő és fokozó tulajdonságai is vannak. Szerepe van a táplálkozás szabályozásában is. Fokozza a máj CRP termelését. Csökkenti a HDL és LPL szintet. Emelkedett perifériás szintje jól korrelál az elhízással és az inzulin rezisztenciával. Ugyanakkor teljes hiánya szintén elhízást és T2DM-t okoz egerekben. Az agyi IL-6 szint csökkenés jól korrelál a testtömeg index-el (body mass index – BMI), ami a perifériás és a centrális hatás különbözőségét mutatja. g) Monocyte chemoattractant protein-1 (MCP-1) Főbb hatásai: Az MCP-1 hatására makrofágok és a monociták jelennek meg a gyulladt szövetben. Elhízás során emelkedett a szintje. Fokozza a TNF-α és az IL-6 szintjét. Inzulin rezisztenciát okoz. MCP-1 teljes hiányában vagy károsodott receptora esetén az inzulin rezisztencia és a gyulladási folyamatok mérséklődnek. h) Tumor nekrózis faktor alfa (TNF-α) Főbb hatásai: Gátolja az inzulin receptor jelátvitelét, így inzulinrezisztenciát okoz az adipocitákban, s serkenti az FFA felszabadulást. Receptorának gátlásával az inzulin rezisztencia megszüntethető egerekben, de emberben nem tapasztaltak ilyen hatást. Serkenti az adipociták pusztulását (apoptozis). Serkenti a koleszterin és a szabad zsírsav képzését. Serkenti a lipolízist. Csökkenti a GLUT-4 glükóz transzporter mennyiségét, így a glükóz felhasználás csökken. Befolyásolja az ér endothél működését is, így fokozza az adhéziós molekulák képződését. Fokozza az endothelin-1 képzését, ami aktiválja a mátrix metalloproteázokat. Ennek következtében vazokonstrikciós hatású, így fokozza a atheroskelorotikus plakkok kialakulását. Serkenti az IL-6 szintjét. Csökkenti az adiponektin szintet. Csökkenti a HDL szintet. Fokozza az oxidált LDL receptor számot, a monocíták mennyiségét s így szerepe van az érelmeszesedés beindításában. Expresszióját az angiotenzin-II (A-II) is szabályozza. A PPAR-α (peroxisoma proliferator aktivált receptor α), az angiotenzin I konvertáló enzim (ACE), az angiotenzin-2 receptor blokkolók

15

(ARB), HMG-Coa reduktáz (3-hydroxy-3-methyl-glutaryl-CoA reductase – HMGCR – az acetil koenzim A molekulából kiinduló, terpén és szteránvázas vegyületek szintézisének a kezdeti lépéseit serkenti) gátolják a termelését (expresszióját) így kedvező kardiovaszkuláris hatsáuk van. Tartósan magas szintje károsítja a hasnyálmirigy B sejtek (inzulin termelés helye) működését. Szintje jól korrelál a testtömeg index (BMI), a százalékos testzsír tartalom, a testsúly, a derék körfogat, a TG és a plazma inzulin szint értékekkel. i) Plazminogénaktivátor inhibitor-1 (PAI-1) Főbb hatásai: Serkenti a vérrögképződést (protrombotikus hatású). Gátolja a fibrinolízist, így a véralvadást segíti. Érrendszeri betegségek kialakulásában nagy szerepe van. Serkentők: FFA, inzulin, TG, TNF-α. Gátlók: Fogyás, metformin vagy thiazolidinedion kezelés csökkenti a szintjét. Emelkedett szintje jól korrelál az elhízás fokával, az emelkedett inzulin, és TG szintekkel, valamint az inzulin rezisztenciával. j) Angiotensinogen A renin-angiontensin-aldosteron rendszer (RAAS) eleme. A zsírszövet is termel angiotenzinogént és ACE-t. Főbb hatásai: Gátolja az inzulinérzékenységet. Fokozza a vérnyomást. Fokozza a máj glikogén bontását és glükóz termelését. Gátolja a szövetek inzulin fokozta glükóz felvételét. Serkenti a zsírsav és prosztaglandin szintézist. Közvetve, az A-II-n keresztül fokozza a leptin, PAI-1, NO és prosztaciklin (PGI2) szinteket. Serkentés: Elhízás, zsíros táplálék fogyasztása. Gátlás: Fogyás hatására csökken a szintje. Az irodalmi adatok alapján a RAAS gátlásával csökkenteni lehet a kardiovaszkuláris megbetegedések és a metabolikus szindróma kialakulását. 5 % testsúly csökkentés esetén a vérnyomás átlagosan 7 Hgmm-rel esik. Ezzel párhuzamosan az angiotenzinogén termelés 30 %-al, a renin 43 %-al, az ACE 12 %al, az aldoszteron szintje pedig 31 %-al csökken.

III.3. A glükóz anyagcsere A glükóz anyagcseréje szigorú hormonális és idegi szabályozás alatt áll szervezetünkben. A szabályozás megváltozása számos betegség kialakulását vonhatja maga után-

16

Szervezetünkben a reggeli, étkezés előtti vércukorértékek a következőek: éhgyomri normál károsodott cukorbeteg

mmol/l <6,1 6,1-7 >7

Amennyiben az orális glükóz terhelést (OGTT) követően (75 g cukorterhelés után 2 órával mért vénás cukor érték) az értékeket a következő kategóriákba tudjuk sorolni: éhgyomri normál károsodott cukorbeteg

mmol/l <7,8 7,8-11,1 >11,1

A károsodott érték (csökkent glükóz tolerancia) azt jelenti, hogy az egyén fokozottabb ellenőrzést igényel, mert érzékenyebb a szervezete, s könnyebben kialakulhat a cukorbetegség (pl. stressz, szülés, stb). A cukor nagyon fontos energiaforrása szervezetünknek. A normál érték alatti változásokra sokkal érzékenyebbek vagyunk. A normál 4,6 – 6 mmol/L értékekhez képest, már: 3.8 mmol/l alatt érezzük az éhséget, 3.0 mmol/l körül tünetek alakulnak ki (szédülés), valamint 2,7 mmol/l alatt már kognitív zavarok is előfordulhatnak.

III.3.1. A glükóz felvételében és leadásában szereplő transzporterek A glükóz felvételéért felelős fontosabb molekulák a glükóz transzporterek (GLUT) Jelenleg 14 ismert, itt most csak a legfontosabbakat jellemezzük. GLUT 1 Elhelyezkedés: Szállítási sebesség: Glükóz affinitás: Felvétel iránya: GLUT 2 Elhelyezkedés: Szállítási sebesség: Glükóz affinitás: Felvétel iránya: GLUT 3 Elhelyezkedés: Szállítási sebesség: Glükóz affinitás: Felvétel iránya: GLUT 4 Elhelyezkedés: Szállítási sebesség: Glükóz affinitás: Felvétel iránya:

idegrendszer, vörösvértest állandó nagy egyirányú agy, bélhám, pancreas B sejt, vese nagy alacsony egyirányú máj, agy, here változó nagy két irányú izom, zsír, szív változó 20-30 x (GLUT1-nél sokkal nagyobb) nagy egyirányú

17

III.3.2. Hasnyálmirigy szerepe A hasnyálmirigy (pancreas) nagyon fontos enzim- és hormontermelő szerepet tölt be. Az általa termelt lebontó enzimek segítik az emésztést, még a hormonok a vér és a szövetek közti glükóz felvételt-leadást szabályozzák. A hasnyálmirigy területének 1-2 %-át teszik ki az ún. Langerhans szigetek. Minden sziget 50-300 sejtből áll, melyekben mind a 4 jellemző sejttípus megtalálható. Az elhelyezkedésük során a „B” sejtek vannak középen, s a többiek pedig körülötte helyezkednek el. A Langerhans szigetek sejttípusai: A B D F

Glükagon Inzulin (I) Szomatosztatin Pankreászpolipeptid

20-25 % 60-75 % 10 % 1-2 %

a) Inzulin Általános hatások: Az inzulin hatásainak nincs külön célszerve, ún. pleiotrop hatású hormon. Főbb hatások: Vér glükóz szintje csökken. Glükóz felvétel , Glükóz szintézis (glukoneogenezis - endogenous glucose production EGP) , Glükóz bontása (glikolízis) , Glikogén bontás (glikogenolízis) , Plazma aminosav szint csökken Aminosav felvétel , Fehérje szintézis , Fehérje bontás  Ketontestek előállítása (ketogenezis) gátlódik Szabadzsírsav a vérben  – kevesebb jut így a májba) cAMP másodlagos jelátvivő molekula szintje csökken Proglukagon génátírás gátlása Vesében proximális és disztális tubulusában a Na visszaszívás fokozása Az általános hatások mellett ugyanakkor 3 fő ható hely azért létezik. A fő hatások a zsír-, izom-, és májsejtekben történnek. Zsírsejtekben: GLUT-4 kihelyezése a membránba Az alaphelyzetben GLUT-1 transzporterek mellé, az addig a sejt belsejében (vezikuláiban) tárolt GLUT-4 tarnszporterek inzulin hatására beleolvadnak a külső membránban, s megnövelik a zsírsejtek glükóz felvételét. Szabad zsírsav leadás csökken Triglicerid szintézis ,

18

Zsírsav képzés nő zsírbontás (lipolízis) , A másodlagos jelátviteli rendszerben szereplő inozitol 3 foszfát (IP3) része a protein kináz C (PKC) enzim molekula. Inzulin hiányában, magas vércukor szint esetén ennek működése károsodik. Izom GLUT-4 kihelyezése a membránba, Glükóz felvétel , Glikogén szintézis (glikogenezis)  Az izomsejtekben inzulintól független GLUT-4 transzporterek is vannak, melyek az izom működéséhez szükséges energia forrását (glükóz felvételét) biztosítják. Inzulin hatására a GLUT-4 transzporterek mennyisége nő, mely fokozza a felvétel mennyiségét. Az izom, inzulintól független GLUT-4 transzporterei miatt kell a sportolóknak, nagyobb fizikai munkát végző cukorbetegeknek figyelniük az inzulin adagolására. A fizikai aktivitás növelése esetén az inzulin szintet csökkenteni kell. Aminosav felvétel  Izomfehérjék szintézise , K+ felvétel  Máj Itt a glükóz transzport nem áll inzulinszabályozás alatt! (egyes idegsejtekben, agyi kapillárisokban, vékonybélben, vese tubulusokban, vörösvértestekben se) Ugyanakkor a májban az anyagcsere folyamatok változnak az inzulin hatására: glikogén szintézis (glikogenezis)  glikogén bontás (glikogenolízis)  glükóz szintézis (glükoneogenezis)  zsírsav képződés glükózból (lipogenezis) , ketontestek képződése (ketogenezis) A megváltozott anyagcsere folyamatok következtében létrejövő glükóz koncentráció különbségek miatt, a máj glükóz leadása csökken, s a glükóz felvétele nőni fog. k) Inzulin szabályozása: Inzulin szekréciót serkentők: - A vér glükóz szintjének emelkedése (hiperglikémia) - A táplálkozás során felszabaduló ún. Inkretin hormonok (GIP, CCK, GLP-1) - Az inkretinek szerepe, hogy a hasnyálmirigyben elég inzulin termelődjön mire a lebontó folyamatok végén a glükóz megjelenik a vérkeringésben. - Egyes aminosavak fokozott megjelenése a vérkeringésben (Arg, Leu, Liz) - Nervus vagus - kolinerg ingerület hatására - Szulfonil urea származékok - Acetilkolin (Ach) (hatásmechanizmus nem ismert) Inzulin szekréciót gátló anyagok - Stressz - Szomatosztatin - Noradrenalin, adrenalin (α1 receptor hatás)

19

l) A hasnyálmirigy Langenharns szigeteiben a B sejtek glükóz érzékelése A B sejteken levő GLUT-2 facilitativ glükóztranszporter felveszi a glükózt. Sejten belül a glükózt a glükokináz foszforizálja, a kialakult piruvátból a mitokondriumban ATP képződik. Az ATP zárja az ATP érzékeny K csatornákat, így a pozitív töltésű kálium-ion nem tudja elhagyni a sejtet, miáltal depolarizációt fog okozni. A depolarizáció hatására nyílnak a feszültség függő Ca2+ csatornák, s a beáramló kálcium hatására a depolarizáció mértéke fokozódik. Egy bizonyos depolarizációs érték fölött, az addig cinkkel kristályokat képző, granulumokban tárolt inzulin exocitozissal ürülni fog sejtből. (4. ábra) Az új inzulin képződését a glükóz-6-foszfát is serkenti (valószínűleg). A B sejt működésének vizsgálatára alkalmazzák az ún. arginin terheléses tesztet. Az arginin felvétele a B sejtekbe nem a GLUT-2 transzporteren át történik. A sejtbe bejutott arginin bontásából szintén ATP keletkezik, mely ugyanúgy beindítja az inzulin felszabadítását. Ha cukor terhelés hatására nem, de arginin terhelés hatására viszont tapasztalnak inzulin felszabadulást, akkor a GLUT-2 transzporterek hibája diagnosztizálható. Ekkor alkalmazzák az ún. szulfonil-urea származékokat. A szulfonil urea vegyületek a sejten kívülről kötődnek a K csatornákhoz, s így átmenetileg (reverzibilisen) zárják azokat. Ennek hatására a fenti reakcióút depolarizációs szakasza beindul, s az inzulin felszabadul. A gyakorlati életben ez azt jelenti, hogy az ilyen betegségben szenvedőknek minden étkezés előtt szulfonil-ureát tartalmazó gyógyszert kell bevenniük. GLUT-2 Proinzulin gén

Glükóz Glükóz-6 foszfát

mRN S

piruvát proinzulin

piruvát

Inzulin ADP ATP

CO2 + H2O

vezikulákba n

ATP Ca

K

2+

+

zár

depolarizáció Fesz. Függő

+

K csatorna

2+

Ca csatorna

K

+

4. ábra A hasnyálmirigy „B” sejt glükóz érzékelése piros nyíl = gátlás, zöld nyíl = serkentés

20

m) Az inzulinhiány tünetei 1. Az inzulin hiányában fokozódik a vércukorszint – hiperglikémia alakul ki. 2. A magasabb glükóz szint miatt a vese tubulusaiban a meghatározott koncentráció szint elérése után a vizeletbe is kiválasztódik a glükóz egy része – glükózuria alakul ki. 3. A vizeletbe kerülő glükóz (s ketontestek) ozmotikusan magával visz egy fokozottabb vízmennyiséget – a vizelet mennyisége nőni fog – ozmotikus diurézis alakul ki. 4. A fokozott vizeletmennyiség (polyuria) miatt fokozottabb szomjúság érzet, s nagyobb vízfelvétel (polidipsa) történik. 5. A polyuria rontja a vese tubulusainak hatásfokát, így elektrolit veszteség (Na+, Cl-) történik. 6. A vízveszteség (dehydratio) és elektrolit veszteség miatt csökken az extracelluláris folyadék (vér) mennyisége, melyet keringési rendellenességek és vérnyomásesés követ. 7. A keringési problémák miatt szöveti oxigénhiány (hypoxia) alakul ki. 8. A tovább fennálló kórkép alatt agyi hypoxia és ezt követő idegrendszeri zavarok is kialakulnak. 9. A fenti folyamatokkal párhuzamosan egyéb káros folyamatok is beindulnak. Az inzulin hiány miatt glükagon túltermelés következik be. (Az inzulin jelenléte gátoljná a glükagon gén átírását). 10. A fokozott glükagon tovább növeli a vércukorszintet s ezzel is erősíti a fenti reakciókat. 11. A glükagon hatására a. a zsírok bontása (lipolízis) beindul, melynek melléktermékeként b. a ketontestek (B-hidroxivajsav, acetecetsav, aceton) mennyisége nőni fog. c. A fokozott zsír és fehérje bontás miatt fogyás következik be 12. A ketontestek a. csökkentik a vér pH értékét – ketoacidózis alakul ki b. vese ketontest ürítése nő – fokozottabb víz ürítés lesz c. a nem kezelt betegekre jellemző az un. acetonos lehet érzése 13. A keringési rendellenességek, vér pH változása miatt csökken az oxigén megkötése – ún. Kussmaul féle légzés alakul ki gyakori mély ki és belégzés) 14. A ketoacidózis fokozódása esetén hányás (nausea) 15. A ketontestek idegrendszeri hatása, valamint a Na+ vesztés miatt kóma alakul ki. 16. halál n) Az inzulin rezisztencia Az inzulin rezisztencia alatt azt értjük, hogy a hormon nem képes a májra, izomra és a zsírszövetre megfelelően kifejteni a hatását. Az inzulin rezisztencia úgy definiálható, mint a csökkent inzulin válasz (az inzulin maximális hatása) és / vagy a csökkent inzulin-érzékenység (a maximális válasz feléhez szükséges inzulin koncentráció) egy célszövetben (5. ábra).

21

Az inzulin rezisztencia hatásfokát biológiai mérésekkel is mérhetjük: izomszövet cukor felvétele máj cukortermelés gátlása zsírok bontásának (lipolízisének) gátlása

5. ábra Inzulin hatása a glükóz felhasználásra Inzulin érzékenység (EC50), inzulin válasz hatásfoka (Vmax). Inzulin rezisztencia okozhatja az érzékenység vagy hatásfok csökkenését, de akár kombinált hatású is lehet. Az inzulin rezisztencia következtében csökken a szövetek glükóz felvétele, nő a máj glükóz termelése. Ennek hatására hiperglikémia, azaz magas vércukorszint alakul ki. A hiperglikémia csökkenti az inzulintermelést, ami tovább erősíti a magas vércukorszintet. Bár az inzulin rezisztencia fő rizikó faktora a MetS-nek, de csökkent inzulin érzékenység megjelenhet a terhesség vagy a pubertás kór alatt is. A csökkent értéke tájékoztatást adhat az inzulinnal ellentétes hatású (antagonista) hormonok (növekedési hormon, glükokortikoidok, katekolaminok) emelkedett szintjéről is. Egyéb patofiziológia okok is csökkenthetik az inzulinérzékenységet: ozmolalitás növekedése (kiszáradás), inzulin receptor hiba vagy túlzott vízhajtó (diuretikum) szedése. A fentiek ellenére az inzulin rezisztencia főleg az elhízott és/vagy T2DM betegekre jellemző. I-s típusú cukorbetegnél általában 0,4-0,85 IU inzulin/kg elegendő a normális cukorháztartás biztosításához. Az 1,0-1,20 IU inzulin/kg dózis már az inzulinrezisztenciát valószínűsíti. o) Glükagon Termelődése a Proglükagonból (158 Aminosav) történik, melyből egyszerre több hormon is képződik: glükagon, GRP, GLP-1, GLP-2, glicentin Termelés helye: Hanyálmirigy „A” sejtekben, gyomor-bél sejtekben A glükagon szekrécióját serkentő hatások:  A vér glükóz szintjének csökkenése (hipoglikémia)  Glükokortikoidok jelenléte  A hatás permisszív jellegű, vagyis a glükokortikoid hormon jelenléte kell, hogy a glükagon egyes hatásait ki tudja fejteni.  Egyes aminosavak fokozottabb jelenléte a vérkeringésben (Arg, Leu, Liz)

22



    

Ugyanazok az aminosavak serkentik a glükagon és az inzulin elválasztását is. Ennek szerepe, valószínűleg a hormon felszabadulás finom hangolásában van. Inzulin hiány  Az inzulin gátolja a gükagon hormon expreszióját. Katekolaminok (adrenalin α és β receptoron át is) Növekedési hormon jelenléte (permisszív) Szimpatikus hatások stressz,

A glükagon szekrécióját gátló hatások:  magas vércukorszint (Hiperglikémia)  Szomatosztatin  Inzulin (mRNS-t gátolja)  Hormonális hatások A glükagon hatásai:  Főleg a májban hat:  glikogenolízis ,  glükoneogenezis   ketogenezis   cAMP szint   Zsírszövet  lipolízis  p) Szomatosztatin Termelődés helye: idegrendszer, gyomor-bél, pancreas D sejtek Főbb anyagcsere hatások: inzulin és glükagon szekréció gátlása, így ezen hormonok elválasztásának finom hangolását is végzi. Megvédi a szervezetet, hogy valamelyik hormonból hirtelen nagy mennyiség kerüljön a véráramba. Túlműködése esetén cukorbetegség alakulhat ki. q) Pancreas polipeptid Szerep: hasnyálmirigy szekréció gátlása

III.3.3. Katekolaminok hatásai A katekolaminok, úgymint az adrenalin (A) és noradrenalin (NA) felelősek számos szimpatikus idegrendszeri hatás kifejeződésért. Termelődés helye: mellékvese velő, szimpatikus ganglionok, neuronok Főbb hatások: vérnyomás ↑ szívműködés ↑ légzés ↑ vércukor ↑ táplálkozás ↑ glükokortikoidok ↑ Szerepük van a támadás/védekezés során lejátszódó folyamatokban, az ún. Canon féle vészreakcióban (6. ábra), mely jól összefoglalja jelentősebb hatásaikat.

23

Stressz

vérnyomás 

vércukor  HT CRF

Véráramlás az izmoknál 

AH F Respiráció 

szív 

ACTH

MVV A, NA

MVK Pupilla tágul Vörösvértest szám nő Vértérfogat nő (lép) Vérerek szűkülnek (Kivéve: agy, tüdő) Belek simaizma ellazul

6.

Bronhiolusok tágulnak glükokortikoid elválasztás 

ábra A Canon féle vészreakció

CRF= Kortikotróp releasing faktor, ACTH=adreno kortikotróp hormon, MVK=mellékvese kéreg, MVV=mellékvese velő

III.3.4. A Renin-angiotenzin-aldoszteron rendszer Aldoszteron Termelődés helye: A mellékvese kéreg zona glomerulosa rétegében. Hatásai: Elsődleges hatása a Na-K anyagcsere biztosítása a vese gyűjtőcsatornájában tubuláris Na+ reabszorpció nő – így a serum Na+ szint nő tubuláris K+ ürítés nő – így a serum K+ csökken tubuláris H+ ürítés nő – így a serum savassága csökken (pH nő) Fokozódik a vérnyomás, mert a visszaszívott sót követi ozmotikusan a víz is (hipervolémia) A vese glomerulus filtráció fenntartása A szénhidrát és zsír anyagcsere szabályozása Renin Termelés helye: vese afferens arteriola falában levő granuláris sejtek. Serkenti: ECF térfogat csökkenése, vérnyomásesés a vesében és a periférián, szimpatikus idegrendszeri hatások (B1 adrenerg hatás), a disztális tubulusban a nyomás vagy a Cl- és Na+ szint csökkenése, prosztaciklinek, csökkent Ca2+ szint a vese sejtjeiben. Gátolja: Angiotenzin (AGII) és a vazopresszin (AVP vagy ADH) Angiotenzin II A vesében termelődő renin hatására, az angiotenzinongénból Angiotenzin I (A-I), majd ebből a tüdőben az ACE (angiotenzin konvertáló enzim) hatására az aktív angiotenzin II (A-II) keletkezik (7. ábra). Az A-II emeli a vérnyomást és fokozza az aldoszteron elválasztást. Fokozza a perifériás centrális adrenerg hatásokat. Aktiválja

24

a vérlemezkék aggregációját. Fokozza a simaizmok és a szívizmok merevséget és vastagodását (hipertrophia). Az aldoszteron és az A-II fokozza az oxidatív stresszt, gyulladást és a véralvadást. Inzulinrezisztencia esetén ezek a hatások fokozódnak. Hipotalamusz CRH

Adrenalin 

adenohipofízis

stressz CRH, 5-HT, AVP, DA, NA, GABA, kortizol, progeszteron, Glükokortikoidok

ACTH MVK Zona glomerulosa mineralokortikoidok

Angiotenzin II ↑

Angiotenzin I ↑

renin ↑

aldoszteron

ACE

ANP Elválasztás ↑

Plazma K szint ↑

vese Na visszaszívás ↑ K szekréció ↑

α globulin ↑

máj Álló testhelyzet

Vér térfogat ↑

Na ↓ Vér térfogat ↓ Artériás vérnyomás ↓ distalis tubulus nyomása ↓

7. ábra A renin-angiotenzin-aldoszteron elválasztás szabályozása (piros nyíl = gátlás, zöld nyíl = serkentés)

III.3.5. Növekedési hormon hatása a vércukorszintre A növekedési hormon (GH) az adenohipofízisben termelődik. A keringésben szállító fehérjéhez kötődik (growth hormone binding protein – GHBP) Elválasztása cirkadián, napi ritmust mutat, mely az ún. lassú hullámú alvás első órájában éri el a maximumát. Életkori sajátosságai is vannak, mivel idősebb korban (20 év fölött) folyamatosan csökken a mennyisége. A hipotalamusz GH-releasing hormonja (GHRH) és a ghrelin serkenti, még a szomatosztatin gátolja az elválasztását (8. ábra). A ghrelin mind a hipotalamuszból, mind pedig a táplálkozás hatására a bélből is felszabadulhat.

25

T3/T4

glükokortikoidok alvás sport

táplálkozás

ghrelin Vér Arginin és ornitin szintje 

androgének szintje 

Vércukorszint 

GHRH

GH

szomatosztatin hasnyálmirigy IGF 1 glükóz Máj

zsírsavak zsírsejtek

Vércukorszint 

Ketontestek szintézise

izomszövet Zsírsavak felvétele, feldolgozása Fehérje szintézis

szövetek Glükóz felvételének és feldolgozásának gátlása, fokozott aminosav felvétel fokozott fehérje szintézis

8. ábra A növekedési hormon hatásai a vércukorszintre piros nyíl= gátlás, zöld nyíl = serkentés, zöld szaggatott nyíl = permisszív (megengedő) szerep T3=trijód trionin, T4=tiroxin, GH=növekedési hormon (growth hormon), IGF-1=inzulin szerű növekedési faktor 1 (insulin like growth factor 1), GHRH=növekedési hormon serkentő hormon Számos tényező is befolyásolja az elválasztását: Serkentők: vércukorszint csökkenése, emelkedett szabad zsírsav és aminosav a vérkeringésben, anorexia nervosa (kóros soványság), fizikai aktivitás, alvás Gátlók: elhízás, nemi hormonok A GH inzulin antagonistaként működik, gátolja a glikogén szintézist, és a glükóz oxidációt, serkenti a máj gükóz előállítását, így növeli a vércukorszintet. A GH fokozza a zsírbontást (lipolízist), s így növeli a keringő szabad zsírsavak (FFA) szintjét. Az energiamegvonás, éhezés fokozza ezt a hatását a GH-nak. Valószínűleg ez a hatása csak közvetetten érvényesül, a katekolaminok hatásának serkentése révén. A GH serkenti a fehérje szintézist. A GH fokozza a folyadék és a Na+ visszaszívását a vesében, így növeli a vérnyomást, s sokszor a szimpatikus idegrendszer stimulációjával együtt fejfájást is okozhat. A GH túl és alultermelése is számos betegséget okozhat.

26

Az alultermelés (GHD – growth hormone deficiency) esetén a hatások sok részben hasonlítanak a metabolikus szindrómában tapasztaltakhoz. Csökken az izomtömeg, s központi elhízás alakulhat ki (a GH okozta hasi lipolízis elmaradása miatt). A GHD fokozott keringési kockázatot is jelent: csökken a bal kamrai izomtömeg, az ejekciós frakció, a diasztolés töltési idő, a szívizom összehúzódása, a diasztolés vérnyomás, fokozza a vérrögképződését. A fentiek miatt kisebb az egyének fizikai terhelhetősége, ami a mozgásszegény életmód kialakulása miatt tovább fokozza majd a tüneteket s segíti a MetS kialakulását. Csökken a katekolamin felszabadulás mennyisége. Inzulin rezisztencia és diszlipidémia alakul ki. Fokozódik az oxidatív stresszre és a gyulladásra való hajlam (nő a TNF-alfa és az IL-6 mennyisége), csökken az érendothél működése (lipoprotein lipáz mennyisége nő, így érelmeszesedés alakul ki). A túltermelés során a kifejlődő akromegália mellett cukorbetegség és magas vérnyomás is kialakul. Az akromegália esetén néhány éven belül a bal szívkamra tömege nő, növekszik a perctérfogat, vezetési zavarok, ritmuszavar alakulnak ki. (Az ilyen betegeknél a koronáriák nem nőnek, így szívinfarktus alakulhat ki). Az emelkedett GH szint fokozza a kiserek falának megvastagodását is, mely tovább fokozza a magas vérnyomást. A GH hatásaiért részben az inzulin-szerű növekedési faktor (IGF-I vagy régi nevén somatomedin C) a felelős. Az IGF-1 a májban, izomban, bélben, vesében termelődik, s a saját receptorain keresztül fejti ki a hatását. Az IGF-1 klasszikus negatív visszacsatolás révén gátolja a GHRH és a GH elválasztását. IGF-1 mentes transzgenikus egerek normálisan nőnek, viszont inzulin rezisztencia fejlődik ki bennük. Az IGF-1 serkenti a perifériás glükóz felhasználást, és a glikogénszintézist, viszont nem befolyásolja a máj glükóz anyagcseréjét. Hatásai lassabban fejlődnek ki, mint az inzulin esetében. Fehérjeanabolikus hatású, zsírszövetben fokozza a lipolízist, a periférián pedig csökkenti a glükóz felhasználását, így a vércukorszintet emeli. Érdekes átfedés van az IGF-1 és az inzulin fehérje anyagcserére gyakorolt hatásában. Fiziológiás mennyiségben az IGF-1 serkenti a fehérje szintézist, még az inzulin gátolja a fehérje a bontást. A fiziológiásnál nagyobb koncentrációban az IGF1 is gátolja a fehérje bontást, még az inzulin serkenti a fehérjeszintézist. A szabadon keringő IGF-1 biológiai felezési ideje nagyon rövid (2-5 perc), viszont ha a specifikus kötő fehérjéihez (insulin like growth factor binding globulin – IGFBP) kötődik, akkor ez az idő 16 óra is lehet. Elhízás hatására az IGFBP mennyisége csökken, még a GHBP mennyisége nő. MS alatt az IGFBP mennyisége szintén alacsony. Az inzulin serkenti az IGF-1 képzését a májban. Cukorbetegség esetén károsodik az IGF-1 elválasztása, s így károsodik a GH hormon szabályozása is. Ez a jelenség is oka lehet, az un. „hajnali tüneteknek”: cukorbetegeknél sokszor gyengébb a reggeli inzulin érzékenység és a plazma glükóz szint. Ennek oka lehet a csökkent IGF-1 miatti éjszakai GH túltermelés is. Az IGF-1 fontos keringési (értágító) hatásai is vannak. A csökkent IGF-1 mennyisége fokozza a szívinfarktusra és a vérrögképződésre való hajlamot.

27

III.3.6. Glükokortikoidok hatásai A glükokortikoidok koleszterinből képződnek a mellékvesekéreg, zona fasciculata rétegében. Elválasztása cirkadián, napi ritmust mutat. Ébredéskor a legmagasabb a szintje. A szervezetben a két fő hormon aránya: Kortizol : Kortikoszteron = 7:1. A Kortizol fő hatásai (9. ábra): 1. Szénhidrát anyagcsere: glükoneogenezis ↑ – máj glikogén ↑ inzulin antagonista vércukor szint ↑ – glükozúria, Cushing, szteroid diabetes glükagon szekréció ↑ zsírok és az izom cukorfelvétele ↓ máj glükóz leadása ↑ glikogén szintézis ↑ növekedési hormon szint ↑ 2. Fehérje anyagcsere: antianabolikus (Aminósav – fehérje átalakulás ↓) fehérje lebomlás ↑ (protein katabolizmus) szervezet Nitrogén tartalma ↓ 3. Zsír anyagcsere kevésbé tisztázott zsíreloszlás változik szérum triglicerid, koleszterin szint ↑, HDL szint ↓ zsírbontást (lipolízist) ↑ – szabad zsírsav (FFA) szint ↑ 4. Víz és elektrolit: diurézis ↑, antidiuretikus hormon (ADH) szintézis ↓, Na+ visszaszívás (reabszorpció) ↑, de mivel a vese glomerulus filtrációs rátája (GFR) is, vagyis a vese napi szürletképzési mennyisége is ↑, így a végső hatása a Na+ ürítés fokozása; K+ kiválasztás ↑ a vesében a Na és K hatását az aldoszteron vesebén található receptorjaihoz kötődve fejti ki. 5. Csontok: porc fejlődés és csont képződés ↓ (osteoblast sejtek gátlódnak) Ca2+ ürítés a vesében ↑, Ca2+ felvétel ↓ a bélben felnőtt: csontritkulás (osteoporozis) gyerek: törpe növés

28

6. Keringés a normális vérnyomás fenntartásához kell vérnyomás ↑, ang. rec. érzékenység ↑ Adrenalinnal szembeni érzékenység ↑ Katekolamin hatás hosszabb vörösvértest szám ↓ gátolják a prosztanoid vegyületek okozta értágulatot (Cushing kórban ezért is magas a vérnyomás)

Hipotalamusz CRH

stressz CRH, 5-HT, AVP

DA, GABA, progeszteron,

Adrenalin 

ACTH

adenohipofízis

Mellékvesekéreg

agy glükóz felvétel ↑

izomszövet Aminosav leadás  máj

zsírszövet FFA leadás ↑

glükóz szintézis  9. ábra A glükokortikoidok hatásai ADH, AVP=vazopresszin (arginin vasopressin) vagy antidiuretikus hormon (antidiuretic hormone), DA=dopamin, GABA=gamma amino vajsav, FFA=szabad zsírsav (free fatty acid), CRH=Kortikotróp releasing hormon (corticotrop releasing hormon), ACTH=adreno kortikotróp hormon, 5-HT = szerotonin (5-hidroxi triptamin) piros nyíl = gátlás, zöld nyíl = serkentés

29

A növekedési hormon hiány és a glükokortikoidok túltermelése (Cushing szindróma) esetén számos hasonlóságot figyelhetünk meg a metabolikus szindrómával (2. táblázat).

testösszetétel

cukor anyagcsere

lipid anyagcsere

vérnyomás

Metabolikus szindróma elhízás ↑, (főleg has és derék)

éhhomi vércukor ↑ inzulin rezisztencia ↑ éhhomi HDL ↓ éhhomi TG ↑

szisztolés és diasztolés vérnyomás érték ↑

Glükokortikoid túltermelés háti zsírpúp, derék-csípő hányados ↑ hasi elhízás ↑ testtömeg ↓ csont ásványi összetétel ↓ éhhomi vércukor ↑

növekedési hormon hiány derék-csípő hányados ↑ hasi elhízás ↑ testtömeg ↓ csont ásványi összetétel ↓

éhhomi HDL ↓ éhhomi TG ↑ totál koleszterin ↑

éhhomi HDL ↓ éhhomi TG ↑ totál koleszterin ↑ apo B ↑ LDL ↑ a hiány kezdetén ↓ inzulin rezisztencia kifejeződése után ↑ izomtömeg és erő ↓ libidó ↓ napi problémákkal megoldása ↓ önbecsülés ↓ fizikális és mentális energia ↓ keringési betegségek száma ↑ IGF-1 szint ↓

szisztolés és diasztolés vérnyomás érték ↑

izomtömeg ↓

fizikum közérzet

depresszió ↑

libidó ↓ gyors hangulatváltozások alkoholizmusra hajlam↑

keringés

keringési betegségekre hajlam ↑ plazma kortizol ↑ ACTH érzékenység ↑ IGFB↓

keringési betegségek száma ↑ magasabb halálozás

hormon szintek

2.

inzulinrezisztencia ↑

táblázat A metabolikus szindróma, a glükokortikoidok túltermelése és a növekedési hormon hiány okozta tünetek összehasonlítása

30

A metabolikus szindróma számos esetében a plazma kortizol szintek magasabbak. Érdekes módon a nem metabolikus szindrómás elhízott egyénekben alacsony kortizol szinteket mértek. A felmérések során igazolták, hogy metabolikus szindrómás egyénekben nagyobb az adrenokortikotróp hormon (ACTH)-val szembeni érzékenység, ami a magas kortizol szintet eredményezi. A hatást tovább erősíti, hogy a betegek szöveti glükokortioid érzékenysége is fokozottabb. A zsírszövetben és a májban termelődő 11β-hidroxyszteroid dehydrogenáz 1 típusú (11HSD1) enzimek alakítják át az inaktív glükokortikoidokat aktív formává. Ha genetikailag módosított egerekben ezt az enzimet túltermeltették a zsírszövetben, akkor elhízás, glükóz intolerancia, dislipidémia és magas vérnyomás, ha a májban termeltették túl akkor inzulinérzékenység és magas vérnyomás alakult csak ki. Amennyiben olyan egereket állítottak elő, mely nem volt képes ezt az enzimet előállítani, akkor magas zsír és cukor tartalmú diéta mellett sem fejlődött ki a metabolikus szindróma.

III.3.7. A pajzsmirigy hormonok hatásai A pajzsmirigyhormonok a szervezet minden területére hatnak (10. ábra). A magzati hipofízisben már a 11. héttől megjelenik pajzsmirigy serkentő hormon (TSH), és a 16. héttől a két szabályzó hormon a tiroxin (T4) és trijód trionin (T3). A hormonok felezési ideje viszonylag hosszú (T4= 7 nap, T3= 1 nap). A szállításuk fehérjékhez kötötten zajlik (tyroxin kötő globulin-TBG – 75 %, Tyroxin kötő prealbumin – TBPA – 15 %, Albumin – 10 %). Általános hatások Fokozzák a szervezet oxidációs folyamatait így az anyagcsere ↑, így biztosítja a kellő energetikai hátteret a szervezet működéséhez. A szervek O2 igénye ↑ (kivéve: agy, here, méh, lép, pajzsmirigy, daganatos sejtek) A sok és a kevés pajzsmirigy hormon is gátolja az ovulációt Zsír anyagcsere: A barna zsírszövetben a (β3-rec.) a zsírégetés (lipolízis) A szabad zsírsavak szintje és oxidációja  A plazma trigliceridszint  A koleszterinszint  (de az LDL-receceptor szám ) Cukor anyagcsere A glikogenolízis májban  A glükoneogenezis májban  izmok glükózfelhasználása , GLUT-4 transzporterek száma  (inzulintól független hatások) Fehérje anyagcsere: Minden lépés  így az negatív Nitrogén mérleget fog eredményezni. Perifériás ellenállás , (mivel a szöveti anyagcsere  s vazodilatációt fokozó metabolitok szabadulnak fel) Energiaforgalom Hőtermelés  (kalorigén hatás) - Hideg adaptáció  O2 fogyasztás  Szívre gyakorolt hatások Katekolamin érzékenység 

31

Béta adrenerg receptor szám  Pulzustérfogat  G protein mennyisége  - Szívfrekvencia - + kronotróp hatás (szív nagyobb frekvenciával húzódik össze) Perctérfogat  G protein mennyisége  - szívizom (Myocardium) kontraktilitás  - + inotróp (szív erősebben húzódik össze) Gasztointesztinális hatások Motilitás  Glükóz felszívódást  Idegrendszeri hatások Posztnatális fejlődést serkenti. Összes szerv korai fejlődését stimulálja (különösen az agy fejlődésében fontos 3 éves korig) Szinaptikus kapcsolatok kialakulását, a differentációt és mielinizációt serkenti. Felnőtt korban a normális reflexingerlékenység fentartásához szükséges.

 DA, szomatosztatin Hőközpont születés

Hipotalamusz

hideg

stressz

éhezés

TRH AVP Katekolaminok Ösztrogén (TRH rec. szám nő)

gklükokortikoidok

adenohipofízis TSH pajzsmirigy

T3/T4

Izom szív

máj

vese

Fokozott Oxigén égetés hőtermelés

10. ábra A pajzsmirigy hormonok szabályozása ADH, AVP=vazopresszin (arginin vasopressin) vagy antidiuretikus hormon (antidiuretic hormone), TRH = TSH-t stimuláló hormon, TSH = pajzsmirigy stimuláló hormon, T3= trijód trionin, T4 = tiroxin, DA = dopamin; piros nyíl = gátlás, zöld nyíl = serkentés

32

III.3.8. A vércukorszint szabályozása A szervezetben sokoldalúan szabályozott a glükóz felvétele és leadása, valamint felhasználása. Fiziológiás körülmények között a megnövekedett vércukorszint hatására a hasnyálmirigy B sejtjeiben termelődő inzulin fokozza a szövetek glükóz felvételét. Az ennek hatására lecsökkent vércukor szint viszont a hasnyálmirigy A sejtjeiben növelni fogja a glükagon hormon mennyiségét, mely a máj glükóz leadásának fokozásával újra fokozza a vércukorszintet. A körforgásban az elégetett vagy elraktározott glükóz mennyisége a táplálékból vagy a bontási folyamatokból tud pótlódni. (11. ábra)

hiperglikémia hipoglikémia

11.

A sejt Glükagon 

B sejt Inzulin 

Máj Glükóz leadás 

szövetek Glükóz felvétele 

ábra A vércukorszint alapszabályozása

III.4. A gyomor-bélrendszer hormonális szabályozása Számos endokrin sejt (3. táblázat) helyezkedik el a gyomor-bélrendszerben. A klasszikus hisztológiai módszerekkel két fő sejttípust tudunk elkülöníteni: enterokromaffin sejt A gyomor mucosában főleg, de megtalálhatóak a bélrendszerben is. argophyl sejt Mindenhol megtalálható a gyomor-bélrendszerben Kétszer annyi található belőle, mint az enterokromaffin sejtből.

33

Peptid család Szekretin

Hormonok Enteroglucagon Glicentin Glucagon Gasztrin gátló peptid (GIP) Vazointesztinális polipeptid (VIP) Szekretin Növekedési hormon-releasing faktor (GRF) Gasztrin Kolecisztokinin (CCK) Gasztrin Pankreász polipeptid Pancreász Polipeptid (PP) Neuropeptide Y (NPY) Peptid tirozin tirozin (PYY) Tachykinin Neurokininek (A és B) Substance P Substance K Bombezin Neuromedinek Gasztrin-releasing peptid (GRP) Opioidok Enkephalin β-Endorphin ACTH α-Melanocyte-stimulating hormone (α-MSH) Dynorphinok Galanin Galanin

3.

táblázat A gyomor bélrendszer hormoncsaládjai

III.4.1. Gasztrin Inger: gyomorba peptidek és aminosavak kerülnek Hatás (12. ábra):  A gyomor sósav (HCL) elválasztása a fedősejteknek ↑  A gyomor enterokromaffin sejtjeinek hisztamin elválasztása ↑  A gyomorkapu (Pylorus) régió mozgékonysága (motilitása) ↑  A csípőbél (Ileum- vékonybél disztális szakasza) motilitás ↑  A gyomor nyálkahártya (mucosa) növekedését ↑  Gyomor pepszin szekréciója ↑ Serkentés: GRP, NA, ACTH (a szomatosztatin gátlásán keresztül) Gátlás: szomatosztatin, szekretin, GIP, VIP, savak

34

Nervus vagus

inzulin

fehérjék Aminosavak

n. vagus

+

Hypo glycemia GRP neuron

H pH<2.0 Szekretin GIP, VIP G sejt

GRP kolinerg neuronok

D sejt Ach, M

szomatosztatin

szenzor neuron bombesin

ACTH

Gasztrin

szimpatikus idegrendszer 12.

ábra A gasztrin elválasztás szabályozása

GRP=gasztrin felszabadító peptid (Gastrin-releasing peptid), Ach=acetilkolin, ACTH= adreno kortikotróp hormon, NA=noradrenalin, VIP=vazointesztinális polipeptid, GIP=gasztrin gátló peptid, piros nyíl = gátlás, zöld nyíl = serkentés

III.4.2. Szekretin Termelődés helye: duodénum és éhbél (jejunum a vékonybél proximális szakasza) S sejtek Inger: A patkóbél (Duodénum) nyálkahártyája savas (pH<4,5) lesz Hatás: Bikarbonát (HCO3) elválasztás a pancreasból megindul (sav semlegesítésére) máj funkciók ↑ gasztrin sav elválasztása ↓ gyomor és duodénum mozgása ↓ CCK hatását ↑

III.4.5. Colecisztokinin (CCK) Régi neve: pankreozymin - PZ Elválasztás ingere zsír és fehérje kerül a duodénumba Elválasztás helye: duodenum I sejtek, de központi idegrendszer is Hatás: epehólyag kontrakció ↑ Pancreas acinus sejtek enzim szekréciója ↑ Oddi sphincter ellazul (VIP és NO-val közös hatás) vékonybél motilitás ↑ (Ach hatás) pancreas működése ↑ (Ca hatás) gyomor ürítése ↓ (Ach hatás)

35

pleiotróp hatású gasztrin savelválasztás ↓ szekretin hatása ↑

III.4.6. Gasztrin gátló peptid (GIP) (Gastric inhibitor peptid, vagy másnéven Glükóz dependens inzulinotrop peptid) Elválasztás ingere: bélbe szénhidrát és zsír kerül Termelődési hely: duodénum és jejunum Hatás: gyomorsav szekréció ↓ inzulin felszabadulás ↑ gyomor motilitás ↓

III.4.7. Vazoakíiv intesztinális peptid (VIP) Termelődés helye: duodenum Hatás: bél véráramlása ↑ Szabályozza a hasnyálmirigy szekréciós kiválasztását A gyomos szekréciós elválasztása ↓ Serkenti: Zsír tartalmú táplálék kerülése a duodenumba.

III.4.8. Peptid-hisztidin-methionin polypeptid (PHM) Képződés: közös prohormonból Termelődési hely: bél mucosa sejtjei, gyomor-bélrendszer idegelemeiben Hatás: értágító (vasodilatátor) hatás (gyomor, vékonybél) hasnyálmirigy bikarbonát szekréció ↑ Bél szekréció ↑

III.4.9. Glukagon és enteroglukagon Termelődés helye: Bél L sejtjei Inger: zsírok és glükóz kerülnek a bélbe Hatás: bél motilitás ↓ metabolikus hatás

III.4.10. Pankreászpolipeptid (PP) Termelődés helye: Bél F sejtjei Hatás: hasnyálmirigy szekréció ↓

III.4.11. Neuropeptid Y (NPY) Termelődés helye: gyomor-bél rendszer, agy, gerincvelő idegelemei Hatás: artériás kontrakció ↑ vastagbél (colon) motilitás ↓ táplálékfelvétel ↑

36

III.4.12. Peptid tirozin-tirozin (PYY) Termelődés helye: Ileum és colon nyálkahártyája Inger: zsírok és szénhidrátok kerülnek a bélbe Hatás: érösszehúzó (vasoconstrictor) gátolja a pankrász exocrin funkcióit bél perisztaltika csökken

III.4.13. Opioid peptidek Típusai: Methionin és leucin enkephalinok Termelődés helye: A bélidegrendszer (Plexus Myentericusban) Hatás: záróizmok (sphinkterek) kontrakciója ↑ bél motilitás ↑ bél mucosa elválasztás ↑

III.4.14. Motilin Termelődés helye: Bél (duodénum és jejunum) M sejtjei, hipofízis Hatás: Oddi sphincter és nyelőcső (oesophagus) kontrakció Alábbiakban a hormonok lényagesebb metabolikus hatásainak áttekintő táblázatát mutatjuk be (4. táblázat) Hormon

Termelődés helye

célszerv

Inzulin

Hasnyálmirig y B sejtek

minden szövet (kivéve idegszövet)

Glükagon

Hasnyálmirig y A sejtek

S

bélidegsejtek bél hasnyálmirig y D sejtek agy AH

GH

főbb cukor, zsír anyagcsere és táplálékfelvétel hatás Sejtek Glü és As felvétel ↑ NPY ↓ AGRP ↑ POMC ↑

Gátolja

serkenti

S stressz NA, A galanin

máj zsírszövet

Glikogenolízis nő Glükóz felszabadulás a májból nő

S, inzulin magas Glü

hasnyálmirig y gyomor bél agy minden szövet

Inzulin, glükagon gátlása CCK, VIP, G, PP gátlása gyomor sav szekréció ↓ bélmozgás ↓ táplálékfelvétel ↓ RNS, protein szintézis ↑, szövet mennyiség ↑ Glü leadás ↑, As leadás ↑, lipolízis ↑

galanin

Glü ↑ Inkretinek (GIP, CCK, GLP) Arg, Leu, Liz N-vagus kolinerg ingerület Szulfonil urea Ach stressz, CRH, ACTH GH, A, NAszimpatik us idegrendszer inzulin hiány Argm Leu, liz G, inzulin, Glü, As

S

plazma Glü és As szint ↓ GRH

37

kortizol

MVK

máj zsírszövet

NA, A

MVV

legtöbb szövet

GLP

vékonybél

GIP

K sejtek duodénum, jejunum gyomor

hasnyálmirig y gyomor, pancreas, mesenteria gyomor

G CCK

duodenum, jejunum, agy

szekretin

duodenum

T4

PM

epehólyag gyomor hasnyálmirig y hasnyálmirig y gyomor legtöbb sejt, főleg szív, izom, máj, vese

izom As felszabadulás ↑ Máj glükoneogenezis ↑ Zsírsav áramlás májba ↑ Gyulladáscsökkentő hatás ↓ sejtek Glü felvétele ↓ lipolízis ↑, Vazokonstrikció ↑ Glikogenolizis ↑, lipolízis ↑ Glü felvétel ↑ inzulin szekréció ↑

stressz, CRH ACTH

inzulin szekréció ↑ bél véráramlás ↑ gyomor szekréció ↓ gyomor sav és pepszin ↑ gyomor mucosa ↑ epehólyag kontrakció ↑ gyomorürülés ↓ hasnyálmirigy szekréció ↑ hasnyálmirigy bikarbonát ↑ gyomor sav termelés ↓ Metabolikus utak ↑ termogenezis ↑, növekedés, fejlődés ↑ energia termelés ↑s

As, Glü, zsír érzékelés

szimpatikus idegrendszer Glü

peptid, As, n. vagusz zsír, peptid, As

T4

sav és zsír a duodénumba , TSH

4. táblázat A gyomor-bélrendszer hormonok metabolikus hatásait összefoglaló táblázata

III.5. A táplálkozás szabályozása III.5.1. A táplálékfelvétel idegrendszeri szabályozása Az agy információt kap a májból és a zsír állományából az energiatárolás állapotáról; a tápanyag-hozzáférhetőségről a vérben és a gyomor-bél traktusban; a táplálék kinézetéről, ízéről és illatáról, a külső környezeti hatásokról (mint pl. az élelmiszer rendelkezésre állása, szociális étkezési szokások) és egyéb belső jelzésekről, (mint a hangulat). Az agy integrálja az információkat és a generál kimenetek magukban foglalják a táplálékfelvétel irányítását (élelmiszer keresés, étkezés kezdeményezése és étkezés megszüntetése) és a modulációs folyamatokat (energiatárolás és leadás) is.

38

szomatoszenzoros érzet

látás

hallás

íz

szaglás agyi tudatos kontroll (PFC)

Thalamusz Táplálkozásban részvevő központok OFC, PFC, ACC, insula, hippocampus, amygdala „Szeretem” ventral pallidum, CC, PFC, hátsó agy

„Akarom” VTA NAC

szociális, étkezési szokások

INTEGRÁCIÓ Homeosztázis NTS

hipotalamusz

Leptin

Táplálkozás (élelemkeresés, táplálkozás indítása és leállítása

Jutalmazás

élelmiszer kínálat

Inzulin

Zsírszövet Hasnyálmirigy

Ghrelin

energia leadás

energia raktározás

Jóllakottsági szignálok Pl. CCK, PYY, GLP-1

Gyomor-bélrendszer

13. ábra A táplálkozás szabályzása PFC= prefrontal cortex, OFC, orbitofrontal cortex; (A) CC, (anterior) cingulate cortex; VTA, ventral tegmental area; NAc, nucleus accumbens; NTS, nucleus tractus solitarius; CCK, cholecystokinin; GLP-1, glucagon-like peptide-1; PYY, peptide tyrosine-tyrosine, insula = nagyagykéreg része. (The Metabolic Syndrome (Kindle Locations 5337-5339). Wiley. Kindle Edition.) Az agy összehangol két fő táplálkozási szempontot: az ún. „homeosztázis fenntartása” és a „jutalmazási” feladatköröket. A homeosztázis fenntartásához tartozik a stabil testsúly fenntartása, az energia raktárak feltöltése, és a megfelelő ion egyensúlyok biztosítása, még a jutalmazási rész az élmény és a jutalmazási táplálkozási szokásokat jelenti (13. ábra) A táplálékfelvétel a hipotalamikus, agytörzsi magvak, valamint a limbikus rendszer szabályozása alatt áll. A fő jelfeldolgozó központ a hipotalamusz (14. ábra). hipotalamusz alsó-középső (ventromediális) része – „jóllakottság központ” (HTVMH) hipotalamusz széli (laterális) része – „éhség központ” (HT-LH) Az agytörzsi magvak (nucleus tractus solitarii) ill. más neuroncsoportok és pályák együttesen szabályozzák a táplálékfelvételt. Az agytörzsben található kemoszenzitív

39

receptorok érzékelik a vér kémiai összetételét. A felsőbb agyi területekről a limbikus rendszer játszik kiemelt szerepet. További agyi területek a táplálék minőségének, illatának, izének érzékelése révén szabályozzák a hipotalamikus és agytörzsi központokat. Laterális – éhség központ

Ventromedialis jóllakottsági központ 14. ábra A hipotalamusz táplálkozást szabályzó központjai Az éhség központ (HT-LH) ingerlése során az állat addig eszik, amíg az ingerlés tart. Ennek a területnek az irtása (léziója) esetén az állat nem eszik és iszik. (szomjúság központ is sérül ennél a léziónál). A HT-LH kapcsolatban van a mozgásközpontokkal is. A jóllakottsági (HT-VMH) központban lévő sejtek érzékelik a glükóz mennyiségét. Ennek a területnek az ingerlése alatt a kísérleti állatok nem fogyasztottak ételt. Ha ezt a területet kiirtják (lézió), akkor az állatok normál súlyuk 3-4x-re is hízhatnak. Gyakrabban fogyasztanak táplálékot, nő az inzulin kiválasztásuk mennyisége, fokozódik a zsírraktározás. A léziót követően két szakasz figyelhető meg: A Dinamikus szakaszban (első 4-14- hét) gyors súlynövekedés (hiperfágia) jellemző. Fizikai aktivitásuk csökken. Az ezt követő Statikus szakaszban a táplálékfelvétel mennyisége csökken, de a túlsúly megmarad. A kísérleti állatok az édes ízű táplálékokat részesítik ezután előnyben.

40

HT-LH/PFA OXA

PVN TRH

MCH

OX, CRH

NPY/AGRP

POMC/CART ARC

Leptin

Inzulin zsírszövet

Ghrelin CCK GLP-1 PYY GIT

vagus

NTS

15. ábra A táplálkozás főbb agyi szabályozása AGRP= Agouti kapcsolt peptid , ARC=nucleus arcuatus, CART=cocaine és amphetamine kapcsolt transzkriptum, CCK=colecisztokinin, CRH= Kortikotrópin releasing hormon, GIT= gyomor-bélrendszer, GLP-1=glükagon szerű peptid -1, HTLH=laterális hipotalamusz, MCH=melanin koncentráló hormon, NPY= neuropeptid Y, NTS=nucleus tractus solitarius; OX=oxytocin, OXA=orexin, PFA=perifornical area, POMC=pro-opio-melanocortin, PYY=peptide tyrosine-tyrosine, PVN=nucleusz paraventrikuláris, TRH=TSH serkentő hormon piros nyíl= gátlás, zöld nyíl=serkentés Elena Valassi et al, Neuroendocrin control of food intake, Nutrition, Metabolism and Cardiovascular diseases (2008), 18, 158-168. A nucleus arcuatus (ARC) kiemelt szerepet játszik a szabályozásban. A területén található neuronok termelik a NPY és AGRP hormonokat, amelyek fokozzák a táplálékfelvételt. A nucleus arcuatus másik részén a POMC és CART hormonokat termelő neuronok találhatóak, melyek gátolják a táplálékfelvételt. A paraventrikuláris nukleusz (PVN) területén táplálkozást gátló hormonok (TRH, OX, CRH) vannak. A laterális hipotalamusz (HT-LH) és a perifornicalis területen (PFA) szintén táplálkozást fokozó hormonok szekréciója történik (OXA és MCH). Mikor a zsírszövetből érkező szignálok elérik az ARC-t, aktiválják azt s így gátolják a táplálékfelvételt. Amely viszont serkenti a másik útvonalat, mely a táplálkozást serkenti (15. ábra).

III.5.2. Az inzulin centrális hatásai Számos gyomor-bélrendszer területén található hormon a közvetlen feladatán (emésztési enzimek illetve a bél motilitásának szabályozása) túl a táplálkozás regulációjában is részt vesz. Ezen hormonok többsége bár az agyban is termelődik, jóllakottsági szignálokat közvetítenek a GLP-1, CCK, PYY. Ezen hormonok főleg az egyszerre bevitt táplálék mennyiségét szabályozzák.

41

Fő feladatuk, hogy több táplálék ne kerüljön be a szervezetbe, mint amennyit az fel tud dolgozni egyszerre. A glükóz érzékelése mind a periférián, mind pedig az agy területén történik. A központi idegrendszerben Hipotalamusz HT-VMH agytörzs-nyúltvelő nucleus tractus solitarii limbikus rendszer amygdala A perifériás glükózreceptorok vena portae hasnyálmirigy vékonybél Egyenlőre viszont nem igazolták, hogy a fiziológiás éhségérzetnél csak a glükóz szint csökkenése a táplálkozást megindító tényező. Az agy glükóz felvételének szabályozása az eddigi adatok alapján inzulintól függetlenül történik. Az agyi GLUT1 és GLUT3 transzporterek inzulintól függetlenül képesek működni. Ugyanakkor az agyban találtak inzulin-függő GLUT-4 és GLUT-8 transzportereket is. Számos helyen mutattak ki inzulin receptorokat az agyban is (bulbus olfactorius, agykéreg, hippocampus, hypothalamus, amygdala, glia). Az inzulin átjut a vér-agy gáton és az agyban is több szabályozást befolyásol. (16. ábra) Az inzulin hatásának helyei

Nucleus arcuatus (hipotalamusz) POMC/CART serkentése NPY/AgRP gátlása

Jutalmazási rész hippocampus, amygdala, striatum, ventral tregmental area,

Tanulás és memória hippocampus, frontális és temporális agykéreg

Az inzulin centrális hatásai testsúly ↓ táplálékfelvétel ↓ jutalom táplálékbevitel ↓ energia felhasználás ↑ perifériás inzulin érzékenység ↑ máj glükóz termelése ↓ izom glikogén szintézis ↑ zsírszövet anyagcsere ? termékenység ↑? luteinizáló hormon ↑? hangulat ↑ jó közérzet, önbizalom ↑ harag, szorongás ↓ depresszió ↓? Tanulás és memória ↑ jelátviteli sebesség ↑ memória ↑ térbeli tájékozódás ↑

16. ábra Az inzulin centrális hatásai POMC/ CART=cocaine és amphetamine kapcsolt transzkriptum, NPY=neuropeptid Y

42

A memória hatásaival függ össze, hogy tartós elhízás vagy II-s típusú cukorbetegség esetén az Alzheimer betegség (AD) előfordulása gyakoribb. Akárcsak a periférián, az agyban is kialakulhat inzulin rezisztencia. Ekkor a csökkent agyi inzulin receptor szignál hatására fokozódik a glykogén szintáz 3 β (GSK-3β) enzim szintje, ami aktivál egy γ-szekretáz enzimet, mely az amiloid prekurzor proteinből (APP) amiloid-β (Aβ) peptidet képez, ez pedig az AD kialakulásáért is felelős. Az APP és az Aβ (akárcsak a gyulladásos citokinek) gátolni képesek az inzulin bontó enzimet (IDE), ennek hatására tovább fokozódik az inzulin rezisztencia. Számos állatkísérlet igazolja, hogy az agyban kialakult inzulin rezisztencia befolyásolni képes a perifériás inzulin érzékenységet, s elősegítheti a perifériás inzulin rezisztencia, s így a metabolikus szindróma kialakulását is.

III.5.3. A táplálékfelvételre ható hormonok A táplálékfelvételre ható hormonok felosztása

1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8.

Serkentők(orexigenek) Galanin Neuropeptid Y Ghrelin

9. 10.

orexin Noradrenalin növekedési hormon glükokortikoidok melanin koncentráló hormon (MCH) androgének MCH

11. 12. 13.

.GABA .AGRP .opioid peptidek

14.

.

15. 16. 17. 18. 19. 20. 21. 22.

. . . . . . . .

Gátlók (anorexigenek) CCK Leptin Gastrin releasing peptid (GRP) Neuromedin B Dopamin Szerotonin inzulin amylin citokinek (TNF-α, IL-6), α-MSH ( α-melanocita stimuláló hormon )-, CRH GLP-1 CART (cocain és amphetamin által szabályzott transzkriptum) neuromedin B (bélpeptid) enterostatin (bélpeptid) bombesin ösztrogének PYY POMC TRH CNTF GHRH

43

III.5.4. A táplálékfelvétel serkentése a) Neuropeptid Y (NPY) A hipothalamusz nucleus arcuatus magcsoportjában és perifériás idegrendszerben is termelődik. A neuronok 90 %-ban Agouti kapcsolt peptidet – (AgRP) is expresszálnak. A NPY neuronokon leptin receptorok is vannak. A leptin gátolja az NPY felszabadulást. Hiányában éhezésre jellemző reakciók alakulnak ki. Hatás: Serkentik a szénhidrát felvételt és a táplálkozást (legerősebb táplálékfelvételt fokozó molekula). A szénhidrát iránti vágy reggel fokozottabb. A barnazsírszövetre és a pajzsmirigyre hatva gátolja az energiafelhasználást. Serkentők: Éhezés, szoptatás, testmozgás, glükokortikoidok, alacsony leptin szint, vércukorszint csökkenése, alacsony inzulin szint. Gátlók: leptin b) aguti kapcsolt peptid (AGRP) Hatás: A nuleus arcuatus területén található erős étvágyfokozó. Elhízott emberekben magas a szintje. Gátlók: Leptin Serkenti: orexin, opioidok c) Ghrelin Szekréciója több helyen is történik. központi idegrendszerben: Hipothalamusz (nucleus arcuatus), agykéreg, limbikus rendszer, hipofízis. Periférián: gyomor, tüdő, placenta, hasnyálmirigy, vese, bél, here. Főbb hatásai: növekedési hormon szekréció ↑ táplálékfelvétel ↑ vérnyomás ↓ hosszú távú memória (Long-term memory) ↑ növekedési hormon receptor szerű hatások (agonista) GH ↑ idegsejtek aktivációjának ↑ a nucleus arcuatusban NPY és az AGRP mRNS expresszió ↑ súly gyarapodás ↑ test zsírtartalom ↑ (leptinnel és növekedési hormonnal ellentétes hatás) légzés ↑, így az energiafelhasználást a glikolízis irányába tolja el. Szerepe van az ACTH, prolaktin szekréció, glükóz és lipidanyagcsere, szívműködés, alvás szabályozsában is. Gátolja a POMC neuronokat Tartós elhízás és mozgáshiány esetén csökken a szintje. d) Melanin koncentráló hormon (MCH) A laterális hipotalamusz neuronjai termelik. Fokozza a táplálékfelvételt a CART gátlásán keresztül.

44

e) Orexinek (OXA) Termelés: A laterális hipotalamuszban termelődik. Hatás: Két ismert (A és B) peptid közül az A a hatásosabb. Serkenti a NPY-t, így fokozza a táplálékfelvételt. A táplálékfelvétel növelése csak a nappali órákban érvényesül. Emberben a perifériás OXA kezelés nem befolyásolta a táplálkozást, de csökkentette a leptin szintet és a gyomorürülést. f) gamma amino vajsav (GABA) Termelés: Hipotalamusz – nucleus paraventricularis magcsoportjában Hatás: fokozza a szénhidrát felvételt g) noradrenalin (NA) Termelés: Hipotalamusz – nucleus paraventricularis magcsoportjában Hatás: fokozza a szénhidrát felvételt alfa 2 receptor hatás h) Galanin Termelés: Hipotalamuszban termelődik Hatás: Fokozza a zsírfelvételt emberben még nem bizonyított csak patkányban ösztrogén is befolyásolja a hatását a) opioid peptidek Hatás: Serkentik a zsírfelvételt. A zsírfelvétel iránti igény főleg a késő délutáni órákban jellemző. Fehérje felvételt is serkentik A hormonok áttekintő táblázatát az 5. táblázatban szemléltetjük.

45

Név NPY/AG RP

Termelődés idegrendszer bél mucosa, izom

célszerv bél gyomor agy

Galanin ghrelin

hipotalamusz gyomor bél hipotalamusz

gyomor erek agy

MCH

laterális hipotalamusz MVV

hipotalamus z legtöbb szövet

motilin

duodenum

agy bél epehólyag

opiátok orexin

agy hipotalamusz

agy agy

GH

hipofízis

agy

T

here, MVK

GABA

hipotalamusz

NA, A

agy

Hatás vazokonstriktor bélszektéció ↓ gyomor mozgás ↑ táplálékfelvétel ↑ inzulinérzékenység ↑ energiafelhasználás ↓ zsírfelvétel ↑ táplálék felvétel ↑ gyomor mozgás ↑ értágító GH elválasztás ↑

Gátolja leptin ghrelin

táplálékfelvétel ↑

leptin

Vazokonstrikció ↑ Glikogenolizis ↑, lipolízis ↑ Glü felvétel ↑ bélmozgás ↑ gyomorszekréció étvágy ↑ epehólyag kontrakció ↑ zsír és fehérje felvétel ↑ táplálékfelvétel ↑ nappal NPY ↑ táplálékfelvétel ↑ inzulin ↓ táplálékfelvétel ↑ leptin ↓ táplálékfelvétel ↑ szénhidrát felvétel ↑

serkenti idegrendszer éhezés leptin ↓

ösztrogén

szimpatikus idegrendszer lúgos közeg

5. táblázat A táplálékfelvétel serkentésére ható főbb hormonok összefoglaló táblázata A=adrenalin, Ach= acetilkolin, ACTH= adrenokortikotróp hormon, As=aminosav, Arg= arginin, CCK=kolecisztokinin, CRH= cortikotróp releasing hormon, G= gasztrin, GH= növekedési hormon, GIP = Glükóz függő inzulin szerű peptid, gasztrin gátló peptid, gasztrointesztinális polipeptid, GLP=Glükagon szerű peptid, Glü=glükóz, GRH = GH releasing hormon, Leu= leucin, Liz= lizin, , MCH= melanin-koncentráló hormon , MVK= mellékvese kéreg, MVV=mellékvese velő, NA= noradrenalin, NPY= neuropeptid Y, OXA=orexin, OXM= enteroglügagon, glicentin, oxyntomodulin, PM=pajzsmirigy, PP= pancreas polipeptid, S= szomatosztatin, T4= thyroxin, TSH= Thyreoidea stimuláló hormon, VIP= vasoaktív intestinális polipeptid, glikogenolízis = glikogén bontás, lipolízis = zsír bontás, glikolízis = glükóz bontása, glükoneogenezis= cukorképzés

46

III.5.5. A táplálékfelvétel gátlása A táplálékfelvétel komplex hatások következményeképpen állhat le: 1. A gyomor teltsége a. mechanoreceptorokon keresztül 2. A vékonybél teltsége a. mechanoreceptorokon keresztül 3. kémiai, hormonális tényezők Alábbiakban a kémiai és hormonális hatásokat mutatjuk be: III.5.5.1. Szerotonerg pályák Szerotonin (5-HT, 5-hidroxi-triptamin) Főleg a hipotalamuszra hatnak Gátolják a szénhidrát iránti étvágyat III.5.5.2. Dopaminerg pályák Kettős hatás: a. ARC és HT-LH területén gátolják a táplálékfelvételt b. VMH területén serkentik a táplálékfelvételt (itt a leptin gátolja). Főleg a zsírfogyasztásra hatnak Az un „jutalmazási” szabályozási hálózat részei. III.5.5.3. Glükogén peptid-1 (GLP-1) Jelenleg a leghatékonyabb ismert étvágycsökkentő. Agyba juttatva az éhes patkányok táplálékfelvételét 95 %-al csökkentette. Hatások: NPY gátlása Fokozza az inzulin szintézisét és szekrécióját Csökkenti a glükagon termelést Gátolja a gyomorürülést III.5.5.4. Leptin A zsírszövetben termelődik. Hatás: NPY gátlása révén gátolja a táplálékfelvételt. III.5.5.5. CCK Hatás: NPY gátlása révén csökkenti a táplálékfelvételt. Lassítja a gyomorürülést III.5.5.6. inzulin Hatás: NPY gátlása révén gátolja a táplálékfelvételt. Serkenti az AGRP-t Serkenti a POMC neuronokat III.5.5.7. cikinek (TNF-α, IL-6), Hatás: Fertőzés és gyulladás során étvágycsökkentő hatásuk van. III.5.5.8. α-MSH ( α-melanocita stimuláló hormon ) Hatás: NPY gátlása révén mérsékli a táplálékfelvételt.

47

III.5.5.9. CRH Hatás: Gátolja a táplálékfelvételt és csökkenti a testsúlyt. Serkenti: leptin Anorexia nervosa alatt az ACTH hatása nem érvényesül, ami tovább fokozza a termelését. III.5.5.10. pro-opiomelanocortin - POMC Amellett, hogy számos hormon is képződhet belőle (pl. ACTH, α-MSH, endorfinok), másik fő hatása, hogy gátolja a táplálékfelvételt és serkenti az energia leadást. Jelenleg receptoragonistái gyógyszerkipróbálás alatt állnak. III.5.5.11. Cocain és amphetamin által szabályzott transzkriptum (CART) Hatás: A táplálékfelvétel gátlását okozza. Serkenti: GLP-1 III.5.5.12. bombezin Hatás: NPY gátlása révén csökkenti a táplálékfelvételt. III.5.5.13. ösztrogének Hatás: Serkentik a leptin elválasztást, így csökkentik a táplálékfelvételt. III.5.5.14. peptid tyrosine-tyrosine (PYY) Termelődés: Bélben termelődnek főleg. Hatás: Gátolják a táplálékfelvételt. III.5.5.15. TRH Hatás: Csökkenti a táplálék és folyadék felvételt. Gátolja a leptin kiválasztást. Fokozza a vérnyomást. Gátolja: NPY, AGRP, alfa-melanocita stimuláló hormon (α-MSH) Serkenti: leptin III.5.5.16. Sugártestizom neurotrofikus faktor (CNTF) Termelődés: Számos motoros működést szabályzó neuronban is termelődik. Szerkezetileg az interleukin-6-hoz hasonlít. Hatás: Csökkenti a táplálékfelvételt, a NPY gátlásán keresztül. Bár emberben csökkentette a testsúlyt, viszont számos mellékhatása volt (hányás). III.5.5.17. GHRH A növekedési hormon serkentő hormon (GHRH) nagy dózisban gátolja a táplálék felvételt, kicsiben pedig fokozza a fehérje felvételt. Elhízás alatt csökkent, anorexia nervosa alatt magas a szintje. A táplálék felvételt gátló hormonokat a 6. táblázatban foglaljuk össze.

48

Név OXM

Termelődé s vékonybél

célszerv

Hatás

gyomor agy hasnyálmi rigy gyomor bél agy

gyomorszekréció ↓ táplálékfelvétel ↓ Inzulin, glükagon gátlása CCK, VIP, G, PP gátlása gyomor sav szekréció ↓ bélmozgás ↓ táplálékfelvétel ↓ táplálékfelvétel ↓ szénhidrát iránti vágy ↓ Sejtek Glü és As felvétel ↑ NPY ↓ AGRP ↑ POMC ↑ táplálékfelvétel ↓

S

bélidegsejte k bél hasnyálmiri gy D sejtek agy

5-HT

agy

agy

Inzuli n

Hasnyálmiri gy B sejtek

minden szövet (kivéve idegszövet )

GLP1

bélrendszer , agy

agy

PP

bél hasnyálmiri gy

gyomor pancreas agy epehólyag

DA agy Leptin zsírszövete k agy CCK dudodenum , agy

TNFα, IL6 αMS H

agy agy

epehólyag , pancreas, gyomor, agy

táplálékfelvétel ↓ NPY ↓, inzulin ↑, glükagon ↓ gyomorsav szekréció ↓ pancreas szekréció ↓ epehólyag kontrakció ↓ táplálék felvétel ↓ táplálékfelvétel ↓↑ táplálék felvétel ↓ NPY ↓

Gátolja

serkenti Glü, zsír

galanin

G, inzulin, Glü, As

S stressz NA, A galanin

Glü ↑, Inkretinek (GIP, CCK, GLP) Arg, Leu, Liz N-vagus kolinerg ingerület, Szulfonil urea, Ach

galanin

fehérje, kolinerg hatás motilin ghrelin

testzsír mennyisége ↑

táplálékfelvétel ↓, NPY ↓

táplálkozás ↓

fertőzés, gyulladás

táplálékfelvétel ↓, NPY ↓

49

CRH POM C OXA

bomb ezin PYY TRH

hipotalamus z laterális hipotalamus z

bél hipotalamus z

agy agy

agy hipofízis hipotalam usz

táplálékfelvétel ↓ táplálékfelvétel ↓

leptin

nappal fokozza a táplálékfelvételt táplálékfelvétel ↓ NPY ↓ táplálékfelvétel ↓ táplálékfelvétel ↓ leptin ↓,

NPY, AGRP α-MSH

leptin

táplálékfelvétel ↓ GLP-1 nagy cc. táplálékfelvéte ↓ kis cc. fehérje felvétel ↑ CNTF neuronok táplálékfelvétel ↓, NPY ↓ 6. táblázat A táplálékfelvétel gátlására ható főbb hormonok A=adrenalin, Ach= acetilkolin, ACTH= adrenokortikotróp hormon, As=aminosav, Arg= arginin, CCK=kolecisztokinin, CRH= cortikotróp releasing hormon, G= gasztrin, GH= növekedési hormon, GIP = Glükóz függő inzulin szerű peptid, gasztrin gátló peptid, gasztrointesztinális polipeptid, GLP=Glükagon szerű peptid, Glü=glükóz, GRH = GH releasing hormon, Leu= leucin, Liz= lizin, , MCH= melanin-koncentráló hormon , MVK= mellékvese kéreg, MVV=mellékvese velő, NA= noradrenalin, NPY= neuropeptid Y, OXA=orexin, OXM= enteroglügagon, glicentin, oxyntomodulin, PM=pajzsmirigy, PP= pancreas polipeptid, S= szomatosztatin, T4= thyroxin, TSH= Thyreoidea stimuláló hormon, VIP= vasoaktív intestinális polipeptid, glikogenolízis = glikogén bontás, lipolízis = zsír bontás, glikolízis = glükóz bontása, glükoneogenezis= cukorképzés CART GHR hipotalamus H z

agy

50

III.5.6. A táplálkozás szabályozása A táplálkozás szabályozása számos hormonális és eredményeképpen jön létre, melyet a 17. ábra szemléltet.

α-MSH

CNT F Glükokortikoidok

Fokozott zsírtömeg

ösztrogén

bombesin CCK

idegi

hatás

együttes

CART

Ghrelin orexin, opioidok

melanocortin GLP-1

Ízek, szagok, paraszimp Inzuli n

Leptin Neuropeptid AGRP Y

Ghrelin POMC/ CART

inzulin

Inzulin

CCK vékonybél PYY

GLP-1

cukor

TNF-α MCH

Nervus vagus

HT Paraventricular nucleus, HT

MCH NA

Leptin

táplálkozás

cukor GABA

CRH

kis cc.GHRH TRH nagy cc.GHRH Zsír fehérj e

zsír Galanin Opioid

17.

TNFα, IL6

Mediális, HT

NPY AGR P

Dopamin

α-MSH

Szerotonin

ábra A táplálkozás szabályozása

piros= gátlás, zöld = serkentés GLP=Glükagon szerű peptid, HT=hipotalamusz, POMC/ CART=pro-opiomelanocortin /cocaine és amphetamine kapcsolt transzkriptum, TNF-α=tumor nekrózis faktor alfa NPY/AGRP=neuropeptid Y/Agouti kapcsolt peptid – AgRP, GH=növekedési hormon (growth hormon), GHRH/GRF=növekedési hormon serkentő hormon (Growth hormone-releasing factor), DA=dopamin, α-MSH=α-Melanocita stimuláló hormon), NA= noradrenalin, GABA= gamma amino vajsav, PYY=peptid tyrosin-tyrosin, CRH= Cortikotróp release hormon, TRH= thyrotropin release hormon, MCH= melanin-koncentráló hormon

51

IV. A metabolikus szindróma meghatározása

A Metabolikus szindróma (MetS) diagnózisát számos laboratóriumi vizsgálat együttes értékelése teszi lehetővé:

IV.1. Alap paraméterek mérése IV.1.1. általános elhízás (centralis obesitas) mérése – a.

Testtömeg index- Body mass index (BMI) testsúly kg/testmagasság a négyzeten A MetS meghatározásához 1999 óta használják.

IV.1.2. Hasi elhízás mérése a. Has körfogat- waist circumference [WC] b. Derék-csípő arány - waist- hip ratio [WHR]

IV.1.3. Vérzsír (dyslipidemia ) szintek mérése a. alacsony HDL – koleszterin arány (nagy denzitású koleszterin high-density lipoprotein [HDL]) b. és/vagy magas - triglycerid (TG) – szabad zsírsav szintek.

IV.1.4. Vércukor szint mérése a. magas vércukorszint (hyperglycemia) jellemző b. A HbA1C mennyiségének mérése a. HbA1C molekula a tartósan magas vércukorszint markere. Az elmúlt kb. 1 hónapos időszak vércukorértékeire jellemző adatot mutatja. c. II-s típusú cukorbetegség (diabetes mellitus – T2DM) d. orális glükóz tolerancia teszt (OGTT)

IV.1.5. Vérnyomás – (blood pressure - BP) mérése a. magas értékek jellemzőek IV.1.6. inzulin rezisztencia (IR) mérése A folyamatosan magas vércukorszint miatt bekövetkező tartósan magas inzulin szint (hiperinsulinaemia – HI) miatt az inzulin receptorok nem működnek. A rezisztencia

52

lehet átmeneti és végleges is. Az inzulinrezisztencia egyéb okok miatt is kialakulhat: pl genetikai mutációk, szignál molekulák defektusa. A WHO (World Health Organization) és az EGIR (European Group for the Study of Insulin Resistance) ajánlásának megfelelően 1999 óta tekintjük a MetS kialakulásának folyamatát (18. ábra). Sok cukor fogyasztása

elhízás 

Plazma Glükóz  Plazma inzulin  Glükóz felvétel  Inzulin receptor  Inzulinra adott sejtválasz  (inzulin rezisztencia)

18. ábra Az inzulin rezisztencia kialakulása a) az éhgyomri plazma inzulin/glükóz hányados mérése a. csak közelítő tájékoztatást ad, mivel sok a hibalehetősége (inzulin eredmények nem pontosak – hasadási termékeket is mérnek, perifériás inzulin értéket mér. b) QUICKI formula (quantitative insulin senzitivity check index mérése b. éhgyomri plazma glükóz (FPG) és az éhgyomri plazma inzulinszint alapján (FPI) QUICKI = [1/( logFPI + logFPG)] c) az éhgyomri vércukorszint és az inzulinszint mérése (HOMA) (HOMA - the homeostatic model assessment of insulin resistance) Az éhgyomri glükózszint a máj nem inzulin függő glükóz mobilizációjának köszönhető. Fő szerepe egyes szervek energia ellátása (agy, izom). (éhgyomri inzulin szint × éhgyomri vércukorszint/22.5) 22,5= tapasztalati konstans szám >2,5 HOMA , minél nagyobb ez a szám, annál több inzulinre van a szervezetnek szüksége A HOMA korrelációja az inzulin rezisztenciával viszonylag alacsony (kb: 30 %).

53

Mivel az inzulin nem egyenletesen választódik el, továbbá a máj is többféle módon bonthatja le, az inzulin szint változásnak pontosabb mérésére sokszor a C peptid mérését használják. A C peptid ugyanakkora mennyiségben képződik, mint az inzulin, viszont csak a vese bontja le. A C peptid szintje jól korrelál a metabolikus szindróma több komponensével. d) intravénás glükóz és inzulin teszt (frequent sampling intravenous glucose tolerance test – FSIVGTT) a. egyszeri 300 mg/kg glükóz iv. adása után 1,5 h-val vér glükóz és inzulin szintek meghatározása (kb 30 vérminta 3-4 óra alatt) b. 1-s típusú DM és nem kontrollált 2-s típusú DM-nél nem végrehajtható. c. fokozott orvosi felügyelet kell, nem olyan széleskörűen alkalmazható, mint az OGTT. d. Az OGTT tesztnél jobb, mivel közvetlenül a B sejtekre hat, és nincsenek gyomor bélrendszeri hatások. e) Folyamatos i.v. glükózterhelés (CIGMA, continous intravenous glucose model assessment) a. folyamatos 180 mg/ml/perc /testfelszin-m2 glükóz i.v. adása b. az 1 és 2 órás vérértékeket használják inzulin és vércukor mérésre. f) OGTT teszt A glükóztolerancia vizsgálatánál reggel, éhgyomorra 1g/kg vízben oldott glükózt kell elfogyasztani. (klinikai gyakorlatban dextrózt hígítanak 300 ml vízben). Normál esetben a glükóz fogyasztási előtt érték 4,5-6,2 mmol/, a terhelést követően pedig maximum 10,0 mmol/l-ig terjedhet. A csúcsértéknek 1 órán belül kell lennie (19. ábra). a. 1-s típusú DM és nem kontrollált 2-s típusú T2DM-nél nem végrehajtható. b. Normál esetben 60 perc alatt eléri a maximum értéket, majd 2 óra múlva normalizálódik.

19. ábra A vér glükóz szintjének változása standard szájon át történő glükóz terhelés (OGTT) hatására

54

g) intravénás inzulin tolerancia teszt (ITT) a. éhgyomri mintavétel, majd 0,1-0,5 IU/kg inzulin iv., adása után 1,5 órán át vér glükóz és inzulin szintek meghatározása (5 percenként). A teszt végén glükóz iv. adása. b. A teszt során a percenkénti glükóz szint csökkenés meredekségét nézik (K érték). c. orvosi felügyelet kell – hipoglikémia veszély. h) inzulin szupressziós teszt (insulin supression test – IST) a. folyamatos infúzió: inzulin, glükóz és szomatosztatin b. 1,5 és 3 órával később vér glükóz és inzulin szintek meghatározása c. minél nagyobb az utolsó órában az átlagos vércukor koncentráció értéke (steady state plasma glucose –SSPG), annál nagyobb az inzulin rezisztencia. inzulin-glükóz clamp módszer (hyperinsulinaemiás-euglykaemiás clamp) a. folyamatos inzulin i.v.- folyamatos, kb. 100 mE/l inzulin szint biztosítása (szervezet inzulin termelése blokkolódik) b. 20 %-os glükóz infúzió (máj glükóz leadása is blokkolódik), amelyet úgy változtatnak, hogy a vércukorszintje normál szinten maradjon. Az ehhez szükséges infundált glükóz mennyisége (M =glükóz mg/perc/kg) jellenző a szervezet inzulin érzékenységére. c. legpontosabb eljárás, de a legdrágább és a legbonyolultabb is.

i)

j)

Az emelkedett derék-csípő hányados –a magas HbA1C molekula és az emelkedett vérnyomás korrelációjának mérése

k) Az emelkedett TG és a csökkent HDL szint korrelációjának mérése l)

szabad zsírsav (FFA) szintjének emelkedése

IV.2. További MetS paraméterek mérése A MetS mérése az elmúlt időszakban számos egyéb paraméterrel is kiegészült:

IV.2.1. gyulladási paraméterek tumor necrosis faktor alpha -TNF-α, Interleukin-6 (IL-6) C-reaktív protein – CRP plasma plasminogen activator inhibitor (PAI-I) National Cholesterol Education Program (NCEP) ajánlása 1999

55

IV.2.2. zsír anyagcsere és szabályzó paraméterek leptin, adiponectin, resistin, szekretin,

IV.2.3. endokrin zavarok hyperandrogenemia menopauza alacsony tesztoszteron szint alacsony sex hormon kötő globulin (SHBG) Inzulin szerű növekedési faktorok (IGF) glükokortikoidok

IV.2.4. vérnyomás szabályzó paraméterek renin angiotensin,

IV.2.5. véralvadási folyamatok mérése microalbuminuria véralavadás sebessége

IV.2.6. alkoholfogyasztási szokások mérése a. Rendszeres fogyasztásnál: férfiaknál >40 g/nap (kb 4 dl bor); nőknél >20 g/nap (kb 2 dl bor) káros hatású HDL, TG szint nő, vérnyomás nő

IV.3. A MetS-t befolyásoló paraméterek A különböző tüneteket/paramétereket nem lehet rangsorolni, mindegyik fontos, mivel egyénenként változik ezek megjelenési ideje és létre jötteinek mértéke. A MetS kialakulásának sorrendje ma is számos vita tárgya. Az inzulin rezisztencia szerepe biztosan meghatározó, viszont az elsődlegesség kérdése még nem egyértelmű, A MetS tünet együttese mást jelent az egyén s mást a klinikus orvosok számára. Az egyéni variációk miatt az általános mérések alapján még nem mindig lehet pontos és általános klinikai kezelési útmutatókat adni, viszont az egyének számára a megfelelő életmód megválasztásával a különböző kísérő betegségek kialakulásának valószínűségét lehet csökkenteni.

56

IV.3.1. A férfiak és nők közti MetS különbségek Az európai és amerikai férfiakban egy 2004-s tanulmány szerint még gyakoribb volt a MetS előfordulása. Egy 2009-s tanulmány szerint viszont napjainkban ez a különbség megszűnt. Ugyanakkor egyes populációkban a hölgyekben gyakoribb a MetS előfordulása (India, Törökország, Irán). Egy Franciaországi 2004-s keringési rizikófaktor felmérés szerint hölgyekben a fokozott testsúly, megnőtt has térfogat, csökkent HDL szint kifejezettebb MetS esetén, férfiakban viszont a vérnyomás változása gyakoribb. Az inzulin, TG és vércukorszintek előfordulása viszont azonos arányú volt mindkét nemben. Ugyanakkor egy kínai tanulmány szerint a magas vérnyomás gyakoribb a nőkben, egy finn vizsgálat szerint viszont férfiakban magasabb a vércukorszint iránti tolerancia. Egy 2009-s amerikai tanulmány alapján idős férfiakban főleg a vérnyomás, cukor és TG értékek, még fiatal férfiak esetében a centrális elhízás és az alacsony HDL szint magasabb a nők paramétereihez képest. Mindkét nemre igaz viszont, hogy az alacsonyabb születési súlyú gyerekek esetében nagyobb a valószínűsége a MetS kialakulásának.

IV.3.2. Életkor A különböző tanulmányok alapján elmondható, hogy az életkor előre haladtával a MetS előfordulási gyakorisága növekszik. Férfiak esetében a 20-29 éves korosztály esetében 6,7 %-ról 47 %-ra (60-69 éves) növekszik. Hölgyek esetében a gyakoriság 9,2 %-ról 64,4 %-ra változott. A gyerekekre vonatkozóan még teljes, átfogó vizsgálatok nem állnak rendelkezésre. Az eddigi adatok alapján valószínűsíthető, hogy az 1,2 %-os arány 60 % fölé emelkedik. A gyermek korosztályokra külön MetS definíciókat alkottak. A 6-10 éveseknél a has körfogat alapján megállapított elhízást (a referencia érték 90%-nál nagyobb adat), veszik alapul. Valamint további vizsgálatokat végeznek, ha a családban volt elhízás, MetS, T2DM, dislipidémia, vagy magas vérnyomás. A 10-16 éves korosztálynál a has körfogat alapján megállapított elhízás (a referencia érték 90 %-nál nagyobb adat) az éhhomi TG szint >1,7 mmol/l, az éhhomi HDL szint <1,3 mmol/L, a vérnyomás érték a korosztályra jellemző érték 90 %-nál nagyobb (szisztolés érték >130, diasztolés érték >85 Hgmm.) A 16 éveseknél idősebbekre a felnőtt kori meghatározások az érvényesek. A gyermek korosztályra főleg a perifériás inzulinrezisztencia jellemző, még felnőttek esetében egyéb faktorok is meghatározó szerepet játszanak.

IV.3.3. Magzati kórban bekövetkező anyagcserehatások IV.3.3.1. Az anya étrendjének hatása a magzat fejlődésére Jelentős szerepe van a MetS kialakulására a magzat életében történő környezeti hatásoknak. Amennyiben a terhes anya kórosan kevés ételhez (vagy kórosan kevés kalória és fehérje tartalmú táplálékot eszik) jut, akkor a magzat elsősorban az agy fejlődését helyezi előtérbe, és az egyéb anyagcsere folyamatok háttérbe szorulnak. A kevés táplálék hatására csökken a méhlepény (placenta) hatásfoka, növekszik a glükokortioid szint, amely alacsony születési testsúlyt eredményez. Csökken a magzatban a GLUT-4 transzporterek száma az izomban, viszont a zsírszövetben a

57

mennyiségük változatlan marad. A felborult anyagcsere miatt a gyermek fokozottabb táplálékfelvételt folytat. Amennyiben viszont a magzati kórban az anya kórosan nagy mennyiségű ételt (vagy rendszeresen magas zsírtartalmút) fogyaszt, akkor már a magzatnál kialakulhat a II-s típusú diabetesz. Ezt követően a gyermek nagy születési súllyal jön világra, akiben a táplálékfelvétel szintén fokozottabb. A magzat májában inzulin rezisztencia, az izmokban meg fokozottabb inzulin érzékenység fejlődött ki patkányokban, amely folyamatok 3 hónapos kórra romlottak, és az izmokban is csökkent az inzulin érzékenység. Mind a két esetben a B sejtek működése csökken, illetve inzulin rezisztencia alakulhat ki, ennek következményeként a MetS kifejeződése jöhet létre.. A fentieket állatkísérletekkel is igazolták, miszerint ha a terhes állatok a normál táplálékmennyiségnek csak 30 %-át kapták, akkor az utódok kórosan magas inzulin szintekkel születtek. Amennyiben ezen időszak alatt a normál étrend felét kapták, akkor a cukor iránti érzékenységük borult fel az utódoknak egy éves korukra. Azt is megfigyelték, hogy a nőstény utódok érzékenyebben reagáltak, és már a legtöbb utód esetében kialakult a II-s diabétesz. Érdekes módon még az F2 nemzedék esetében is károsodott B sejteket mutattak ki. Amennyiben a terhes állatokat a normál fehérje étrend (20 %) helyett csak 5-8 % fehérje tartalmú étrenden tartották, akkor az utódokban szintén károsodott B sejteket, s csökkent inzulin szintet mértek. A kisebb inzulin szekréció mennyisége az állatok egész életén át fennmaradt. A patkányokban egy éves korukra erőteljes glükóz intolerancia és inzulin rezisztencia fejlődött ki. Az F2 nemzedék szintén károsodott inzulin szekréciós képességgel rendelkezett. A magzati kórban átélt magasabb zsírtartalmú étrend szintén inzulin rezisztencia kialakulásához vezet felnőtt kórban. Megjegyzem, hogy a patkány magas zsírtartalmú étrendet tartalmazó állatmodellek nem igazán alkalmasak a magas zsírtartalmú táplálékbevitel tanulmányozására, mivel ezek az állatok az embernél sokkal jobban tolerálják a magas zsírtartalmú ételek fogyasztását. A hiba kiküszöbölésére a kutatók a magasabb zsírtartalmú étrendeket magasabb cukor tartalmú táplálékokkal kombinálták, így a rágcsálókban is sikerült kialakítani az inzulin rezisztenciát. IV.3.3.2. A placenta fejlődési rendellenességek hatásai Amennyiben a placenta fejlődési rendellenességei (főleg keringési problémák miatt) szintén károsodott hasnyálmirigy működést, csökkent B sejt aktivitást eredményezett az utódokban, akkor legtöbbször már a magzati életben kialakul a II-s típusú diabétesz. IV.3.3.3. Anyai stressz szerepe A tartós stressz hatások az anyában magasabb glükokortikoid értékeket eredményeznek. A glükokortikoid hormonhatásra a gyermek egy éves korában sokszor magas vércukor és inzulin szint mutatható ki. IV.3.3.4. Anyai diabétesz hatása Az anyai cukorbetegség hatására a magzat fejlődése során tartósan magasabb cukorszint okozta ingerek hatására a B sejtjük károsodik, és felnőtt korukra az utódokban is kifejlődik az inzulin rezisztencia.

58

IV.3.3.5. Ethnikai variációk A dél-ázsiai emberek esetében nagyobb TG, és inzulinszinteket találtak, mint az európai emberekben. Erre a népcsoportra az inzulin rezisztencia fokozottabban jellemző. Ezzel szemben az afrikai emberek esetében a dislipidémiai paraméterek jelenléte (a lipidek, zsírok kórosan magasabb szintje a vérben) a meghatározó. Különösen a hasi elhízás (visceral adipose tissue – VAT) mértéke jelentős náluk. A kínai bevándoroltaknál végzett tanulmány során alacsonyabb LDL és koleszterin értékeket találtak, viszont a vérnyomás értékeik mégis magasabbak voltak. A MetS okozta kardiovaszkuláris megbetegedések (cardio vascular disease - CVD) következtében szignifikánsan többen halnak meg a dél-ázsiai és nyugat-afrikai emberek közül, mint az európaiak esetében. Az etnikai eltérések okai széleskörűek: a genetikai háttér mellett jelentős különbségeket okoz az eltérő szociális háttér, szokások (alkoholfogyasztás, cigarettázás), étrend, az alacsonyabb fizikai aktivitás. Egyes kutatók szerint a D vitamin szint szignifikánsan kisebb ezekben a népcsoportokban, s így hajlamosabbak a magas vércukor szintre és inzulin rezisztenciára. Az még nem tisztázott, hogy a D vitamin szintkülönbség az ok vagy okozati szintet jelent-e. Mivel a legtöbb vizsgálatot Európában vagy Amerikában végeztek a bevándorolt egyénekben, így nem zárhatjuk ki a stressz faktor szerepét sem. További kérdőjeleket vet fel a felmérések pontosságával kapcsolatban, hogy a bevándorolt egyének a helyi fertőzésekkel szemben kevésbé ellenállóak, ezek a hatások komolyan befolyásolják az ilyen vizsgálatokat.

IV.4. Fizikai aktivitás Mind az aktív, mind a szabadidős sportnak lényeges szerepe van. A jegyzet későbbi részén mutatjuk be a pontos hatásokat.

IV.5. Dohányzás A légutakra kifejtett hatásokon felül a dohányzás csökkenti a HDL és növeli a TG szint. Ezáltal is fokozza CVD kockázatát.

IV.6. Energia italok, Fokozzák az elhízást és a vérnyomást. Rendszeres fogyasztásuk káros a szervezetnek.

IV.7. Multivitaminok Egyes vitaminok szedése hasznos lehet. Ügyelni kell a vízben és zsírban oldódó vitaminok megfelelő bevitelére.

59

V. Az endothélium szerepe a metabolikus szindrómában

V.1. Az endothelium szerepe A MetS-t tulajdonképpen úgy is felfogható, mint egy fertőzést, amely a felnőtt korra manifesztálódik. A számos genetikai vizsgálat során felmerült a gyanú, hogy az okokat a gyermek fejlődése során kell keresni. Igazolták, hogy a csökkent születési testsúly, és a kardiovaszkuláris betegségek, valamint a T2DM között szignifikáns korreláció van. A kutatások a szabályzó rendszerek korai fejlődésére: a szimpatikus idegrendszer, a hipotalamo-hipofizeál-mellékvese tengelyre is fókuszálnak. A magzat és a gyermek fejlődése során fontos szerepe van a kialakuló szövetek fejlődési plaszticitási képességének. Az izom, zsírszövet mellett különösen jelentős az endothélium szerepe. Felnőtt emberben az érendothel súlya közel 1 kg, felülete pedig több mint 6000 m2. Fő szerepe a gázok és a tápanyagok anyagcseréjének biztosítása a vér és a test sejtjei között. Fontos szekrétumokat (nitrogén monoxid NO, prosztaciklin, endothelin) is előállít, melyek a saját (autokrin) szabályozását segítik. Szerepet játszik a simaizomsejtek osztódásának szabályozásában is. Az endothelium működésének megváltozása a keringési rendellenességek kialakulásának egyik fő rizikófaktora, mely a későbbiekben magas vérnyomáshoz és inzulinrezisztenciához is vezethet. (20. ábra)

elhízás

magas vércukor

magas vérzsír

gyulladás

vazodilatáció csökken

miogén válasz

mikroér sűrűség csökken

endothélium szerkezete romlik

csökkent szöveti perfúzió csökkent só és víz szabályozás

szervkárosodás

20. ábra az endothelium szerepe

60

IV.2. A nitrogénmonoxid szerepe A szervezetben keletkező oxigén szabadgyökök (reactive oxigen species – ROS), valamint nitrogén monoxid (NO) jelentős szerepet tölt be az endothelium működésének szabályozásában. Normális körülmények között az antioxidáns rendszerek egyensúlyban tartják ezen vegyületeket, hogy csak a kellő fiziológiás mennyiségben legyenek szabadon a szervezetben. A nitrogénmonoxidot a nitrogén monoxid szintáz (NOS) enzimek termelik. A reakció során L-argininből (L-Arg) Lcitrullin és NO keletkezik. 21.- ábra.

NADPH L-arginin

L-citrullin

NO.

O2

21. ábra A NO szintézise A nitrogén monoxid szintáz (NOS) enzimeket hatásaik, méretük és elhelyezkedésük szerint az alábbiakban csoportosíthatjuk: 1. neuronális - nNOS (NOS I) 160 kDa konstitutív - Ca függő, 1. Elhelyezkedés: Neuronok 2. Szerep: Stroke, ishemia, izomsorvadás 2. indukálható - iNOS (NOS II) 130 kDa indukálható, 1. Elhelyezkedés: mindenütt 2. Szerep: gyulladásos reakcióknál, autoimmun betegségeknél,szepszis 3. endotheliális -eNOS (NOS III) konstitutív-Ca függő, 1. Elhelyezkedés:ér endothelium 2. Szerep: Endotheliás alulműködés, artherosclerosis, magasvérnyomás (high blood pressure –HBP), értágulat (vasodilatáció), vérlemezke elleni (anti platelet)/leukocyta hatás Érkontrakciós vizsgálatok során megfigyelték, hogy az acetilkolin (Ach) csak az érendothelium nélküli preparátumokon okoz érösszehúzódást (vazokonstrikciót). Feltételezték, hogy az endothelium termel egy relaxációs faktort (EDRF). Később az EDRF-t azonosították, mint NO-t, és a hatás pontos mechanizmusát is leírták. A kutatási eredményeik alapján közös Nóbel díjat kaptak (Robert W. Furchgott, Louis J. Ignarro, Ferid Murad 1998). A NO jelentős szerepet játszik az erek tágulásának (vazodilatáció) szabályozásában, és így a vérnyomás szabályozásában is. 22. ábra.

61

ÉR LUMEN

Ach

ÉR ENDOTHELIUM

M

Nyírófeszültség Bradikin

GTP

L-Arginin

Ca2+ B2

ÉR SIMAIZOM

eNOS

NO.

L-citrullin

GC cGMP

ONOOvazodilatáció 22. ábra A NO vazodilatációs hatása Az endothelium függő relxáció folyamat ábrája. Az endothelin membránon levő receptorok hatására megnő a Ca2+ beáramlás. A megnőtt Ca2+ szint a calmodulinnal együtt aktiválja a NOS-t. Ez tulajdonképpen egy oxigenáz enzim. Ko-szubsztrátjai a L-Arg és NADPH; kofaktorai a Flavin adenin dinukleotid (FAD), Flavin adenin mononukleotid (FMN) és tetrahidrobiopterin (BH4). A keletkezett NO átdiffundál a simaizomsejtekbe és aktiválja a guanil ciklázt (GC), s ennek eredményeképpen megnő a cGMP szint, ami relaxációt vált ki. L-MMA, LNAME gátolják a NOS működését, az O2- és HbO2 pedig NO gyökfogók. A keletkezett és itt fel nem használt NO különben peroxinitritté alakulhat, mely káros hatású. Ach= acethil kolin, M = Ach muszkarinos receptora, B2= bradikin B2 receptor, GC= guanil cikláz, ONOO-= peroxinitrit, cGMP=ciklikus gunanozin monofoszfát

62

A fokozott cGMP egy kinázt aktivál, amely hatására mérséklődik a sejtbe történő Ca2+ beáramlás, csökken a Ca-calmodulin rendszer Miozin könnyűlánc kinázra (MLCK) gyakorolt hatása. Csökken a miozin könnyűlánc (MLC) foszforilációja (MLC-P), csökken a simaizom tónusa – vazodilatáció (23. ábra).

Ca2+ kináz Ca2+

Calmodulin

cGMP

SR 4 Ca2+-Calmodulin cAMP ATP

MLCK MLC-P

MLC Phosphatase

kontrakció 23. ábra A cGMP vazodilatációs hatása A keletkező NO szintjének csökkenése felborítja az endothélium szabályozó köreit, és magas vérnyomást eredményez.

63

IV.3. A prosztaglandinok szerepe Az eicosanoidok általános szignál molekulák, amelyeket minden sejt képes termelni 24. ábra.

Kortizol

Citokróm P450 termékek Membrán foszfolipidek

PLA2 Arachidonsav

Lipoxinok Leukotriének

COX-1 és COX2 Aszpirin

PGI2

Gyulladás Allergiás reakciók

PGH2

PGD2

PGE2

TXA2 PGF2α

vazodilatáció

vazokonstrikció

24. ábra Az Eicosanoidok PLA2= foszfolipáz A2, COX= ciklooxigenáz enzim, PGH2= prosztaglandin H2, PGI2 = prosztaciklin, PGD2 = prosztaglandin D2, PGE2= prosztaglandin E2, PGE2 α= prosztaglandin E2α, TXA2= tromboxán A2

IV.4. Az endotheliális hiperpolarizáló faktor (EDHF) szerepe A simaizom sejtben hiperpolarizáció jön létre, amelyet a K+ csatornák nyitása okoz. A hiperpolarizáció hatására Ca2+ beáramlás történik, és vazodilatációt okoz. Az EDRF azonosítása még nem történt meg. Az EDRF lehet: 1. epoxoieikozatetraénsavak (EET-k), 2. endogén cannabinoid (anandamide), 3. hidroxil radikálok, 4. O25. K+ Az eddigi adatok alapján az EET a legvalószínűbb. A NO a nagyobb erekben (>300 µm), az EDHF a kisebb erekben (<300 µm), hat.

64

IV.5. Érösszehúzódást okozó anyagok IV.5.1. Endothelinek - Endothel sejtek által termelt paracrin vazokonstriktor anyagok: Endothelin (ET1, ET2, ET3) szerkezetileg peptid molekula. Keringésben főleg: ET1 - Az ET1 a jelenleg ismert legerősebb vazokonstriktor, de főleg pathofiziológiás szerepe van. Fokozza a prosztaciklin képződését, a vese só és víz visszaszívását. Serkentik: adrenalin (katekolamin) vazopresszin kortizol oxidált LDL angiotenzin hipoxia (oxigénhiány) trombin TNF-α ha nincs nyíró feszültség, Bazális dilatátorok (NO, PGE2, PGI2) hiánya Tromboxán A2 (TXA2) PGF2α

IV.5.2. Egyéb anyaghatások: Nagy erekben szerotonin-indomethacin érzékeny kontrakció. Oxytocin endothelium függő vazodilatációt okoz. Etanol agyi erekben kontrakciót okoz. Összességében elmondható, hogy az endothelium döntő szerepet játszik a MetS kialakulásában. A legújabb tanulmányok alapján az endothelium különösen érzékeny az életkori változásokra (gyermekkorban érzékenyebb), valamint felnőttek esetében az életmód hatására bekövetkező anyagcsere változásokra.

65

VI. Kardiovaszkuláris rizikótényezők

A rizikófaktor azt jelenti, hogy statisztikai elemzések adatai alapján, bizonyos klinikai paraméterek megjelenése után következtetni lehet egy betegség kialakulásának lehetőségére.

VI.1. Hyperinsulinémia Az inzulinrezisztenciát jelzi előre a megemelkedett inzulin szint (hyperinsulinémia). A hiperinzulinémia miatt károsodik az endothelium működése és emelkedik a vérnyomás (hipertónia). A hipertóniát erősíti a szimpatikus idegrendszer adrenerg aktivitásának, a tubuláris Na+ és vízfelvétel, valamint a RAAS rendszer fokozása, az értágító anyagok (pl. prosztaciklin) szintjének csökkenése. A fokozott inzulin szint emeli a növekedési hormon és IGF-1 szinteket, amelyek az erek falának megvastagodásával fokozzák az érszűkületet és emelik a vérnyomást. Hiperinzulinémiás egyénekben gyakori a felső testi elhízás, a magas TG, alacsony HDL szint és a magas vérnyomás.

VI.2. ACE gén polimorfizmusa Az angiotenzin konvertáló enzim (ACE) az angiotenin I-t alakítja át aktív II-s (A-II) formává. Az A-II növeli a vérnyomást, az aldoszteron szintézist. Ugyanakkor fokozza az oxidatív stresszt, az érelmeszesedés kiindulását, a gyulladási folyamatokat, a véralvadást (fibrosist) és a sejthalált (apoptozis). Növeli a szív összehúzódás erejét (pozitív inotróp hatás), a szív frekvenciáját (pozitív kronotróp hatás). Az ACE gén polimorfizmusa azt jelenti, hogy egyes egyénekben megtalálható-e egy 286 bázispárnyi szakasz (I variáns), vagy nem (D variáns). A D variáns fokozottabb ACE és így A-II szintet eredményez. Az ACE gén polimorfizmusa szerpet játszhat a magas vérnyomás, endothél disfunkcióban, szívelégtelenségben és az érelmeszesedésben is.

VI.3. Microalbuminuria Irodalmi adatok alapján a fokozott (folyamatosan legalább kétszeres) fehérje ürítés a vesében (proteinuria) fokozza a CVD és a halálozás kockázatát. A microalbuminuria (MA) önálló markere a keringési betegségeknek, valamint a diabetesz okozta veseelégtelenségnek (nephropathia). Fiziológiás körülmények között a vese nefronjainak kezdetén található glomerulusokon (érgombolyagok) keresztül történik az elsődleges szűrlet készítése. Hogy mennyi folyadék tud átszűrődni a vérből a vesébe, azt a két terület közti nyomáskülönbségek (vérnyomás és ozmotikus nyomás) határozzák meg. Hogy mik tudnak kiáramlani a szűrletbe, azt a molekulák mérete, szerkezete és töltése,

66

valamint az érfal szerkezete (töltése és az érendothél bazális membránján levő pórusok mérete) határozza meg. Az érfalban heparánszulfát molekulák találhatóak, amelyek negatív töltésük révén elektrosztatikusan taszítják a nagyrészt negatív töltésű fehérjéket, így gátolják a fehérjék szürletbe törénő kiáramlását. A heparánszulfát réteg nagyon érzékeny s képlékeny rendszer, mely különböző behatásokra csökkenhet (pl. láz), majd újra helyreállhat. A fiziológiásan átjutott kisebb albumin mennyiséget a vese endocitózissal felveszi, így a fiziológiás vizelet fehérje-mentes. Az MA emelkedése bekövetkezhet hemodinamikai okokból (vérnyomás emelkedés), vaszkuláris károsodásból (glomerulus membrán negatív töltése csökken, a pórusok mérete nő) Az értéke az életkorral növekszik. Fokozza még a dohányzás, fizikai terhelés és a láz is. Cukorbetegekben az értéke 20-200 µg/perc vagy 30 – 300 mg/nap. Az MA gyakran társul anyagcsere betegségekkel is (cukorbetegség, emelkedett koleszterin szint, hiperinzulinémia). Mai felfogás szerint az MA a MetS részét képezi.

VI.4. Kóros glükóztolerancia A kóros glükóztolerancia (IGT) jelentősen fokozza a CVD kockázatát. 6-7 %-os HBA1c emelkedés már jelentősen növeli az infarktus és stroke veszélyt. Az étkezés után (postpandriális) cukorszint változása szorosabban függ össze a CVD-vel mint az éhgyomri glükóz (IFG) szint. Amennyiben az éhgyomri érték normális, de a 2 órás OGTT érték magas (7,5-11,1 mmol/l), akkor ezeknél az embereknél kétszeresére nőtt a CVD okozta halálozási arány. Az étkezés utáni magas vércukorszint fokozza a carotis intima megvastagodását.

VI.5. A 2-s típusú cukorbetegség A 2. típusú cukorbetegségben (T2DM) nagy a kockázata az érelmeszesedés és más szív- (CHD) és érrendszeri betegség (CVD) kialakulásának. Az inzulinrezisztencia összefügg a megemelkedett CVD kockázattal. A magas vércukorszint hozzájárulhat az endothel diszfunkció (oxidatív stressz növelése, membrán károsodás) és a fokozódó érszűkület (atherogenesis, csökkent NO produkció) kialakulásához. Sokaknál a T2DM-t nem is diagnosztizálják, amíg valamilyen kardiovaszkuláris esemény be nem következik. A T2DM kialakulása általában hosszabb folyamat során következik be (25. ábra).

67

25. ábra A cukorbetegség detektálása Kendal, DM, Bergenstal, RM: International Diabetes 2005 alapján A csökkent glükóztolerancia IGT (amely tekinthető "prediabetes"-nek is), a krónikus hiperglikémia megléte nélkül kétszeresére, azzal együtt pedig háromszorosára növeli a koszorúér-betegség (CAD) kockázatát. A megnövekedett kockázati tényezők miatt az Amerikai Diabetes Szövetség (ADA) a diabetes korai felismerése érdekében csökkentette a cukorbetegséghez tartozó laborértékeket: az éhgyomri plazma-glükóz (FPG) szint tartománya 100-125 mg/dL lett, s a diabetes diagnózisához 140-ről 126-ra (mg/dl), csökkentette a károsodott éhgyomri glükóz szint értékét (IFG) (26. ábra). TÜNETEK T2DM komplikációk

genetikai fogékonyság

fogyatékosság

környezeti tényezők (étkezés, elhízás, mozgás hiány) inzulin rezisztencia magas inzulin szint HDL-C ↓ TG ↑ érszűkület magas vérnyomás

IGT

folyamatosan növekvő cukorszint vércukorszint ↑ érszűkület magas vérnyomás

Látás károsodás vese károsodás idegrendszeri károsodás

Halál

vakság, vesekárosodás CHD amputáció stroke

26. ábra A cukorbetegséget követő komplikációk menete ADA, Diabetes Care, 2003:26:3160-3167 TSAO PS et al.: Arterioscler Thromb Vasc Biol.: 1998, 18:947-953 Hsueh WA et al. Am.J. Med. 1998: 105(1A):4S-14S

68

A vércukorszint megfelelő kontrollja csökkenti a mikrovaszkuláris kockázati tényezők kialakulását. A makrovaszkuláris rizikók mérsékléséhez viszont már antiatherikus kezelésre is szükség van. Diabéteszhez társuló fokozott PKC (protein kináz C enzim) és endothelin -1 (ET-1) termelés fokozza a vaszkuláris betegségek kialakulását. A magas cukorérték fokozza a késői glikációs termékek (AGE-advanced glycation product) képződését. Ennek során a kollagén és fehérjék glükózhoz kapcsolódnak. A kapcsolódás miatta fehérjék szerkezete és funkciója is változik. Az AGE receptorok jelenlétét számos sejten sikerült kimutatni. Az AGE emelkedése fokozza a véralvadást, csökkenti az érendothel NO szintjét, érfalvastagodást és vaszkuláris permeabilitás változásokat okoz. A diabetesz fokozza a véralvadás szinte minden lépcsőjét, emeli a trombocyta aktivitást. Csökken az alvadásgátló antitrombin III és protein C szintje, vérlemezkékben az aggregáció ellenes prosztaciklin szint.

VI.6. Hyperlipidémia A VLDL-IDL-LDL átalakuláshoz az egészséges emberekben elegendő a májban meglevő lipoprotein lipáz (LP) enzim mennyisége. A VLDL bontása viszont inzulin rezisztens állapotban csökken, mert a kilomikronok (Chy) telítik az enzimet. A folyamatot serkenti az is, hogy az addig inzulin gátlás alatt levő VLDL szintézis fokozódni fog. A kórfolyamatot a magas TG (HTG - hipertriglyceridaemia) szint is jellemzi. Sokszor az LDL szintje normális, viszont a magas TG miatt fokozódik az érfalba történő lerakódása. A HTG fokozza az alvadékonyságot és a trombózisra való hajlamot.

VI.7. Dyslipidémia A felborult anyagcsere miatt a lipolízis fokozódik. A keletkezett FFA-k a májban serkentik a VLDL képzését. A VLDL-HDL-LDL átalakulások után az oxidált LDL mennyisége fokozódik. A magas TG szint serkenti ezt az átalakulási folyamatot. A dislipidémiára a magas TG, alacsony HDL és magas LDL szintek jellemzőek. Különösen a kis denz LDL-B típus megjelenése a káros. Ezek lebomlása a plazmában hosszabb ideig tart, továbbá gyorsan oxidálódnak. Az oxidált forma nehezebben választódik ki az epével, így a habos (foam) sejtekbe jut, s nagyrészt az érfalban rakódik le. Az alacsony HDL szint komoly CVD rizikó faktor (még normál LDL szint mellett is). Normális esetben a HDL csökkenti a szövetek koleszterin szintjét, így az érfalba való lerakódásuk esélyét is. A HDL továbbá a prosztaciklin (PGI2) fokozásával a trombus képződést csökkentik.

69

VI.8. Magas koleszterin szint A magas koleszterin szint leginkább genetikailag meghatározott, viszont az étkezési szokásokkal, valamint gyógyszeresen befolyásolható. kezelés 1. LDL-koleszterin szint csökkentése 2. Sztatinok 3. Felszívódás-csökkentők (ezetimib) 4. Epesavkötők v. fibrátok 5. HDL-koleszterin szint emelése 6. Életmódvált.+ fizikai aktivitás fokozása 7. Glikémiás kontroll 8. Triglicerid-szint csökkentése

VI.9. A nem alkohol okozta zsírmáj (NAFLD) A NAFLD-ről (Non-alcoholic fatty liver disease) akkor beszélünk, ha a máj zsírtartalma 5 % fölé emelkedik kevesebb, mint 10 g napi alkohol fogyasztása mellett. A máj kóros elzsírosodása (Steatozis) szorosan kapcsolódik az inzulin rezisztenciához, elhízáshoz, 2-s típusú cukorbetegséghez is. Számos keringési betegség kialakulását is segíti. A máj elváltozását (az alkoholon kívül) okozhatják toxinok, gyógyszerek, kóros elhízás, de fizikai legyengülés (cachexia), 2-s cukorbetegség, hiperlipidémia, jejunum bypass műtét. A máj cirrhózis kialakulásának a valószínűsége növekszik, ha egy elhízott egyén rendszeresen alkoholt kezd fogyasztani. Az inzulin rezisztencia fokozza a NAFLD kialakulásának valószínűségét. Egy tanulmány szerint a NAFLD-ben szenvedő betegek fele metabolikus szindróma tüneteit is mutatta. Az elváltozás eredményeképen a májszövet tönkremegy (májzsugor, cirrhozis), magas portális vérnyomás és halál következhet be. . Kialakulhat fibrózis. A fibrózis során a májban hegesedési folyamat fejlődik ki, és a szövetek egy része kötőszövetté alakul. Amennyiben gyulladási folyamatok is társulnak a kórképhez nem-alkoholos steatohepatitis (NASH)-ról beszélünk. A gyulladási folyamatok miatt sérül a májsejtek endoplazmatikus retikulumának és a mitokondriumoknak a működése. A kórkép később daganatos burjánzásba is átválthat. A kórkép sokszor társul az alvási légzéshiánnyal (obstructive sleep apnoe - OSA), ami hipoxiás tünetei révén súlyosbítja a kórképet. Kimondott marker molekula nincs a változásokra. A klinikai gyakorlatban leginkább az alanin aminotranszferáz (ALT) érték növekedését nézik. Az emelkedett ALT érték jól korrelál a súlyos vagy halálos kimenetelű kardivaszkuláris eseményekkel is. A máj zsírtartalmának növekedése esetén nő az ALT és a szérum γglutamyltranszferáz (GGT) enzimek értéke is. Ezek az értékek főleg a máj parenchimális sejtjeinek és az epevezeték működési rendellenességeiről adnak információt. Az emelkedett GGT érték esetén a stroke vagy az érelmeszesedés

70

kialakulásának valószínűsége nagyobb. Az AST/ALT arány kevesebb, mint 1, s ez nem korrelál a NAFLD kiterjedésével (az alkohol okozta zsírmáj esetén viszont igen). Az acetyl CoA carboxiláz enzimek (ACC1 és ACC2) résztvesznek a máj zsírsavanyagcseréjében. Blokkolásukkal in vitro körülmények között sikerült a lipid termelést csökkenteni és a májsejtek inzulin érzékenységét fokozni. Az egyszeresen telítetlen zsírsavak képzésében résztvevő stearoyl CoA desaturase-1 (SCD-1) enzim blokkolásával sikerült a TG szintet csökkenteni. A NAFDL kiterjedését képalkotó eljárásokkal (ultrahang -UH, computer tomográfia CT, mágneses rezonancia vizsgálatok -MR) vagy máj biopsziás vizsgálatokkal lehet leginkább kimutatni. A rendszeres magas zsírtartalmú táplálkozás megzavarja a szervezet inzulin és lipid szabályozását. Fokozza a máj FFA és TG ürítését. A magas TG, Chy és VLDL értékek viszont már valószínűsítik a zsírmáj kialakulását. Érdekes módon hörcsögökben a fruktóz indukálta inzulin rezisztencia okozta klinikai kórképek (magas VLDL, LDL, apoA és apoB proteinek, magas TG) sok tekintetben hasonlítottak az emberi NAFLD tüneteire. Ezek a tanulmányok mutatták ki, hogy a rendszeres fruktóz tartalmú táplálkozás főleg a viscerális, még a glükóz tartalmú étrend főleg a subcután zsírszöveteket szaporítja. A NAFDL javítását leginkább fogyással és megfelelő diéta alkalmazásával lehet elérni. A megfelelő változást, mely a biokémiai és szövettani javulást is mutatta, minimum fél éves fizikai aktivitás fokozás és diéta együttes alkalmazásával lehetett elérni.

VI.10. Atherothrombózis és érelmeszesedés (atherosclerózis) VI.10.1. Érelmeszesedés Mára bizonyítást nyert, hogy az inzulin rezisztencia nem csak a szövetek anyagcseréjét (máj, izom, zsír) zavarja meg, hanem a sejtek szintjére (vérlemezkék, endothelium, makrofágok, ér sima izomsejt) is hatással van. Metabolikus szindróma alatt a betegekben különböző kardiovaszkuláris betegségek fejlődhetnek ki. Jellemzően fokozott VLDL, LDL és csökkent HDL szint jellemzi a betegeket. Érelmeszesedés (atherosclerozis) során az addig rugalmas érfalak megkeményednek. Az életkor előrehaladtával az erek falában zsírok rakódnak le (atheroma), melyek egyre nagyobb kiterjedésűek lesznek, s egyre jobban gátolni fogják a véráramlást. A lerakódás első lépcsőjében a belső fal károsodásának helyén lipoprotein molekulák tapadnak ki (27. ábra). A kitapadás miatt az érfal sérülékenyebb lesz, s ennek hatására az érfal egyre jobban megvastagszik. Első részben ún lágy plakk alakul ki.

71

endothelium sejt artéria fala óriás LDL részecske kicsi LDL részecske endothélium rés

abnormális áramlás

plakk

szűkült artéria

plakk

27. ábra Az LDL hatása az érfalra, valamint az érszűkület kialakulása. Fredrickson et al. NEJM 1967; 276: 148 Metabolikus szindrómában a megváltozott endothél működés miatt az érfal szerkezete átalakul, egyes sejtek és molekulák számára átjárhatóvá válik (vascular remodelling). A következő lépésben a leukociták kitapadása következik, mely fokozott citokin és növekedési faktor termelést eredményez. A folyamat során gyulladási reakció fejlődik ki, amelyet a lerakódott zsírok plakkoká alakulása kísér. A makrofágok TNF-α, IL1β-t termelnek. A makrofágok és az érendothélium között olyan molekuláris folyamatok játszódnak le, amelynek hatására nagyobb affinitása lesz az érfalnak az oxidált LDL-elhez. Az endothel által termelt monocita chemotaktikus protein (MCP) hatására a monociták kitapadnak, majd a subintimalis térben makrofágokká alakulnak. Feladatuk a térben levő oxidált LDL zsírmolekulák eltakarítása. A folyamat során az érintett sejtek lipiddel teli un. habos sejtekké (foam cell) alakulnak. A habos sejtek felszaporodása sárga csíkós elszíneződést (fatty streak) eredményez az intimán. A laza plakkok (atheromás plaque) lipideket, koleszterin észtereket, kollagént és izom elemeket tartalmaznak. Az anyagok lerakódása leszűkíti az ércsatornát, gátolva ezzel a vér áramlását. A felszabaduló PDGF (trombocita eredetű növekedési faktor -platelet derived growth factor) az izomelemek mennyisége nő, melyeknek szintetizáló funciójuk is lesz, mely során kollagén elemeket termelnek és stabilizálják a plakkot (fibrozus plaque).

72

vaszkuláris gyulladás (atherogenezis)

vaszkuláris diszfunció (kontrakció)

vérnyomás ↑ endothélium diszfunkció

CRP ↑ fibrinogén ↑

Glükóz ↑ Inzulin ↑

atherogenic dyslipidemia

MÁJ

inzulin rezisztencia

VÉKONYBÉL

HASNYÁLMIRIGY

IZOM

Pro inflammatorikus állapot NEFA ↑ Adiponektin ↓

Adiponektin ↓

Pro trombotikus állapot

TNFα, IL6 ↑

TNFα, IL6 ↑ PAI-1 ↑

Resistin ↑ ZSÍR

28. ábra Plakk képződés Grundy Nature Reviews Drug Discovery 5, 295–306 (April 2006) | doi:10.1038/nrd2005 A későbbiekben kialakuló kemény plakkban már az érfal mindhárom rétege érintett, és az érfal csaknem teljesen elzáródik. Az atherosclerotikus plakkok sérülése esetén a vérlemezkék könnyen kitapadhatnak rajta (a trombocita aggregáció), és a már amúgyis lecsökkent belső érátmérőt egy vérrög (trombus) könnyen el tudja zárni (atherotrombózis). A másik lehetőség, hogy a leszakadó vérrrög embóliát okoz. A folyamat akkor a legveszélyesebb, amikor a szív koszorú ereiben történik (28. ábra) Az atherotrombózis hirtelen szívhalált, infarktust, stroke-t, okozhat. Az előrehaladott plakkok regressziója (javulása) sajnos nagyon hosszú folyamat.

VI.10.2. A vérlemezkék (trombociták) aktivációja Érfal sérülés hatására egyrészt érösszehúzódás, valamint vazoaktív anyagok felszabadulása történik. Így két párhuzamos folyamat indul: a véralvadás és a trombocita aktiválódás. A sérült érfal kollegénjeihez a vérlemezkék felszíni glikoproteinekkel (GP) kapcsolódnak. A folyamatban több véralvadási faktor is közrejátszik (Ib-IX-V és a von Willebrand faktor -vWF). A folyamat során számos mediátor molekula is felszabadul a kötődött vérlemezkékből:

73

Trombin hatása a vérlemezkék konformációja változik, a Ca szintjük nő. a vérlemezkék alakja változik, GP IIb-IIIa a vérlemezkék felszínén segíti a további trombocita aggregációt foszfolipáz A2 (PLA2) aktiválása A PLA2 a membrán lipidből arachidonsavat gyárt az arachidonsavból a ciklooxigenáz (COX) enzim hatására pedig prosztaglandin H-t (PGH) valamint tromboxán A2-t (TXA2) gyárt. fokozott aktivitása kardiovaszkuláris rizikó tényező A TXA2 hatásai: A vérlemezkék Ca szintjének növelése, trombociták aktiválása, így az aggregáció erősítése érszűkítő hatása van Az aszpirin kezelés hatására a COX-1 enzim gátlódik, így a TXA2 mennyisége csökken. Sajnos ez a hatása hiperglikémia (és/vagy cukorbetegség) alatt jelentősen gátlódik. Az adenozin difoszfát (ADP): A vérlemezkék Ca szintjének növelése, trombociták aktiválása, így az aggregáció erősítése. Hatását a P2Y1 és P2Y12 receptorán keresztül fejti ki. A P2Y1 antagonista clopidogrel és a P2Y12 prasugrel alkalmazásával az aszpirinnél lényegesen hatékonyabban lehetett csökkenteni a cradiovaszkuláris rizikókat cukorbetegek esetében. Az 5-hidroxitriptamin -szerotonin (5-HT) hatásai: A vérlemezkék Ca szintjének növelése, trombociták aktiválása, így az aggregáció erősítése Az adrenalin hatásai: alfa2 receptor hatáson keresztül a vérlemezkék cAMP szintjének csökkentése, környező trombociták aktiválása A trombocytákat aktiváló faktor (PAF): gyulladásoknál serkenti az aggregációt P-selektin serkenti az aggregációt plazminogén aktiválás gátló (PAI-1) vagy másnéven szerin proteáz inhibitor (SERIN) kötődik a plazminogén aktivátor (PA) molekulákhoz (szöveti és urokináz típus), így meggátolja a plazmin képzését, így gyorsítja és tartósítja az alvadási folyamatokat. serkenti a zsírszövet volumenét PAI-1 koncentrációja 6-80 ng/ml. Emelkedett értéke jól korrelál az

74

artherothrombózis és a miokardiális infarktus kialakulásával. májban, zsírszövetben, vérlemezkékben, makrofágokban, szintetizálódik.

érfalban

Az aggregáció után a trombociták speciális alakváltozáson esnek át: Pénz formából amőboid forma alakul ki a bennük lévő aktin szálak segítségével. A folyamatot serkenti a protein kináz C molekula. Ezt követi a miozin szálak aktiválódása, melynek hatására összehúzódás (retrakció) történik. A véralvadás utolsó lépéseiben a fibrin monomer molekulából fibrin polimer képződik. A folyamatot a trombin katalizálja. A fibrin polimerekből pedig a XIIIa faktor hatására keresztkötött fibrin polimer képződik. Végül fibrin szálakkal is átszőtt vérrög keletkezik. (Fibrinogén-vWF-GPIIb-IIaaktivált trombociták-endothelium). A fenti folyamatot serkenti a vérlemezkékből felszabaduló CD40L fehérje. Ez hasonló szerkezeti felépítésű, mint a TNF-α. A fehérje a GPIIb/IIa komplexhez kötődve segíti a stabil kötések kialakítását, valamint az endotheliumban fokozza a gyulladási és osztódási folyamatokat. A szervezet megfelelően védekezik az ellen, hogy a kicsapódó trombociták elzárják a teljes érlument. Ezért számos hatás a sérüléstől távolabb már csökkenti az aggregációt. Az aggregáció ellen hatnak: prosztaciklin (PGI2) Az épp endothél sejtekből jut a vérbe, s emeli a vérlemezkék cAMP szintjét, amely csökkenti a bennük levő Ca2+ szintet, s így az aggregációra való hajlamukat. erős értágító hatású nitrogén monoxid - NO A cGMP szint növelése révén hasonló hatást ér el, mint a prosztaciklin. adenozin Az adenint bontása révén csökkenti az aggregációt. Az alvadást lassítani, az alvadt vért több folyamat is tudja befolyásolni: aktívált protein C a trombin, trombomodulin, protein C-ből alakul ki. Gátolja a véralvadási faktorokat (Va és VIIIa) gyulladási folyamatok, citokininek csökkentik a mennyiségét. Plazmin plazminogénból alakul ki darabolja a fibrin polimer szálait (fibrinolízis) hatását a plazmin gátló (PI), a plazminogén aktiválás gátló (serpin vagy másnéven PAI) és a fibrinolízis gátló (thrombin activatable fibrinolysis inhibitor - TAFI) gátolja antitrombin Hatás: megköti a trombint

75

Elhízás során a folyamatosan zsírral töltött zsírsejtek gyulladáskeltő anyagokat szintetizálnak (TNF-α, IL-6, complement C3, plazminogén aktiváció gátló plasminogen activation inhibitor -PAI-1-t és a renin-angiotensin rendszer több elemét). Az adiponektin szint (inzulinérzékenység növelő) csökkenni fog, s a zsírsejtek által termelt leptin mennyisége pedig nő. A fokozott makrofág termelés és gyulladási faktorok serkentik a véralvadási folyamatban lényeges szerepet játszó trombin és fibrinogén szintjének emelését. A fibfinogén glükózizációja (lizin), vagy nitralizációja (tirozin) megváltoztatja a véralvadás és a fibrinolízis folyamatát. Inzulinrezisztencia, hiperglikémia csökkentik az endothelium NO termelését, ami vazokonstrikciót okoz. Elhízás hatására fokozódik a TXA2, CD40L, P-selektin mennyisége. 10 %-os testsúly csökkentés már szignifikánsan emeli a NO és prosztaciklin szintet, csökkenti a CD40L és P-selektin mennyiségét, a vérlemezke ADP érzékenységét. Ezen adatok jól korrelálnak a HOMA által mért eredményekkel is. Fiziológiás esetben feltételezik, hogy az inzulin csökkenti a vérlemezkék Ca szintjét, s gátolja a P2Y12 receptor közvetítette jelátviteli folyamatokat. A vérlemezkéken találtak IGF-1 receptorokat is, amelyek szerepe még bizonyításra vár. Az inzulin rezisztencia és az elhízás fokozza a PAI-1 mennyiségét. Valószínűleg főleg a hasi és a máj zsírszintje befolyásolja a mennyiségét. Szintén megnő a gyulladási citokinek szintje, főleg az IL-6 hatására. A 2-típusú cukorbetegség kezelésére használt metformin készítmények csökkentik a PAI-1 koncentrációt. Hiperglikémia alatt fokozódik a mátrixbontó matrix metalloproteáz enzim (MMP-1 és MMP-9) szintje, amely előmozdítja az akut koronária szindróma (ACS) kialakulását. Újabban leírták, hogy a trombin számos pleiotróp hatással rendelkezik. Fokozza a sejtek növekedését, addhézióját, a gyulladási folyamatokat és az infiltrációt. Hatásait a PAR (proteáse activated receptors) receptorain át közvetíti. A zsírsejtek trombin hatására (PAR4 receptor) IL-1, IL-6 és macrophage chemotactic proteint (MCP1) termelnek. A trombin gátló agrotroban alkalmazásával sikerült csökkenteni a makrofág infiltrációt és az MCP-1-t. Az MCP-1 gátlása viszont megszüntette az inzulin rezisztenciát. Ennek megfelelően a fokozott trombin szint lehet az egyik összekötő kapocs az elhízás és az inzulin rezisztencia kialakulása között.

VI.11. Magas vérnyomás A magas vérnyomás főleg a szív, vese illetve az agyi ereket érinti. Szívinfarktus, stroke és perifériás érbetegségek alakulhatnak ki. A magas vérnyomás fokozza az öregedésre jellemző érfalváltozás kifejlődését. A folyamatos nyomás miatt az ér endothelje sérül, megnő a permeabilitása, elveszti vazodilatációs képességét és a vérlemezkép aggregáció ellen védtelen lesz. Az erek fala megvastagszik, ridigebbé válik, amely tovább fokozza a vérnyomást. A magas vérnyomás kezelése csökkenti a szívizombetegségek (cardiomyopathia) és a stroke kialakulását, viszont nem hatnak a CHD-re. Ennek oka, hogy a thiazidok és β blokkolók nem hatnak a glükóz és lipidháztartásra.

76

VI.12. A tápláltsági állapot (malnutrition) Szervezetünk normális, fiziológiás működéséhez elengedhetetlenül fontos a megfelelő táplálkozási szokások kialakítása. A két szélsőséges példa a rossz táplálkozási szokásokra, az anorexia nervosa (AN) és a bulémia nervosa (BN). Az an-orexis kifejezés (vágyak hiánya) a 13. századi éhező szentek (Sienai Katalin), a boülimosz (boüsz-ökör; limos-éhség) fokozott étvágy kifejezés pedig Hippokratésztől ered.

VI.12.1. Alultápláltság Az éhezés következtében a szervezetünk igyekszik minden szerv számára a megfelelő energiát biztosítani. A 24 órás éhezést követően a máj glikogénraktárai kiürülnek. Ezek pótlására pedig a fehérjék glikogénné alakulása (glükoneogenezis) indul be. Ennél hosszabb éhezés után a szervezetben az alapanyagcsere lényegesen mérséklődik (25 %). A zsír raktárakból ketontestek képződnek, majd az izom tömeg is csökkenni kezd. Különböző labor vizsgálatokkal követhetjük a tápláltsági állapotot. 1. Serum albumin – fehérje hiányt jelzi 2. Transzferrin szint 3. A, D vitamin szint, csökkent vas-, tiamin-, folsav-, cink szint. 4. Kreatinin szint (izomtömegről tájékoztat) A tartós alultápláltság következtében szervkárosodások is kialakulhatnak 1. Proteolysis károsodik. 2. Légzés károsodik (rekesz kontraktilitás csökken) 3. Csökken a glomeruláris filtráció ráta (GFR) - romlik a kiválasztás mennyisége és minősége. 4. Csökken a bilirubin kiválasztás. (májműködés károsodik) a) Az anorexia nervosa klinikai jellemzése 1. Három hónapon belül a szokványos testsúly 10 %-os elvesztése fogyókúrás kezelés nélkül. 2. A testsúly kevesebb, mint 90 %-a a testmagasság alapján számított ideális súlynak. 3. A BMI kisebb, mint 18.5 kg/nm. Sokáig úgy vélték, hogy az evészavarok csak a fehér nyugati nőkre jellemzőek („3W” white western women). Bár a nők 10-50x gyakrabban betegszenek meg anorexia nervosában, a betegség egyre terjed a férfiak és a nem nyugati országokban is.

77

Fokozott kockázatú populációk: 1. diákok (főleg egyetemisták), 2. a karcsúság követelményének kitett manökenek, atléták, tornászok, zsokék), 3. diabetes mellitusban szenvedők, 4. férfiakban a homoszexuálisok.

csoportok

(pl.

táncosok,

Természetesen nem csak pszichés, hanem egyéb biológiai okok is szerepelhetnek az alultápláltság kialakulásában: 1. Genetika 2. Stabilizációs pont, hipotézis 3. Hipothalamusz 4. Leptin szabályozás hibája 5. Glükosztatikus szabályozás ( inzulin, glukagon, stb. ) hibája 6. Neurotranszmitterek 7. Neuropeptidek

VI.12.2. Elhízás (obesitas) Az elhízást (obesitas) a bevitt és a felhasznált energia mennyiségének hosszútávon létrejövő aránytalansága okozza. A fel nem használt energia zsírszövet formájában tárolódik a szervezetben. Genetikai tényezők befolyásolhatják a túlzott energia bevitel következtében kialakuló testsúlynövekedés mértékét (7. táblázat).

<18.5 kg/m2 18.5-24.9 kg/m2 25.0-29.9 kg/m2 30.0-39.9 kg/m2 >40 kg/m2

WHO elnevezés alultáplált normál fokozott elhízás fokozott elhízás fokozott elhízás

szokványos elnevezés sovány normál súlyú túlsúlyos kövér,elhízott súlyosan elhízott

7. táblázat Az elhízás fokozatai Az elhízásnak gyakran családi jellege van. Gyermekkori elhízás többször figyelhető meg, ha mind a két szülő kövér. Még sovány szülőknek átlagosan 10 %-ban lesz kövér gyermeke, de ha egyikük kövér, akkor már 50 % lesz ez az arány. Ha mind a két szülő kövér, akkor pedig a gyermek elhízásának valószínűsége 80 %. Az öröklődő obesitast eddig csak patkányban tudták bizonyítani. Emberek esetében nagy szerepe van a fenti arányok kialakulásában az étkezési és életmódbeli szokásoknak is. Amerikában az elhízás valószínűsége az 1980-ban mért 14,5 %-ról 2000-re 30,5 %ra emelkedett. Magyarországon 48,8 % a túlsúlyosak aránya. Legnagyobb probléma a gyermekek esetében van, mivel az elhízott gyermekek 50-85 %-a a felnőtt korában is elhízott marad.

78

b) Az elhízás fokának mérése 1. BMI 2. Bőrredő vastagság 3. Denzitometria 4. CT 5. MRI 6. Elektromos impedancia vizsgálat. 7. Derék-csípő hányados Abdominális elhízásban a derék-csípő hányados növekedése jellemző. Férfiaknál a normál érték felső határa 1, nőknél 0.9. A csípő körfogat normál értékei: Férfiaknál normálisan< 94 cm, Nőknél< 80 cm. c) Az elhízás formái I. Kialakulás ideje szerinti felosztás: Az egész életre szóló kövérség (lifelong obesity) Általában normális testsúllyal születnek, majd gyermekkorban kezdenek hízni. Ez a folyamat a pubertás korában felgyorsul. Nők esetében gyakran szülés után következik be. Erre a típusra az egyenletes zsíreloszlás valamint az adipociták számának növekedése a jellemző. Középkorúak kövérsége (adult life obesity). 20-30 éves kortól kezd kialakulni. Főleg a törzsre korlátozódik és mérsékelt fokú. Középkorban a szervezet oxigénfelvétele csökken, ezzel párhuzamosan mérséklődik az energia leadás, változatlan kalória bevitel mellett kialakul az elhízás. Erre a típusra az adipociták térfogatának növekedése a jellemző. II. Testtájék szerinti felosztás • gynoid • perifériás, • alsó testfél elhízása (fenék és comb –gluteofemoralis), • bőr alatti (subcutan), • körte alak • nőkre jellemző. • viszeres és ízületi betegségek kialakulását idézi elő, • android • centralis, • felső testrész elhízása (visceralis, abdominalis,) • alma forma • férfiakra jellemző

79

Kardiovaszkuláris szempontból az android forma veszélyesebb (36. ábra). alma – körte forma

derék felett derék alatt

29. ábra Az elhízás formái d) Az elhízás folyamata Először a testtömeg növekszik. 1. paraszimpatikus túlsúly, 2. emésztőszervek fokozott működése, 3. energiaraktározás Ezt követi a zsír-, és az izom arányának megváltozása 1. izom tömeg csökken, zsír mennyisége nő - romlik a légzés, fokozódik a centralis zsír mennyisége 2. romlik a vénás keringés, 3. romlik a szív pumpafunkciója, 4. inzulinrezisztencia nő, hyperinzulinaemia alakul ki. 5. szabad zsírsav (FFA) szint emelkedik 6. fokozódik az ACTH termelődés, 7. csökken a növekedési hormon termelése, 8. csökken a progeszteron és a tesztoszteron termelődése is 9. hiperlipidémia kialakulása Apo-B és VLD szint nő, HDL szint csökken 10. vérnyomás emelkedés kialakulása 11. véralvadási zavarok kialakulása 12. alvási légzés szünet (apnoe) alakul ki 13. mozgásszervi betegségek jelennek meg e) Az elhízás felosztása  Primer elhízás:  Genetikus okok: leptin rezisztencia  (hypothalamusban étvágycsökkentő hatású)  Fokozott táplálékfelvétel  Fizikai inaktivitás  Psychés okok: stressz, magány, stb.

80

 Szekunder elhízás: – Jóllakottsági szignálok zavara – A glükózaminok regulációs szerepe – Egyéb adipogén faktorok – Zsírraktárak -Konstitució-típusok  Endokrin betegségek: Cushing-kór, hypothyreosis, insulinoma, tesztoszteronhiány (férfiaknál)  Centrális elhízás: agytumor (hypothalamus-hypophysis), műtét f) Az elhízás szövődményei (BMI 35 – 40) cukorbetegség (diabetes mellitus) (fokozott vérzsír) dyslipidaemia köszvény (hyperurikaemia), magas vérnyomás (hypertonia) epekövesség, Vastagbélrák ischaemias szívbetegségek Stroke érelmeszsesedés

3 2 2,5 2,9 2 1,3 1,9 3,1 2

g) A hasi elhízás kardiovaszkuláris kockázata A hasi elhízás megnöveli a a CVD és az infarktus (MI) okozta halálozási kockázatot (30. ábra).

30. ábra A derékbőség (WC) növekedés okozta kardiovaszkuláris halálozások kockázata. 1: derékbőség férfiaknál <95 cm, nőknél <87 cm 2: derékbőség férfiaknál 96-103 cm, nőknél <87-98 cm 3: derékbőség férfiaknál >103 cm, nőknél >98 cm Dagenais GR, Yi Q, Mann JF, Bosch J, Pogue J, Yusuf S. Prognostic impact of body weight and abdominal obesity in women and men with cardiovascular disease. Am Heart J. 2005;149:54-60.

81

h) Az elhízás okozta közvetlen hatások: Jelentős többlet terhet jelent a szívnek, mert: - Nagyobb testtömeg, bővebb vérellátás. - Nagyobb zsírtömeg vérellátása nagyobb vérvolument igényel - Sűrű érhálózat a több zsír miatt, nagyobb perifériás érellenállás és így hypertonia kialakulása. Hypertonia és inzulinrezisztencia miatt: sejtek intracelluláris Na és Ca tartalma csökken erek simaizomzata összehúzódása nő nő perifériás rezisztencia, így a hypertonia tovább fokozódik. nő a Trigliceridek szintje, emelkedik az LDL koleszterin szint, csökken a HDL koleszterin koncentráció. i) Bulémia nervosa (BN) A beteges étvágyban szenvedőkre számos jellemző tünet utal: falásrohamok testsúlycsökkentő manipulációk (önhánytatás, hashajtózás, vízhajtó), aggodalmaskodás a testsúly és alak miatt, heti két falásroham A BN jelenleg háromszor gyakoribb, mint az AN. Átlagosan 26 fő/100 ezer lakos/év. Még az AN főleg a fiatalokra (12-18 éves korosztály) addig a BN főleg a 17-25 éves korosztályra jellemző. A BN egyik legnagyobb problémája, hogy a betegség fel nem ismerése, vagy a szégyenérzet miatt a betegek kb. 80 %-a nem kap kezelést. A betegség fokozatosan terjed, és mára szinte az egész világra jellemző problémát képez.

VI.13. Lipoprotein a (Lpa) Fiziológiai szerepe nem egyértelmű a lipoprotein a (Lpa)-nak. Májban termelődik, normál értéke 0-300 mg/dl. Az Lpa szerkezete az LDL-re hasonlít. Atherogen marker, mivel fokozza a habos sejtek képződését és a véralvadást. Szintjét a sexuálszteroidok, növekedési hormon, pajzsmirigy hormon csökkenti. jelenleg gyógyszeresen még nem befolyásolható a mennyisége.

VI.14. Homocisztein A homocisztein (Hcy) a metionin metabolizmus során keletkezik. Normálértéktartománya: <12,45 µmol/l. Emelkedett szintje a thrombozis és CVD rizikómarkere. Emelkedését okozhatja genetikai háttér (pl: cystathionin – β – szintáz –CBS- hiánya, B12 vitamin vagy folsav hiány), betegségek (daganatok, cukorbetegség, veseelégtelenség, pajzsmirigy túlműködés (hiperthyreosis), magasvérnyomás), gyógyszeres kezelések (metformin). A Hcy csökkenti az endothel sejtek élettartamát, fokozza a szabadgyök képződést és lipidperoxidációt. Csökkenti az érendothel NO és prosztaciklin termelését. Növeli a thrombociták aggregációs hajlamát és a véralvadást. Fokozza az arteriák falának

82

megvastagodását. A MetS során még nem tisztázott, hogy emelkedett szintje ok vagy okozat.

VI.15. Hyperurikaemia A purin anyagcsere út végterméke a húgysav, amelynek normál szintje a vérben 6,07,0 mg/dl között mozog. Csökkentése a vesén keresztül történik. Szintjét emeli az alkohol, elhízás, egyes gyógyszerek, pangásos szívelégtelenség, vesebetegségek. Megnövekedett vérszintje (hyperurikaemia) a magas vérnyomás egyik rizikófaktora. Az inzulinrezisztencia és a hiperinzulinémia fokozza a vér húgysav szintjét.

VI.16. Dohányzás A dohányzás súlyosan emeli számos halálos betegség rizikó faktorát (daganatok, stroke, CVD, CHD). A nikotin fokozza a szívfrekvenciát és a vérnyomást. A szénmonoxid (CO) növeli a thrombózis hajlamot, csökkenti a szívösszehúzódások erősségét (negatív inotróp hatás). Csökkenti a HDL és fokozza a TG és LDL szinteket. Erősíti az inzulinrezisztenciát. Romlik az endothelin működése, az érendothel NO termelése. A cigarettáról való leszokás után a szervezetnek hosszú időre van szüksége, hogy a nikotin káros hatásai megszünjenek. Természetesen a 8. táblázat értékei nagyban függnek az egyéntől s a dohányzási szokásoktól s időtartamtól. 20 perc: 8 óra 48 óra 2-12 hét 1-9 hónap 1 év 5 év 10 év 15 év

Vérnyomás, pulzus, testhő csökkenés vér oxigén szintje nő idegrendszeri kapcsolatok fokozódnak szag és ízérzékelés javul keringési és légzési paraméterek javulnak járás könnyebb lesz test energia szabályozása javul tüdő kezd tisztulni CVD rizikó a felére esik vissza stroke és a daganatos betegségek rizikója hasonló, mint a nemdohányzók esetében. tüdőrák kialakulásának rizikója ugyanakkora, mint a nemdohányzóknál. CHD rizikó ugyanakkora, mint a nemdohányzóknál 8. táblázat Leszokás utáni fiziológiás változások:

83

VI.16. Stressz Többfajta stressz is érheti szervezetünket. A környezeti, életmódbeli hatásokra idegrendszerünk fokozott érzékenységgel és aktivitással reagál. A stressz egyénenként változó szubjektív állapot. Ugyanakkor meghatározott stressz faktorok is léteznek. A keringési rendszer szempontjából stressz faktornak számít a magasvérnyomás, az endothéliumot károsító tényezők, vagy az erekben kialakuló, hosszantartó turbulens áramlás. A szervezet működésében jelentős szerepet tölt be a reaktív oxigén és nitrogén szabadgyökökkel (RONS) szembeni védekezés. A RONS molekulák felezési ideje nagyon rövid, viszont nagymennyiségben felszabadulva számos biokémiai változásokat képesek okozni.

VI.17. Depresszió Mentális betegségek esetén 2-3 x gyakoribbak a kardiovaszkuláris megbetegedések. Az unipoláris depresszió és klinikai következményei várhatóan 2020 környékére a szív és érrendszeri problémák után a második helyett fogja betölteni. Skizofrénia és a bipoláris depresszió mértéke is egyre fokozódik társadalmunkban. A depresszió hatására tulajdonképpen egy fiziológiai stressz következik be a szervezet számára. Cukorbetegség hatására a megnövekedett vércukorszint ugyancsak fokozza a depresszió kialakulásának kockázatát. Ugyanakkor a depressziósok közel 40 %-ában kifejlődik a 2-s típusú diabetes. Az elhízás hatására, a megnövekedett testzsír tarlom, valamint a derék-csípő hányados növekedése jól korrelál a depresszió kialakulásával. Depressziósok között kétszer annyian dohányoznak, mint a populáció többi részében. A leszoktatási programok is kevésbé hatékonyak a körükben. Sokkal többen fogyasztanak közülük alkoholt és kevesebb fizikai aktivitást végeznek. Depressziósok esetén magasabb CRH és kortizol szinteket tapasztaltak. A magasabb kortizol szint segíti az inzulin rezisztencia kialakulását. A nők esetében az ösztrogén véd a stressz és a depresszió kialakulása ellen, viszont a menoupauza után ennek szintje jelentősen csökken. Depresszió hatására fokozódik a szervezetben TNF-α és a C reaktív protein mennyisége is. Szintén emelkedik a vérlemezkék aktivációjának, aggregációjának valószínűsége, amely fokozza a kardiovaszkuláris rizikót (9. táblázat). rizikó Skizofrénia Bipoláris betegség faktor

előfordulás

relatív rizikó

előfordulás

relatív rizikó

dohányzás diszlipidémia cukorbetegség magasvérnyomás elhízás metabolikus szindróma

50-80 % 25-69 % 10-15 % 19-58 % 45-55 % 37-63 %

2-3 <5 2-3 2-3 1,5-2 2-3

54-68 % 23-38 % 8-17 % 35-61 % 21-49 % 30-49 %

2-3 <3 1,5-3 2-3 1-2 2-3

9. táblázat A skizofrénia és a bipoláris depresszió, mint kardiovaszkuláris rizikótényező

84

A depresszió ellen szedett gyógyszerek szintén komoly rizikó faktort jelentenek. A litium, valproate például fokozza testsúlyt. Növelik az LDL és TG mennyiségét, csökkentik a HDL szintet, fokozzák a cukorbetegség kialakulásának az esélyét. Szerencsére az újabb generációs gyógyszerek esetében lényegesen csökkentek ezek a rizikófaktorok, de még tovább is léteznek.

VI.18. Életkor és nem A CVD rizikója az életkorral nő. Általában 65 felett kétszerese a rizikó. Az öregség hatására csökken az inzulinérzékenység, változik az érrendszer szerkezete (merevebb érfal). Általában az artherosclerotikus léziók kialakulása már gyermek vagy serdülőkorban megkezdődik. 20 év alatti egyének boncolása során közel 20 %-kban észleltek zsíros csíkokat az erekben. A 2-15 éves korosztályban a koszorúerekben minden második egyénben, a 21-39 közötti korcsoportban pedig közel 85%-ban találtak zsíros csíkokat. Ugyanezekben a korcsoportokban plakkok kialakulása 8 %, még az idősebbeknél 69 % volt. Férfiakban gyakoribb a coronariasclerosis mint a nőkben, de T2DM esetében már nincs különbség. Szintén megszünik a különbség menupauza után. A fentiek alapján a nemi hormonok vizsgálatával igazolták, hogy az androgének növelik az erek vazokonstrikciós érzékenységét és fokozzák az inzulinrezisztenciát. Nőkben a fokozott androgén termelés (hyperandrogenizmus) ugyancsak fokozza az inzulinrezisztenciát. Az inzulinrezisztencia és viscerális elhízás viszont csökkenti a tesztoszteron szintet. A szabad ösztrogén szint emelése fokozza az OGTT-re adott inzulin választ. Cukorbetegekben az ösztrogén szint emelkedik. Fizikai aktivitás során az ösztrogén/tesztoszteron arány csökken. A nemek közti eltérések magyarázata lehet az is, hogy eltérő a tesztoszteronérzékenységük.

VI.19. Alvás hiány American Sleep Disorders Association közleménye szerint a, tizenéveseknek minimum 9,5 óra alvás szükséges a normális növekedéshez és az agyi valamint szexuális éréshez. Ezzel szemben az életkor előre haladtával fokozatosan csökken az alvásukra fordított idő (12 éveseknek kb. 8 óra, míg 18 éves korra ez kb. 6 órára csökken) Az alvás szerepe: • oxidatív stressz elleni védelem • neuronok érése fejlődése • agyi glikogén pótlása • Agyi érés • agytörzsi motoros rendszerek aktivitása • memória kialakulásában szerep

85

Az alvás alatt számos hormon szintje változik: Az alvás elején a GH magas (férfiakban, nőkben az alvás 2. felében és az alvás előtt a csúcs) Kortisol alacsony (nőkben magasabb, mint a férfiakban) Alvás szabályozásban fontos szerepe van a GH-RH-nak: fokozza a GH és gátolja a kortizol szintet (nőkben serkenti, így nőkben gyakoribb a depresszió) A GH-RH hatását gátolja: szomatosztatin, TSH, CRH, ACTH A GH-RH hatását serkenti: ghrelin, galanin, VIP Ébresztésben szerepet játszó hormonok: CRH, NPY Alvás ritmusának szabályozásában szerpet játszó hormonok: VIP, FSH, LH (főleg pubertás kórban szerep), melatonin, TSH 1969 óta Amerikában megnőtt a munkaidő hossza. Azóta jelentkeznek a több műszakos munkarendek miatt az alváshiányos problémák. Az alvás hosszát számos tényező befolyásolhatja: genetika életkor (menopauza, időskori alvás csökkenés) túlsúly (40 %-a alvás problémával küzd) cukorbetegség (betegek fele rosszul alszik) betegségek( szívproblémák, légzési problémág, rák, csontritkulás stb) gyógyszerek stressz Az alvás megvonás hatására romlik: az idegrendszer teljesítő képessége memória, tanulási képességek izom remegés lehet tartós hiányában depresszió alakulhat ki napi 6 óránál kevesebb alvás 30 %-al növeli a halálozási esélyt hőszabályozás romlik elhízás valószínűsége az alvás megvonással arányosan emelkedik TSH szint leesik, így a cirkadián ritmus felborul Leptin szint esik, így az elhízás esélye fokozódik ghrelin szintje emelkedik (táplálkozást fokozza) HOMA index nő, így az inzulin érzékenység csökken kortizol szint emelkedett (étvágy fokozó)

86

VI.20. Alvási légzéskimaradás (obstructive sleep apnoe – OSA) Az OSA által alvás közben többször felső légúti elzáródás alakul ki a légutak szűkülete következtében. A betegség leggyakrabban a túlsúlyos embereket érinti, mivel kóros zsírbeáramlás miatt megnövekszik a puha szájpadlás és a nyelv. Változik a légzésszabályozás és a tüdő szerkezete. A fentiek miatt általában 4-5 légszünet alakul ki alvás alatt óránként. Az OSA együtt jár az inzulinrezisztenciával, hiperlipidémiával és a metabolikus szindrómával. Az OSA súlyosbodása jól korrelál a májzsírosodás (NAFDL) növekedésével. A CVD kockázata jelentősen megnő ezen egyénekben. Az OSA miatti hipoxiás állapotok fokozzák az inzulinrezisztenciát, csökkentik az inzulin érzékenységet, fokozzák a vércukorszintet, károsítják a májat, emelik az ALT, AST szintet, növelik a máj zsírsav oxidációját, gyulladást okoznak (emelik az IL-1, IL-6, TNF-α értékeket),

VI.21. Fizikai inaktivitás Az utóbbi években sajnos nemcsak a felnőtt, de a gyermekek között is egyre gyakoribb a fizikai aktivitás hiánya. Az elmúlt 10 évben szignifikánsan megnőtt a 1014 éves korosztály testsúly átlaga. Az elhízás fokozódása miatt nő a magas vérnyomás és a T2DM kialakulása. Gyermekkori elhízás után a felnőttkori elhízás gyakrabban észlelhető.

87

VII. Kardiovaszkuláris szövődmények

VII.1. A magasvérnyomás (hypertonia) felosztása A kiváltó ok szerint a klinikusok a magasvérnyomást két csoportra osztják: VI.1.1. Rezisztencia hypertonia Ide tartozik az összes un. esszenciális hypertonia. Ennek oka a kis artériák morfológiai illetve funkcionális szűkülete, a perifériás erek rezisztenciájának fokozódása. A keringés fenntartása érdekében a rezisztencia leküzdésére emelkedik a vérnyomás. Ilyenkor a szisztolés és diasztolés vérnyomás egyaránt emelkedett. A.

Volumen hypertonia

A keringő vérmennyiség jelentős növekedése következtében alakul ki (pl. fokozott szívfrekvencia, pajzsmirigy túlműködés (hyper thyreosis), aorta billentyű insufficiencia). Ebben az esetben csak a szisztolés vérnyomás növekszik, a diasztolés változatlan marad és a pulzus amplitudó megnő.

VII.1.2. Esszenciális (Primer) hipertónia – az összesnek 95 %-a 1. Pszicho-szociális stressz 2. Helytelen táplálkozás 3. Mozgásszegény életmód 4. Dohányzás 5. Genetikai faktorok 6. Következményes (szervi elváltozás okozta) A primer hipertónia okai lehet: a) Szimpatikus aktivitásfokozódás b) A szívizomzat (Myocardium) összehúzódásának fokozódása c) Szívfrekvencia nő d) Érösszehúzódások (vasoconstrictio) fokozódás e) magas vércukor szint (hiperglycaemia) f) Fokozódó inzulinszekréció (hiperinsulinaemia) g) Na+- és víz visszatartása (retenció) h) Fokozott hipofízis működés

88

i)

j)

Fokozott mellékvesekéreg működés A rezisztencia fokozódik Kortisol- és aldoszteron termelés ↑ Angiotensinogen termelés a zsírszövetben ↑

VII.1.3. A szekunder hipertónia felosztása és okai 1. Renális a. gyulladásos, immun- és vaszkuláris ok 2. Mellékvese-eredetű. a. katekolamin, kortizol és aldoszteron hatás 3. Pajzsmirigy eredetű 4. mellékpajzsmirigy eredetű 5. Vaszkuláris eredetű 6. Terhességi

VII.2. A szív és érrendszeri betegségek (CHD) halálozások főbb megoszlása: 1. Szívinfarktus (40%) 2. Szív- és veseelégtelenség (40%) 3. Agyi keringési károsodás (20%)

89

VIII. Gyulladás és a metabolikus szindróma

A metabolikus szindróma fő paraméterei (elhízás, dislipidémia – magas triglicerid szintek, alacsony HDL), magas vérnyomás (hypertonia), emelkedett éhgyomri glükóz szint, inzulinrezisztencia) számos betegség valószínűségét fokozzák. Gyakoribbak a keringési betegségek (3x) és az ebből eredő halálozások (6x). A szindróma alatt kialakult elhízás elősegíti illetve fokozza a szervezet gyulladási folyamatait. Az általános gyulladási folyamatok több ponton egyszerre zajlanak: - általános immunválasz (T sejtek, B sejtek, immunglobulinok, citokinek termelése) - Citokin hatásra fokozódik a véralvadási faktorok (fibrinogén, PAI-1, VII és VIII faktor), a CRP, a serum amiloid A, albumin, transferrin, termelése. - neuroendokrin válasz (láz, glükokokortikoid és adrenalin termelés nő, fáradtság, depresszió) - vérképzőszervi reakciók (leukocitozis, thrombocitozis, vérszegénység) - metabolikus reakciók (lipolízis, izomtömeg csökkenés, negatív nitrogén egyensúly, testsúly csökkenés). A MetS során előforduló folyamatok több ponton is erősítik a fenti általános folyamatokat. Az érelmeszesedés számos pontját serkenti a gyulladás: fokozza a lipidek lerakódását, gátolja az endothel működését, csökkenti az NO és a prosztaciklin mennyiségét, fokozza az endothelin-1, és angiotenzin-1, mennyiségét. Számos egyéb biomarker szintje változik metabolikus szindrómában: serum amyloid A és C-reaktív protein CRP ↑, IL-6 ↑, TNF ↑, IL-10 ↓, adiponectin ↓ leptin ↑, serum amyloid A (SAA) ↑, plasminogen activator inhibitor-1 (PAI-1) ↑, resistin, RBP-4 ↑. Általánosságban elmondhatjuk, hogy az inzulin rezisztencia és a gyulladási folyamatok erősédése jellemző a MetS-re. A citokinin elválasztás során kiemelt szerepe van az IL-1, IL-6 és TNF-α-nak. Az IL-1 és TNF-α serkentik az IL-6 termelését. A gyulladási válaszokban az IL-6-nak központi szerepe van: gátolja a máj inzulinérzékenységét, serkenti a CRP és fibrinogén elválasztást, serkenti az inzulinrezisztencia kialakulását, fokozza a monocita kiáramlást, serkenti a zsírsejtek működését. A keringő IL-6 mennyiségének kb. 30 %-a a zsírszövetből szabadul fel. Az IL-6 szint csökkenése súlyvesztést eredményez. A fentiek alapján feltételezik, hogy az IL-6 a szabad zsírsavakkal és a kortikoszteroidokkal együtt fontos szerepet játszik a MetS kialakulásában. A TNF-α-t a monociták, makrofágok, endothelium és az adipociták is termelik. A TNF-α befolyásolja a szövetek inzulinérzékenységét. A TNF-α szintjének

90

csökkentése szintén súlycsökkenést eredményezett kísérleti állatokban. Az emelkedett TNF-α szint jól korrelál a BMI értékekkel. Az IL-10 egy jól ismert gyulladás csökkentő citokinin. Mind elhízott, mind metabolikus szindrómás egyénekben emelkedett szintet találtak, amely a szervezet reakcióját jelentheti az általános gyulladási folyamatokra. A szérum amyloid A és C-reactiv protein (CRP) szintje jelentősen megemelkedik MetS-nél (> 1 mg/L). Értéke jól korrelál a HOMA adatokkal, a magas vérnyomás, alacsony HDL, a magas plazma glükóz, LDL, TG, IL-6 és TNF-α szintekkel. Szintén összefüggést találtak a BMI és a derék-csípő hányados értékekkel. Mivel a leptin és adiponektin értékek nem változnak a CRP vonatkozásában, ezért a gyulladási folyamatokról ad kiváló tájékoztatást. A CRP főleg a májban, limfocitákban és az artheroscleroticus plakkokban termelődik. CRP a természetes immunrendszer részeként véd a fertőzések, gyulladások, autoimmun folyamatok és daganatok során. Kötődni épes még a károsodott sejtmembránhoz, az LDL/VLDL részecskékhez, limfocitákhoz is. Fiziológiás koncentrációban gátolja a vérlemezke aktiváló faktort (PAF). Emelkedett szintje viszont fokozza a trombocita aggregációt, serkenti az oxidált LDL felvételét, s így a habos sejt képződését, fokozza a citokinek és az ET-1 termelését. Csökkenti az eNOS működését, s így a NO csökkenése révén fokozza a vazokonstrikciót. Felszabadulását serkentik a citokinek (TNF-α, IL-6, IL-1-β). Normál szintje 1 µg/ml körül mozog (<1,0 mg/L). Mennyiségét az elhízás, dohányzás, túlzott alkoholfogyasztás, és a túlhajszolt fizikai aktivitás is emeli. Érdekes módon a teljesen absztinens egyénekben is magasabb a szintje. A metabolikus szindrómásokban mért 3 mg/L-nél nagyobb CRP érték jól korrelált a keringési betegségek kialakulásával. A fentiek alapján többen felvetették, hogy a magas CRP értéket be kellene venni a MetS kritériumai közé. A gyulladási folyamatok során fontos szerepe van a zsírszövetek elváltozásának. A felszaporodó zsírszövet speciális kémiai jelző molekulákat kezd termelni. Ilyen például a monocita kemoattraktáns protein-1 (MCP-1), amely serkenti a makrofágok beáramlását a zsírszövetbe. Az MCP-1 ezen kívül fontos szerepet tölt be az érelemszesedés kialakulásában is. CCR2 receptorának blokkolása révén sikerült meggátolni a makrofágok beáramlását az érfalba, így annak léziója lényegesen csökkent. Az MCP-1 továbbá csökkenti az inzulin által kiváltott glükóz felvételt is. A zsírszövet által termelt adiponektin számos pozitív hatással rendelkezik. A májban javítja az inzulin érzékenységet, fokozza a zsírégetést és csökkenti a máj glükóz leadását. Izomban serkenti a cukor felvételét és felhasználást, az erek falában gátolja a monocíták kitapadását, a makrofágok infiltrációját. Fokozza az erek endotheliumának NO képzését és az angiogenezist. A zsírszövet gyulladása során viszont az MCP-1 csökken. Mind a 2-s típusú cukorbetegekre, az elhízott és/vagy MetS egyénekre alacsony adiponektin szint jellemző. A jelentősen csökkent adiponektin szint amely ugyancsak fokozza az inzulinrezisztencia, infarktus és a keringési betegségek kialakulásának kockázatát. A májban expresszálódó szérum amyloid A (SAA) szerepe kevésbé ismert. Az emelkedett SAA értékek jól korrelálnak az inzulin rezisztenciával, a fokozott zsír mennyiségével. 2-s típusú cukorbetegség esetén magas értékeket mértek. A szerin proteáz enzimgátló családba tartozó PAI-1 hatása széleskörűen bizonyított. Fő szerepe a fibrinolízis gátlása, így a véralvadást serkenti. Emelkedett szintje jól

91

korrelál az inzulin rezisztenciával, elhízással és a MetS-el. A megemelkedett PAI-1 szint komoly rizikófaktora a keringési betegségeknek. Az elhízott egyénekben jelentősen megnő a zsírszövet PAI-1 termelése. Az endothelium szerkezeti összetétele és működése szintén rendkívül fontos a keringési megbetegedések kialakulása szempontjából is. A csontvelő és a keringő vér speciális progenitor sejteket tartalmaz (endothelial progenitor cells – EPCs), melyek segítik az endothelium javítását. A metabolikus szindróma során szignifikánsan csökkent EPCs szinteket mértek.

92

IX. Metabolikus szindróma diagnosztikai paraméterei

A metabolikus szindróma meghatározása számos változáson ment keresztül. A World Health Organization (WHO 1998), European Group for the Study of Inzulin Rezistance (EGIR-1999), National Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel (NECP/ATP-2001), American Association of Clinical Endocrinolgist (AACE 2003) az International Diabetes Federation (IDF-2005) ajánlásait valamint a konszenzusos megállapodás (2009) értékeit mutatja a 10. táblázat. A Nemzetközi Diabetes Szövetség (International Diabetes Federation (IDF)), a Nemzeti Szív, Tüdő és Vér Intézet (National Heart, Lung, and Blood Institute (NHLBI)), a Világ Szív Szövetsége (World Heart Federation), a Nemzetközi Érelmeszesedési Társaság (The International Atherosclerosis Society), és az Amerikai Szív Egyesület (The American Heart Association (AHA)) ajánlásával születtek meg a jelenleg érvényben levő paraméterek. Érdekesség, hogy az inzulin rezisztencia és a magas inzulin szint nem szerepel a kritériumok között, pedig az irodalmi adatok alapján a MetS molekuláris biológiai alapját ezek az elváltozások képezik. A Magyar Diabetes Társaság az inzulin rezisztenciára jellemző kóros HOMA értéket is felvette a kritériumok közé (>4,4 HOMA - the homeostatic model assessment of insulin resistance (éhgyomri inzulin szint × éhgyomri vércukorszint/22.5)] Néhány esetben beleszámítanak egyéb kritériumokat is: LDL koleszterin >3,4 mmol/l Szérum összes koleszterin >5,2 mmol/l Az eddigi tanulmányok alapján valószínűsíthető, hogy a II-s típusú cukorbetegségek fele, valamint a különböző keringési betegségek negyede MetS-re vezethető vissza. A felmérések alapján a világ lakosságának 10-25 %-a MetS-ben szenved.

93

10. táblázat A Metabolikus szindróma kritériumai WHO 1998

derékcsípő arány derék körfogat

EGIR 1999 ATP III

1998

1999

IGT, IFG, T2DM, vagy alacsony inzulin rezisztencia + 2 kritérium az alábbiakból

plazma inzulin szint >75 % +2 kritérium az alábbiakb ól

NCEP

2001

(2001 2005) 3 3 kritérium kritérium az az alábbiakból alábbiakb ól

>0,9 férfi >0,85 nő vagy BMI>30

IDF

2003

2005

IGT vagy IFG plusz egy az alábbiakb ól

centrális elhízás plusz kettő az alábbiakbó l

konszenzus os megállapodá s 2009

BMI>25

>94 cm férfi > 80 cm nő

vérnyomá >140/90 Hgmm >140/90 s Hgmm

Triglicerid >1,7 mmol/l (150 mg/dL)

AACE

>102 cm férfi > 88 cm nő

>102 cm férfi > 88 cm nő

>130/85 Hgmm

>130/85 Hgmm vagy magas vérnyomáss al kezelt >1,7 mmol/l >1,7 mmol/l >1,7 mmol/l (150 mg/dL) (150 mg/dL) (150 mg/dL)

HDL <35 mg/dL férfi <39 mg/dL koleszteri <39 mg/dL nő n

<1,03 mmol/l <1,03 (40 mg/dL) mmol/l (40 férfi mg/dL) férfi <1,29 mmol/l <1,29 (50 mg/dL) mmol/l (50 nő mg/dL) nő

éhgyomri IGT, IFG, vagy IGT, IFG plazma T2DM (nincs glükóz T2DM) szint micro vizelet albumin albuminuri > 20 mg/perc a vagy albumin/kreatin in arány >30 mg/g

>110 mg/dL >6,1 mmol/l (T2DM is) (2001) >5,6 mmol/l (2005)

>94 cm populáció és európai férfi terület >90 cm függés ázsiai férfi >102 cm férfi > 80 cm nő észak amerikai > 88 cm nő észak amerikai >94 cm európai férfi >90 cm ázsiai férfi > 80 cm nő >130/85 >130/85 >130/85 Hgmm Hgmm vagy Hgmm vagy magas magas vérnyomáss vérnyomáss al kezelt al kezelt >1,7 mmol/l >1,7 mmol/l >1,7 mmol/l (150 (150 mg/dL) vagy kezelt mg/dL) vagy kezelt <1,03 <1,03 <1,03 mmol/l mmol/l (40 mmol/l (40 (40 mg/dL) mg/dL) férfi mg/dL) férfi férfi <1,29 <1,29 <1,29 mmol/l mmol/l (50 mmol/l (50 (50 mg/dL) mg/dL) nő mg/dL) nő nő vagy kezelt vagy kezelt IGT, IFG >5,6 mmol/l >5,6 mmol/l (nincs (100 mg/dL) vagy T2DM T2DM) vagy T2DM vagy kezelt

IFG: (impaired fasting glucose) károsodott éhhomi vércukorérték; IGT: (impaired glucose tolerance) károsodott glükóz tolerancia, HDL: high density lipoprotein cholesterol; nagy denzitású lipoprotein, BMI: (body mass index) tettömeg index, T2DM type two diabetes mellitus): 2-s típusú cukorbetegség

94

X. Metabolikus szindróma – prevenció

Mivel a MetS kezdetén nem kimondott betegségről, hanem egy teljes tünetegyüttesről beszélünk, ezért a szindróma kialakulása előtt lehetőség van a részleges megelőzésre is. Ennek magyarázatát adja, hogy a WHO adatai szerint a MetS okozta időelőtti halálozások kb. 40 %-a van az életmódbeli szokások és mozgáshiány miatt, még kb. 20 % genetikai eredetű. A megváltozott életmód miatt bekövetkező elhízás miatti sematikus metabolikus kaszkád változásokat a 31. ábra mutatja.

ELHÍZÁS Gyulladásos Érzékenység nő

Inzulin rezisztencia cukorbetegség

Magas vérnyomás

Magas vérzsír szint trombózis

érelmeszesedés

Leptin rezisztencia

31. ábra A metabolikus kaszkád A megelőzés elemei: életmódváltoztatás fizikai aktivitás fokozása

X.1. Életmód változtatás   

étkezési és italfogyasztási szokások megváltoztatása dohányzás csökkentése stressz elkerülése

95

X.2. Fizikai aktivitás és sport A rendszeres fizikai aktivitás során számos anyagcsere folyamat serkentése történik. Növekszik az oxigénfelvétel. Az izmok mozgásához szükséges energia (ATP) előállításához a szervezet elégeti a glükózt, majd a glikogénraktárak és végül a zsírraktárak mobilizációjára is sor kerülhet, az edzés intenzitásától és hosszától függően. A tartós edzéseket követően javul az izmok felépítése és keringési rendszere. A megnövekedett anyagcsere igényeknek megfelelően változnak a szervezet hormonális viszonyai. Javul a keringés és a szívműködés. Mindezek eredményeképpen nő a szervezet terhelhetősége. Az edzettségi fok megállapítására leggyakrabban a Cooper-tesztet használják. Itt a 12 perc alatt megtett távot nézik, s ez alapján sorolják be az edzettségi szinteket: gyenge, közepes, jó, kitűnő. Másik módszer a metabolikius ekvivalens (MET) meghatározása. 1 MET a nyugalmi oxigénigény 3,5 ml/kg/perc értéke. Az irodai munka 3, a gyorsabb futás 10s értékű. A kardiorespiratórikus maximális terhelhetőség (CRF) vizsgálata során sokkal átfogóbb képet kaphatunk a szervezet edzettségéről. Ekkor orvosi felügyelet mellett, általában futópadon végzik a méréseket. A maximális terhelhetőség becsült meghatározása a következő módon is lehet: maximális pulzus = 220-életkor (években) Általában a maximális terhelhetőség 50%-t = 0,5 x (maximális pulzus-nyugalmi pulzus)+nyugalmi pulzus. Minél nagyobb a CRF, annál jobb a szervezet ellenálló képessége a különböző kardiovaszkuláris megbetegedésekkel szemben. A CRF alapján becsülni lehet az oxigénszállítási, felvételi sebességet, izom erősséget. A CRF pontos kategorizálásával még nem rendelkezünk. Különböző skálák léteznek, hiszen a CRF mennyiségét számos egyéb tényező is befolyásolhatja (nem, életkor, táplálkozási és életmód –alkohol, dohányzási szokások stb). Általában 5 alatti MET érték gyenge, 5-10 közötti általános, még a 10 feletti jónak számít. Nagyobb CRF értéket már alacsony intenzitású testmozgással ( heti 5 x 30-40 perc séta) is elérhetünk. Számos tanulmányt végeztek, melyek alapján valószínűsíthető, hogy a magasabb CRF érték csökkenti a metabolikus szindróma kialakulásának a valószínűségét. Már 4 hetes közepes intenzitású aerobic mozgás a máj lipid koncentrációját 21 %-al csökkentette elhízott egyénekben. A máj lipid koncentráció értéke az inzulin rezisztencia fokával jobban korrelál, mint a hasi zsír mennyiségével. 10 kg zsírleszívás hatására az inzulin rezisztencia nem változott. Ugyancsak csökkent a keringő TNF-alfa és Il-6 mennyisége. Az eddigi adatok alapján a CRF értékének 20 %-s növelése 20-30 %-al csökkenti a kardiovaszkuláris betegségek kialakulásának valószínűségét és kb. felére csökkentette a CVD okozta halálozási arányt. Így a fenti adatok alapján elmondható, hogy a magasabb CRF érték csökkenti a MetS okozta szövődményeket (keringési betegségek) (32. ábra).

96

genetikai faktorok

CRF-től független hatások

hasi elhízás ↓ hasi zsír ↓ máj zsírtartalom ↓ adiponektin ↑ adipokinek ↓

növekedés, fejlődés életkor

CRF-től független hatások

CRF

magas vérnyomás ↓ adrenalin ↓ noradrenalin ↓ renin ↓ angiotenzin ↓ erek saját szabályozása ↑

aerobic tréning

dislipidémia ↓ TNF-α ↓ IL-6 ↓ lipolízis ↓ HDL ↑ TG ↓

vércukorszint ↓ IRS protein ↑ GLUT4 ↑

32. ábra A CRF hatása a metabolikus kaszkád elemeire IRS = inzulin receptor szubsztrát protein, TG = triglicerid, CRF = kardiorespiratórikus maximális terhelhetőség, IRS = inzulin receptor szubsztrát protein, TNF-α = tumor nekrózis faktor alfa, IL-6=interleukin 6, GLUT4= négyes tipusú glükóz transzporter

X.3. A prevenció során elérendő célok A megelőzés során a következő értékek elérése ajánlott: 1. Testsúlycsökkentés  Cél: BMI 30 (27) alá 2. Zsír- és koleszterin szegény étrend  Telítetlen zsírok max. 10%-ban  Sok gyümölcs és zöldség  Fontos a magas rosttartalom 3. Rendszeres testmozgás  Heti 3-4x fél óra folyamatos séta már elég!

97

XI. Metabolikus szindróma – kezelés

Az eddigiek alapján is látszik, hogy a metabolikus szindróma nagyon bonyolult, több szinten egymásba kapcsolódó fiziológiai változások eredménye szerint jön létre (33. ábra). 1. 2. 3. 4.

Környezeti hatások fizikai inaktivitás dohányzás fokozott energia bevitel stressz

Genetikai háttér

Pozitív energia egyensúly zsírszövet burjánzása és túlnövekedése FFA anyagcsere változások

Megváltozott Adipokinin szintek

Faktor VII ↑ Faktor V ↑ PAI-I ↑

portális FFA ↑

Inzulin rezisztencia emelkedett inzulin szint

Leptin ↑ AT II ↑ Aldosteron ↑

Lipoprotein szintézis ↑ glükóz szintézis ↑

Kóros β sejt működés a hasnyálmirigyben

RAAS és SNS fokozott működése

oxidatív stressz endotheliális dysfunkció

Magas vércukorszint

Na visszaszívás ↑ vazokonstrikció

gyulladási hajlam ↑ trombózis hajlam ↑

2-s típusú cukorbetegség

magas vérnyomás

Alvadási hajlam ↑

Dyslipidémia kialakulása

Metabolikus szindróma

33. ábra A Metabolikus szindróma kialakulásának sematikus ábrája FFA=szabad zsírsav; ATII=angiotenzin II; PAI-1= plazminogén aktiválás gátló-1; RAAS= renin-angiotenzin-aldoszteron rendszer; SNS= szimpatikus idegrendszer (Jaspinder Caur: A Comprehensive review on metabolic syndrome, Cardiology Research and Practice; Volume 2014 article ID: 943162 Hindawi Publishing Coorporation) A fentiek alapján érthető, hogy a kezelőorvos sokszor csak valamelyik szervi tünettel találkozik először (11. táblázat).

98

Szerv Vese Máj Bőr

Szem Alvás Reproduktív rendszer Keringési rendszer Tüdő Hasnyálmirigy prosztata

Tünet mikroalbuminuria, filtrációs zavar (alul vagy felül működés) sclerózis, krónikus vesebetegség ALT ↑, NAFLD, NASH, pattanás, miteszer, sötét szemölcsös megbetegedés (acanthosis nigricans), bőr alatti zsírszövet gyulladása (lupus erythematosus), égés utáni inzulin rezisztencia, pikkelysömör (psoriasis), androgén (dihidrotesztoszteron) okozta hajhullás (androgenetic alopecia), börrák nem cukorbetegség okozta retinopathia, szemlencse elhomályosulása (cataracta), retina artéria elzáródása, zöldhályog (glaucoma), szemmozgató izom bénulása, Alvási légzés szünet (OSA) Gonádok alulműködése, policisztás ovárium szindróma (PCOS), merevedési zavarok magas vérnyomás, szívkoszorúér-betegség (CHD), szívinfarktus, stroke daganat daganat daganat

11. táblázat A Metabolikus szindróma szisztémás hatásai ALT=alanin aminotranszferáz, NAFDL= nem alkohol okozta zsírmáj, NASH=nemalkoholos steatohepatitis (Jaspinder Caur: A Comprehensive review on metabolic syndrome, Cardiology Research and Practice; Volume 2014 article ID: 943162 Hindawi Publishing Coorporation) A jegyzetben már említett MetS kritériumok detektálása után a következő kezelési lehetőségek állnak rendelkezésünkre.

XI.1. Életmód váltás A leghatékonyabb kezelés, ha sikerül fogyást elérnünk. 7 %-nál nagyobb testsúly csökkentés jelentősen befolyásolja a MetS káros értékeit. 3 %-s szisztolés vérnyomás csökkentés már 8 %-al csökkenti a stroke valószínűségét. A fogyás eléréséhez több taktika is alkalmazható:

XI.2. fizikai aktivitás Legfontosabb a folyamatos mozgás, hetente legalább 3-4 x, minimum 30 – 50 percig. Nem a mozgás intenzitása, hanem a folyamatossága a fontosabb. Túlsúlyos egyénekben különösen javasolt az úszás, mivel ez a mozgásforma terheli meg legkevésbé az ízületeket. A fizikai aktivitás és a megfelelő táplálkozás, 2-s típusú cukorbetegségre gyakorolt jótékony hatásait összehasonlító tanulmányokban kb: 30-35 %-os javulást találtak az étrend, s kb 40-45 %-os javulást a fizikai aktivitást (min 150 perc/hét) végzőknél. A kombinált (étrend+mozgás) hatására 50-75%-os javulást sikerült elérni. Az ajánlott rendszeres gyakorlás formái: napi 4-5 km gyaloglás vagy napi 8-10 km kerékpározás vagy

99

napi 2-3 km futás vagy napi 100 m úszás Az úszás azért a legjobban javasolt mozgásforma, mert kevésbé terheli meg az elhízott emberek izületeit, több fajta izomcsoportot is megmozgat nemcsak a mozgás, hanem a testhőmérséklet szabályozása során is égeti az energiát.

XI.3. Táplálkozás A táplálkozás során ügyelni kell a megfelelő energia és tápanyag bevitel betartására. Alábbiakban néhány táplálék összetevő élettani hatását vizsgáljuk: Antoxidáns tartalmú élelmiszerek Speciális étrendek csökkenteni képesek a MetS-re jellemző gyulladási markereket (CRP, IL-6). Ilyen anyagok a növényi szterinek, szójafehérje, viszkózus rostok, zöldségek, mandula, diófélék, vörös bor, friss gyümölcsök és egyszeresen telítetlen zsírok formájában az olívaolaj. Csökkentik a TG, totál koleszterin szintet, növelik a HDL szintet. Halolaj származékok Csökkentik a máj zsír és TG szintjét, valamint a vérnyomást. Magas szénhidrát tartalmú étrend Magas TG és alacsony HDL szint, inzulin rezisztencia alakul ki. PAI-1 szint emelkedik, fibrinolízis gátlódik. Ha keményítőben gazdag ételeket eszünk, akkor ezen táplálékoknak magas a glikémiás indexük (GI), mivel könnyen emészthetőek, gyorsan felszívódnak és így gyorsan és jelentősen emelik a vércukorszintet. Az alacsony GI táplálékok általában rostban gazdag ételek (kivétel: pl. egyes tésztafélék, rizs) Magas fruktóz tartalmú élelmiszerek: Egy tanulmány szerint a magas fruktóz tartalmú élelmiszerek megjelenésével egy időben került előtérbe a MetS problémaköre. Inzulinrezisztenciát, testsúly növekedést, hiperlipidémiát és magas vérnyomást okoz. Az üdítőitalok (akár cukrozott, akár édesítőszeres) rendszeres (napi 1 pohár) fogyasztása fokozza a MetS esélyét. A szénhidrát bevitel természetének viszont nincs jelentősége, ha a totál szénhidrát mennyisége kevés, illetve az étrend energia mennyisége csekély. Csökkent szénhidrát (CHO<30 g) tartalmú étrend Csökkenti a testsúlyt, a vér zsírsav és TG szintjét. Vérnyomás csökken, gyulladás csökken, szövetek inzulin érzékenysége nő. Magas koleszterin bevitel 300 mg/nap felett magasnak számít az étrend Magas koleszterin szint van a tojás sárgájában, libamájban, parasztkolbászban, velő és belsőségekben. (1 tojás sárgája 220 mg koleszterint tartalmaz) Magas napi zsírbevitel (30 % felett) Inzulin érzékenység csökken, inzulin elválasztás nő. A zsírbevitel csökkenti az erek endotheliumának NO termelését, és így vazokonstrikciót okoz.

100

Telített zsírsavak (saturated fatty acids – SAFA) Inzulin rezisztencia nő, koleszterin szint emelkedik. Többszörösen telítetlen zsírsavak (polyunsaturated fatty acids - PUFA) Inzulin érzékenységet fokozza, VLDL, TG szint csökken, vérnyomás méséklődik. főleg ω-3 vagy 6 vagy 9 zsírsavat tartalmaznak Olívaolaj, dióolaj, repce, szójabab, lenmagolaj, más PUFA-t tartalmaznak: makréla, pisztráng, hering, lazac, tonhal Egyszeresen telítetlen zsírsavak (high monounsaturated fatty acid - MUFA) inzulin érzékenységet fokozza, vérnyomást kismértékben csökkenti 20-40 % MUFA diófélék (dió), szójabab, napraforgómag 40-50 % MUFA diófélék (földimogyoró) 50-60 % MUFA olíva olaj, olajbogyó, repceolaj, margarinok, olajos magvak, diófélék (gesztenye) 60-80 % MUFA diófélék (mogyoró, pisztácia, mandula A telített és telítetlen zsírsavak között csak akkor találtak hatásbeli különbséget, ha fokozott napi zsírbevitelt alkalmaztak. Transz zsírsavak (trans fatty acids - TFA) Az adatok ellentmondásosak. pl. a konjugált linolsav (Conjugated linoleic acid - CLA), amely a hidrogénezett növényi olaj tartalmú élelmiszerekben található, csökkenti az inzulinérzékenységet és cukorbetegséget okozhat egészséges emberekben. Ugyanakkor CLA kezelés anti-diabetogén hatásúnak mutatkozott elhízott egyénekben. Alacsony napi zsírbevitel (30 % alatt) Testsúly csökkenést eredményez. Csökkent szénhidrát és magas zsírtartalmú étrend Testsúly csökkenést eredményez. Magas protein tartalmú étrend ( >8 g/kg/nap) Testsúly és zsírcsökkenést okoz, de minél több protein viszünk be, annál jobban csökken a szervezet inzulin érzékenysége. Magas rost tartalmú étrend Csökkenti a cukor felszívódását, fokozza az inzulinérzékenységet, mérsékli a hasi zsír és a C reaktív protein mennyiségét. Erjeszthető vagy oldható rostok (pl. zab) hatása: Csökkentik a vércukor és az LDL szintjét. Vitamin hatások Alacsony D vitamin szint csökkenti az inzulintermelést. A csökkent Ca2+ szint szintén mérsékli az inzulintermelést és a GLUT-4 aktivitását. Magas D vitamin szint pedig fokozza az inzulin érzékenységet. Nyomelemek A magnézium számos folyamat kofaktora: serkenti az energia felhasználást, a glükóz és inzulinszabályozást, a vérnyomás szabályozást stb. Az alacsony Mg2+ szint fokozza a MetS kialakulásának valószínűségét. Mg2+ kezelés (2,5 g/nap, 3 hónapon át) csökkentette a TG és koleszterin szinteket, növelte a HDL szintet.

101

Magas só tartalmú étrend (8,6 g/nap) Fokozza a vérnyomást. Alkohol Kis mennyiségben (1-2 pohár bor/nap) emeli a HDL szintet, csökkenti a vér alvadékonyságát, antioxidáns (csökkenti a lipidperoxidációt). Nagy mennyiségben fokozza a TG szintet és a zsírlerakódást. Növeli az étvágyat és nagy energiabevitelt jelent. Gátolja a zsíroxidációt, és fokozza a vérnyomást. A különböző étrendek összeállításánál arra kell ügyelni, hogy a tápláléknak mekkora a GI indexe (milyen gyorsan képezhető belőle cukor), valamint a zsír, szénhidrát és fehérje tartalma alapján mekkora energia bevitelt jelent a szervezetnek. Kalóriaigény A 22 éves egyének napi kalória bevitele 2000 – 2800 körül mozog. A kalória igény függ a nemtől, magasságtól, a külső hőmérséklettől, fizikai aktivitástól és az életkortól. A férfiak kalóra igénye nagyobb. A magasabb emberek táplálék bevitele fokozottabb. A fizikai munka, sport növeli a kalória bevitel mennyiségét. Melegebb éghajlaton, valamint az életkor előrehaladtával kisebb a kalória igény. A fogyókúra főbb szempontjai Kaloriamegszorítás A fogyáshoz legalább napi 500 -1000 kalóriacsökkentést kell elérnünk. A legelfogadottabb javasolt napi kaloriabevitel az 1000 kaloria. Így a kaloria deficit 1800 kaloria, mely kb. 15-20 dkg zsírnak felel meg. A hetenkénti fogyás ekkor 1-1,5 kg. A táplálék összetétele Javasolt arány: 40 g szénhidrát, 60 g zsír, 75 g fehérje. Étkezések gyakorisága: A napi 1-2 tartalmas étkezés hazására a szérum koleszterin és glükóz szint emelkedik. Csökkent glükóz tolerancia jellemző, melyet emelkedett lipolízis követ, mely a kövérség irányába hat. A fogyás eléréséhez gyakori (3-5), kis kaloria tartalmu étkezések a célravezetőek. reggeli - 200 kaloria tízórai – 100 kaloria ebéd – 400 kaloria uzsonna – 100 kaloria vacsora – 200 kaloria

102

A metabolikus szindrómás betegeknek a következő összetételű étrend ajánlott: összetevő % Teljes energia (TE) 1 Szénhidrátok 45– 60 % – cukrok < 10 % Protein 15– 25 % Teljes zsír2 25– 30 % telített zsírok <8% egyszeresen telítetlen zsírok 10– 20 % többszörösen telítetlen zsírok 5% koleszterin < 200 mg rost 30– 40 g/nap (fele lehetőleg oldható formában) 1

A szénhidrát forrásai főleg az alacsony glikémiás indexű táplálékokból legyen: zöldségek, hüvelyesek, gyümölcsök, teljes kiőrlésű gabona félék. 2 A transz zsírsavakat lehetőleg kerülni kell.

XI.3.1. Gyógyszeres kezelés A kialakult tüneteket külön-külön a következő módokon lehet csökkenteni. 1. vízhajtók (Diuretikumok) Cél: a vese víz kiválasztásának fokozása Hatóanyag: hydrochlorothiazide és torasemide Gyógyszer: Hypothiazid, Brinaldix, Chlortalidon Hatás: fokozzák a TG és koleszterin szinteket, csökkentik a HDL értékeit, ezért tartós kezelésre nem alkalmasak.β-blokkolók (atenolol) Kis dózisban csökkentik a vérnyomást. 2. vérnyomás csökkentők Cél: a vérnyomás csökkentése a. B receptor blokkolók Cél: adrenalin és noradrenalin vérnyomás emelő hormonok gátlása Hatás: fokozzák a TG és koleszterin szinteket, csökkentik a HDL értékeit, ezért tartós kezelésre nem alkalmasak. Rontják a cukor és zsír értékeket. b. α receptor blokkolók Gyógyszer: prazosin, terazosin, doxasozin, minipress retard, Cardura Értágító hatásúak. Csökkentik az inzulinrezisztenciát. c. értágítók Hatás: a vérnyomás fizikai úton való csökkentése d. ACE-gátlók Hatóanyag: lisinopril, amlopidin, captopril, enalapril, quinalapril, ramipril, fosinopril, trandolapril stb. Hatás: Az angiotenzin konvertáló enzim (ACE) hatására a tüdőben alakul ki szervezetünkben az angiotenzin II (A-II) hormon, mely általános érszűkítő és így vérnyomás emelő hatású. Ennek blokkolása gyors és nagy (20-40 Hgmm) vérnyomásesést okoz.

103

Fokozzák az inzulin érzékenységet, javítják a mikroalbuminuria értékeket. Ramipril gátolta a T2DM kialkaulását is. Csökkentik a PAI-1 értéket, javítják az endothel funkcióját, segítik a fibrinolízist. A vese működését javítják. Mivel az ACE gátlók a tüdőben fejtik ki hatásukat, gyakran okoznak hosszantartó köhögést. e. angiotensin-2-receptor blocking agents (ARB) Gyógyszer: valsartannal, irbesartannal, losartannal, candesartannal, diovan Hatás: Az A-II blokkolása (plusz így gátlódik az aldoszteron, és endothelin termelése, s megnő az NO termelés) révén csökkentik a vérnyomást. f. angiotenzin-1 (AT1) receptor blokkolók Hatás: Csökkentik a vérnyomást és a T2DM kialakulását. g. Ca-csatorna blokkolók Hatóanyag: dihydropiridin (DHP) készítmények Gyógyszer: nifedipin, amblodipin, lacipil Hatás: a szívizom összehúzódásának fokozásához vezet a beáramló Ca2+ mennyiségének növelése (pl. kávéfogyasztás). Ezen csatornák blokkolása révén a szív összehúzódásának erejét lehet csökkenteni. Albuminürítésre nem hatnak. Csökkentik az erek összehúzódását, így mérséklik a hypertóniát. Hatóanyag: nem DHP szerek Gyógyszer: nisoldipin Egy tanulmány szerint fokozzák a szívinfarktus kialakulásának esélyét. Gátolják az albuminuriát. A MetS-t az eddigi adatok alapján nem befolyásolja. h. Hormonpótlás Jelenleg vizsgálat tárgya, hogy menupauza után a hölgyeknél mennyire javasolt valamilyen ösztrogén kezelés folytatása.

i. Imidazol agonisták Gyógyszer: moxonidine (Cynt), rilmenidine (Tenaxum) Magasvérnyomás kezdeti szakaszában javasolt. Mellékhatás szájszárazság. j. Aldoszteron gátlók Gyógyszer: Spironoladon, verospiron Csökkentik a vérnyomást. Emelik a K+ szintet. 3. véralvadás gátlók a. Aspirin Hatás: COX enzim gátlása, és így a TXA2 szint csökkentése. Már kialakult T2DM-nél nem hatásos. b. ticlopidine, clopidogrel and prasugrel Hatás: P2Y12 receptor gátlása c. abciximab Hatás: GbIIb/IIIa gátlása

104

d. E-5555 és SCH 530348 Hatás: PAR-1 gátlása 4. Koleszterin szint csökkentők a. Statinok Hatóanyag: atorvastatin, pravastatin, rosuvastatin, fluvastatin, Hatás: A statinok (HMG-CoA reduktáz gátlók) csökkentik a koleszterin, TG és LDL szintet, növelik a HDL mennyiségét, így a keringési megbetegedések kockázatát is csökkentik. Szintén csökkentik a gyulladási marker CRP, a tesztoszteron és luteinizáló hormon (LH) szinteket is. Mérséklik a MetS és az érelmeszesedés kockázatát. Gyulladásgátló hatás, fibrinolízis fokozása, NO szintet fokozzák, trombotikus folyamatok gátlása szintén leírásra került a szakirodalomban. A kardiovaszkuláris prevencióról való alkalmazási eredmények ellentmondásosak. b. Fibrátok Gyógyszer: clofibrat (Myscleron) Hatóanyag: gemfibrozil, fenofibrat, bezafibrat, ciprofibrat, Hatás: TG és koleszterin szint csökken, HDL szint nő PPARγ receptoron keresztül hatnak. fibrinogén szintet csökkentik vazodilatációs hatás, érelmeszesedés csökkentése Mellékhatás: epekő kialakulhat, izomfájdalom előfordulhat c. Nikotinsav (Niacin) Hatás: FFA, TG, koleszterin és LDL szint csökken, HDL szint nő. Sok volt a mellékhatás, melyeket az új (Niaspan) készítményben sikerült csökkenti. A mellékhatásában serkentette a prosztaglandin D2 képzését, ami a DP1 receptorán át a bőrön vazodilatációt és égető érzést okozott. A DP1 antagonista hatású laropiprant meggátolja ezt a hatást. d. Ioncserélő gyanták gyógyszer: cholestipol (Colestid), cholestyramin (Questran) Fokozzák az LDL katabolizmust, s így kb 25-30 %-al csökkentik a serum koleszterin szintet. 5. Fogyasztó szerek a. Orlistat (Xenical) A lipstatin nevű Streptomyces toxyricini által termelt természetes anyag mesterségesen szintetizált és módosított származéka. A gyomor, pancreas és karboxilészter lipázokhoz kötődik a bél lumenében és megakadályozza a lipidek kötődését ezekhez az enzimekhez, így csökkenti a táplálék zsírfelszívódását (30 %al). b. A Sibutramin Az amfetamin prekurzor ß-phenylethylamine származéka, melyet módosítottak az addiktív hatás csökkentése céljából. Dopamin agonista. A Sibutramin elősegíti a teltségérzés kialakulását a monoamin prekurzorok (katekolaminok) újrafelvételének gátlásán keresztül a hipotalamuszban. Ezáltal fokozza az átvitt jel erősségét a posztszinaptikus neuronba. Csökkenti a HbA1C értéket.

105

Mivel egy nemzetközi tanulmányban (Study in Overweight or Obese Subjects at Risk of a Cardiovascular Event – SCOUT-2010) fokozta a miokardiális infarktus és a stroke kockázatát, ezért kivonták a kereskedelmi forgalomból. c. Rimonabant Egy endocannaboid (CB-1) receptor blokkoló. Az endocannaboid (CB) rendszer fokozott aktivitása elhízásban fokozott táplálékfelvételt és zsírfelhalmozódást eredményez. Szelektív módon blokkolja a CB-1 receptorokat mind centrálisan, mind perifériásan, ezzel normalizálja a túlműködő CB rendszer működését. Csökkenti a testsúlyt, javítja a lipid profilt, csökkenti az inzulin rezisztenciát. Európában betiltották mivel fokozza a depresszió kialakulásának kockázatát. 6. Cukorbetegség kezelése a. Inzulin érzékenység fokozók i. PPARγ agonisták Hatóanyag: A thiazolidinedionok (TZDs) családjába tartozik a pioglitazone (Actos). Csökkenti az inzulin rezisztenciát, fokozza az inzulin érzékenységet, mérsékli a vércukorszintet. Javítják a lipidprofilt, vagyis emelik a HDL, csökkentik az LDL és TG szinteket. Mérséklik a gyulladási folyamatokat, mivel csökkentik a CRP, PAI-1, MCP1, matrix metalloproteinase-9 (MMP-9) és az sCD40L, valamint emelik az adiponektin szintjét. A felsorolt változások következményeként csökken az albuminuria, a vérnyomás, az erek falának vastagodása és az endotheliális diszfunkció. A rosiglitazone-ról (Avandia) kimutatták, hogy mérsékli a keringési megbetegedések kockázatát. Mindkét vegyület növeli a testsúlyt, és megváltoztatja a zsíreloszlást. Csökkentik a visceralis zsírmennyiséget. ii. Metformin Hatóanyag: methylbiguanid Hatás: Emelik az adenozin monofoszfát-activált protein kináz (AMPk) szintet, amely serkenti a szövetek inzulin érzékenységét és fokozza a zsíroxidációt. Megkissebbítik az ALT szintet és a zsírok lipolízisét. Csökkentik az androgének szintjét 10-20 %-al. Ezentúl csökkenti az LDL és fokozza a HDL szintet. Csökkenti a vércukorszintet. Kismértékben mérsékli a testsúlyt. Csökkentik az inzulinrezisztenciát. Főleg túlsúlyos, T2DM-ben szenvedőknél javasolt. Mellékhatás: laktátacidózis veszély iii. Glucagon szerű peptid agonista (GLP-1 analog) Liraglutide és exenatide fokozza a hasnyálmirigy inzulin termelését. Inkretin szerű anyag. Növelik a szövetek inzulin érzékenységét és csökkentik a test súlyát. Csökkentik az ALT és ALT értékeket, valamint a máj zsírosodásának mértékét. b. inzulin szekréciót fokozók Hatás: A “B” sejtek K+ csatornáihoz kötve inzulin kiáramlást okoznak. Szulfonil urea származékok: glipizide, glyburide, glimeparide, glibenclamide Meglitinid származékok - repaglanide, netiglamide Gliclazid (Diaprel MR), glimepiride (Amaryl)– szívben is kedvezően hatnak. Glibenclamid szívben ellentétes hatást fejt ki, amely rontja a szív védekező képességét. Egyes tanulmányok szerint fokozzák az adiponektin szintet is.

106

Glinid származékok (fenil-alanin származék) repaglinid (Novo-Norm), nateglinid (Starlix) A korai gyors inzulinszekréciót fokozzák cask, ezért orális inzulin analógnak is hívják őket) c. inzulin analógok glargin d. E vitamin Csökkenti a szervezetben kialakult oxidatív stresszt. Csökkenti az AST, ALT mértékét, mérsékli a májzsírosodást. e. α glukozidáz gátlók Acarbose, Glucobay A vékonybélben csökkenti a glükóz felszívódását Mérsékli a vércukor és TG szintet, valamint a vérnyomást. A cukorbetegség, kardiovaszkuláris betegségek kialakulásának rizikóját csökkenti. f. Inzulinszerű növekedési faktorok (IGF I és IGF II) Csökkentik a vércukorszintet. Jelenleg bevizsgálás alatt állnak a készítmények. g. Amylin Ez a peptidhormon szintén a hasnyálmirigyben termelődik a B sejtekben. Csökkenti a vércukorszintet. A gyógyszeres kezelésnél figyelembe kell venni az egyéni laborértékeket, s törekedni kell a lehető legkevesebb gyógyszer együttes alkalmazására. A laborértékek és tünetek alapján a betegeket különböző kockázati csoportokba lehet besorolni. Az un. Framingham féle kockázati besorolás: magas kockázat (high risk-HR) (az adott érték alapján 10 éven belül a betegség valószínűsége > 20 %) közepes kockázat (moderately high risk MHR)(az adott érték alapján 10 éven belül a betegség valószínűsége 10- 20 %) mérsékelt kockázat (low-intermediate risk LIR)(az adott érték alapján 10 éven belül a betegség valószínűsége 6 - 10 %) alacsony kockázat ( low risk LR) (az adott érték alapján 10 éven belül a betegség valószínűsége < 6 %) A fentiek alapján egy általános kezelési javaslatot tartalmaz az alábbi összeállítás: Véralvadás kontrollja Aspirin HR hasznos MHR valószínűleg hasznos IR egyedi elbírálástól függ (nem, életkor, vérzési hajlam) LR nem ajánlott a vérzésfokozódás miatt Clopidogrel

107

Vérnyomás kontrollja (>140/>90 Hgmm felett) ha diabetes is fenn áll akkor már (>130/>80 Hgmm felett) ACE1(ARB) vegyületek béta blokkolók és thiazidok (bár ellentétes hatásuk van a glükóz toleranciára, de a vérnyomás és a CVD csökkentése miatt fontosak.) thiazidok, kálcium antagonisták Koleszterin szint csökkentés Elsődleges az LDL, majd a nem LDL egyéb koleszterinek csökkentése. Utána cél a HDL növelése és a CRP csökkentése. Statinokkal a cél elérni a következő LDL értékeket: HR-nél <100 mg/dL, MHR < 130 mg/dL, LR < 160 mg/dL), valamint HR-nél CRP< 3 mg/dl) Niacin vagy fibrátok fokozhatják a statin hatását Cukorbetegség kezelése Legfontosabb az életmódváltás (fizikai mozgás, étrend) Fizikai mozgás min 30 perc folyamatos mozgás/nap. testsúly csökkentése 6-10 %-al fél év alatt Napi Na bevitel < 65-100 mmol, napi K bevitel pedig 90-120 mmol Mediterrán étrend javasolt: sok gyümölcs, zöldség, hüvelyes, gabonaféle, kevés alkohol, kevés húsféle, a zsírokban a telítetlen zsírsavak legyenek túlsúlyban. Metformin kezelés Thiazolidinedionok (pioglitazones) és Acarbose kezelés TZD-k, glinidek

XI.3.2. Sebészi kezelés Miután a fenti eljárások sajnos több nagyon elhízott ember esetében nem vezetett eredményre, már régen felmerült a sebészi megoldások bevezetése. Ennek lényege az emésztőrendszer kisebb-nagyobb szakaszának kiirtása, és így a felszívódás mértékének a csökkentése. a) Jejunoilealis shunt műtét Az első műtéti technikák esetében a proximális jejunum szakaszt végoldal anastomozissal a colon transverzum középső részébe ültették. Nagyon jó fogyási eredményeket értek el, viszont súlyos mellékhatások alakultak ki. Később a jejunoilealis shunt során a jejunum felső szakaszából 20 cm-t end-to side megoldással a Bauchin billentyű felett 20 cm-rel a terminális ileum szakasszal kötötték össze. A vékonybél felső részét vakon zárták, majd a normális testsúly elérése után reanasztomózist végeztek (33. ábra).

108

33. ábra A jejunoileális shunt Chandra Hassan: Metabolic surgery.ppt, Bariatric Surgery, St. Vincent’s Charity Medical Center, Cleveland, OH, USA A beavatkozás után a betegek testsúlya gyorsan csökkent. A csökkent felszívás miatt a betegeknél gyakori hasmenést és kálium vesztést és vitamin hiányt tapasztaltak. A nagyobb gondot a műtét után fellépő máj funkció zavarok (fokozott májzsírosodás) okozták. A májkárosodás pontos mechnanizmusa nem ismert. Valószínűleg az esszenciális és nem esszenciális aminosavak gátolt felszívódása is segítette a mellékhatás kialakulását. A káros mellékhatások illetve a shunt megszüntetését követően az obesitas kiújulása miatt a jejuno-ilealis shunt műtétet ma már nem végzik. b) Gyomor üregének szűkítése A hagyományos eljárások (kaloriamegszorítás, életmód változtatás, gyógyszerek, stb) eredménytelensége esetében később laparoszkópiás technika alkalmazásával a gyomor falára gyűrűt helyeztek el (34. ábra).

34. ábra A gyomor szűkítése Chandra Hassan: Metabolic surgery.ppt, Bariatric Surgery, St. Vincent’s Charity Medical Center, Cleveland, OH, USA

109

Ezáltal a gyomor befogadó képessége csökkent, teltségérzés már kevesebb étel elfogyasztása után jelentkezett. A testsúly csökkent, de a gyomorpanaszok megjelenése miatt ez a sebészi eljárás nem terjedt el. Amerikában számos egyéb drasztikus és kevésbé drasztikus műtéti eljárást alkalmaznak (35. ábra).

35. ábra A gyomor méretének csökkentése Chandra Hassan: Metabolic surgery.ppt, Bariatric Surgery, St. Vincent’s Charity Medical Center, Cleveland, OH, USA

110

XII. Rövidítések jegyzéke

(A)CC, 11HSD1 5-HT A AACE ACC1 ACE Ach ACTH ACS AD ADH ADP AGE AGRP AHA A-I A-II ALT AMPk AN ANGPTL4 Apo APP ARC ARB Arg As ASP AST ATP AVP Aβ BH4 BMI BN BP CAD disease CHD) C/EBP-α cAMP CART CB CB-1 CCK cGMP

(anterior) cingulate cortex; 11β-hidroxyszteroid dehydrogenáz 1 enzim 5-hidroxi triptamin, szerotonin Adrenalin American Association of Clinical Endocrinolgist acetyl CoA carboxiláz enzim angiotenzin konvertáló enzim acetilkolin adreno kortikotróp hormon akut koronária szindróma Alzheimer betegség (Alzheimer disease) vazopresszin (arginin vasopressin) vagy antidiuretikus hormon (antidiuretic hormone) adenozin difoszfát késői glikációs termékek (advanced glycation product) Agouti kapcsolt peptid Amerikai Szív Egyesület (The American Heart Association) angiotenzin 1 angiotenzin II alanin aminotranszferáz adenozin monofoszfát-activált protein kinázt anorexia nervosa Angiopoietin-like protein 4 apolipoprotein amiloid prekurzor protein nucleus arcuatus angiotensin-2-receptor blocking agents arginin aminosav acilációt stimuláló protein (Acylation-stimulating protein) Aszpartát amino-transzferáz (vagy más néven szérum glutarát oxálacetát transzamináz GOT vagy SGOT) adenozin trifoszfát vazopresszin (arginin vasopressin) vagy antidiuretikus hormon (antidiuretic hormone-ADH) amiloid-β peptid tetrahidrobiopterin testtömeg index (body mass index) bulémia nervosa vérnyomás (blood pressure) koronáriás betegségek (coronary artery disease) vagy (coronary heart citozin-citozin-adenin-timin enhancer kötő α-fehérje ciklikus adenozin monofoszfát cocaine és amphetamine kapcsolt transzkriptum endocannaboid endocannaboid-1 receptor colecisztokinin régi nevén pankreozymin -PZ ciklikus guanozin monofoszfát

111

CHD CHO Chy CIGMA assessment CLA CNTF CO COX CRF CRH CRP CT CVD DA EDHF EDRF EET EGIR EGP eNOS EPCs ET FAD FFA FMN FPG FPI FSH FSIVGTT G GABA GC GFR GGT GH GHBP GHD GHRH/GRF GI GIT GIP GLP-1 GLUT-4 Glü GRF GRP GSK-3β HBP Hcy HDL HI HMGCR HOMA HR 11HSDI

szív-keringési megbetegedések (cardiovascular heart disease) vagy (coronary artery disease - CAD) szénhidrát kilomikron (chylomicron) Folyamatos i.v. glükózterhelés (continous intravenous glucose model konjugált linolsav (Conjugated linoleic acid) sugártestizom neurotrofikus faktor (ciliary neurotrophic factor) szénmonoxid ciklooxigenáz enzim kardiorespiratórikus maximális terhelhetőség Kortikotrópin releasing hormon (corticotropin releasing hormon) C-reactiv protein computer tomographia keringési megbetegedések (cardiovascular disease) dopamin endotheliális hiperpolarizáló faktor endoplazmás értágító faktor epoxoieikozatetraénsav European Group for the Study of Insulin Resistance glükóz termelés (endogenous glucose production) endotheliális nitrogén monoxid szintáz endotheliális progenitor sejtek (endothelial progenitor cells) endothelin Flavin adenin dinukleotid szabad zsírsav (free fatty acid) Flavin adenin mononukleotid éhhomi plazma glükóz szint (fasting plasma glucose level) éhhomi plazma inzulin szint (fasting plasma inzulin level) follikulus stimuláló hormon intravénás glükóz és inzulin teszt (frequent sampling intravenous glucose tolerance test Gasztrin gamma amino vajsav guanil cikláz glomerulus filtrációs ráta γ-glutamyltranszferáz növekedési hormon (growth hormon) növekedési hormont kötő protein (growth hormone binding protein) növekedési hormon hiány (growth hormone deficiency) növekedési hormon serkentő hormon (Growth hormone-releasing factor) glikémiás index gyomor-bélrendszer (grastrointestinal tract) gasztrin gátló peptid (Gastric inhibitor peptid), vagy másnéven glükóz függő inzulinszerű peptid (Glucose dependent inzulinotrop peptid) glükagon szerű peptid -1 (glukagon like peptid) négyes típusú glükóz transporter glükóz növekedési hormon releasing faktor (growth hormone relasing factor) gasztrin felszabadító peptid (gastrin releasing peptid) glykogén szintáz 3β magas vérnyomás (high blood pressure) homocisztein magas denzitású lipoprotein vagy apró lipoproteinek (high density lipoprotein) hiper inzulinémia HMG-Coa reduktáz (3-hydroxy-3-methyl-glutaryl-CoA reductase) az éhhomi vércukorszint és az inzulinszint mérése (the homeostatic model assessment of insulin resistance) magas kockázat (high risk) 11β-hidroxyszteroid dehydrogenáz 1 enzim

112

HT HT-LH HTG HT-VMH I IAS Society) IBD IDE IDF IDL IFG IFN-γ IGF-1 IGFBP IGT IL-1 IL-10 IL-12 IL-6 IL-8 iNOS IP3 IR IRS IST ITT L-Arg LDL Leu LH LIR Liz Lpa LPL LR MA MCH MCP-1 MET MetS MI MIF MLC MMP MHR MR α-MSH MUFA MVK MVV NA NAc NAFDL NAFLD NASH NECP Program)

hipotalamusz hipotalamusz laterális (éhség) központ magas triglicerid szint (hipertriglyceridaemia) hipotalamusz jóllakottság központ inzulin Nemzetközi Érelmeszesedési Társaság (The International Atherosclerosis bélgyulladások (inflammatory bowel disease) inzulin bontó enzim Nemzetközi Diabetes Szövetség (International Diabetes Federation) közepes sűrűségű lipoprotein (intermediate density lipoprotein) (impaired fasting glucose) károsodott éhhomi vércukorérték; interferon gamma inzulin-szerű növekedési faktor 1 (insulin like growth factor 1) inzulin-szerű növekedési faktor t kötő protein (insulin like growth factor binding globulin) károsodott glükóz tolerancia (impaired glucose tolerance) Interleukin 1 Interleukin 10 Interleukin 12 Interleukin 6 Interleukin 8 indukálható nitrogén monoxid szintáz inozitol trifoszfát inzulin rezisztencia inzulin receptor szubsztrát protein inzulin elnyomási teszt (insulin supression test) intravénás inzulin tolerancia teszt L-arginin alacsony denzitású lipoprotein (low density lipoprotein) leucin luteinizáló hormon mérsékelt kockázat (low-intermediate risk LIR) lizin lipoprotein a lipoprotein lipáz alacsony kockázat (low risk) microalbuminuria melanin koncentráló hormon monocita kemoatraktáns protein-1 (monocyte chemoattractant protein-1) metabolikus ekvivalens metabolikus szindróma szívinfarktus (micardial infarction) makrofág migrációt gátló faktor (macrophage migration inhibitory factor) miozin könnyűlánc kináz matrix metalloproteáz enzim közepes kockázat (moderately high risk) mágneses rezonancia vizsgálat alfa melanocita stimuláló hormon egyszeresen telítetlen zsírsavak (high monounsaturated fatty acid) mellékvese kéreg mellékvese velő noradrenalin nucleus accumbens; nem alkohol okozta májzsírosodás (non-alcoholic fatty liver disease) nem alkohol okozta zsírmáj (Non-alcoholic fatty liver disease) nem-alkoholos steatohepatitis Nemzetközi Koleszterin Oktatási Program (National Cholesterol Education

113

NECP/ATP

Nemzetközi Koleszterin Oktatási Program Felnőtt kezelési szekció (National Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel) Nemzetközi Szív, Tüdő és Vér Intézet (National Heart, Lung, and Blood

NHLBI Institute) nNOS neuronális nitrogén monoxid szintáz NO nitrogén monoxid NOS nitrogén monoxid szintáz NPY neuropeptid Y NTS nucleus tractus solitarius; OFC orbitofrontal cortex; OGTT szájon át történő glükóz tolerancia teszt ONOO peroxinitrit OSA alvási légzéshiány (obstructive sleep apnoe) OXM enteroglügagon, glicentin, oxyntomodulin, OX oxytocin OXA orexin ÖCH összkoleszterin PA plazminogén aktivátor PAF trombocytákat aktiváló faktor PAI-1 plazminogén aktiválás gátló (Plasminogen activator inhibitor-1) vagy másnéven szerin proteáz inhibitor (SERPIN) PFA perifornical area PFC prefrontal cortex, PGD2 prosztaglandin D2 PGE2 α prosztaglandin E2α PGE2 prosztaglandin E2 PGH2 prosztaglandin H2 PGI2 prosztaciklin PHM peptid-hisztidin-methionin polypeptid PI plazmin gátló enzim PKC protein-kináz C enzim PLA2 foszlipáz A2 PM pajzsmirigy POMC pro-opio-melanocortin POMC/ CART pro-opio-melanocortin /cocaine és amphetamine kapcsolt transzkriptum POS policisztás ovárium szindróma PP pancreas polipeptid PPAR-γ nuclearis peroxisoma-proliferator-aktivált receptor γ PUFA Többszörösen telítetlen zsírsavak (polyunsaturated fatty acids) PYY peptide tyrosine-tyrosine PVN nucleusz paraventrikuláris RAAS renin-angiotenzin-aldoszteron rendszer (renin-angiotensin-aldosterone system) RAS renin-angiotenzin rendszer (renin-angiotenzin system) RBP4 retinol kötő protein 4 (Retinol-binding protein 4) RONS reaktív oxigén és nitrogén szabadgyökökkel (reactive oxygen and nitrogen species) ROS reaktiv oxigén elemek (reactive oxigen species) S szomatosztatin, SAA serum amyloid A SAFA Telített zsírsavak (saturated fatty acids) SCD-1 stearoyl CoA desaturase-1 SHBG alacsony sex hormon kötő globulin SK substance K SNS szimpatikus idegrendszer SP substance P TBG tyroxin kötő globulin TBPA Tyroxin kötő prealbumin T2DM kettes típusú cukorbetegség (type two diabetes mellitus) T3 trijód trionin

114

T4 TAFI TBPA TBG TE TFA TG TGF-β TNF-α TSH TRH TXA2 TZDs UH VAT VIP VLDL VTA vWF WC WHF WHO WHR α-MSH

tiroxin fibrinolízis gátló (thrombin activatable fibrinolysis inhibitor) tyroxin kötő prealbumin tiroxin kötő globulin (tiroxin binding globulin) teljes energia Transz zsírsavak (trans fatty acids) triglicerid Transforming growth factor-β tumor nekrózis faktor alfa (Tumour necrosis factor-alpha) pajzsmirigy serkentő (thireoidea stimuláló hormon) TSH serkentő hormon (thyrotropin releasing hormone) tromboxán A2 thiazolidinedionok ultrahang visceral adipose tissue vazointesztinális polipeptid nagyon alacsony denzitású lipoprotein vagy óriás lipoproteinek (very low density lipoprotein) ventral tegmental area; von Willebrand faktor has körfogat (waist circumference) Világ Szív Szövetsége (World Heart Federation World Health Organization derék-csípő arány (waist- hip ratio) α-Melanocita stimuláló hormon (α-Melanocyte-stimulating hormone)

115

XIII. Irodalomjegyzék

1. ADA, Diabetes Care, 2003:26:3160-3167 2. A.D.A.M. Interactive Physiology 3. Chandra Hassan: Metabolic surgery.ppt, Bariatric Surgery, St. Vincent’s Charity Medical Center, Cleveland, OH, USA 4. Dagenais GR, Yi Q, Mann JF, Bosch J, Pogue J, Yusuf S. Prognostic impact of body weight and abdominal obesity in women and men with cardiovascular disease. Am Heart J. 2005;149:54-60. 5. Donath: Az emberi test 6. E. Kylin – Studien uber das Hypertonie-Hyperglycia „mieHyperurika” myesyndrom. Zentralblatt fuer Innere Medizin, vol. 44, pp. 105-123, 1923. 7. Elena Valassi et al, Neuroendocrin control of food intake, Nutrition, Metabolism and Cardiovascular diseases (2008), 18, 158-168. 8. Farsang Csaba, Hypertonia, Medicina, Budapest, 2006 9. Fonyó Attila, Az orvosi élettan tankönyve , Medicina, Budapest, 2003 10. Fredrickson et al. Fat transport in lipoproteins an integrated approach to mechanism and disorders, NEJM 1967; 276: 148 11. Fürst Zs, Farmakológia, Medicina 12. G.M. Reaven, Role of insulin resistance in human disease, Diabetes, vol. 37 (12) pp. 1595-1607, 1988. 13. Grundy Nature Reviews Drug Discovery 5, 295–306 (April 2006) | doi:10.1038/nrd2005 14. Jaspinder Caur: A Comprehensive review on metabolic syndrome, Cardiology Research and Practice; Volume 2014 article ID: 943162 Hindawi Publishing Coorporation 15. Halmos T., Kautzky L., Suba I., -Metabolkius syndroma: (Medicina 2005) 16. Helmut Leonhardt: SH Atlasz II, Springer Hungarica 17. Hsueh WA et al. Am.J. Med. 1998: 105(1A):4S-14S 18. Jaspinder Caur: A Comprehensive review on metabolic syndrome, Cardiology Research and Practice; Volume 2014 article ID: 943162 Hindawi Publishing Coorporation 19. John R. Guyton: Basics of Lipid and Lipoprotein Metabolism, (lipid clinic training program, national lipid association) Duke University, Durham, NC 20. J. Vague „Sexual differentation. A factor affecting the forms of obesity, Presse Medicale, vol. 30. pp. S39-S40, 1947 21. Kahn CR, Goldfine ID, Neville DM Jr, De Meyts P., Alterations in insulin binding induced by changes in vivo in the levels of glucocorticoids and growth hormone.Endocrinology. 1978 Oct;103(4):1054-66. 22. Kendal, DM, Bergenstal, RM: International Diabetes 2005 alapján 23. László, FA és mtsai: Endokrinológia, egyetemi jegyzet, SZOTE Önálló Endokrinológiai Osztály és Kutató Laboratórium, Szeged, 1984 24. Leövey András: A klinikai endokrinológia és anyagcsere-betegségek kézikönyve, Medicina, Budapest, 2001 25. N.M.Kaplan , the deadly quartet. Upper-body obesity, glucose intolerance, hypertriglyceridemia and hypertension, Archives of Internal Medicine, vol. 149 (7), 1514-1520, 1989. 26. Paragh György, Romics László: Hyperlipidaemiák, Medicina, Budapest, 2010 27. P. Avogaro and G. Crepaldi: essential hyperlipidemia, obesity and diabetes, Diabetologia, vol. 1. p. 137, 1965. 28. Robert Carola, John P. Harley, Charles R. Noback: Human anatomy and Physiology 29. Szollár, L., Kórélettan, Semmelweis kiadó

116

30. TSAO PS et al.: Arterioscler Thromb Vasc Biol.: 1998, 18:947-953 31. Vander, Sherman, Luciano: Human Physiology (Fifth Edition) 32. Véronique A. Lacombe, Expression and Regulation of Facilitative Glucose Transporters in Equine Insulin-Sensitive Tissue: From Physiology to Pathology, Volume 2014, Article ID 409547, 15 pages 33. Vizi E. Szilveszter: Human Farmakológia 34. W.F. Ganong, Az orvosi élettan alapjai, Medicina 35. Wiley -The Metabolic Syndrome (Kindle Edition 2013).

117

XIV. Köszönetnyílvánítás

A jegyzet az Európai Unió támogatásával és az Európai szociális Alap támogatásával jött létre. Projektcím: A 21. század követelményeinek megfelelő, felsőoktatási sportot érintő differenciált, komplex felsőoktatási szolgáltatások fejlesztése a Dél-alföldi Régió felsőoktatásában Projektkód: TÁMOP-4.1.2.E-13/1/KONV-2013-0011 Kedvezményezett: Szegedi Tudományegyetem Web: www.u-szeged.hu

118