METABOLIKUS SZINDRÓMA
A metabolikus szindróma fogalma, diagnosztikája, terápiás lehetőségei Dr. Paragh György
Elhízás világszerte
2005-ben 1,6 milliárd túlsúlyos, 400 millió elhízott
2015-ben 2,3 milliárd túlsúlyos, 700 millió elhízott
Wan Shen et al.: The Journal of Nitritional Biochemistry 2014; 25:270–280.
Bíró, Zajkás 1985-1988 között 16 000 beteg 1992-1994 ismétlés
FÉRFIAK 58% 9% súlyosan elhízott NŐK 61.7% 15% súlyosan elhízott Biró G. OTH, NEVI, OETI. Budapest. Vol. I 1992. Vol. II 1993.
Halmy 20.800, 18-50 év közötti belügyi dolgozó 40% túlsúly 20% elhízott Halmy L. J Obes Rel Metab Dis 2003; 27:132
2-10% iskolás gyerek 15-20% pubertáskor
USA → 6-11 évesek 25-30%
KÖVÉR
ELHÍZOTT
A zsirszövet endokrin szerv ↑ PAI-1, Angiotensinogen, IGF-1, TGF-β
↑ Leptin ↓ Adiponectin ↑ Resistin
↑ Free fatty acid, Steroid, Prostaglandin, Complement factorok
↑ IL-6 ↑ TNF-α ↑ MCP-1 ↑ MIF
Inzulin receptor
Glükóz
Glycogen
G-6-P
Pyruvate
Glycogen syntesis
CO2
Lactate
Glükóz transzporter
Új esetek incidenciája / 1000 páciens - év
Az obesitas összefüggése a diabetes kialakulásával
100 80 60 40 20 0 <20
20-25
25-30
30-35
BMI kategóriák (kg/m2)
35-40
>40
n = 3137
Knowler WC et al. Am J Epidemiol 1981;113:144-156.
Csökkent inzulin stimulált glükózfelvétel
Hyperinsulinemia Növekedett máj VLDL termelés
izom Inzulin Glükóz FFA
Glükóz pancreas
Zsírszövet máj VLDL
Viscerális obezitás Postprandialis hyperlipidaemia Triglicerid 8 órával az étkezés után a kiindulási értékre nem tér vissza. Triglicerid 8 órával az étkezés után a kiindulási érték visszatér.
Couillard C: Diabetes 1998, 47:953-960
Jellemző lipideltérések inzulin rezisztenciában
Hypertriglyceridaemia
Kvalitatív LDL partikulum változások Alacsony HDL Postprandialis hyperlipidaemia
Inzulin szenzitív
Inzulin rezisztens
↓ TG ↑ HDL
↑ TG ↓ HDL
Normál LDL
Small dense LDL
ISZB kockázat
Dyslipidaemiák gyakorisága elhízottakban
90% 80%
82%
70%
cholesterin
60%
triglycerid
50%
HDL<1,0
40% 30%
51%
dyslipidaemia
47%
20% 10%
27%
0%
Pados Gy., Audikovszky M. A koleszterintől a szívinfarktusig. Synergo Kiadó és Marketing Kft., Budapest. 2003.
INZULIN
1/ a vese natrium reabszorbcióját 2/ növeli a test teljes Na+ tartalmát 3/ minden sejtmembránban a Na+ transzport mechanizmusokat aktiválja 4/ növeli az intracelluláris Na+ és Ca++ cc 6/ ez az ér simaizomsejtek A II és NA iránti érzékenységét fokozza. 7/ stimulálja a szimpatikus idegrendszert
Weidmann P: Diabetes Care. 1991 Mar;14(3):220-32.
A testtömegindex növekedése fokozza a magasvérnyomás gyakoriságát
Nők Férfiak
0
<25
25-26
27-29
Férfiak
Nők
Nők
Férfiak
Nők
10
Férfiak
20
Férfiak
30
Nők
Magasvérnyomás gyakorisága (%)
40
≥30
BMI BMI = testtömeg index Arch Intern Med. 2000;160:898-904.
Haskörfogat Infarktus rizikó kezdődik Ffi 94 cm felett Nő 80 cm felett
Nagy rizikó Ffi 102 cm felett Nő 88 cm felett Gabir MM: Diabetes Care August 2000 vol. 23 no. 8 1108-1112 Guidelines on the identification, evaluation, and treatment of overweight and obesity in adulst. National insitutites of health. NIH Publication 1998;NO. 98-408.
Férfiak 94-102 cm, nők 80-88 cm ↑ a kardiovaszkuláris rizikó. Han TS: BMJ 1995;311:1401-1405
Abdominalis zsír fokozza a koszorúér betegség rizikóját Iowa Women’s Health Study
Relativ rizikó
2,5 2 1,5 1
Derék csipő
0,5
hányados
0
3
2 BMI tertilis
1
1
2
3
tertilis
Folsom et al. Arch Intern Med 2000;160:2117.
A metabolikus szindróma koncepciójának története •
Camus (1966) „Trisyndrome metabolique”: hypertonia, hyperurikaemia, diabetes
•
Wellborn hypertonia, atherosclerosis, hyperinsulinaemia
•
1988 Reaven Metabolicus (X-) syndroma
•
Camus JP: Goutte, diabete, hyperlipidémie: un trisyndrome métabolique. Rev Rhum 1966;33:10-5.
•
Reaven GM Role of insulin resistance in human disease. Diabetes. 1988 Dec; 37(12):1595-607.
OKI KAPCSOLAT FELTÉTELEZÉSE •
A glükóz-intolerancia, dyslipidaemia, hypertonia hátterében közös molekulárbiológiai ok: inzulin-rezisztencia és következményes hyperinsulinaemia (IR/HI) áll.
•
1989 Kaplan „deadly quartett” (halálos négyes)─hypertonia, diabetes v IGT, atherogén dyslipidaemia, viscerális obesitas.
•
„Új világ szindróma” (nyugati életforma következménye).
A metabolikus szindróma kritériuma WHO (1998) Szénhidrátanyagcsere-zavarhoz (diabetes mellitus vagy csökkent glükóztolerancia vagy kóros éhomi vércukorszint) és/vagy
inzulinrezisztenciához az alábbiak közül legalább 2 társul:
• a vérnyomás ≥ 160/90 Hgmm, • a plazma Tg ≥ 1.7 mmol/l, és/vagy HDL-C ffi <0.9 mmol/l, nő <1.0 mmol/l, • centrális típusú obesitas derék-csípő hányados ffi >0.9 nő >0.85 és/vagy a BMI >30 kg/m2, • mikroalbuminuria van jelen (a vizelet albumin exkréciós ráta >20 µg/min). Alberti KG: Diabet Med 1998; 15:539-553
A metabolikus szindróma definíciója ATP III - definíció (2001)
IDF (2005)
3 vagy több faktor:
Abdominális elhízás + 2 további faktor
1. Abdominális elhízás Férfi > 102 cm Nő > 88 cm
Abdominális elhízás Férfi ≥ 94 cm, nő ≥ 80 cm 1. Triglicerid ≥ 1,7 mmol/l vagy lipidcsökkentő kezelés
2. Triglicerid ≥ 1,7 mmol/l 3. HDL koleszterin Férfi < 1 mmol/l Nő < 1,3 mmol/l
A metabolikus szindróma egységes definíciója Az öt kritériumból 3 megléte igazolja a metabolikus szindróma diagnózisát
2005. április
2. HDL koleszterin Férfi < 1 mmol/l Nő < 1,3 mmol/l vagy lipidcsökkentő kezelés
4.Vérnyomás ≥ 130 / 85 Hgmm vagy kezelt hypertonia
3. Vérnyomás ≥ 130 / 85 Hgmm vagy kezelt hypertonia
5. Vércukor ≥ 6,1 mmol/l
4. Vércukor ≥ 5,6 mmol/l vagy igazolt 2TDM
2009.
1. Derékkörfogat európai populáció esetén férfiak: ≥ 94 cm, nők: ≥80 cm 2. szérum trigliceridszint ≥1.7 mmol/L 3. szérum HDL-koleszterinszint férfiak: ≤1.0 mmol/L nők: ≤1.3 mmol/L 4. vérnyomás sziszt. ≥130 és/vagy diaszt. ≥85 Hgmm 5. éhgyomri szérum vércukorszint ≥5.6 mmol/L
NCEP ATP III: JAMA 2001;285: 2486-2497 Alberti KG et al. Lancet. 2005;366:1059 –1062. Alberti KG: Circulation 120:1640-1645, 2009.
A metabolikus szindróma epidemiológiája a fejlett országokban
A felnőtt lakosság 60 %-a túlsúlyos, vagy elhízott! A szindróma prevalenciája:
Európa: 20–25 % [Magyarországra is érvényes adat]
(+ genetikai háttér) Az életkor előrehaladtával a betegség prevalenciája nő! Svédország: 25–30 %
Az elhízott serdülők akár 30 %-a érintett lehet
Fő oka: mozgásszegény életmód, helytelen táplálkozás
%
A metabolikus szindróma gyakorisága 50 45 40 35 30 25 20 15 10 5 0
45
45
60-69
>70
35 25 15 5
20-29
30-39
40-49
50-59
Central for Disease Controll (CDC) Ford ES: JAMA 2002;287:356-359
Obez és hypertoniás magyar betegeknél metabolikus szindróma gyakoriság vizsgálata
ATPIII kritérium alapján
944 beteg:
399 férfi, 545 nő
68,5% metabolikus szindrómás - férfiak: 66,2% - nők: 70.3%
Hídvégi T: Diabetologia Hungarica 2003;11:35-40.
Metabolikus szindróma prevalenciája hazánkban
2006-ban végzett reprezentatív felmérés a metabolikus szindróma prevalenciája: ATP III IDF férfi 26% 36,1% Nő 24,1% 30,1%
Szeles, G.: Diabetes, 2007, 56, A626.
A metabolikus szindrómára hajlamosító tényezők
Veszélyeztettek azok a 40 év felettiek ill. 14-18 év közöttiek, akik az alábbi ismérvek legalább az egyikével rendelkezzenek: 1. 2. 3. 4.
Hypertonia Elhízás Elsőfokú rokonok között II. típusú diabeteses Elsőfokú rokonok között korai (férfiaknál <55 év, nőknél <60 év) kardiovaszkuláris esemény vagy halálozás szerepel
5.
Kórelőzményben glükóz intolerancia vagy aterogén dyslipidaemia
6.
Kórelőzményben kardiovaszkuláris esemény vagy betegség
7.
Anyák, akik 4000 g súlynál nagyobb gyereket szültek vagy gesztációs diabetesük volt
8.
Érett, kiviselt terhesség esetén kis (<2500 g) születési súllyal születettek
Célértékek a metabolikus szindróma terápiájában Paraméterek
Célértékek
BMI
< 27 kg/m2
Haskörfogat
♂ < 94 cm; ♀ < 80 cm
Éhomi [glükóz]plazma
< 5,6 mM
Postprandialis [glükóz]capillaris vér
< 7,5 mM
HbA1c
< 6,5 %
LDL-C
< 2,6 mM (<1,8 mM)
HDL-C
♂ > 1,0 mM; ♀ > 1,3 mM
Triglicerid
< 1,7 mM
Vérnyomás
< 130/80 Hgmm
A metabolikus szindróma terápiája A terápia alapja – terápiás életmódbeli változtatások megfelelő fizikai aktivitás egészséges táplálkozás testtömegcsökkentés a dohányzás és az alkoholfogyasztás mellőzése
Testsúlycsökkentés
.
A testsúlycsökkentés a rendszeres fizikai aktivitással
37%-kos metabolikus szindróma csökkenést eredményezett. R.V. Milani: Am J Cardiol 2003;92:50-54.
Testsúlycsökkentés
Az obez és túlsúlyos kardiovaszkuláris betegeknél jelentősen javult a kardiovaszkuláris rizikófaktor, ha csökkent a súlyuk. CRP Lipidek Glükóz Ebben a csoportban alacsonyabb volt a halálozás.
C.J. Lavie: J Cardiometab Syndr 2008;3:136-140.
A diéta általános irányelvei metabolikus szindrómában • • • • • • • • • • •
A napi szükségletnél (Owen-képlet) 500-700 kcal-val kevesebb energia-bevitel. Szénhidrát-bevitel: az energia 50-60%-a (főleg komplex szénhidrátok: zöldségek, főzelékek, gyümölcsök, alacsony glikémiás indexű gabonafélék) Fehérje: az energia 15%-a Rostbevitel: napi min. 25-30 g (teltségérzés, gyomorürülés lassítása: zöldségek, gyümölcsök, korpa, metilcellulóz). Koleszterin <200 mg/die Összes zsírbevitel: az energia 25-30%-a Telített zsírsav csökkentése: <7% PUFA: max.10%. MUFA bevitel növelése: max. 20%-ig. Konyhasó-fogyasztás korlátozása (max. napi 5 g). Alkoholbevitel csökkentése (kerülése).
A metabolikus szindróma terápiája Az elhízás gyógyszeres kezelése orlistat (Xenical®)– szelektív, nem-felszívódó lipáz-inhibitor. Hatására az
elfogyasztott zsírok mintegy 30%-a távozik a széklettel – emésztetlenül. Központi idegrendszeri hatása nincs, az étvágyat, telítettség-érzést nem befolyásolja. Napi 2-3x120 mg. A XENDOS 4 éves IGT-s vizsgálatban szignifikánsan csökkentette a T2DM manifesztálódását. GI mellékhatások.
sibutramin (Reductil®)– központi támadáspontú szer, a noradrenalin és a serotonin újrafelvételét (reuptake) gátolja. A sibutramin fő hatása a telítettségérzés növelése és a thermogenesis mérsékelt fokozása. Napi adagja 10–15 mg. Nem kellően kezelt hypertoniában (RR > 145/90 Hgmm), illetve tachycardiában ellenjavallt. Mellékhatásként kb. 10%-ban szájszárazság, alvászavar, székrekedés jelentkezhet; a tachycardia, a vérnyomás-emelkedés és az anxietas előfordulása 10% alatt van.
rimonabant (Acomplia®)– szelektív CB1-receptor antagonista (napi 20 mgos dózisban csökkenti a testsúlyt, haskörfogatot, TG-szintet, növeli a HDL-C szintet, csökkenti az éhomi inzulin-szintet, leptin, CRP-szintet, növeli a védő adiponectihn szintjét és csökkenti a HOMA-indexet─RIO vizsgálatok).
A metabolikus szindróma terápiája A szénhidrátanyagcsere-zavar gyógyszeres kezelése a kezelés gyakorlatilag megegyezik a T2DM kezelésével előnyben részesítendők a nem inzulin-szekretagóg szerek biguanidok – metformin α-glükozidáz-gátlók – acarbose thiazolidindionok – rosiglitazon, pioglitazon a GLP-1 mimetikum DDP-4 gátlók SGLT-2 gátlók
LDL
HDL emelés 1/ életmód változtatás testsúly csökkentés, dohányzás megszüntetés, fizikai aktivitás 2/ acidum nicotinicum napi 2g nál kisebb nem rontja a szénhidrát háztartást 3/ fitinsav származékok
ADA Diabetes Care 2004.27 S68-S71
Triglicerid csökkentés
1/ életmód változtatás 2,30-4,50 mmol/, > 4,5mmol/l gyógyszer > 11,30mmol/l a zsírbevitel Kevesebb mint a napi összkalória 10% 2/ Vércukor normalizálás 3/ fitinsav származékok (fenofibrat biztosabban kombinálható statinnal kifejezettebb LDL csökkentö mint a gemfibrozil 4/ acidum nicotinicum 5/ Nagydózisú statin ADA Diabetes Care 2004.27 S68-S71
A metabolikus szindróma terápiája A hypertonia gyógyszeres kezelése gyakran szükséges kombinációs kezelés előnyben részesítendők a napi egyszeri adagolással alkalmazható szerek ACE-gátlók – quinapril, ramipril, enalapril, fosinopril ARB-k – irbesartan, telmisartan, valsartan, losartan kombinált α+β-blokkolók – carvedilol hosszú hatású DHP-típusú Ca-antagonisták – amlodipin α1-receptor-blokkolók – doxasosin kis dózisú thiazid típusú diureticum – hydrochlorothiazid cardioszelektív ß-blokkolók – bisoprolol, metoprolol szelektív I1-receptor-agonisták – moxonidin, rilmenidin
SZÉNHIDRÁT ANYAGCSERÉRE KIFEJTETT HATÁS
KEDVEZŐ
KEDVEZŐTLEN
SEMLEGES
Imidazoline I1 agonista
Thiazidok
Kalcium csatorna blokkoló
Alfa1 receptor blokkoló
Béta-blokkolók (kivéve: carvedilol, nebivolol)
ACEi ARB
(kivéve: indapamide)
Metabolikus syndroma „törzsfejlődése” Civilizációs betegség
The Economist Newspaper Limited (2003), Cover illustration. The Economist; Dec. 13
