Metabolikus szindróma (tündöklése és bukása*)

Metabolikus szindróma (tündöklése és bukása*) Pánczél Pál dr. med. habil. egyetemi docens Semmelweis Egyetem III. sz. Belgyógyászati Klinika

(*Borch-Johansen K, Wareham N: Diabetologia 2010,53,597-599)

Tartalom • A metabolikus szindróma fogalmának kialakulása, fejlődése • A metabolikus szindróma egyes összetevőinek a jelentősége a kardiocerebro-vaszkuláris rizikó szempontjából • Az inzulin-rezisztencia • A dyslipidaemia • Az életmód nagy tömegeket érintő változásának (a fizikai munka szükséglet jelentős csökkenése és az élelmiszerek korlátlan rendelkezésre állása) hatása

Történelem • Lancereaux: kövér és sovány diabetes (1866) • Wilhelm Falta (Bécs, 1931): inzulin deficiens és inzulin inszenzitív cukorbetegség (inzulin adagolásra mi történik?) • Himsworth (London, 1936): glukóz per os és inzulin iv→arteriovenosus vércukor különbség mérés→ a vázizomzatban van az inzulin érzéketlenség oka az idősebb, kövér cukorbetegekben, míg a fiatal, sovány cukorbetegek inzulin-érzékenysége nagy. • Lister (1951): a fenotípus alapján kétféle diabetes típus: az egyik fiatal, sovány, nem arteriosclerotikus, normális vérnyomású, hevenyen manifesztálódó; a másik idősebb, kövér, hypertoniás, arteriosclerotikus, alattomosan kialakuló cukorbeteségű csoport • Reaven (1988): kórélettani hypothesis, amely az inzulin rezisztenciával magyarázta a metabolikus jellegű cardiovascularis kockázati tényezők szindróma-szerű csoportosulását (kövérség, szénhidrát- és lipidanyagcserezavar, hypertonia). • Ezt követően nem az alap hypothesist vizsgálták, hanem a társulásokat és újabb és újabb tagokat javasoltak a tünet-együttesbe vonni (ennek fő oka az lehetett, hogy magát az inzulin rezisztenciát nagyon nehéznek bizonyult definiálni, klinikailag még ma sem tudjuk).

Történelem 2.

• Pickwick syndroma (alvási apnoe), hyperuricaemia, nem-alkoholos zsírmáj • PAI 1↑, hyperhomocysteinaemia,, hyperfibrinogenaemia • Mikroalbuminuria, kardiovaszkuláris autonom neuropathia • PCOS • Zsírszöveti faktorok (pl. adiponectin), endothel diszfunkció, oxidatív stressz • CRP ↑ • A társulásokat az ok-okozati viszony bizonyítékának tekintették

Metabolikus szindróma kritériumai (IDF) Hol az inzulin-rezisztencia, mint kritérium? • Centrális elhízás (haskörfogat) férfi >94 cm nő >80 cm • Triglycerid • HDL-koleszterin • Vérnyomás • Éhgyomri vércukor

>1,7 mmol/l, vagy erre ható kezelés férfi <1,0 mmol/l nő <1,3 mmol/l > 130/85 Hgmm > 6,1 mmol/l, vagy 2TDM

Történelem 3. A bukás okai… •

• • • • • • • • •

Az inzulin-rezisztencia, mint közös etiológiai tényező, valószínűtlen. Mi is az inzulin-rezisztencia? Van-e inzulin-rezisztencia gén? (Florez J.C.: Diabetologia 2008, 51, 1100-1110.) Nincs „metabolikus szindróma gén”, csak 2TDM gének (pl. TCF7L2) és obesitas gén (FTO) – Sjögren M: Diabetologia 2008, 51, 2242-2251) A kritériumok félreérthetők és nem teljesek A határértékek elvi alapja rosszul definiált A cukorbetegség bevétele a kritériumok közé megkérdőjelezhető ( a szindróma inkább a 2TDM-re jelent kockázatot … lásd a genetikai analízist) Nincs világos alapja annak, hogy az egyik CVD kockázati tényezőt bevették, a másikat meg nem A szindrómával járó CVD kockázat nem több, mint az egyes tényezőkkel járó kockázat összege Az egyes összetevőkkel járó kockázat mértéke más és más (nincs súlyozás) A szindróma terápiája nem más, mint az összetevők kezelésének együttese Bár oktatási szempontból hasznos lehet a CVD kockázati tényezők társulására felhívni a figyelmet, de inkább elfedi a lényeget: az életmód jelentős változásának szerepét. Az ezzel való szembenézést is gátolja: gyógyszerkérdéssé alakította (lásd a metabolikus szindróma kongresszusokat)

Az egyes összetevőkkel járó kockázat mértéke

jelentőség – elérés bonyolultsága – rizikótényezők komplex kezelése

NNT=number needed to treat Hány beteget kell kezelni, hogy egy eseményt megelőzzünk?

Cholesterin* 1 mmol/l

CHD (halálos Stroke (mind) és nem-fatális AMI + hirtelen NNT 5 évre halál) NNT 5 évre 59,2 177,7

CVD NNT 5 évre 44,4

Vérnyomás 10/5 Hgmm

61,8

73,7

33,6

hbA1c 0,9%

140,3

767,7

118,5

Yudkin, Richter, Gale: Diabetologia, 2010, 53, 2079-2085.

NNH (statin → diabetesre, 4 évre): 250

(Sattar N: Diabetologia 2013, 56, 686-695)

10-Year Follow-up of Intensive Glucose Control in Type 2 Diabetes (UKPDS utánkövetéses vizsgálat, „metabolikus memória”) (N Eng J Med 2008, 359, 1575-1589) Intenzív kezelés: Insulin és/vagy SU.

Hagyományos kezelés: diéta

Esetszám/

Esetszám/

Különbség/

1000 betegév

1000 betegév

1000 betegév

Bármely diabetes függő végpont

48,1

52,2

-4,1

Diabetessel összefüggő haláleset

14,5

17,0

-2,5

Bármely okú haláleset

26,8

30,3

-3,5

AMI

16,8

19,6

-2,8

Stroke

6,3

6,9

-0,6

Perifériás érbetegség

2,0

2,4

-0,4

Microangiopathia

11,0

14,2

-3,2

Hiatt WR, Kaul S, Smith RJ: N Engl J Med 2013. • „Csalódást keltő azonban, hogy sem az intenzív glukóz kontroll, sem a specifikus diabetes elleni szerek használata nem jár kardiovaszkuláris haszonnal”. • „A bizonyítékok nem támogatják azt, hogy a hbA1c használata értékes kiegészítő jel (surrogate marker) a cukorbetegség és kezelésének kardiovaszkuláris kockázata és haszna megítélésében”: (mellékhatásokkal jár a megfelelő hbA1c szint csökkenés elérése…, az így elért hbA1c szint csökkenés nem tevődik át automatikusan a kardiovaszkuláris kockázat- és összmortalitás csökkenésébe) • „A cukorbetegséghez társuló kardiovaszkuláris rizikó csökkentésének optimális formája inkább a standard kardiovaszkuláris rizikófaktorok agresszív kezelése, mint az intenzív glikémiás kontroll.”

A kövérség gyakoriságával párhuzamosan növekszik a 2TDM előfordulása; a kardiovaszkuláris betegségek száma csökkent múlt

jelen és jövő

2TDM

CHD

Gale E.: Diabetologia 2004,47,1339-1342. W.J.: Internal Medicine News 2012. AHA symposium

Hyperuricaemia, mint a metabolikus szindróma része? Húgysav, mint cardiovascularis rizikófaktor? Húgysav és oxidatív stressz? • Pop-Busui R et al: Effects of triple antioxidant therapy on measures of cardiovascular autonomic neuropathy and on myocardial blood flow in type 1 diabetes: a randomised controlled trial. Diabetologia 2013, 56, 18351844. • 24 hónapos kezelés: Allopurinol (oxigén gyök képződés gátló)+ alfa lipoic acid (oxigén szabad gyök fogó) + nicotinamid (poly ADP-ribóz szintetáz gátló, oxidatív stressz hatás csökkentő) együttes adása • Nemhogy hatástalan volt, de a placebohoz képest egyes paraméterek még romlottak is (pl. miokardiális véráramlás és retenciós index C11metahydroxiephedrinnel végzett PET-tel vizsgálva) • Ong G et al: Serum uric acid does not predict cardiovascular or all-cause mortality in type 2 diabetes: the Fremantle Diabetes Study. Diabetologia, 2010, 53, 1288-1294. • Tízéves megfigyelési idő, 1294 T2DM egyén • Nem volt összefüggés a kezdeti szérum húgysav szint és a cardovascularis kockázat között.

Húgysav és NRLP3 inflammaszóma aktiválás → caspase 1 aktiválás → IL1 aktiválás → inzulin rezisztencia indukálás → metabolikus szindróma → cardiovascularis kockázat (és ha csökkentjük a húgysavat, minden megoldódik!? Az oldott húgysav miért aktiválná ezt a folyamatot?)

Mikrofotó: Pánczél Pál. Húgysav kristályok ízületi folyadékban

CHD score sheet for men using TC or LDL-C categories.

Wilson P W F et al. Circulation 1998;97:1837-1847

CHD score sheet for women using TC or LDL-C categories.

Wilson P W F et al. Circulation 1998;97:1837-1847

Inzulin-rezisztencia

Mit jelent az inzulin-rezisztencia? • Béta-sejt → vena portae → máj (májsejt inzulinreceptora → glukóz kiáramlás leállítása + apo B100 poszttranszlációs lipidizáció és VLDL2-ből VLDL1 átalakulás gátlása)→ perifériás keringés (LPL aktiválás az érfali endothelben) → izomszövet (glikogén szintézis ↑, izom-tömeg-csökkenés?) + zsírszövet (lipolysis↓) + agy (?) + vese (vizelet) • Proinzulin → inzulin + C-peptid • Mit mérjünk? Hyperinsulinaemiás clamp, HOMA, egyéb?

Reaven GM: Diabetologia 2013, 56, 1867-1868. What do we learn from measurements of HOMA-IR? • •

• •

•

•

•

Kundera: „minden egybeesésnek jelentősége van” 2013. áprilisban az ADA és az EASD hivatalos lapjaiban egy-egy közlemény jelent meg, amelyekben a HOMA-IR és a hyperinsulinaemiás clamp egymásnak totálisan ellentmondó eredményt adott Mi akkor a biológiai szignifikanciája a HOMA-IR -nek? A HOMA-IR az éhgyomri plazma inzulin- és vércukorszint mérésén alapul. Ezt befolyásolja: inzulin szekréció, inzulin clearance, bazális májbeli glukóz termelődés (glykogenolysis (75%) és glukoneogenezis (25%). DE: kontrainzuláris hormonok …(pl. cortisol, mikor? mennyi?), inzulinmérés technikai problémái (proinzulin és hasítási termékei, inzulin), stb. Tehát valószínűleg az inzulinnak azt a képességét vizsgálja az adott egyénben, hogy mennyiben tudja gátolni a májbeli glukóz termelődést („hepatikus inzulin rezisztencia”): erre utaló direkt vizsgálatot azonban nem végeztek. „Nagyfokú óvatosságot kell tanúsítani a HOMA-IR –nek, mint a teljes test-, a perifériás-, vagy hepatikus inzulin rezisztencia pontos mértékeként való használatában”

Apa: HLA DR 3/3, DQ 2/2 (1TDM) Anya: HLA DR 3/16, DQ 2/5 (egészséges)

H. Dóra, 1993.

Proband: HLA DR 3/16, DQ2/5 Pánczél, Hosszúfalusi: Orvosképzés 2010, 85: 115-119.

év

2002.

2003.

2004.

2004.

2005.

2006.

2007.

2008.

2009.

ICA

30

10

20

40

80

20

40

40

40

1,8

3,1

26,7

18,2

57,3

56,3

45,8

38,1

59,3

JDFU GADA IU/l anti-IA2

7,1

IU/l C-peptid

2,18

1,92

3,3

2,83

3,2

4,6

5,7

4,6

1,6

4,2

4,2

3,8

3,8

4,5

4,4

4,7

5,1

16,1

6,1

5,6

5,7

5,9

5,2

5,6

5,4

5,8

13,5

testsúly kg

53,7

56,5

66,5

73,0

74,0

76,0

85,0

85,3

69,9

test-

150

167

170

172

ng/ml vércukor mmol/l hbA1c %

magasság cm

165

M. Ákos: sz. 1997. 2008. áprilisban magasabb vércukor (6 – 7 mmol/l). Bethesda Kh. kontrollok, at. küldés Klinikánkra. 2011. 06. DOTE Klin. Biokémiai és Molekuláris Path. Int.: glukokináz-gén

mutáció 4371 T→G = MODY 2.

2008. nov.

2009. ápr.

2009. okt.

2010. ápr.

2010. okt.

2010.dec.

2011. márc.

2012. okt.

6,08

5,92

5,81

5,89

6,04

6,02

6,17

5,83

hbA1c %

6,06

6,08

6,51

6,35

6,31

6,3

6,33

6,12

ICA, GADA

neg.

neg.

neg.

neg.

neg.

neg.

neg.

neg.

1,24

0,89

0,93

0,73

0,87

40,3

44,9

46,4

49,6

51,2

166

167

diéta

diéta

vércukor mmol/l

IU/l C-peptid

0,94

ng/ml testsúly

33,2

35,1

38,1

kg test-magasság

165

183

cm. kezelés

diéta

diéta

diéta

diéta

diéta

diéta

K. Károlyné 1988-óta diabetes mellitus 25 év betegségtartam 2001-ben 1 évig met+pioglitazon. 2002-2006. csak metformin (7-14 mmol/l vércukor, 7-10% hbA1c) C-peptid 2,38 és 2,5 ng/ml 2006-2007. Avandamet, oedema miatt elhagyta

Dátum

2008. 01.

2008. 07.

2009. 01.

2009. 07.

2009. 11.

2010.10.

2011.08.

2012.06.

Kezelés

metformin

metformin

metformin

metformin

metformin

metformin

metformin

metformin

metformin

metformin

sitagliptin

sitagliptin

sitagliptin

sitagliptin

sitagliptin

sitagliptin

sitagliptin

sitagliptin

sitagliptin

10,72

11,39

8,11

14,6

8,88

7,25

8,32

7,29

5,4

6,6

8,71

9,36

8,95

8,25

6,44

6,75

6,56

6,69

6,5

1,72

1,87

1,77

69,6

70,2

74,7

vércukor mmol/l hbAc

?

9,87

2012.09

2012.12.

%

+ejnye! C-peptid

3,7

3,32

87,1

86,7

De nem ajvé!

ng/ml

testsúly kg

86,2

84,4

81,0

74,6

73,1

K. Ferencné, sz. 1941.

55 éves korban felfedezett diabetes mellitus. 56 éves korban kezdett inzulinkezelés: ICT analóg gyors + NPH insulin 66 éves korban parox. pf. 67 éves korban NSTEMI, PTCA, stentek 70 éves korban CABG, nephropathia miatt gondozásba vétel (se. kreatinin 140 µmol/l) 71 éves korban felvétel hypoglykaemiák miatt 20 – 12 – 16 E analóg gyors, 0 – 0 – 52 E analóg tartós (Σ100 E analóg inzulin) C-peptid 7,96 ng/ml, vércukor 6,8 mmol/l , hbA1c 6,8% életmód-terápia elkezdése …

WHR=123/119=1,084 cm/cm 103 kg/160 cm. BMI 40,2 kg/m² Izomtömeg? Fotó: Pánczél Pál

Fejős Cs. 2012. január

Táplálékból származó triglicerid: chylomicron

Táplálékból származó glukóz

Endogén (hepatikus) triglicerid.: VLDL

24 óra, +4 C° Endogén (hepatikus) glukóz Egész nap emelkedett glukóz és triglicerid koncentráció a sejtek környezetében epigenetika Fotó: Pánczél Pál

Dyslipidaemia

mennyiségi: triglicerid↑, HDL-koleszterin↓ + minőségi: small dense LDL, small dense HDL

(triglyceride rich lipoproteins)

Taskinen MR: Diabetologia 2003, 46, 733-749.






Yki-Järvinen: Type 2 diabetes: remission in just a week Diabetologia (2011) 54: 2477-2479.

• 11 2TDM, kövér beteg (BMI 33,6 kg/m², hbA1c 7,4%), kevesebb, mint 4 éve fennálló betegség • 600 kcal/nap energiatartalmú étrend • 8 hetes kezelés: testsúly -15 kg, a vércukor és hbA1c normalizálódott, se. triglycerid megfeleződött, a máj zsírtartalma 70%-kal csökkent, a máj inzulinérzékenysége fokozódott, az inzulinszekréció korai fázisa fokozatosan javulva normalizálódott. • Bizonyos gyógyszerek felírásával ne fosszuk meg a beteget a fenti életmódváltás lehetőségétől és ne tegyük ki súlyos kockázatoknak! • Lehet, hogy a nem megfelelő kezelés miatt progresszív a betegség?






Az emberiség fenotípusának gusztustalan megváltozása: jóléti változat E. Gale (Diabetologia, 2004, 47, 1339-1342.) • A klinikus számára kérdés: lehet-e egy fenotípust kezelni?

• A kutató számára kérdés: milyen szabályozómechanizmusok teszik lehetővé, hogy a túlélést biztosító új homeosztázis kialakuljon?

A klinikus a kezelésével nem teszi-e lehetetlenné, hogy az új homeosztázis kialakuljon, azaz az egyén szervezete alkalmazkodjon az új életkörülményekhez? Fizikai aktivitás csökkenés + állandó, bőséges táplálék-, energiabevitel

Teremtés/evolúció (=a genetikai változatok összessége) 2 m genom/2,5 cm-en vannak gének (Falus András: Heti Válasz, 2011, 11, 56-58.)

Intenzív edukáció

Standard edukáció Costa et al. Diabetologia 2012, 55, 1319-1328. Intenzív életmód-terápa hatékonysága (FINDRISC szűrés, nagykockázatú nem-cukorbetegek, 6 órás edukációs program, 2-4 részletben, egyszerre 5-15 résztvevővel, 6-8 hetente telefonkontroll: szokásos diéta, napi 30 perc közepes fizikai aktivitás, 3% testsúlycsökkenés)

NNT 4 évre 9,5 ! És, ha nincs diabetes, nem fokozódik a CV rizikó!

Az emberiség fenotípusának gusztustalan megváltozása: jóléti változat E. Gale (Diabetologia, 2004, 47, 1339-1342.) • A klinikus számára kérdés: lehet-e egy fenotípust kezelni?

• A kutató számára kérdés: milyen szabályozómechanizmusok teszik lehetővé, hogy a túlélést biztosító új homeosztázis kialakuljon?

A klinikus a kezelésével nem teszi-e lehetetlenné, hogy az új homeosztázis kialakuljon, azaz az egyén szervezete alkalmazkodjon az új életkörülményekhez? Fizikai aktivitás csökkenés + állandó, bőséges táplálék-, energiabevitel

Teremtés/evolúció (=a genetikai változatok összessége) 2 m genom/2,5 cm-en vannak gének (Falus András: Heti Válasz, 2011, 11, 56-58.)

Köszönöm a figyelmet!

1. A metabolikus syndroma részének tartották a következőket: a. hypertonia b. centrális elhízás c. hypertrigliceridaemia, alacsony HDL-koleszterin szint, 2-es típusú cukorbetegség d. mindegyiket 2. Az inzulinrezisztencia és hyperinsulinizmus következményének tartották a következőket: a. arteriosclerosis elősegítése az inzulin növekedési-faktor-szerű hatása miatt b. a hypertonia kialakulásának elősegítése az inzulin vesetubulusokra való hatása miatt c. obezitás kialakulásának elősegítése az inzulin anabolikus hatása miatt d. mindegyiket 3. A klinikai gyakorlatban az inzulin-rezisztencia becslésére csak közvetett lehetőségek vannak, mert a hyperinsulinaemiás-normoglykaemiás clamp vizsgálat invazív, időigényes és bonyolult. a. mindkét állítás igaz és közöttük összefüggés van b. mindkét állítás igaz, de közöttük nincs összefüggés c. az egyik állítás igaz, a másik hamis d. mindkét állítás hamis 4. A metabolikus syndroma klinikai diagnózisként nem használható, mert nem alkot közös patogenetikai és patofiziológiai alapon kialakult betegségegységet. a. mindkét állítás igaz és közöttük összefüggés van b. mindkét állítás igaz, de közöttük nincs összefüggés c. az egyik állítás igaz, a másik hamis d. mindkét állítás hamis 5. A betegoktatásban a metabolikus syndroma koncepció fenntartható, mert felhívja a beteg figyelmét, hogy minden ide tartozó betegségével törődnie kell, a kardiovaszkuláris rizikó csökkentése érdekében. a. mindkét állítás igaz és közöttük összefüggés van b. mindkét állítás igaz, de közöttük nincs összefüggés c. az egyik állítás igaz, a másik hamis d. mindkét állítás hamis

Fajfenntartás ↓ hanyatló

Szexualitás Örömszerzés

Létfenntartás ↓ Táplálkozás

beteges Örömszerzés

Létfenntartás ↑ Munka

rosszul értelmezett

Örömszerzés ↓

boldogtalan

társadalom

Az intenzív glukózkontroll hatása >140 000 betegév alapján Esetszám/1000/5 év CHD

-7 (p<0,03)

Stroke

-1

Vakság egy szemen

-4

Vesetranspl. + vese eredetű halál

-2

Összmortalitás

+3

Cardiovasc. mortalitás

+4

Súlyos hypoglykaemia

+47 (p<0,00001)

Yudkin, Richter, Gale: Diabetologia 2010, 53, 2079-2085.

A myocardialis infarctusok 90 %-áért felelős tényezők •

Genetika

•

Dyslipidaemia

•

Hypertonia

•

Dohányzás

•

Diabetes mellitus

•

Pszicho-szociális stressz

•

Kövérség (főleg abdominális típus)

•

Tespedő életmód

•

Rossz táplálkozási szokások (főleg kevés gyümölcs)

•

Túlzott alkoholfogyasztás (Lancet 2004, 364, 937-952.)

•

Közlekedésből származó légszennyezettség (NO2) (Diabetologia 2013,56, 36-46.) → diabeteses halálozási arány

•

Túl gyors evés (Diabetologia 2013, 56, 70-77.) → cardiovascularis kockázati tényezők (kövérség, hypertonia, lipidek, hbA1c)

•

Ha nincs diabetes, az éhgyomri vércukor és a hbA1c szint („prediabetes”) hozzátétele nem javította a cardiovascularis rizikószámítást, a rizikó a hagyományos CV kockázati tényezőkkel magyarázható (Diabetologia 2013, 56, 92-100.)

Zsírszövet (hormon szenzitív lipáz-insulin)

de-novo lipogenesis Insulin+SREBP-1c

Taskinen MR: Diabetologia 2003, 46, 733-749.

Taskinen MR: Diabetologia 2003, 46 , 733-749.

Metabolikus szindróma (tündöklése és bukása*)

Recommend Documents