ANTIRETROVIRALE BEHANDELING IN NEDERLAND

ANTIRETROVIRALE BEHANDELING IN NEDERLAND

1

SAMENSTELLING VAN DE COMMISSIE

Colofon Deze Richtlijn is tot stand gekomen onder verantwoordelijkheid van de Nederlandse Vereniging van Aids Behandelaren (NVAB). Voor de richtlijnen met betrekking tot maatregelen die de therapietrouw bevorderen is dankbaar gebruik gemaakt van de suggesties van de Werkgroep Verpleegkundig Aids Consulenten (WVAC). Om de bruikbaarheid van de richtlijn te vergroten is naast de integrale tekst van de consensus een zakboekje uitgegeven met daarin opgenomen het praktische gedeelte van de richtlijn (schema's, tabellen en beslisbomen voor de behandeling van HIV-infectie). December 2000 ISBN 90-76906-01-7 Een uitgave van: © Kwaliteitsinstituut voor de Gezondheidszorg CBO Postbus 20064 3502 LB Utrecht Tel: 030-2843922 Fax: 030-2943644 E-mail: [email protected] Internet: http://www.cbo.nl

In samenwerking met: Nederlandse Vereniging van Aids Behandelaren Universitair Medisch Centrum Utrecht Afd. Interne Geneeskunde Heidelberglaan 100 3584 CX Utrecht

Productie en realisatie:

De Commissie Richtlijnen van de NVAB bestond uit de volgende leden: • • • • • • • • • •

Van Zuiden Communications B.V. Postbus 2122, 2400 CC Alphen aan den Rijn Tel: 0172-476191 Deze publicatie is mede mogelijk gemaakt door een financiële bijdrage van Abbott Nederland B.V., Boehringer Ingelheim B.V., Bristol-Myers Squibb B.V., Glaxo Wellcome, Merck Sharp & Dohme B.V. en Roche Nederland B.V.

2

• • • • • •

Dr. J.C.C. Borleffs, internist, Universitair Medisch Centrum, Utrecht, voorzitter. Dr. K. Boer, gynaecoloog, Academisch Medisch Centrum, Amsterdam. Dr. C.A.B. Boucher, viroloog, Universitair Medisch Centrum, Utrecht. Dr. K. Brinkman, internist, Onze Lieve Vrouwe Gasthuis, Amsterdam. Dr. D. Burger, ziekenhuisapotheker, Universitair Medisch Centrum St Radboud, Nijmegen. Prof. dr. S.A. Danner, internist, Academisch Ziekenhuis Vrije Universiteit, Amsterdam. Mw. dr. M.E. van der Ende, internist, Ziekenhuis Dijkzigt,Academisch Ziekenhuis, Rotterdam. Prof. dr. R. de Groot, kinderarts, Sophia Kinderziekenhuis,Academisch Ziekenhuis, Rotterdam. Dr. R.H. Kauffmann, internist, Leyenburg Ziekenhuis, Den Haag. Dr. P. Koopmans, internist, Universitair Medisch Centrum St Radboud, Nijmegen. Dr. F. Kroon, internist, Leids Universitair Medisch Centrum, Leiden. Prof. dr. J.M.A. Lange, internist, Academisch Medisch Centrum, Amsterdam. Dr. P. Reiss, internist, Academisch Medisch Centrum, Amsterdam. Mw. dr. M.M.E. Schneider, internist, Universitair Medisch Centrum, Utrecht. Dr. G. Schrey, internist, Academisch Ziekenhuis, Maastricht. Dr. F. de Wolf, viroloog, Academisch Medisch Centrum, Amsterdam.

3

INHOUDSOPGAVE 1. 1.1 1.2 1.2.1 1.2.2 1.2.3

RICHTLIJN ANTIRETROVIRALE BEHANDELING IN NEDERLAND Voorwoord Therapie bij volwassenen Criteria voor start Uitgangspunten Karakteristieken en doseringsschema's van de verschillende antiretrovirale middelen

? ? ? ? ?

1.2.4 1.2.5 1.2.6 1.3 1.3.1 1.3.2 1.3.3 1.3.4 1.4 1.4.1 1.4.2 1.4.3 1.4.4 1.5 1.6 1.7 1.8 1.8.1 1.8.2 1.8.3 1.8.4 1.8.5 1.9 1.9.1 1.9.2 1.9.3 1.10 1.10.1 1.10.2 1.10.3 1.11 1.12 1.13

Combinatiebehandeling Plaats van 'drug holidays' Salvagetherapie Therapie bij kinderen (Laboratorium-)criteria voor start Uitgangspunten Doseringsschema's bij kinderen Combinatiebehandeling Monitoring Algemene uitgangspunten Definitie van falen Beslisboom bij eerste- en tweedelijnstherapie Beleid bij derde- en verderelijnstherapie Laag aantal CD4+-cellen bij goede virussuppressie Behandeling acute HIV-infectie Therapietrouwbevorderende maatregelen Behandeling tijdens zwangerschap Behandeling van de zwangere: uitgangspunten Stroomdiagram met betrekking tot het antiretrovirale beleid Behandeling van de pasgeborene: uitgangspunten Keuze van antiretrovirale medicatie bij de pasgeborene Laboratoriumonderzoek bij pasgeborene van HIV-seropositieve moeder Behandeling HIV-2 bij volwassenen (Laboratorium-)criteria voor start Monitoring bij patiënten met antiretrovirale therapie Monitoring bij patiënten zonder antiretrovirale therapie Bijzondere omstandigheden Adviezen m.b.t. inname na braken Adviezen m.b.t. inname bij vergeten van 'slikmoment' Adviezen m.b.t. gebruik antiretrovirale middelen door de sonde Behandeling hepatitiden in combinatie met HIV-behandeling Behandeling tuberculose Bijwerkingen

? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ?

4

?

1.13.1 1.13.2 1.13.3 1.14 1.15 1.15.1 1.15.2 1.16 1.17 1.18

Verandering lipiden- en glucosespectrum Lipodystrofie Management van mitochondriale toxiciteit ten gevolge van NRTI's Interacties Profylaxe van opportunistische infecties Primaire profylaxe Secundaire profylaxe Post Exposure Profylaxe na prikaccident en onveilig seksueel contact Vaccinatiebeleid Routinelaboratoriumonderzoek en ander onderzoek

? ? ? ? ? ? ? ? ? ?

Bijlage 1: Toelichting / noten Bijlage 2: Literatuur

? ?

Het CBO: Richtlijnontwikkeling - elke schakel telt

?

5

1.

6

RICHTLIJN ANTIRETROVIRALE BEHANDELING IN NEDERLAND

7

R I C H T L I J N

1.1 VOORWOORD

Inleiding Inzichten over de beste diagnostiek en therapie bij HIV-infectie veranderen snel. In navolging van andere westerse landen kende ook Nederland sinds 1996 richtlijnen voor antiretrovirale behandeling. Sindsdien zijn er zoveel nieuwe ontwikkelingen geweest dat een uitgebreide revisie nodig was. De consensus is tot stand gekomen onder verantwoordelijkheid van de Nederlandse Vereniging van Aids Behandelaren (NVAB). Doelstelling De doelstelling van deze richtlijn is om op grond van de wetenschappelijke stand van zaken gefundeerde aanbevelingen te doen voor het antiretrovirale beleid bij patiënten met een HIV infectie.Anders dan bij de voorgaande richtlijnen heeft de NVAB ervoor gekozen om iets bredere richtlijnen uit te geven dan uitsluitend de antiretrovirale therapie in engere zin. Zo wordt ook aandacht geschonken aan de behandeling van kinderen, het beleid bij bijwerkingen, de behandeling van zwangeren ter voorkoming van HIV transmissie van moeder naar kind, profylaxe van opportunistische infecties, vaccinatie en post-exposure profykaxe. Op deze manier wil de NVAB bijdragen tot een zo goed mogelijke patiëntenzorg. Gebruikers richtlijn De gebruikers van de richtlijn zijn medisch specialisten die patiënten met HIVinfectie behandelen. De medische zorg rond HIV-infectie kent een duidelijke infrastructuur in Nederland. Er zijn in totaal twaalf centrumziekenhuizennoot 1 en tien daaraan geaffilieerde ziekenhuizen waar ook relatief veel patiënten met HIVinfectie worden gezien. Naar schatting nemen deze instellingen meer dan 80% van alle patiënten die tweedelijns zorg zoeken, voor hun rekening. De centrale behandelaars in deze ziekenhuizen zijn allen lid van de NVAB; de in HIV-infectie gespecialiseerde verpleegkundigen (deels ook aids-consulenten genoemd) zijn verenigd in de Werkgroep Verpleegkundig Aids Consulenten (WVAC). Het grootste deel van het klinisch onderzoek gebeurt onder auspiciën van het Nationaal Aids Therapie Evaluatie Centrum (NATEC). Werkwijze commissie De aanbevelingen zijn opgesteld door een commissie van de NVAB, waarin alle voor deze aanbevelingen belangrijke beroepsgroepen vertegenwoordigd waren (internisten, kinderartsen, gynaecologen, virologen en farmacologen). De respectievelijke wetenschappelijke verenigingen (Nederlandsche Internisten Vereeniging, Nederlandse Vereniging voor Kindergeneeskunde, Nederlandse Vereniging voor Obstetrie en Gynaecologie, Nederlandse Vereniging voor Medische Microbiologie

8

A N T I R E T R O V I R A L E

B E H A N D E L I N G

I N

N E D E R L A N D

en Nederlandse Vereniging van Ziekenhuisapothekers) ondersteunden de richtlijnontwikkeling en de samenstelling van de commissie. In een periode van vier maanden heeft de commissie in enkele vergaderingen een conceptrichtlijn opgesteld. Op grond van specifieke deskundigheid schreven leden van de commissie, afzonderlijk of in subgroepen, teksten die in de vergaderingen werden besproken en geaccordeerd.Tevens werd daarbij door de auteurs de recente wetenschappelijke literatuur op dat terrein besproken. De teksten zijn samengevoegd in een document dat vervolgens aan alle leden van de NVAB is toegestuurd. In een speciaal daarvoor uitgeschreven vergadering op 30 mei 2000 is het document besproken, op sommige punten aangepast en goedgekeurd. De aanbevelingen zijn voor een belangrijk deel gebaseerd op de Amerikaanse richtlijnen zoals die onlangs zijn gepubliceerd (Carpenter CCJ, Cooper DA, Fischl MA et al. Antiretroviral Therapy in Adults. Updated Recommendations of the International AIDS Society-USA Panel. JAMA 2000;283:381-390). Voor hoofdstuk 7 (therapietrouwbevorderende maatregelen) is dankbaar gebruik gemaakt van een verpleegplan ontwikkeld door de WVAC. In de aanbevelingen wordt uitgegaan van de momenteel in Nederland geregistreerde antiretrovirale middelen. Nieuwere middelen die reeds op 'compassionate-use'basis verkrijgbaar zijn, worden niet besproken. De NVAB is zich ervan bewust dat deze aanbevelingen een beperkte 'halfwaardetijd' hebben (de verwachting is dat in 2002 een aanvulling op de aanbevelingen nodig zal zijn), want zowel nieuwe inzichten in de pathogenese van de HIV-infectie als de komst van krachtiger en patiëntvriendelijker middelen zullen regelmatig noodzaken tot bijstelling. Gelukkig maar. Om het gebruik van de aanbevelingen te vergroten is naast de integrale tekst van de consensus een zakboekje uitgegeven met daarin opgenomen het praktische gedeelte van de consensus (schema's, tabellen en beslisbomen voor de behandeling van HIV-infectie). De aanbevelingen in deze richtlijn worden als volgt geclassificeerd: A De behandeling moet in alle gevallen worden aangeboden B De behandeling moet in het algemeen worden aangeboden C De behandeling is optioneel D De behandeling wordt in het algemeen niet aangeboden E De behandeling moet nooit worden aangeboden I Bewezen op grond van ten minste één gerandomiseerde studie met klinische eindpunten II Bewezen op grond van klinische studies met surrogaatmarkers als eindpunt III Voorgesteld op grond van de mening van experts

Prof. dr. S.A. Danner, voorzitter NVAB Dr. J.C.C. Borleffs, voorzitter Commissie Richtlijnen van de NVAB

9

R I C H T L I J N


1.2 THERAPIE BIJ VOLWASSENEN


I N

N E D E R L A N D

1.2.3 Karakteristieken en doseringsschema's van de verschillende geregistreerde antiretrovirale middelen

1.2.1 Criteria voor startnoot 2 Mg per tablet/ capsule

Wanneer beginnen met antiretrovirale therapie? Kliniek CDC categorie B, C CDC categorie A

CD4+-cellen, per mm3 elke uitslag <350 350-500

>500

HIV-1-RNA, kopieën per ml elke uitslag elke uitslag <5.000 5.000-30.000 >30.000 <5.000 5.000-30.000 >30.000

Behandelinga ja ja overwegenc ja ja nee overwegenc ja

Motivatieb AI AI BIII BII BII CIII CIII CII

a. De standaardbehandeling is triple-therapie. Bij een hoge viral load (>300.000 kopieën/ml) valt quadruple-therapie te overwegen [Montaner, persoonlijke mededeling, zie literatuurreferentie 1]. b. De aanbevelingen worden als volgt gemotiveerd: A, behandeling moet in alle gevallen worden aangeboden; B, behandeling moet in het algemeen worden aangeboden; C, behandeling is optioneel; D, behandeling wordt in het algemeen niet aangeboden; E, behandeling moet nooit worden aangeboden; I, bewezen op grond van tenminste één gerandomiseerde studie met klinische eindpunten; II, bewezen op grond van klinische studies met surrogaatmarkers als eindpunt; III, voorgesteld op grond van de mening van experts. N.B. Deze classificatie van aanbevelingen wordt in alle adviezen van deze consensus toegepast. c. Afhankelijk van kliniek, kans op adequate therapietrouw, te verwachten toxiciteit van de anti-HIV-behandeling (in geval van co-medicatie).

1.2.2

Uitgangspunten

De volgende afwegingen spelen een rol bij de beslissing over antiretrovirale behandeling: - langetermijneffecten en bijwerkingen zijn onbekend; - goede motivatie en compliance nodig; - eerste cocktail is het meest effectief; - bij voorkeur een 2 dd doseringsschema; - combinatie van twee NRT-remmers plus één proteaseremmer is even effectief als combinatie van twee NRT-remmers plus één NNRT-remmer; - bij DOT-indicatie 1 dd doseringsschema overwegen; - bij hoge viral load (>300.000 kopieën/ml) quadruple-therapie overwegen. De volgende criteria spelen een rol bij de therapiekeuze: - effectiviteit; - toedieningsgemak; - toxiciteit / interacties; - zwangerschap; - resistentieprofiel (indien voorhanden).

10

Pillen (n) Wel of per 24 niet met uur maaltijd

Toxiciteita,b,c

d

Interacties

Standaarddosering (mg)

Afwijkende dosering (mg)

Retrovir® zidovudine AZT

100 300

6 2

n.v.t.

neutropenie anemie

-

2 dd 300

Zerit® stavudine d4T Videx® didanosine ddI Hivid® zalcitabine ddC

30 40

2

n.v.t.

neuropathie

-

2 dd 40

2 dd 30 bij <60 kg

100

4

nuchter

pancreatitis neuropathie

-

1 dd 400

1 dd 250 bij <60 kg

0,75

3

n.v.t.

neuropathie orale ulcera

-

3 dd 0,75

2 dd 1,5 tablet

150

2

n.v.t.

hoofdpijn

-

2 dd 150

1 dd 300 bij 1 dd doseringsschema

300/150

2

n.v.t.

zie AZT en 3TC

-

2 dd 300/150

Ziagen abacavir ABC

300

2

n.v.t.

ernstige allergische reactie

-

2 dd 300

Viramune® nevirapine NVP

200

2

n.v.t.

exantheem stijging leverenzymen toxische hepatitis

+

2 dd 200

Stocrin® efavirenz EFZ

200

3

n.v.t.

exantheem CSZ-afwijkingen

+

1 dd 600

Crixivan® indinavir IDV

400

6

nuchter

nephrolithiasis hyperbilirubinemie

+

3 dd 800

Norvir® ritonavir RTV

100

12

met voedsel diarree tintelingen mond hypertriglyceridemie

++

2 dd 600 (7,5 cc)

Invirase® saquinavir-hgc SQV-hgc

200

met vetrijk voedsel

diarree

+

n.v.t.e

Fortovase® saquinavir-sgc SAQ-sgc

200

18

met vetrijk voedse

diarree

+

3 dd 1200

Viracept® nelfinavir NFV

250

10

met voedsel diarree

+

2 dd 1250

Agenerase® amprenavir APV

150

16

geen vetrijk diarree voedsel hoofdpijn exantheem

+

2 dd 1200 mg

Epivir® lamivudine 3TC Combivir® ®

1 dd 400 bij 1 dd doseringsschema

2 dd 20/kg bij <50 kg

a. Dit betreft uitsluitend de meest voorkomende toxiciteit. Zie voorts de bijsluitertekst van de betreffende middelen. b. Voor mitochondriale toxiciteit van de NRTI's: zie paragraaf 1.13.3. c. Algemene toxiciteit van proteaseremmers: diabetes mellitus, stoornissen in lipidenspectrum, lipodystrofie. Zie voorts de bijsluitertekst van de betreffende middelen. d. Dit betreft interacties met zowel andere anti-HIV-middelen als niet-anti-HIV-middelen. e. Er is geen indicatie voor saquinavir-hgc als enige proteaseremmer bij triple-therapie.

11

R I C H T L I J N


NB. Als onderdeel van de antiretrovirale behandeling wordt soms hydroxyurea voorgeschreven (2 dd 500 mg).Behoudens hematotoxiciteit kan mitochondriale toxiciteit ten gevolge van hydroxyurea optreden. Doseringsschema's bij combinatie met proteaseremmers

Pillen (n) per 24 uur indinavir plus ritonavir (800/100) indinavir plus ritonavir (400/400) saquinavir plus ritonavir (400/400)

Wel of niet met maaltijd

Toxiciteit

Interacties

Standaard dosering (mg)

8

met voedsela

zie individuele zie individuele 2 dd 800 IDV plus 2 middelen middelen dd 100 RTV

10

met voedsela

zie individuele zie individuele 2 dd 400 IDV plus 2 middelen middelen dd 400 RTV

12

met vetrijk voedsel

zie individuele zie individuele 2 dd 400 SQV-hgc middelen middelen plus 2 dd 400 RTV

Afwijkende dosering (mg) 1 dd 1200 IDV plus 1 dd 400 RTV bij 1 dd doseringsschema

1 dd 1600 SQV-hgc plus 1 dd 100 RTV bij 1 dd doseringsschema

a. Inname met voedsel wordt geadviseerd omdat daardoor de indinavir-piekspiegel wordt verlaagd zonder invloed op de AUC of dalspiegel, waardoor de kans op nierstenen afneemt.

1.2.4


I N

N E D E R L A N D

Combinatiebehandelingnoot 3

Aanbevolen 2 NRT-remmers combinaties met 3 AZT + 3TC (AI) antiretrovirale middelen AZT + ddI (AI) d4T + 3TC (AII) d4T + ddI (AII)

plus

1 proteaseremmer RTV (AI) NFV (AII) SAQ/RTV (BII) IDV/RTV (BII)

2 NRT-remmers AZT + 3TC (AI) AZT + ddI (AI) d4T + 3TC (AII) d4T + ddI (AII)

plus

1 NNRT-remmer EFZ (AII) NVP (BII)

Alternatieve combinaties 2 NRT-remmers van 4 antiretrovirale AZT + 3TC middelen bij patiënten AZT + ddI een hoge viral load (HIV-RNA >300.000 kopieën/ml) 3 NRT-remmers AZT + 3TC + ABC

plus

1 proteaseremmer RTV NFV SAQ/RTV IDV/RTV

plus

1 proteaseremmer (CIII) RTV NFV SAQ/RTV IDV/RTV

3 NRT-remmers AZT + 3TC + ABC

plus

1 NNRT-remmer (CIII) EFZ NVP

Alternatieve combinaties 2 NRT-remmers bij indicatie voor een ddI + 3TC 1 dd doseringsschema

plus


2 NRT-remmers ddI + 3TC

plus

2 proteaseremmers (CIII) SAQ/RTV IDV/RTV

3 NRT-remmers AZT + 3TC + ABC (BII) d4T + 3TC + ddI (CII) plus


1.2.5 Plaats van ‘drug holidays’noot 4

Advies Met de huidige kennis van zaken wordt afgeraden een succesvolle therapie tijdelijk te onderbreken.

12

13

R I C H T L I J N


1.2.6 Salvagetherapienoot 5

I N

N E D E R L A N D

worden aangepast om een AUC te bereiken die vergelijkbaar is met de AUC's zoals die bij volwassenen worden bereikt.

Advies Indien alle antiretrovirale opties verspeeld zijn, is er weinig kans dat een salvage-regime samengesteld uit niet-experimentele middelen werkzaam zal zijn. Duidelijke richtlijnen voor salvagetherapie kunnen dan ook niet worden gegeven.

1.3 THERAPIE BIJ KINDERENnoot 6 1.3.1 (Laboratorium)criteria voor start CD4+-cellen, per mm3

Plasma HIV-1-RNA, kopieën/ml

Behandeling?

Motivatie

<1 1-2 3-6 >6 <1 1-2 3-6 >6

<1.750 <1.000 <750 <500 >1.750 >1.000 >750 >500

>5.000

ja

AIII

>5.000

ja

AIII

<1 1-2 3-6 >6

>1.750 >1.000 >750 >500

<5.000

Leeftijd (jaren)


Middel zidovudine stavudine

Retrovir® Zerit®

AZT d4T

Neonataal tot 6 wkn: 4 dd 2 mg/kg onbekend

didanosine

Videx®

ddI

zalcitabine lamivudine abacavir nevirapine

Hivid® Epivir® Combivir® Ziagen® Viramune®

ddC 3TC AZT/3TC ABC NVP

tot 3 mnd: 2 dd 250 mg/m2 onbekend tot 4 wkn: 2 dd 2 mg/kg nvt onbekend onbekend

efavirenz indinavir ritonavir saquinavir-hgc saquinavir-sgc nelfinavir

Stocrin® Crixivan® Norvir® Invirase® Fortovase® Viracept®

EFV IDV RTV SQV-hgc SQV-sgc NFV

onbekend onbekend onbekend onbekend onbekend onbekend

Pediatrisch 3 dd 120 mg/m2 tot 30 kg: 2 dd 1 mg/kg 30-60 kg: 2 dd 30 mg 1 dd 240 mg/m2 of 2 dd 120 mg/m2 3 dd 0,01 mg/kg 2 dd 4 mg/kg nvt 2 dd 8 mg/kg, max 2 dd 300 mg 2 dd 200 mg/m2 , 1e 14 dgn 1 dd 120 mg/m2 1 dd 14 mg/kg 3 dd 600 mg/m2 2 dd 400 mg/m2 onbekend onbekend 3 dd 30 mg/kg

1.3.4 Combinatiebehandeling Aanbevolen combinaties met drie antiretrovirale middelen

nee

DIII

1.3.2 Uitgangspunten


plus

1 proteaseremmer IDV (AI) NFV (AII)


plus

1 NNRT-remmer EFZ (>3 jaar; AII) NVP (BII)

Zie de uitgangspunten bij volwassenen, met dien verstande dat er bij kinderen geen indicaties zijn voor quadruple-therapie of eenmaaldaagse dosering omdat data bij kinderen hierover ontbreken. 1.3.3 Doseringsschema's bij kinderen

N.B. De plasmaspiegels kunnen sterk variëren met de leeftijd.Voor de juiste dosering van proteaseremmers dient vier weken na start van de therapie een farmacokinetische dagcurve te worden gemaakt. Afhankelijk van deze curve zal de dosering moeten

14

15

R I C H T L I J N



I N

N E D E R L A N D

1.4 MONITORING 1.4.1 Algemene uitgangspuntennoot 7 Parameter

Frequentie

kliniek aantal CD4+-cellen

continu 4 x per jaar 2 x per jaar indien HIV-1-RNA <50 kopieën/ml en CD4+-cellen >300/mm3 voor aanvang therapiea en 1, 3 en 6 maanden na start therapie, vervolgens 4 x per jaar 1, 3 en 6 maanden na start therapie, vervolgens op indicatie

HIV-1-RNA plasmaspiegel HIV-1-resistentie (genotypisch; fenotypisch na consultatie CAAMb)

- bij falen eerste- en tweedelijnstherapie en indien goede plasmaspiegel - bij falen derde- en volgende-lijnstherapie op indicatie - voorafgaand aan therapie bij patiënten met een recente infectie (<6 maanden)

a. Materiaal bewaren om in geval van later resistentieonderzoek een uitgangsmonster (tijdstip 0) te hebben.

HIV-1-RNA en plasmaspiegel t=1 mnd

HIV-1-RNA < 1,3 log ↓

HIV-1-RNA > 1,3 log ↓


<400 k/ml

bepaling resistentiea

>400 k/ml

b. CAAM: Consultatiegroep voor Advies Antiretrovirale Middelen van de NVAB.

1.4.2 Definitie van virologisch falennoot 8 Parameter

Criteria

HIV-1-RNA bij eerste- en tweedelijnstherapie

<1,3 log reductie (factor 20) na 1 maand >400 kopieën/ml na 3 maanden >50 kopieën/ml na 6 maanden


<50 k/ml

>50 k/ml

1.4.3 Beslisboom bij eerste- en tweedelijnstherapienoot 9

Advies Bij een eerste- en tweedelijnstherapie dient de viral load na 24 weken ondetecteerbaar te zijn (<50 kopieën/ml). Op de tijdstippen 1 en 3 maanden na het starten van de behandeling dient duidelijk te zijn dat de behandeling effectief is (viral load resp. gereduceerd met 1,3 (factor 20) en <400 kopieën/ml).

compliance?

uitslag plasmaspiegel

lage plasmaspiegel

t=6-12 mnd: HIV-1-RNA en CD4+ 4/jr t>12 mnd: HIV-1-RNA 4/jr CD4+ 2/jr indien >300/mm3

goede plasmaspiegel

• compliance evalueren • dosering(sschema) aanpassen

succes

geen succes

• resistentie-advies • CAAM • therapie aanpassen

a. Resistentieonderzoek is pas mogelijk bij een viral load van ca. 1.000 kopieën/ml.

16

17

R I C H T L I J N


*

1.5 LAAG AANTAL CD4+-CELLEN BIJ GOEDE VIRALE SUPPRESSIE

Advies Het algemene principe is dat bij een goede virale suppressie maar onvoldoende of uitblijvende stijging van het aantal CD4+-cellen een expectatief beleid wordt gevoerd. Eventueel valt in onderzoeksverband het gebruik van interleukine-2 te overwegen.

1.6 BEHANDELING ACUTE HIV-INFECTIEnoot 10

Advies Op dit moment is er geen eenduidig advies met betrekking tot de behandeling van acute HIV-infectie.Vooralsnog dient eventuele behandeling in onderzoeksverband plaats te vinden.

I N

N E D E R L A N D

1.7 THERAPIETROUWBEVORDERENDE MAATREGELEN*

1.4.4 Beleid bij derde- en verderelijnstherapie

Advies Bij derde- en vierdelijnstherapie is het doel van de behandeling een stabilisering van het aantal CD4+-cellen te bereiken en een verdere daling te voorkomen. Met de momenteel beschikbare antiretrovirale middelen is het niet realistisch een langdurige virale suppressie na te streven. Resistentiebepaling vindt plaats na CAAM-advies.


Advies van de landelijke Werkgroep Verpleegkundig Aids Consulenten (WVAC). Het Stappenplan is verkrijgbaar bij de WVAC.

De hier beschreven maatregelen zijn ontleend aan het 'Stappenplan antiretrovirale therapie'. Dit plan is ontwikkeld onder regie van de Werkgroep Verpleegkundig Aids Consulenten (WVAC). Het is gebaseerd op het standaardverpleegplan 'Bekende seropositieve patiënt die gaat starten met antiretrovirale therapie' van het Medisch Centrum Haaglanden (Wildenbeest 1997) en het 'Concept Stappenplan' van het Aids-fonds (1998). Het uitgangspunt van het stappenplan is dat het goed geïnformeerd zijn van een patiënt een belangrijke voorwaarde is voor therapietrouw van deze patiënt. Het geven van informatie over therapie aan de patiënt is, naast het ondersteunen van de patiënt bij de therapietrouw, ook een taak van de verpleegkundig consulent. De verpleegkundig consulent heeft kennis van zaken betreffende de medicamenteuze behandeling, is laagdrempelig en is op de hoogte van de sociale en persoonlijke omstandigheden van de patiënt. Het geven van informatie en instructie aan de patiënt zou tijdens drie of vier consulten bij de verpleegkundig consulent moeten plaatsvinden. Een deel van de consulten is gekoppeld aan een afspraak bij de aids-behandelaar. Het plan kent vier fasen die elk hun specifieke aandachtspunten hebben. Deze aandachtspunten worden hier kort beschreven. Fase 1: basisinformatie start antiretrovirale therapie De patiënt krijgt het advies met behandeling te beginnen. Er wordt uitleg gegeven over: - het waarom van dit advies; - wat met de behandeling wordt beoogd; - de voor- en nadelen van (niet) behandelen; - de medicatie zelf; bijwerkingen, noodzaak tot nauwgezet opvolgen van voorschriften, duur van de behandeling; - de noodzaak om medicijnen te combineren, resistentieontwikkeling; - de gevolgen van de behandeling voor het dagelijks leven; - de huidige standaardbehandeling en eventuele alternatieven. Het is van belang dat de patiënt de tijd en de ruimte krijgt om na te denken over het al dan niet starten van de therapie. Eventueel kan de patiënt foldermateriaal of andere beschikbare informatie mee naar huis nemen.

18

19

R I C H T L I J N

Fase 2: terugkoppeling/besluitvorming antiretrovirale therapie In deze fase krijgt de patiënt de gelegenheid vragen te stellen over de behandeling. Daarnaast krijgt hij de ruimte om zijn verwachtingen en gevoelens te uiten over de behandeling. Besproken dienen te worden: - de motivatie om te starten; - de verwachtingen en eventueel eerdere ervaringen omtrent therapietrouw; - het innameschema en de voorschriften. Fase 3: start antiretrovirale therapie In deze fase maakt de patiënt samen met de behandelaar een keuze voor een combinatietherapie. De volgende punten komen aan bod: - het opstellen van een innameschema, bijvoorbeeld met behulp van het computerprogramma TOP of stickerkaarten; - het geven van specifieke informatie over de voorgeschreven medicatie; - nogmaals benadrukken van het belang van therapietrouw; - het advies om alarm, pillenwekker en pillendoos te gebruiken; - uitleggen wat de patiënt moet doen in geval van bijwerkingen. Fase 4: vervolg antiretrovirale therapie Deze fase is bedoeld om patiënten te ondersteunen bij hun medicijngebruik en om advies te geven over hoe voorkomende problemen met betrekking tot de medicatie opgelost kunnen worden. Besproken dient te worden: - hoe het met de therapie gaat; - het innameschema en de voorschriften, de bijwerkingen, klachten en de mate van therapietrouw; - eventuele aanpassingen die nodig zijn om bijwerkingen te verminderen of de therapietrouw te verhogen.


I N

N E D E R L A N D

1.8 BEHANDELING TIJDENS ZWANGERSCHAP 1.8.1 Behandeling van de zwangere: uitgangspuntennoot 11

- De indicaties voor behandeling zijn niet anders dan bij niet-zwangere vrouwen. - Bij therapie-naïeve zwangeren en een indicatie voor behandeling: na het eerste trimester van de zwangerschap starten met de combinatie AZT, 3TC en NFV of de combinatie AZT, 3TC en NVP. - Bij vrouwen die zwanger worden tijdens gebruik van antiretrovirale middelen kan de behandeling worden voortgezet, tenzij de therapietrouw door hyperemesis gravidarum wordt bemoeilijkt. 1.8.2 Stroomdiagram m.b.t. tot het antiretrovirale beleidnoot 12

HIV-RNA bij zwangerschap antiretroviraal-naïef

<10.000 k/ml

• >10.000 k/ml • zwangerschap >12 wk

HIV-RNA 24, 28, 32, 36 wk graviditeit

<400 k/ml

>400 k/ml

Behandelaar en verpleegkundig consulent stemmen hun zorg in deze vier fasen uiteraard helemaal af op de individuele behoeften en omstandigheden van de patiënt. Succes bij het bevorderen van therapietrouw zal in hoge mate worden bepaald door deze afstemming van zorg op de individuele patiënt.

anti-HIV-therapie

<400 k/ml à terme

partus per vaginam

20


<400 k/ml

weigering antiHIV-therapie

400-1000 k/ml

>1000 k/ml

sectio overwegen

electieve sectio

21

R I C H T L I J N


1.8.3 Behandeling van de pasgeborene: uitgangspunten

De volgende uitgangspunten zijn van belang bij de preventie van verticale transmissie: - antiretrovirale profylaxe wordt zo snel mogelijk gestart, in elk geval <8 uur postpartum; - start tot uiterlijk 48 uur na de geboorte is zinvol; - antiretrovirale profylaxe is zinvol, ongeacht het effect van de antiretrovirale behandeling van de moeder tijdens de zwangerschap; - in principe wordt de antiretrovirale profylaxe voortgezet tot vier weken postpartum; - geen borstvoeding of moedermelk aanbieden; - pasgeborene kan bij moeder blijven indien er geen complicaties zijn en goede observatie van medicatie-inname mogelijk is.


I N

N E D E R L A N D

• 1 x volledig bloedbeeld, ASAT, ALAT, creatinine, amylase • HIV-1-DNA PCR of HIV-1-RNA PCR - 3 maanden postpartum: • HIV-1-DNA PCR of HIV-1-RNA PCR - 18 maanden postpartum bij niet-besmette baby: • serumonderzoek op HIV-antistoffen om te bevestigen dat die niet meer aantoonbaar zijn 1.9 BEHANDELING HIV-2 BIJ VOLWASSENEN 1.9.1 (Laboratorium)criteria voor startnoot 15 Plasma HIV-2-RNAa 5.000-30.000 therapie therapie overwegenb geen therapie

1.8.4 Keuze van antiretrovirale medicatie bij pasgeborenenoot 13 Moeder tijdens zwangerschap behandeld met AZT/3TC/NFV met goede reactie (HIV-1-RNA <400 kopieën/ml) Moeder tijdens zwangerschap niet behandeld, maar HIV-1-RNA <400 kopieën/ml Moeder tijdens zwangerschap behandeld met antiretrovirale therapie met onvoldoende reactie (HIV-1-RNA >400 kopieën/ml) of moeder tijdens zwangerschap niet behandeld en onbekende of verhoogde HIV-1-RNA

- À terme neonaat: AZT 4 dd 2 mg/kg oraal en 3TC 2 dd 2 mg/kg oraal (indien AZT oraal niet mogelijk is, AZT intraveneus: 4 dd 1,5 mg/kg i.v.; 3TC is niet i.v. beschikbaar) - Premature neonaat: AZT 2 dd 1,5 mg/kg oraal van geboorte tot 2 weken postpartum, aansluitend 3 dd 2 mg/kg oraal Behandeling neonaat conform bovenstaande schema's In dit geval is de keuze van medicatie voor de pasgeborene mede afhankelijk van de medicatie van moeder tijdens de zwangerschap, de hoogte van de HIV-1-RNA load tijdens de zwangerschap en, zo mogelijk, ook van de uitslag van HIV-1 resistentiebepaling bij moeder (genotypering). In voorkomende gevallen zal soms worden gekozen voor profylaxe met drie antiretrovirale geneesmiddelen of voor andere antiretrovirale geneesmiddelen dan aangegeven in de bovengenoemde schema's. Geadviseerd wordt te overleggen met één van de kinderartsen van de drie kindercentra (Amsterdam, Rotterdam of Utrecht).

1.8.5 Laboratoriumonderzoek bij pasgeborene van HIV-seropositieve moedernoot 14

- 1e week postpartum: • 2 x volledig bloedbeeld en ASAT, ALAT, creatinine, amylase • <48 uur postpartum: HIV-1-DNA-PCR (eventueel HIV-1-RNA-PCR) • op indicatie: plasmaspiegel medicatie (niet noodzakelijk bij AZT en 3TC) - 2e-4e week postpartum: • 1 x volledig bloedbeeld, ASAT, ALAT, creatinine, amylase • plasmaspiegel medicatie: zie week 1 - 5e en 6e week postpartum (na stoppen antiretrovirale medicatie):

22

CD4+-cellen per mm3 <350 350-500 >500

<5.000 therapie overwegenb geen therapie geen therapie

>30.000 therapie therapie therapie overwegenb

a. Bepaling wordt verricht in Rotterdam (afdeling Virologie, Academisch Ziekenhuis Dijkzigt Rotterdam) b. Afhankelijk van kliniek, kans op adequate therapietrouw, te verwachten toxiciteit van de anti-HIV-behandeling (in geval van co-medicatie).

1.9.2 Monitoring bij patiënten met antiretrovirale therapie

Indien een patiënt met HIV-2-infectie wordt behandeld, gelden dezelfde richtlijnen voor de bepaling van CD4+-cellen en plasma HIV-2-RNA als bij de behandeling van HIV-1 (zie paragraaf 1.4.1). 1.9.3 Monitoring bij patiënten zonder antiretrovirale therapie

Bij het vervolgen van het aantal CD4+-cellen en de plasma HIV-2-RNA-load bij patiënten die niet worden behandeld, gelden de volgende richtlijnen. Er wordt hierbij van uitgegaan dat patiënten met <200 CD4+-cellen/mm3 worden behandeld ongeacht hun HIV-2-RNA-load. CD4+-cellen, per mm3 >500 200-500

HIV-2-RNA, kopieën/ml <500 <500 >500

Frequentie van bepalingen, per jaar (CD4+ en HIV-2-RNA) 1 2 4

23

R I C H T L I J N


1.10 BIJZONDERE OMSTANDIGHEDEN 1.10.1 Adviezen m.b.t. inname na braken (BIII)noot 16

Advies - Als geneesmiddel nuchter is ingenomen (bijv. didanosine, indinavir): • binnen 1 uur na inname: opnieuw medicatie innemen • langer dan 1 uur na inname: niets innemen • bij aanwezigheid van restanten medicatie in braaksel: altijd medicatie opnieuw innemen - Als geneesmiddel met voedsel is ingenomen: • binnen 3 uur na inname: opnieuw medicatie innemen • langer dan 3 uur na inname: niets innemen • bij aanwezigheid van restanten medicatie in braaksel: altijd medicatie opnieuw innemen

1.10.2 Adviezen m.b.t. inname bij vergeten van 'slikmoment' (BIII)noot 17


I N

N E D E R L A N D

1.10.3 Adviezen m.b.t. gebruik antiretrovirale middelen door de sonde (BII) Middel

Drank (sterkte)

zidovudine didanosine zalcitabine stavudine lamivudine abacavir ritonavir saquinavir indinavir

ja (10 mg/ml) nee nee nee ja (10 mg/ml) nee ja (80 mg/ml) nee ja (10 mg/ml)*

Poeder voor suspensie nee nee ja ja nee nee nee nee nee

nelfinavir nevirapine efavirenz hydroxyurea

nee nee nee nee

ja ja nee nee

Tablet vermalen ja ja ja n.v.t. ja ja n.v.t. n.v.t. n.v.t.

Capsule openmaken ja n.v.t. n.v.t. ja n.v.t. n.v.t. nee nee ja

ja ja n.v.t. n.v.t.

n.v.t. n.v.t. ja ja

Opmerkingen voorkeur voor drank nuchter innemen

voorkeur voor drank

alleen maagsonde**; nuchter innemen

* Voorschrift te verkrijgen bij P.W.H. Hugen of D.M. Burger, Apotheek/Klinische Farmacie, UMC St. Radboud. ** Indinavir heeft maagzuur nodig voor een goede oplosbaarheid; als de capsules worden opengemaakt en de suspensie door de sonde wordt gespoeld, moet de sonde wel in de maag uitkomen. Bij een duodenumsonde moet gebruik worden gemaakt van de indinavirdrank omdat daarin indinavir al opgelost is.

1.11 BEHANDELING HEPATITIDEN IN COMBINATIE MET HIV-BEHANDELINGnoot 18

Advies Het middel dat men vergeten is in te nemen, dient alsnog direct ingenomen te worden.Vervolgens kan men dan het gewone schema vervolgen, ongeacht op welk moment men achter het vergeten komt.

24

Advies Vanwege de sterk verbeterde prognose van HIV-infectie verdient het aanbeveling een co-infectie met Hepatitis B (HBV) en/of C (HCV) te behandelen. Bij het ontbreken van een gouden standaard moet de behandeling van HBV en HCV bij voorkeur in onderzoeksverband plaatsvinden.

25

R I C H T L I J N

1.12 BEHANDELING TUBERCULOSEnoot 19

Behandeling antiretroviraal-naïeve patiënt: - indien geen indicatie voor gebruik PI's of NNRTI's: isoniazide, rifampicine, pyrazinamide en ethambutol gedurende 2 maanden, gevolgd door 4 maanden isoniazide en rifampicine (N.B. deze behandelingsduur geldt voor een pulmonale tuberculose; bij een extrapulmonale tuberculose is de duur van de behandeling 6-12 maanden); - indien wel indicatie voor start PI's of NNRTI's: (indien mogelijk) eerst beginnen met tuberculosebehandeling (isoniazide, rifampicine, pyrazinamide en ethambutol gedurende 2 maanden, gevolgd door 4 maanden isoniazide en rifampicine) en na 2-3 maanden HAART starten met ritonavir/saquinavir (400/400 mg) als PI of efavirenz als NNRTI (1 dd 800 mg bij gelijktijdig gebruik van rifampicine). Behandeling patiënt die PI's of NNRTI's gebruikt: isoniazide, rifampicine (600 mg), pyrazinamide en ethambutol gedurende 2 maanden, gevolgd door 4 maanden isoniazide, rifampicine 600 mg) plus ritonavir/saquinavir (400/400 mg) als PI of efavirenz als NNRTI (1 dd 800 mg bij gelijktijdig gebruik van rifampicine). Directly observed therapy (DOT): isoniazide, rifampicine, pyrazinamide en ethambutol gedurende 2 weken dagelijks, gevolgd door 6 weken 2 of 3 x per week; daarna isoniazide en rifampicine 2 of 3 x per week gedurende 4 maanden.



I N

N E D E R L A N D

1. Nuchter cholesterol >8 mmol/l serumtriglyceriden >4 mmol. 2. Lipoproteïne-analyse verrichten, indien LDL verhoogd (>4 mmol/l). 3. Uitsluiten van andere oorzaken van hyperlipoproteïnemie (hypothyreoïdie e.d.). 4. PI vervangen door NNRTI? ja/nee a. indien ja, effect na 3 maanden evalueren; indien cholesterol en TG ongewijzigd, behandelen als b. b. indien nee, start behandeling met cholesterolsyntheseremmer: start pravastatine* 1 dd 20 mg (max.40 mg). c. indien triglyceriden >10 mmol/l: toevoegen gemfibrozil 1 dd 900 mg. * geen interactie met cytp450 en bewezen gunstig effect op klinische eindpunten

De streefwaarden bij secundaire preventie* zijn: totaal cholesterol <5 mmol/l, triglyceriden <2 mmol/l, HDL >1 mmol/l en LDL <3 mmol/l. Behandeling zoals bij A4, startdosis pravastatine 40 mg. * hart- en vaatziekte bewezen, cholesterol >5 mmol/l, LDL >3 mmol/l

B. Hypertriglyceridemie (ernstige (>10 mmol/l nuchter)) en normaal LDL 1. Uitsluiten van andere risicofactoren (alcohol, hypothyreoïdie, adipositas etc.). 2. Indien andere factoren zijn uitgesloten, overweeg PI te vervangen door NRTI (bijvoorbeeld abacavir) of NNRTI (zie A, punt 3) en/of 3. Dieetmaatregelen. 4. Indien niet mogelijk, of als de vervanging van PI door NRTI of NNRTI niet effectief is: start behandeling met gemfibrozil 1 dd 900 mg.

1.13 BIJWERKINGEN

C. Diabetes mellitus 1.13.1 Verandering lipiden- en glucosespectrumnoot 20

A. Hypercholesterolemie De streefwaarden bij primaire preventie* zijn: totaal cholesterol <6,5 mmol/l, triglyceriden <4 mmol/l, HDL-cholesterol >1 mmol/l en LDL-cholesterol <4 mmol/l. * personen zonder klinisch manifeste hartvaatziekten

26

1. Overweeg PI te vervangen door NRTI of NNRTI (zie A, punt 3). 2. Indien niet mogelijk, start metformin 3 dd 500 mg, op geleide bloedglucose. 1.13.2 Lipodystrofienoot 21

Er zijn geen eenduidige adviezen ter behandeling c.q. bestrijding van een HIVgeassocieerd lipodystrofiesyndroom. De effectiviteit van interventies is niet vastgesteld.

27

R I C H T L I J N



I N

N E D E R L A N D

1.13.3 Management bij mitochondriale toxiciteit t.g.v. NRTI'snoot 22

Een asymptomatische, persisterende hyperlactatemie komt voor. De betekenis van een lactaat tussen de 2 en 5 mmol/l is nog onduidelijk. Een persisterend verhoogd lactaat >5 mmol/l wordt in het algemeen als ernstig pathologisch beschouwd en gaat vaak (maar niet altijd) gepaard met een acidose. Interpretatie serum lactaat: - <2 mmol/l: normaal; - 2-5 mmol/l: behoedzaam afwachten en regelmatig controleren; - >5 mmol/l: indien bij herhaling >5 mmol/l dienen de NRTI's gestopt te worden. 1.14 INTERACTIES (MOTIVATIE VAN DE ADVIEZEN VARIEERT VAN AII TOT CIII) Interagerend middel*

Anti-HIV-middel**

Acenocoumarol (ACE)

Amitriptyline (AMT)

AMP, DLV, IDV, NFV, SQV RTV RTV ABC AMP, DLV, IDV, NFV, RTV, SQV DDC, DLV, IDV, NFV AMP, DLV, IDV, NFV, SQV RTV NFV, RTV AMP, DLV, IDV, SQV RTV

Amlodipine (AML) Antacida (ANT) Astemizol (AST) Atorvastatine (ATR) Atovaquon (ATO) Bepridil (BEP) Carbamazepine (CAR)

AMP, DLV, IDV, NFV, RTV, SQV DDC, DLV, IDV, NFV AMP, DLV, EFV, IDV, NFV, RTV, SQV AMP, DLV, IDV, NFV, RTV, SQV ZDV RTV AMP, DLV, IDV, NFV, RTV, SQV

Albendazol (ALB) Alcohol (ALC) Alfentanil (ALF) Algeldraat (ALG) Alprazolam (ALP) Amfetamine en derivaten (AMF) Amiodaron (AMI)

Ciprofloxacine (CIP) Cisapride (CIS)

28

RTV RTV AMP, DLV, IDV, NFV, RTV, SQV NVP DDI AMP, DLV, EFV, IDV, NFV, RTV, SQV

Anti-HIV-middel**

Claritromycine (CLA)

AMP, DLV, IDV, NFV, RTV, SQV

Contraindicatie?

Ja Ja Ja

Ja

B: beleid A: alternatief middel B: let op toxiciteit ACE B: let op verminderde effectiviteit ACE B: let op toxiciteit en effectiviteit ALB B: let op toxiciteit ABC B: let op toxiciteit ALF B: geef DDC, DLV, IDV of NFV 2 uur voor ALG A: temazepam/lorazepam A: andere PR B: let op toxiciteit AMI B: let op toxiciteit AMT A: fluoxetine/fluvoxamine B: let op toxiciteit AML B: geef DDC, DLV, IDV of NFV 2 uur voor ANT A: cetirizine/acrivastine A: pravastatine B: let op toxiciteit ZDV

Ja

Ja

B: let op toxiciteit CAR en effectiviteit PR/NNRTR A: valproïnezuur B: let op effectiviteit NVP en CAR A: valproïnezuur A: temazepam/lorazepam B: let op toxiciteit CHP B: let op toxiciteit CIC en PR/NNRTR B: let op effectiviteit CIC en toxiciteit NVP B: geef CIP 2 uur vóór of 6 uur na DDI A: domperidon

Contraindicatie?

EFV Clindamycine (CLI) Clomipramine (CLP)

AMP, DLV, IDV, NFV, RTV, SQV RTV

Clonazepam (CLO) Clorazepaat (CLR) Clozapine (CLZ) Co-trimoxazol (CTR)

AMP, DLV, IDV, NFV, RTV, SQV RTV RTV 3TC

Cyclofosfamide (CYF) Daunorubicin (DAU) Delavirdine (DLV)

AMP, DLV, IDV, NFV, RTV, SQV AMP, DLV, IDV, NFV, RTV, SQV DDI IDV RTV

Desipramine (DES)

NVP Chloordiazepoxide (CHL) Chloorpromazine (CHP) Ciclosporine (CIC)

Interagerend middel*

Dexamethason (DEX) Diazepam (DIA)

AMP, DLV, IDV, NFV, NVP, RTV, SQV RTV AMP, DLV, IDV, NFV, SQV

Didanosine (DDI)

DLV, IDV

Dihydroergotamine (DHE) Diltiazem (DIL) Disopyramide (DSP) Disulfiram (DIS)

DDC AMP, DLV, EFV, IDV, NFV, RTV, SQV AMP, DLV, IDV, NFV, RTV, SQV RTV (andere PR's?) RTV

Doxorubicin (DOX) Doxycycline (DOY) Efavirenz (EFV)

Encaïnide (ENC) Ergotamine (ERG) Erytromycine (ERY) Ethosuximide (ETH) Etoposide (ETO) Felodipine (FEL) Fenobarbital (FEB) Fenprocoumon (FEP) Fenytoïne (FEN)

AMP, DLV, IDV, NFV, RTV, SQV DDI SQV NVP IDV RTV AMP, DLV, EFV, IDV, NFV, RTV, SQV AMP, DLV, IDV, NFV, RTV, SQV RTV AMP, DLV, IDV, NFV, RTV, SQV AMP, DLV, IDV, NFV, RTV, SQV AMP, DLV, IDV, NFV, NVP, RTV, SQV AMP, DLV, IDV, NFV, RTV, SQV RTV AMP, DLV, IDV, NFV, NVP, SQV RTV

Ja Ja

Ja

Ja Ja

Ja (RTV drank)

Ja

Ja Ja

B: beleid A: alternatief middel B: let op toxiciteit CLA en PR/NNRTR; maximaal 1 gram CLA per dag B: let op toxiciteit CLA (rash) A: azitromycine B: let op toxiciteit CLI B: let op toxiciteit CLP A: fluoxetine/fluvoxamine B: let op toxiciteit CLO A: temazepam/lorazepam B: stop 3TC gedurende behandeling met hoge dosis CTR B: let op afgenomen effectiviteit CYF B: let op toxiciteit DAU B: geef DLV 2 uur voor DDI B: verminder IDV-dosis tot 3 dd 600mg B: let op toxiciteit DES, overweeg dosisreductie DES (50%) A: fluoxetine/fluvoxamine B: let op effectiviteit PR/NNRTR A: temazepam/lorazepam B: let op toxiciteit DIA A: temazepam/lorazepam B: geef DLV of IDV minimaal 1 uur vóór of na DDI A: paracetamol, sumatriptan B: let op toxiciteit DIL B: let op toxiciteit DSP A: RTV-capsules B: let op toxiciteit DOX B: geef DOY 2 uur vóór DDI B: geef SQV niet als enige PR B: EFV 1 dd 800mg B: IDV 3 dd 1000mg A: andere PR A: paracetamol, sumatriptan B: let op toxiciteit ERY of PR/NNRTR B: let op toxiciteit ETH B: let op toxiciteit ETO B: let op toxiciteit FEL B: let op effectiviteit PR/NNRTR A: valproïnezuur B: let op toxiciteit FEP B: let op verminderde effectiviteit FEP B: let op effectiviteit PR/NNRTR A: valproïnezuur B: let op effectiviteit RTV en FEN A: valproïnezuur

29

R I C H T L I J N



Anti-HIV-middel**

Flecaïnide (FLE) Flurazepam (FLU) Fluvastatine (FLV) Ganciclovir i.v. (GAN)

RTV RTV AMP, DLV, IDV, NFV, RTV, SQV ZDV DDI RTV

Glibenclamide, gliclazide, glimepiride, glipizide (GLI) Haloperidol (HAL) Ifosfamide (IFO) Imipramine (IMI) Indinavir (IDV)

Isoniazide (INH) Isotretinoïne (ISO) Isradipine (ISR) Itraconazol (ITR)

Contraindicatie? Ja Ja

RTV AMP, DLV, IDV, NFV, RTV, SQV RTV DDI DLV NVP, EFV DDC RTV AMP, DLV, IDV, NFV, RTV, SQV DDI AMP, DLV, IDV, NFV, NVP, RTV, SQV

Ketoconazol (KET)

Kinidine (KID)

30

DDI IDV AMP, DLV, NFV, RTV, SQV NVP RTV, NFV AMP, DLV, SQV

Kinine (KIN) Lamivudine (3TC) Lamotrigine (LAM) Lansoprazol (LAN) Levothyroxine (LEV) Lidocaïne (LID) Loratadine (LOR) Maprotiline (MAP)

RTV DDC RTV DLV, IDV RTV AMP, DLV, IDV, NFV, RTV, SQV RTV RTV

Mebendazol (MEB) Medroxyprogesteron (MED) Mefloquine (MEF) Metformine (MTF) Methadon (MET)

Metronidazol (MEN)

RTV RTV RTV RTV NFV, NVP, RTV AMP, DLV, IDV, SQV ZDV RTV

Midazolam (MID)

AMP, DLV, IDV, NFV, SQV AMP, DLV, EFV, IDV, NFV, RTV, SQV

Ja Ja

B: beleid A: alternatief middel A: andere PR A: temazepam/lorazepam A: pravastatine B: let op beenmergtoxiciteit; vervang ZDV B: let op toxiciteit DDI B: let op toxiciteit GLI B: let op toxiciteit HAL B: let op afgenomen effectiviteit IFO B: let op tox iciteit IMI A: fluoxetine/fluvoxamine B: geef IDV minimaal 1 uur vóór of na DDI B: verminder IDV-dosis tot 3 dd 600mg B: verhoog IDV-dosis tot 3 dd 1000mg B: geef INH minimaal 1 uur vóór of na DDC B: let op toxiciteit ISO B: let op toxiciteit ISR B: geef ITR 2 uur voor DDI A: fluconazol B: let op toxiciteit ITR en PR/NNRTR A: fluconazol B: geef KET 2 uur voor DDI B: verminder IDV dosis tot 3 dd 600mg A: fluconazol B: let op toxiciteit KET en PR/NNRTR A: fluconazol A: IDV B: let op toxiciteit KID A: IDV B: let op toxiciteit KIN


Anti-HIV-middel**

Morfine (MOR) Nefazodon (NEF)

RTV RTV

Nevirapine (NVP)

IDV EFV SQV AMP, DLV, IDV, NFV, RTV, SQV RTV

Nifedipine (NIF) Nortriptyline (NOR)

Omeprazol (OME) Orale anticonceptiva (OAC) Paclitaxel (PAC) Paroxetine (PAR) Pimozide (PRM) Piroxicam (PRR) Prazepam (PRA) Prednis(ol)on (PRE) Probenecide (PRB) Prochloorperazine (PRO) Promethazine (PRM) Propafenon (PRP) Propoxyfeen (PRX) Pyrimethamine (PYR) Rifabutine (RFB)

DLV, IDV NFV, NVP, RTV AMP, DLV, IDV, NFV, RTV, SQV RTV RTV RTV RTV RTV ZDV RTV RTV RTV AMP, DLV, IDV, NFV, SQV RTV RTV AMP, IDV, NFV

Contraindicatie?

Ja

Ja Ja Ja

Ja

Ja

Rifampicine (RIF)

RTV, SQV

Ja

DLV

Ja

Risperidon (RIS) Saquinavir (SQV) Sertraline (SER)

EFV AMP, IDV, NFV, RTV, SQV DDI EFV DLV NVP RTV EFV, NVP RTV

Sildenafil (SIL)

AMP, DLV, IDV, NFV, SQV RTV

Simvastatine (SIM) Stavudine (d4T) Tacrolimus (TAC) Tamoxifen (TAM) Terfenadine (TER)

AMP, DLV, IDV, NFV, RTV, SQV ZDV AMP, DLV, IDV, NFV, RTV, SQV RTV AMP, DLV, EFV, IDV, NFV, RTV, SQV

I N

N E D E R L A N D

B: beleid A: alternatief middel B: let op verminderde effectiviteit MOR B: let op toxiciteit NEF A: fluoxetine/fluvoxamine B: verhoog IDV dosis tot 3dd 1000mg B: geef EFV 1 dd 800mg B: geef SQV niet als enige PR B: let op toxiciteit NIF B: let op toxiciteit NOR, overweeg dosisreductie NOR A: fluoxetine/fluvoxamine B: let op verminderde effectiviteit IDV of DLV B: kies andere methode van anticonceptie B: let op toxiciteit PAC A: andere PR of fluoxetine/ fluvoxamine A: diclofenac/ibuprofen A: temazepam/lorazepam B: let op toxiciteit PRE B: let op toxiciteit ZDV B: let op toxiciteit PRO B: let op toxiciteit PRM A: andere PR B: let op toxiciteit PRP

Ja

Ja B: let of effectiviteit LAM B: let op verminderde effectiviteit IDV of DLV B: let of effectiviteit LEV B: let op toxiciteit LID B: let op toxiciteit LOR B: let op toxiciteit MAP A: fluoxetine/fluvoxamine B: let op toxiciteit en effectiviteit MEB B: let op toxiciteit MED B: let op effectiviteit RTV B: let op toxiciteit MTF B: let op effectiviteit MET B: let op toxiciteit MET B: let op toxiciteit ZDV B: let op toxiciteit MEN; vermijd gebruik van RTV-drank B: let op toxiciteit MEN A: temazepam/lorazepam


Ja

Ja Ja Ja

B: let op toxiciteit PYR B: verminder RFB-dosis met 50%; verhoog dosis PR B: stop RFB A: IDV of NFV B: stop RFB A: NVP of EFV B: verhoog RFB-dosis tot 600mg A: rifabutine (50% dosis) + IDV of NFV B: geef RIF minimaal 1 uur vóór of na ddI B: verhoog EFV-dosis naar 1 dd 800mg A: andere NNRTR A: rifabutine (100% dosis) B: let op toxiciteit RIS B: geef SQV niet als enige PR B: let op toxiciteit SER A: fluoxetine/fluvoxamine B: let op toxiciteit SIL; begin met 25mg SIL B: let op toxiciteit SIL; maximaal 25mg SIL per 48 uur A: pravastatine

Ja

Ja

B: let op toxiciteit TAC B: let op toxiciteit TAM A: cetirizine/acrivastine

31

R I C H T L I J N



I N

N E D E R L A N D

1.15 PROFYLAXE VAN OPPORTUNISTISCHE INFECTIESnoot 23 Interagerend middel*

Anti-HIV-middel**

Thalidomide (THA) Theofylline (THE) Tiabendazol (THI) Tiotixeen (TIO) Tolbutamide (TOL) Tramadol (TRD) Trazodon (TRA)

RTV RTV RTV RTV RTV RTV RTV

Triazolam (TRI) Valproïnezuur (VAL)

AMP, DLV, EFV, IDV, NFV, RTV, SQV ZDV RTV RTV

Venlafaxine (VEN) Verapamil (VER) Vinblastine, vincristine (VIN) Warfarine (WAR)

Zalcitabine (DDC) Zidovudine (ZDV) Zolpidem (ZOL)

AMP, DLV, IDV, NFV, RTV, SQV AMP, DLV, IDV, NFV, RTV, SQV AMP, DLV, IDV, NFV, SQV RTV EFV DDI, 3TC d4T AMP, DLV, IDV, NFV, RTV, SQV

Contraindicatie?

Ja

Ja Ja Ja

B: beleid A: alternatief middel B: let op toxiciteit THA B: verhoog dosis THE met 100% B: let op toxiciteit en effectiviteit THI B: let op toxiciteit TIO B: let op toxiciteit TOL B: let op toxiciteit en effectiviteit TRD B: let op toxiciteit TRA A: fluoxetine/fluvoxamine A: temazepam/lorazepam B: let op toxiciteit ZDV B: let op effectiviteit VAL B: let op toxiciteit VEN A: fluoxetine/fluvoxamine B: let op toxiciteit VER B: let op toxiciteit VIN B: let op toxiciteit WAR B: let op effectiviteit WAR B: let op effectiviteit en toxiciteit WAR

A: temazepam/lorazepam

* Afkortingen van geneesmiddelnamen staan tussen haakjes. ** Afkortingen van de anti-HIV-middelen: ZDV = zidovudine; DDI = didanosine; DDC = zalcitabine; D4T = stavudine; 3TC = lamivudine; ABC = abacavir; SQV = saquinavir; RTV = ritonavir; IDV = indinavir; NFV = nelfinavir; NVP = nevirapine; DLV = delavirdine, AMP = amprenavir; EFV = efavirenz. Andere afkortingen: PR: proteaseremmer; NNRTR: non-nucleoside reverse-transcriptaseremmer.

1.15.1 Primaire profylaxea Pathogeen

Indicatie

Voorkeur

Alternatief

Stopcriteria

P. carinii

CD4+ <200/mm3 (AI) orofaryngeale candidiasis (AII)

cotrimoxazol 1 dd 480 mg (AII)

CD4+ >200/mm3, 3-6 mnd (CII)

T. gondii

positieve T. gondiiserologie (IgG) plus CD4+ <100/mm3

cotrimoxazol 1 dd 960 mg (BIII)

dapson 1 dd 50 mg + pyrimethamine 1/week 50 mg + folinezuurb 1/week 25 mg (BI) pentamidine aërosol 1/maand 300 mg (BI) atovaquon 1 dd 1500 mg (BI) dapson 1 dd 100 mg (CII) dapson 1/week 200 mg + pyrimethamine 1/week 75 mg + folinezuurb 1/week 25 mg (CII) cotrimoxazol 1 dd 480 mgc dapson 1 dd 50 mg + pyrimethamine 1/week 50 mg + folinezuurb 1/week 25 mg (BII) atovaquone 1 dd 1500 mg (CIII) rifabutine 1 dd 300 mg + pyrazinamide 1 dd 20 mg gedurende 2 maanden, 60 dosesd

M. tuberculosis PPD ≥ 5 mm

INH 1 dd 10-15 mg/kg (max. recent contact 300 mg) + met open TBC pyridoxine 1 dd 50 mg gedurende vroegere inadequaat 9 maanden, of niet-behandelde TBC 270 dosesd (AII) INH 2/week 20-30 mg anergische patiënten met (max. 900 mg) verhoogd risico op TBC-contact + pyridoxine1 dd (d.w.z. afkomstig uit gebied 50 mg gedurende met prevalentie van 10% of 9 maanden, 80 dosesd meer) (BIII)

CD4+ >200/mm3, 3-6 mnd

zie voorkeur en alternatief

a. Medicatie per os, tenzij anders aangegeven. b. Bij gebruik van foliumzuurantagonisten (pyrimethamine) wordt de omzetting van foliumzuur naar het werkzame tetrahydrofoliumzuur geremd. Deficiëntie moet worden voorkomen met folinezuur. Het aanzienlijk goedkopere foliumzuur is hiervoor niet geschikt. c. De gelijke effectiviteit van 480 en 960 mg cotrimoxazol is niet bewezen, maar wel zeer aannemelijk. d. Het aantal doses zoals vermeld moet worden geslikt. Indien patiënt tijdelijk is gestopt, moet de duur van de behandeling worden verlengd tot het totale aantal doses wel gehaald is.

32

33

R I C H T L I J N


Indicatie PCP

T. gondii

toxoplasma encefalitis

M. avium

gedissemineerde ziekte

CMV

eindorgaanziekte

C. neoformans bewezen ziekte

H. capsulatum bewezen ziekte

HSV

frequente/ernstige relapse

C. albicans

mucositis/vaginitis/ oesophagitis indien frequente/ernstige relapse

Alternatief Stopcriteria dapson 1 dd 100 mg (BI) CD4+ >200/mm3, 3-6 mnd dapson 1/week 200 mg + pyrimethamine 1/week 75 mg + folinezuur 1/week 25 mg (CII) atovaquon 1 dd 1500 mg (CII) pentamidine aërosol 1/maand 300 mg (BI) sulfadiazine 4 dd clindamycine 3-4 dd 300-450 CD4+ >200/mm3, 3-6 mnd 500-600 mg + mg + pyrimethamine 1 dd pyrimethamine 1 dd 50 mg + folinezuur 1 dd 50 mg + folinezuur 15 mg (BI) 1 dd 15 mg (AI) claritromycine 2 dd azitromycine 1 dd 500 mg CD4+ >200/mm3, 3-6 mnd 500 mg (AI) + + ethambutol 1 dd 15 mg/kg ethambutol 1 dd (AII) + eventueel rifabutine 15 mg/kg (AII) + 1 dd 300 mg (CI) eventueel rifabutine 1 dd 300 mg (CI) ganciclovir 1 dd ganciclovir 3 dd 1000 mg (BI) CD4+ >200/mm3, 3-6 mnd 5 mg/kg i.v. 5-7 (NB indien geen gezichtdgn/wk velduitval, goede visus andere foscavir(r) 1 dd oog, regelmatige controle 90-120 mg/kg i.v. oogarts, herstart bij CD4+ <100/mm3) fluconazol 1 dd amfothericine B 0,6-1,0 mg/kg CD4+ >200/mm3, 3-6 mnd 200 mg (AI) i.v., 1-3 keer/week (AI) itraconazol 1 dd 200 mg (BI) itraconazol 2 dd amfothericine B 1,0 mg/kg CD4+ >200/mm3, 3-6 mnd 200 mg (AI) i.v., 1 keer/week (AI) aciclovir 2 dd 400 mg valaciclovir 2 dd 500 mg Afhankelijk van kliniek (AI) (CIII) famciclovir 2 dd 500 mg (CIII) fluconazol 1 dd itraconazol OS 1 dd Afhankelijk van kliniek 100-200 mg (BI-CI) 200 mg (CI)

I N

N E D E R L A N D

1.16 POST-EXPOSURE PROFYLAXE NA PRIKACCIDENT

1.15.2 Secundaire profylaxea Pathogeen P. carinii


EN NA ONVEILIG SEKSUEEL CONTACTNOOT 24

Voorkeur cotrimoxazol 1 dd 960 mg (AII)

Advies Indien er bij een risico-inschatting na een prikaccident of een onveilig seksueel contact een reële kans op een besmetting met HIV is, moet de betrokkene op de mogelijkheid van PEP worden gewezen. De behandeling bestaat dan uit 2 dd 1 tablet AZT/3TC (300/150 mg) plus een proteaseremmer, gedurende vier weken. Het valt te overwegen om ook zo spoedig mogelijk een éénmalige dosis van nevirapine 200 mg te nemen.

1.17

VACCINATIEBELEIDnoot 25 CD4+-criteria

Vaccin

Aanbeveling

Pneumokokken

ja (BII), 0,5 ml 23-valent polysaccharidevaccin

>200

Influenza

overwegen (BIII), 1 dosis

>100

Hepatitis B

ja (BII), in risicogroepen* 10 µgr: 0, 1, 6 mnd (evt. 4e keer bij lage titer)

Hepatitis A

ja (BIII), in risicogroepen* 1440 E: 0 en 6 mnd

a. Medicatie per os, tenzij anders aangegeven.

Herhaling

bij voorkeur wachten tot na 5 jaar CD4+ t.g.v. therapie >200 is gestegen; indien deze verwachting niet bestaat dient, ondanks het feit dat de antistofvorming niet optimaal is, toch gevaccineerd te worden. jaarlijks bij voorkeur wachten tot CD4+ t.g.v. therapie >200 is gestegen; bij <100 is vaccinatie niet zinvol. Tijdens een epidemie is profylactisch gebruik of gebruik 'on demand' van een neuraminidaseremmer of amantadine op theoretische gronden aan te bevelen. n.v.t. bij voorkeur wachten tot CD4+ t.g.v. therapie >200 is gestegen; indien deze verwachting niet bestaat dient, ondanks het feit dat de antistofvorming niet optimaal is, toch gevaccineerd te worden. n.v.t. bij voorkeur wachten tot CD4+ t.g.v. therapie >200 is gestegen; indien deze verwachting niet bestaat dient, ondanks het feit dat de antistofvorming niet optimaal is, toch gevaccineerd te worden.

Opmerking

controle van antistoftiters na een volledige vaccinatie

controle van antistoftiters na een volledige vaccinatie

* Risicogroepen: personen met frequent wisselende seksuele contacten, personen werkzaam in de gezondheidszorg en patiënten die geco-ïnfecteerd zijn met hepatitis C.

34

35

R I C H T L I J N



I N

N E D E R L A N D

1.18 ROUTINE-LABORATORIUMONDERZOEK EN ANDER ONDERZOEK

Het gaat bij deze richtlijnen om routineonderzoek bij asymptomatische patiënten. Bij eerste consult bij HIV-seropositieve patiënt - bloedbeeld: Hb, Ht, ery's, celindices, leukocyten + differentiatie, trombocyten - leverfunctie: ASAT, ALAT, alkalische fosfatase, γ GT, LDH - nierfunctie: creatinine - lipidenspectrum: cholesterol, triglyceriden - glucose - HIV-RNA - CD4+-cellen - serologie: HAV, HBV, HCV, CMV, toxoplasma,TPHA (eventueel VZV bij risicogroepen) - X-thorax - Mantoux-test (eventueel Multitest) - urine: sediment, glucose, eiwit Bij controle van patiënten zonder antiretrovirale therapie - bloedbeeld: Hb, Ht, leukocyten + differentiatie, trombocyten - HIV-RNA - CD4+-cellen Bij controle van patiënten met antiretrovirale therapie - bloedbeeld: Hb, Ht, ery's, celindices, leukocyten + differentiatie, trombocyten - leverfunctie: ASAT, ALAT, alkalische fosfatase, γ GT, LDH - nierfunctie: creatinine - lipidenspectrum (cholesterol, triglyceriden, HDL-cholesterol, LDL-cholesterol; 2 x per jaar) - glucose - diversen: CK, lactaat, amylase - HIV-RNA - CD4+-cellen Andere controles - consult oogarts: bij CD4+-cellen <100/mm3 - consult gynaecoloog: 1 x per jaar een uitstrijkje, ongeacht het aantal CD4+-cellen

36

37

BIJLAGE 1: TOELICHTING/NOTEN Noot 1.

Binnen de NVAB zijn criteria opgesteld waaraan een 'Aids-behandelaar' moet voldoen. Hieruit kan men afleiden waar volgens de NVAB een 'centrumziekenhuis' aan moet voldoen. De criteria voor een Aids-behandelaar zijn als volgt: - klinisch werkzame internist of kinderarts ingeschreven in SRC-register met aantoonbare kennis en ervaring op het gebied van HIV/AIDS en opportunistische infecties (blijkens bijvoorbeeld stage infectieziekten tijdens of na de opleiding of gevolgd ander postacademisch onderwijs); - werkzaam in ziekenhuis waarin team van deskundigen op het gebied van HIV/AIDS aanwezig is, bestaande uit: • één collega-internist/kinderarts werkzaam op hetzelfde terrein, dan wel de aanwezigheid van een gestructureerd samenwerkingsverband met een ziekenhuis in de omgeving met twee of meer internisten/kinderartsen die deskundig zijn op het gebied van HIV/AIDS; • verpleegkundige met specifieke kennis op gebied van HIV/AIDS; • oogarts; • neuroloog; • dermatoloog; • longarts; • medisch microbioloog met specifieke kennis op gebied van HIV/AIDS; • bij voorkeur tevens farmacoloog; - >10 nieuwe patiënten per jaar per internist en/of >40 patiënten 'in zorg'; - >5 nieuwe patiënten per jaar per kinderarts en/of >15 patiënten 'in zorg'; - regelmatig en gestructureerd patiëntenoverleg, waaraan bij voorkeur door meerdere teamleden wordt deelgenomen (zoals bijvoorbeeld wekelijkse grote visite en polikliniek nabespreking); - goede toegankelijkheid tot inzien/naslaan literatuur (goede medische bibliotheek, toegang tot elektronische media zoals bijvoorbeeld Internet en Medline); - deelname aan bijscholingsactiviteiten georganiseerd door wetenschappelijke verenigingen op het gebied van HIV/AIDS, waaronder de Nederlandse Vereniging van Aids Behandelaren, en deelname aan congressen op het gebied van HIV/AIDS.

38

39

R I C H T L I J N

Noot 2.

Dit schema is gebaseerd op de consensus in de Verenigde Staten.2 Noot 3.

PI versus NNRTI als onderdeel van eerstelijnstherapie: er zijn geen overtuigende redenen om aan te nemen dat initiële behandeling met 2 NRTI's en 1 PI superieur is aan die met 2 NRTI's en 1 NNRTI. In een grote studie (n = 450) waarin patiënten die niet eerder waren behandeld met 3TC, een NNRTI en een PI werden gerandomiseerd naar behandeling met ZDV/3TC/EFZ of ZDV/3TC/IDV of EFZ/ IDV, bleek de combinatie ZDV/3TC/EFZ na 48 weken follow-up qua virologisch succespercentage zelfs superieur aan de triple-combinatie met IDV.3 Dit gold ook voor patiënten met een hoge baseline plasma HIV-1-RNA-load (>100.000 kopieën/ml). In de nog niet voltooide Atlantic-studie (n=200), waarin antiretroviraal-naïeve patiënten werden gerandomiseerd naar d4T/ddI/IDV of d4T/ddI/NVP of d4T/ddI/3TC, bleek bij tussentijdse analyse na 48 weken follow-up de NVP-arm niet significant te verschillen van de IDV-arm qua suppressie van de plasma HIV-1-load.4 Dergelijke vergelijkende studies zijn er niet voor DLV, een in de Verenigde Staten maar niet in Nederland geregistreerde NNRTI. In het algemeen zijn NNRTI's gebruikersvriendelijker dan proteaseremmers. Een nadeel ten opzichte van proteaseremmers is dat de 'genetic barrier to resistance development' lager ligt.5 Een enkele puntmutatie kan veelvoudige resistentie geven tegen de huidige NNRTI's. Over de langetermijnbijwerkingen van NNRTI's is minder bekend dan over die van PI's. Eventuele meerwaarde van 2 PI's versus 1 PI bij eerstelijnstherapie: behandeling met 2 PI's bevattende regimes wordt steeds meer gemeengoed. De farmacologische boosting van de bloedspiegels van andere proteaseremmers door RTV biedt de mogelijkheid tot vereenvoudiging van PI-bevattende regimes. Dat is op zichzelf een belangrijk voordeel. Of de potentie van regimes die 2 PI's bevatten groter is dan die van regimes die één PI bevatten is nog onduidelijk. In een Deense studie leek op de korte termijn (24 weken) behandeling met 2 NRTI's + RTV/SQV 400/400 mg virologisch superieur aan behandeling met 2 NRTI's + ofwel RTV ofwel IDV.6 Bij langere follow-up (48 weken) was die superioriteit evenwel verdwenen.7 In het Athena-cohort bleek starten met een 2-proteaseremmersbevattend regime niet superieur aan starten met een single-proteaseremmerbevattend regime.8 Voor- en nadelen van hydroxyurea: recent is controverse ontstaan betreffende het gebruik van hydroxyurea. Gelijktijdig gebruik van hydroxyurea zou kunnen leiden tot een toename van (ernstige) toxiciteit van NRTI's.9,10 Men moet hier echter de voor- en nadelen van hydroxyurea zorgvuldig tegen elkaar afwegen. Bij twee lethale gevallen van mitochondriale toxiciteit met d4T/ddI/hydroxyurea-bevattende regimes, die veel ophef hebben veroorzaakt,9 kan men zich afvragen of dit met een

40

B I J L A G E :

T O E L I C H T I N G

/

N O T E N

meer adequaat patiëntmanagement niet voorkomen had kunnen worden. Hydroxyurea heeft ons inziens vooralsnog een plaats in salvagetherapie, mits er zorgvuldig gemonitord wordt voor toxiciteit (maar dat is ook aangewezen in NRTI's-bevattende regimes zonder hydroxyurea). Triple-therapie met 3 NRT-remmers: valt te overwegen bij patiënten met een lage viral load (HIV-RNA <50.000 kopieën/ml). Klinische data met langdurige follow-up ontbreken echter. Quadruple-therapie: valt te overwegen bij een hoge viral load (HIV-RNA >300.000 kopieën/ml). Klinische data met langdurige follow-up ontbreken echter. Er is voorts grote voorzichtigheid geboden m.b.t. de interacties. Het verdient aanbeveling regelmatig plasmaspiegels van de voorgeschreven medicijnen te controleren. 1 dd doseringsschema: er zijn geen harde, klinische data die een met triple-therapie vergelijkbare effectiteit ervan laten zien. Enige terughoudendheid is dus geboden. Voor- en nadelen van de verschillende opties:2 Behandeling 2 NRTI's + 1 PI

2 NRTI's + 1 NNRT 2 NRTI's + 2 PI's

3 NRTI's

2 NRTI's + 1 NNRT + 1 PI

(Relatieve) voordelen aanbevolen behandelstrategieën: - klinische data - lange ervaring -

optie PI blijft minder pillen zeer krachtig gemakkelijk innameschema

(Relatieve) nadelen -

veel pillen van PI in de toekomst verbruikt langetermijntoxiciteit beperkte langetermijngegevens optie van NNRTI in de toekomst verbruikt veel pillen langetermijntoxiciteit onbekend

behandelstrategieën waarvan het langetermijneffect nog 'in onderzoek' is: - optie PI en NNRTI blijft - minder effectief bij hoge viral load - gering aantal pillen - beperkte langetermijngegevens - optie van NRTI in de toekomst verbruikt - zeer krachtig - complex innameschema - alle opties voor de toekomst verbruikt - toxiciteit

Noot 4.

Drug holidays zijn de mode van de dag. Zij worden enerzijds toegepast bij patiënten bij wie de virale suppressie adequaat is, in een poging de HIV-specifieke immuniteit te boosten,11 anderzijds bij 'uitbehandelde' patiënten in een poging de subsequente therapierespons te verbeteren door het verdwijnen van meerderheidspopulaties van resistente virussen.12 Ook dringen patiënten vaak aan op drug holidays ter verlichting van bijwerkingen. Er zijn geen gecontroleerde studies gepubliceerd of gepresenteerd die baten en gevaren van drug holidays vergelijken. Potentiële gevaren bij patiënten

41

R I C H T L I J N

bij wie de virale suppressie adequaat is, zijn een 'acuut HIV-syndroom' en het ontstaan van virale-geneesmiddelenresistentie (door sterk verschillende halfwaardetijden van de gebruikte geneneesmiddelen). Het is veel te voorbarig drug holidays aan te bevelen buiten de context van klinische trial, tenzij er geen andere mogelijkheid is geneesmiddelentoxiciteit te beteugelen. In de nationale STOP?-studie wordt de plaats van drug holidays bij salvagetherapie bestudeerd. Indien er een reden is om de behandeling (tijdelijk) te stoppen dienen, in het geval efavirenz of nevirapine onderdeel van de behandeling zijn, deze middelen een week eerder gestopt te worden dan de andere onderdelen van de combinatietherapie. De reden hiervan is dat efavirenz en nevirapine een lange halfwaardetijd hebben. Het stoppen van alle middelen tegelijkertijd leidt derhalve tot een week monotherapie met efavirenz of nevirapine en daarmee tot een grote kans op resistentie tegen NNRTI's. Noot 5.

Alle studies die over dit onderwerp zijn gedaan laten zien dat het succes van een antiretroviraal regime, afgezien van factoren als therapietrouw en geneesmiddelenspiegels, in belangrijke mate bepaald wordt door het aantal middelen in dat regime dat (nog) actief is tegen het virus van de betreffende patiënt.13 Indien alle antiretrovirale opties verspeeld zijn, is er dus weinig kans dat een salvageregime dat is samengesteld uit niet-experimentele middelen werkzaam is. Duidelijke richtlijnen voor salvagetherapie kunnen dan ook niet gegeven worden. Uit resistentiebepalingen blijkt soms dat ondanks een uitgebreide voorbehandeling met antiretrovirale middelen uit alle beschikbare klassen, er nog steeds virale gevoeligheid bestaat voor bestaande middelen. Dit kan het gevolg zijn van slechte therapietrouw, maar kan ook een drogbeeld zijn door het verdwijnen van meerderheidspopulaties van resistente virussen in afwezigheid van de betreffende geneesmiddelendruk. Om adequate salvagetherapie te bewerkstelligen zou het mogelijk moeten zijn combinaties van experimentele middelen, zonder kruisresistentie met bestaande middelen, te gebruiken. Noot 6.

Voor de standaardtherapie bij kinderen bestaan op dit moment in Nederland twee landelijke protocollen met 2 NRTI's en 1 PI. Afhankelijk van de voorbehandeling en het resistentiepatroon kan in overleg met deskundigen uit één van de drie kindercentra (Amsterdam, Rotterdam of Utrecht) voor een ander beleid worden gekozen. Noot 7.

Dit monitoringsschema is van toepassing bij patiënten die met antiretrovirale middelen worden behandeld en in virologisch en immunologisch opzicht in een stabiele situatie verkeren. Bij een dreigend virologisch falen dient de frequentie van laboratoriumonderzoek hoger te zijn. Bij niet-behandelde patiënten is de frequentie van HIV-1-RNA- en CD4+-celbepaling twee tot vier keer per jaar.

42

B I J L A G E :


/

N O T E N

Fenotypische resistentiebepaling wordt slechts verricht na overleg met de Consultatiegroep voor Advies Antiretrovirale Middelen (CAAM) van de NVAB. De reden voor een resistentiebepaling voorafgaand aan therapie is dat ca. 10% van de therapie-naïeve patiënten met AZT-resistente HIV-stammen is geïnfecteerd.14 Het valt te overwegen voorafgaand aan behandeling van patiënten uit Afrika een resistentiebepaling te verrichten vanwege een grotere diversiteit aan HIV-1-subtypes bij deze patiënten, met mogelijke gevolgen voor de gevoeligheid voor specifieke antiretrovirale middelen.15 Dit beleid is echter nog geen standaardbeleid. Noot 8.

Deze criteria van falen van een eerste- of tweedelijnstherapie zijn van toepassing op patiënten met een viral load <300.000 kopieën/ml bij aanvang van de therapie. Bij patiënten met een hogere viral load en bij patiënten met een acute HIV-infectie kan het langer duren voordat de streefwaarde van een viral load <50 kopieën/ml wordt bereikt. Noot 9.

Het uitgangspunt bij deze beslisboom is dat de antiretrovirale behandeling optimaal dient te worden gegeven en moet worden bijgesteld bij virologisch falen. Dit geldt voor de follow-up bij zowel eerste- als tweedelijnstherapie.Wat betreft de tweedelijnstherapie wordt ervan uitgegaan dat deze uit (nieuwe) middelen bestaat waarvoor geen resistentie bestaat en dat een 'hoog streefniveau' wat betreft de effectiviteit realistisch is. Bij derde- en verderelijnstherapie is een dergelijk streefniveau niet realistisch (zie paragraaf 1.4.4). De basis voor het bijstellen van de eerste- en tweedelijnsbehandeling wordt gevormd door de resultaten van genotypische resistentiebepaling. Indien deze resultaten niet beschikbaar zijn, dient de triple-therapie als volgt te worden gewijzigd: - Bij een NRTI/PI-regime worden de NRTI's vervangen door 2 nieuwe NRTI's en de PI door een NNRTI; een alternatief voor de PI-vervanging is om de PI-compoment te intensiveren met dubbel-PI-behandeling. - Bij een NRTI/NNRTI-regimen worden de NRTI's vervangen door 2 nieuwe NRTI's en de NNRTI door een PI. In de eerste zes maanden na de start van de behandeling wordt op elk moment dat er HIV-1-RNA onderzoek plaatsvindt, ook een PI- en NNRTI-plasmaspiegel bepaald. Als immers pas na een virologisch falen een spiegelbepaling plaatsvindt, is de kans groot dat door het bericht van onvoldoende effectiviteit de therapietrouw van de patiënt gewijzigd is. N.B. In alle gevallen dient een afwijkende bevinding te worden bevestigd met een tweede bepaling voordat er consequenties aan worden verbonden.

43

R I C H T L I J N

Noot 10.

Vanuit immunologisch oogpunt verdient het aanbeveling acute HIV-infecties terstond antiretroviraal te behandelen: alleen op deze wijze blijft een substantiële HIV-specifieke T-helpercelresponse behouden.16 Ook vanuit virologisch oogpunt verdient antiretrovirale behandeling van acute HIV-infecties aanbeveling: het ontstaan van een reservoir van latent geïnfecteerde cellen wordt er weliswaar niet mee voorkomen,17 maar de grootte van de totale lichaamsload van HIV kan erdoor worden beperkt.18 Anderzijds betekent vroege behandeling vroegtijdige en langdurige blootstelling aan toxische medicatie en medicalisering van patiënten die wellicht jaren zonder problemen zouden kunnen leven indien zij geen antiretrovirale behandeling zouden ontvangen. Of in tijd beperkte behandeling van acute HIVinfecties gunstige effecten heeft op de lange termijn is niet bekend. Al met al reden om aan te bevelen de behandeling van patiënten met acute HIVinfecties bij voorkeur te laten plaatsvinden in het kader van klinische studies, zoals de nationale ARES-studie of het Era-project. Noot 11.

Eén van de belangrijke onderwerpen van discussie is het beleid bij zwangerschap die ontstaan is tijdens gebruik van antiretrovirale middelen. Bij een goede virale suppressie (HIV-RNA <50 kopieën/ml) lijkt tijdelijk onderbreken van de behandeling ten tijde van de organogenese (d.w.z. de eerste vier weken na de conceptie of de eerste zes weken van de zwangerschap) geen schadelijke effecten voor de patiënte te hebben. Bij hervatting van de behandeling na enige tijd blijkt de effectiviteit ervan goed te zijn.19 Aan de andere kant is niet duidelijk wat het effect van de viral rebound is op het kind. De pragmatische benadering is derhalve dat de therapie ook in de eerste fase van de zwangerschap kan worden voortgezet, tenzij misselijkheidsklachten in de eerste periode van de zwangerschap tot onvoldoende therapietrouw leiden, met daardoor een vergrote kans op resistentieontwikkeling. Bij het tijdelijk staken van de behandeling dienen alle antiretrovirale middelen te worden gestaakt (zie ook punt 4 van deze toelichting). Met betrekking tot de veiligheid van antiretrovirale middelen in de zwangerschap, voldoen volgens de FDA alleen ddI, ritonavir, saquinavir en nelfinavir aan de voorwaarden voor categorie B (resultaten van proefdieronderzoek tonen geen schadelijk effect op foetus aan, maar gecontroleerde studies bij de mens ontbreken). Alle andere geregistreerde middelen behoren tot categorie C (resultaten van proefdieronderzoek tonen een risico op foetusschade aan, of ontbreken; humane data ontbreken eveneens).20 Noot 12.

Dit schema gaat uit van therapie-naïeve patiënten. Bij zwangeren met een viral load <10.000 kopieën/ml is preventie van HIV-transmissie de indicatie tot het voorschrijven van antiretrovirale therapie (in het tweede deel van de zwangerschap). In principe kan de therapie na de geboorte van het kind weer worden gestopt. Bij

44

B I J L A G E :


/

N O T E N

zwangeren met >10.000 HIV-RNA kopieën/ml is er een behandelindicatie, los van het doel van de preventie. In het geval een zwangere al behandeld wordt, gelden de criteria voor effectiviteit van behandeling zoals beschreven in hoofdstuk 4 van deze aanbevelingen. Noot 13.

Deze richtlijnen zijn opgesteld door het Pediatrisch HIV-overleg Nederland. De drie kindercentra in Nederland zijn het Academisch Medisch Centrum (AMC), het Sophia Kinderziekenhuis (SKZ) en het Universitair Medisch Centrum Wilhelmina Kinderziekenhuis (UMC-WKZ).Voor overleg kunt u zich wenden tot één van de kinderartsen: AMC: mw. dr. H. Scherpbier, tel. 020-5669111, zoemer 58641; SKZ : prof. dr. R. de Groot of mw. dr. N. Hartwig, tel. 010-4636363, zoemer 36780 of 36948; UMC-WKZ: mw. dr. S.Geelen of dr.T.Wolfs, tel. 030-2504000, zoemer 5011. Voorts kan worden overlegd met de Consultatiegroep voor Advies Antiretrovirale Middelen (CAAM) van de NVAB. CAAM bespreekt eenmaal per maand probleemgevallen en is bereikbaar via de secretaris, dr. J.C.C. Borleffs, internist, UMC-AZU Utrecht, tel. 030-2506228. Noot 14.

Met betrekking tot het gebruik van de HIV-1-DNA-PCR of de HIV-1-RNAPCR, is het volgende belangrijk. De HIV-1-DNA-PCR detecteert het in de leukocyt geïncorporeerde virusgenoom (is er wel of niet HIV aanwezig in de leukocyten van het kind?). Deze test is gevalideerd voor de detectie van HIV-1 bij pasgeborenen en jonge zuigelingen. De sensitiviteit van de test indien direct postpartum gebruikt is 30-40% (indien positief heeft intra-uteriene transmissie plaatsgevonden). >1 maand postpartum is de sensitiviteit 95%. De HIV-1-RNA-PCR detecteert HIV-1-RNA in het plasma en wordt beïnvloed door antiretrovirale medicatie. Indien transmissie van HIV-1 heeft plaatsgevonden zal de HIV-1-RNA-PCR in de meeste gevallen positief zijn. De test is echter nog niet gevalideerd. Noot 15.

De volgende afwegingen spelen een rol bij de beslissing over antiretrovirale behandeling bij HIV-2: - Het natuurlijk beloop van een HIV-2-infectie is langdurig asymptomatisch. In meerdere studies is het plasma HIV-2-RNA bij patiënten met >500 CD4+cellen altijd onder de detectiegrens. Bij een CD4+-celaantal tussen 200 en 500 heeft een deel een (laag) aantoonbare viral load, en onder de 200/mm3 heeft bijna iedereen een meetbare viral load.

45

R I C H T L I J N

- Langetermijneffecten en bijwerkingen onbekend. - Goede motivatie en compliance nodig. - HIV-2 is minder gevoelig voor PI's. Op het protease-gen van wild-type HIV-2 bevinden zich een aantal aminozuren die bij HIV-1 geassocieerd zijn met resistentie voor proteaseremmers. HIV-2 is ook niet gevoelig voor NNRTI's. Als gevolg hiervan is er voor HIV-2-infectie maar één effectieve cocktail. Aanbevolen wordt 2 NRTI's (AZT + 3TC of d4T + 3TC) gecombineerd met één of twee PI's. Nelfinavir en amprenavir zijn gecontraïndiceerd. N.B. Bij patiënten met een dubbelinfectie (HIV-1 en HIV-2) dienen bij het vervolgen van het effect van de antiretrovirale behandeling plasma HIV-1-RNA èn HIV-2-RNA te worden bepaald. Noot 16.

Geneesmiddelen die nuchter worden ingenomen bereiken in het algemeen binnen één uur de maximale concentratie in het bloed; bij inname met voedsel is de snelheid waarmee een geneesmiddel wordt opgenomen sterk vertraagd, omdat door voedsel de maaglediging wordt vertraagd. Piekconcentraties worden dan in het algemeen niet eerder dan drie uur na inname gezien. Door herhaalde inname van medicatie neemt de kans op bijwerkingen toe, maar dit weegt op tegen de kans op resistentievorming als gevolg van onvoldoende opname van het geneesmiddel. Als bij herhaalde toediening braken blijft optreden dient de oorzaak van het braken te worden opgespoord en kunnen eventueel tijdelijk anti-emetica worden gebruikt (domperidon, in ernstige gevallen ondansetron). Als na braken opnieuw medicatie moet worden ingenomen is het aan te raden daar even rustig voor te gaan zitten, wat water te drinken, en dan pas nieuwe medicatie in te nemen. Noot 17.

In principe dient het middel dat men vergeten is in te nemen, direct alsnog ingenomen te worden. Vervolgens kan men dan het gewone schema vervolgen, ongeacht op welk moment men achter het vergeten komt. Hierdoor zal er dus tussen de eerstvolgende twee innametijdstippen minder tijd zitten dan normaal. Het gevolg hiervan kan zijn dat er tijdelijk hogere piekconcentraties aanwezig zijn, met bijwerkingen als resultaat. Dit weegt echter op tegen het risico van subtherapeutische spiegels als gevolg van onregelmatige inname. De volgende bijzondere situaties kunnen worden onderscheiden: - Iemand komt er pas kort vóór of bij het volgende innamemoment achter dat bij het laatste innamemoment de medicatie vergeten is.Voor middelen met een lange halfwaardetijd (nevirapine, efavirenz) is het dan zinvol om een dubbele dosis in te nemen.Voor deze middelen geldt namelijk dat de steady-state concentratie wordt bepaald door de gemiddelde dosis die de afgelopen dagen

46

B I J L A G E :


/

N O T E N

is ingenomen. Door het innemen van een dubbele dosis is die gemiddelde dosis over de afgelopen dagen weer hetzelfde als bij regelmatige inname.Voor middelen met een korte halfwaardetijd (alle overige middelen) is dat niet zinvol en kan de gewone dosering worden vervolgd. - Bij indinavir is het risico van optreden van nierstenen door het kort achter elkaar (binnen 4 uur) innemen van twee doseringen te groot; aan de andere kant is het, in tegenstelling tot het oorspronkelijke advies van MSD, niet verstandig om te wachten tot het volgende innamemoment en dan de normale dosering te hervatten. Beter is om, als men zich bedenkt de laatste medicatie vergeten te zijn, meteen de indinavir in te nemen en het innameschema op te schuiven; door het berekenen van iets kortere intervallen tussen de latere doseringen is men na een aantal doseringen weer op het oude schema terug.Voorbeeld: iemand heeft als innameschema 7.00 - 15.00 - 23.00. Om 12.00 uur komt deze persoon erachter dat de ochtendmedicatie is vergeten. Op dat moment wordt alsnog de normale dosis ingenomen, de volgende doseringen worden gepland om 18.00 en 24.00 uur. De volgende dag kan het normale schema worden hervat. N.B. Deze adviezen moeten niet de indruk wekken dat het vergeten van medicatie gemakkelijk is op te vangen door deze adviezen op te volgen. De adviezen zijn niet gebaseerd op wetenschappelijk onderzoek, maar op farmacokinetische aannames. Beter is om te achterhalen waardoor het vergeten van medicatie is opgetreden, om dit in de toekomst zoveel mogelijk te voorkomen. Noot 18.

Een niet onaanzienlijk deel (8-10%) van de HIV-geïnfecteerde populatie heeft een co-infectie met HBV en/of HCV. De slechte prognose van HIV-infecties in het pre-HAART-tijdperk leidde ertoe dat behandeling van hepatitisvirusco-infecties van ondergeschikt belang werd geacht. Met de komst van HAART en daarmee van een aanzienlijk langere overleving van HIV-patiënten, is dit veranderd. Morbiditeit en mortaliteit ten gevolge van hepatitisvirus-co-infecties nopen nu tot een actiever beleid. Probleem bij de behandeling van zowel HBV- als HCV-infecties met interferon-alfa, is de aanzienlijke patiëntenbelasting die deze (naast die van de HAART) met zich meebrengt. Gebruik van 3TC bij patiënten met een HBV-infectie leidt uiteindelijk bij een groot percentage tot HBV-resistentie tegen dit middel, hoewel deze minder snel optreedt dan HIV-resistentie.21 Hiermee worden toekomstige behandelingsmogelijkheden met combinaties van NRTI gecompromitteerd. Stoppen van 3TC in patiënten met een HBV-co-infectie, kan leiden tot een ernstige hepatitis-flare.22 Standaardbehandeling van HCV-co-infecties met interferon-alfa en ribavirine, heeft mogelijk een ondermijnend effect op HAART, gezien het antagonisme tussen ribavirine en AZT of d4T.23,24 Het is dus moeilijk op dit moment duidelijke aanbevelingen te doen. Een nationale vergelijkende studie ter behandeling van

47

R I C H T L I J N

B I J L A G E :

HIV/HCV-co-infecties is gestart; een nationale vergelijkende studie ter behandeling van HIV/HBV-co-infecties is in voorbereiding. Noot 19.

De uitgangspunten bij de behandeling van tuberculose zijn: - Van de rifamycines is op dit moment alleen rifampicine in Nederland verkrijgbaar. Rifabutine is (tijdelijk) niet leverbaar. - Paradoxale reacties (verslechtering) tijdens tuberculostatica worden beschreven bij 36% van de patiënten die 'gelijktijdig' HAART starten, in tegenstelling tot bij 7% patiënten die geen HAART starten.25 - Paradoxale reacties komen met name voor bij gelijktijdige start HAART gedurende de eerste 2-3 maanden na start tuberculostatica, bij patiënten met CD4+-cellen <100/mm3.26 - Indien zich paradoxale verslechtering ten gevolge van herstel van cellulaire immuniteit voordoet, zijn corticosteroïden te overwegen. - Directly observed therapy (DOT) wordt in de Amerikaanse literatuur aangeraden voor alle HIV-patiënten. In Nederland wordt DOT voorgeschreven bij (te verwachten) niet-therapietrouwe patiënten. Noot 20.

Streefwaarden voor lipoproteïnen in 1998 vastgesteld door de European Atherosclerosis Society voor mensen zonder en met hart- en vaatziekten (in mmol/l):

Totaal cholesterol HDL (hoger/beter) LDL (lager/beter) Verhouding LDL/HDL

Zonder hart- en vaatziekten <6,5 >1,0 <4,0 <4,0

Met hart- en vaatziekten (zonder extra risicofactor) >5,0 >1,0 >3,5 >3,0

Met hart- en vaatziekten (met extra risicofactor) <4,5 <1,0 <3,0 <2,0

Eén van de belangrijkste bijwerkingen die worden waargenomen tijdens behandeling van HIV-geïnfecteerde patiënten met antiretrovirale combinatietherapie is een verslechtering van de lipiden- en glucosestofwisseling. In de literatuur is er discussie over de omvang, de pathogenese en de klinische relevantie van dit probleem. Cijfers in de literatuur schatten dat ongeveer 11-50% van de patiënten die worden behandeld met antiretrovirale combinatietherapie in de loop van de tijd diabetes en/of afwijkingen in het lipidenspectrum ontwikkelen. In de literatuur zijn meldingen te vinden van hartinfarcten en andere cardiovasculaire complicaties, kort na het starten van de antiretrovirale combinatietherapie, en eveneens gevallen van pancreatitis als gevolg van hypertriglyceridemie. De belangrijkste afwijking in het lipidenspectrum tijdens antiretrovirale combinatietherapie is een hypertriglyceridemie, waarbij een serum triglyceridenconcentratie van boven de 10 mmol/l zeker geen uitzondering is. Ook de cholesterolconcentratie (met name

48


/

N O T E N

LDL-cholesterol) kan tijdens antiretrovirale therapie stijgen, maar extreem hoge waarden, zoals voor de triglyceriden, worden slechts zelden gezien. Los van deze laboratoriumafwijkingen, wordt bij een deel van de patiënten tijdens behandeling met antiretrovirale combinatietherapie een progressieve abnormale verdeling van lichaamsvet waargenomen, het zogenaamde lipodystrofiesyndroom, dat zich klinisch met name manifesteert door middel van een abnormale vetafzetting in het abdomen, een 'buffalo hump', en het verdwijnen van vet aan de extremiteiten en in het gelaat. Dit lipodystrofiesyndroom kan - maar hoeft niet obligaat - gepaard gaan met afwijkingen in de glucose- en lipidenstofwisseling. De pathogenese van bovengenoemde metabole afwijkingen is onduidelijk; een relatie met het gebruik van proteaseremmers wordt waarschijnlijk geacht, daar afwijkingen in het glucose- en lipidenmetabolisme namelijk van begin af aan werden gevonden tijdens de klinische trials met deze geneesmiddelen. Het is echter zeker dat dit niet de enige factor is; mogelijk heeft een deel van de met het HIV geïnfecteerde patiënten al preëxistent een verminderde klaring van chylomicronen en/of andere triglyceriden transporterende lipoproteïnen, terwijl een samenhang met de NRTI's, het HIV of het herstel van de immuniteit evenmin is uitgesloten.Waarnemingen van patiënten met het lipodystrofiesyndroom die nooit met PI's of alleen met NRTI's werden behandeld, ondersteunen deze hypothese. Daarentegen lijken de metabole effecten van de zogenaamde NNRTI's minder dan die van de andere antiretrovirale geneesmiddelen, maar het is niet zeker of dit niet samenhangt met het tot op heden veel kortere gebruik. Afwijkingen in het metabolisme van corticosteroïden of van andere hormonen, met name de geslachtshormonen, zijn nooit gevonden en bieden in elk geval geen verklaring voor het lipodystrofiesyndroom. Het is tot op heden onduidelijk wat de langetermijneffecten zijn van bovengenoemde metabole veranderingen. Met name is het onzeker of gegevens over effecten van afwijkingen in het glucose-lipidenspectrum en de gunstige invloed van de behandeling van deze risicofactoren op de cardiovasculaire morbiditeit en mortaliteit in een HIV-negatieve populatie zonder meer geëxtrapoleerd kunnen worden naar HIV-seropositieve patiënten, die bovendien ook nog een andere comorbiditeit hebben en totaal verschillende co-medicatie gebruiken. Maar er is ook geen enkel argument voor de veronderstelling dat het risico bij patiënten met HIV-infectie kleiner is. Dus ook bij HIV-geïnfecteerde patiënten zijn een verhoogde cholesterolconcentratie, vooral een verhoogd LDL-cholesterolconcentratie, een verhoogde triglyceridenconcentratie en een verlaagde HDL-cholesterolconcentratie waarschijnlijk belangrijke onafhankelijke risicofactoren voor het optreden van hart- en vaatziekten. Interventieonderzoeken in HIV-negatieve populaties hebben inmiddels het definitieve bewijs geleverd dat cholesterol- en/of triglyceridenverlaging gepaard gaat met een verlaging van het risico op hart- en vaatziekten.

49

R I C H T L I J N

Richtlijnen voor de behandeling van hyperlipidemie staan beschreven in de CBOconsensus Cholesterol 199827 en in de richtlijnen van de European Atherosclerosis Society. Hierbij wordt onderscheid gemaakt tussen primaire en secundaire preventie: primaire preventie is cholesterolverlagende behandeling bij personen zonder hart- en vaatziekten, secundaire preventie vindt plaats bij patiënten met klinisch manifest hart- en vaatlijden. Bij primaire preventie zijn de streefwaarden voor cholesterolconcentraties milder dan bij secundaire preventie en zijn ze ook afhankelijk van de aanwezigheid van andere risicofactoren zoals roken, hypertensie en diabetes mellitus (zie tabel). De triglyceriden zijn niet in het consensusrapport opgenomen, hoewel triglyceriden wel worden erkend als onafhankelijke risicofactor. De EAS adviseert bij secundaire preventie medicamenteuze therapie als de triglyceriden >2,3 mmol/l zijn in combinatie met een laag HDL-cholesterol (<0,9 mmol/l). De behandeling die door de CBO-consensus wordt geadviseerd bestaat uit stoppen met roken, gewichtsreductie, dieetmaatregelen en, bij onvoldoende resultaat, cholesterolsyntheseremmers (bijvoorbeeld simvastatine of pravastatine). De eerste keus voor behandeling van (geïsoleerde) hypertriglyceridemie is een fibraat (bijvoorbeeld gemfibrozil). Op grond van de aanname dat ook bij HIV-seropositieve patiënten afwijkingen in het glucose- en lipidenmetabolisme op lange termijn leiden tot vroege atherosclerose en een verhoogd risico op cardiovasculaire morbiditeit en mortaliteit, wordt voorgesteld om hypercholesterolemie, hypertriglyceridemie en diabetes mellitus farmacologisch te behandelen. Aangezien insulineresistentie en niet een tekort aan insuline waarschijnlijk de onderliggende oorzaak is, verdient het de voorkeur om in het geval van ontstaan van diabetes mellitus de behandeling te starten met metformine. In de toekomst is er daarentegen mogelijk een plaats weggelegd voor een nieuwe klasse van orale antidiabetica, de thiazolidinedionen. Deze beïnvloeden de insulinereceptor via remming van PPAR-alpha.Vertegenwoordigers van deze klasse van geneesmiddelen zijn rosiglitazon, pioglitazon en troglitazon.28 Eén van de algemene punten van discussie hierbij is of in plaats van een geneesmiddel toe te voegen, als tussenstap nog te overwegen is om in geval van een afwijkend lipidenspectrum en/of de ontwikkeling van diabetes mellitus de proteaseremmers door een NNRTI te vervangen, ten eerste omdat een negatieve invloed van PI op de glucose- en lipidenstofwisseling vrij waarschijnlijk lijkt en ten tweede omdat het toevoegen van nóg een geneesmiddel aan de al moeilijk vol te houden combinatietherapie, een negatieve invloed zou kunnen hebben op de therapietrouw en indirect dus ook op de werkzaamheid van de antiretrovirale therapie. Het voorstel is om een dergelijke tussenstap uit te voeren. Noot 21.

In de afgelopen paar jaar zijn talloze publicaties verschenen die melding maken van veranderingen in lichaamsuiterlijk en in vet- en/of glucosestofwisseling bij personen die worden behandeld met potente combinaties van antiretrovirale middelen.29

50

B I J L A G E :


/

N O T E N

Klinisch kunnen patiënten zich presenteren met verlies van perifeer subcutaan vet (lipoatrofie van het gelaat, armen, benen en billen), evenals met vetstapeling intraabdominaal, dorsocervicaal ('buffalo hump'), in de mammae (vooral bij vrouwen maar soms ook bij mannen) en soms ook in andere delen van het lichaam.Vaak, maar niet obligaat, gaan deze lichamelijke veranderingen gepaard met metabole afwijkingen waaronder hypertriglyceridemie, hypercholesterolemie, insulineresistentie en, bij een vooralsnog beperkt percentage patiënten, manifeste diabetes mellitus. Deze lichamelijke en metabole veranderingen worden doorgaans aangeduid als 'lipodystrofiesyndroom' of 'vet-maldistributiesyndroom'. Er wordt doorgaans geacht sprake te zijn van genoemd syndroom indien de patiënt één of meer van de bovengenoemde veranderingen in lichaamsuiterlijk rapporteert en dit bij lichamelijk onderzoek door de behandelend arts wordt bevestigd. Een formele in brede kring geaccepteerde consensusdefinitie ontbreekt echter vooralsnog. Het is de bedoeling dat binnenkort een onderzoek wordt gestart in Australië, de V.S. en Europa, met als doel om tot een internationaal geaccepteerde consensusdefinitie te komen, analoog aan de manier waarop dit in het verleden is gebeurd voor diverse reumatische en auto-immuunaandoeningen zoals chronische reumatoïde arthritis en SLE. De pathogenese van het lipodystrofiesyndroom zoals dit geassocieerd met het gebruik van potente antiretrovirale combinatietherapie optreedt, is vooralsnog niet opgehelderd. Hoewel het syndroom het meest frequent wordt vastgesteld bij patiënten die HIV-proteaseremmerbevattende regimes gebruiken, zijn er de laatste tijd in toenemende mate meldingen van het syndroom bij patiënten die uitsluitend met NRTI's al dan niet in combinatie met NNRTI's zijn behandeld. Er is gesuggereerd dat behalve een causale rol voor HIV-proteaseremmers, door NRTI's geïnduceerde mitochondriale toxiciteit ook een rol zou kunnen spelen bij de pathogenese van het syndroom. Daarnaast zijn er groepen die menen dat het syndroom ook zou kunnen samenhangen met mogelijke veranderingen in cytokine-evenwichten die het resultaat zijn van een krachtige persisterende onderdrukking van de HIV-infectie. Observationele studies tonen totnogtoe de volgende risicofactoren voor het optreden van het syndroom: oudere leeftijd, langere duur van de HIV-infectie, toenemende duur van behandeling met proteaseremmers en NRTI's, en behandeling met stavudine (d4T) in het bijzonder. Het ligt voor de hand om voorlopig te concluderen dat de etiologie van het lipodystrofiesyndroom multifactorieel bepaald is.Wel moet worden opgemerkt dat de vaak in samenhang met het syndroom optredende hyperlipidemie, in de zin van een verhoging van het triglyceriden- en LDL-cholesterolgehalte in het plasma, waarschijnlijk wel direct met het gebruik van HIV-proteaseremmers samenhangt. Dit op grond van observaties na toediening van proteaseremmers aan niet met HIV geïnfecteerde gezonde vrijwilligers, en reversibiliteit van de genoemde lipidenafwijkingen bij HIV-geïnfecteerden na vervanging van proteaseremmers door NNRTI's of NRTI's.30-35

51

R I C H T L I J N

Preventie Er is onvoldoende informatie beschikbaar over in hoeverre specifieke potente antiretrovirale combinatieregimes geassocieerd zijn met verschillende risico's op het optreden van het lipodystrofiesyndroom in zijn volle omvang. Derhalve kan bij de initiatie van antiretrovirale therapie geen voorkeur voor bepaalde combinaties (bijvoorbeeld PI-sparende regimes) worden aanbevolen met als oogmerk de preventie van het optreden van het lipodystrofiesyndroom. Aangezien vooralsnog proteaseremmers het meest evident gecorreleerd lijken met het optreden van hypertriglyceridemie en hyper-LDL-cholesterolemie, kan dit in bepaalde gevallen mede een reden zijn om preferentieel te kiezen voor een proteasesparend regime. Mogelijke interventies De hieronder genoemde interventies kunnen bij een HIV-geassocieerd lipodystrofiesyndroom worden overwogen, maar het effect ervan is geenszins bewezen: 1.Signaleren en bestrijden van bekende cardiovasculaire risicofactoren conform algemeen geldende richtlijnen: - stoppen met roken; - behandeling hypertensie; - dieetmaatregelen en toename lichamelijke inspanning bij overgewicht. N.B. De effectiviteit va deze interventies is nog niet aangetoond ten aanzien van lipodystrofiesyndroom,36 maar is uiteraard wel relevant in het kader van algemene preventie van hart- en vaatziekten. 2.Wijziging van samenstelling van antiretrovirale regime daar waar dit mogelijk en verantwoord is met behoud van adequate HIV-suppressie: - vervanging van proteaseremmers door NNRTI's of NRTI's; - staken van stavudine en vervanging door ander(e) antiretrovira(a)l(e) middel(en). N.B. Studies waarbij proteaseremmerbevattende regimes bij patiënten met manifest lipodystrofiesyndroom gewijzigd werden in regimes zonder proteaseremmers (gerapporteerde strategieën zijn met name vervanging van proteaseremmers door hetzij nevirapine, efavirenz of abacavir en door de combinatie nevirapine, abacavir, adefovir en hydroxyureum), geven vooralsnog beperkte aanwijzingen voor reversibiliteit van de veranderingen in lichaamsuiterlijk en objectieve parameters aangaande lichaamssamenstelling. Wel is er vaak sprake van een daling op korte termijn van tevoren verhoogde triglyceriden- en LDL-cholesterolconcentraties. Daarnaast kunnen ook eventueel bestaande stoornissen in de glucosestofwisseling verbeteren bij het staken van het gebruik van proteaseremmers. 3.Lipidenverlagende medicatie in geval van hyperlipidemie, conform algemeen geldende richtlijnen (zie paragraaf 1.13.1).

52

B I J L A G E :


/

N O T E N

4.Bestrijden van diabetes mellitus conform algemeen geldende richtlijnen voor behandeling van diabetes mellitus type 2 (zie paragraaf 1.13.1): - metformine (remt de vorming van glucose door de lever); - sulfonylureumderivaten (stimuleren de β-celfunctie van de pancreas); - thiazolidines (verhogen de sensitiviteit voor insuline); - insuline (in geval van onvoldoende effect van bovenstaande maatregelen). N.B. De ervaring is dat orale antidiabetica naast gebruikelijke dieetmaatregelen vaak in staat zijn om een met antiretrovirale therapie geassocieerde diabetes mellitus adequaat te behandelen ondanks voortzetting van de antiretrovirale therapie. Behandeling met insuline kan in de initiële fase nodig zijn in geval van ernstige ontregeling. Daarnaast moet wijziging van het antiretrovirale regime met vervanging van proteaseremmers door NNRTI's of NRTI's (zie onder 1) overwogen worden. Toepassing van 'insulin sensitizers' als troglitazon anders dan in studieverband lijkt vooralsnog niet aangewezen, onder andere in verband met mogelijke hepatotoxiciteit van dergelijke middelen. 5.Anabole steroïden. N.B. Dit kan de subjectieve lichaamsbeleving van een patiënt wellicht verbeteren, maar dit is vermoedelijk vooral het resultaat van toename van spiermassa. 6.Recombinant humaan groeihormoon. N.B. Er zijn anekdotische rapportages van vermindering van visceraal abdominaal vet bij patiënten met lipodystrofiesyndroom. Wel moet worden beseft dat gebruik van rhGH gepaard kan gaan met toename van perifere lipoatrofie en insulineresistentie.37 7.Plastische chirurgie. N.B. Over gunstig effect van plastische chirurgie (liposuctie en vetimplantaten) zijn slechts incidentele berichten. Noot 22.

Het enzym reverse-transcriptase verzorgt de productie van DNA met viraal RNA als voorbeeld: vanuit biochemisch standpunt is dit enzym daarom een DNA-polymerase. In het eukaryote celmetabolisme zijn vijf DNA-polymerases actief, die alle eveneens DNA produceren, maar dan met DNA als voorbeeld: DNA-polymerase α, β, γ, δ en ε. Remmers van het virale reverse-transcriptase zouden theoretisch ook eukaryote DNA-polymerases kunnen remmen. Het blijkt dat alleen nucleoside analoge reverse-transcriptaseremmers (NRTI's) hiertoe in staat zijn, en dan alleen de DNA-polymerases β en γ. DNA-polymerase γ heeft als enige functie het repliceren van mitochondriaal DNA (mtDNA). Dit mtDNA codeert voor een aantal enzymen van de ademhalingsketen binnen het mitochondrion. Remming van replicatie van mtDNA zal uiteindelijk leiden tot verminderde hoeveelheid mtDNA en dientengevolge verminderde hoeveelheid van deze mitochondriale enzymen. Het eindresultaat is een afname van de 53

R I C H T L I J N

B I J L A G E :

activiteit van de ademhalingsketen, ofwel mitochondriale dysfunctie. Mitochondriale dysfunctie geïnduceerd door medicatie noemen we mitochondriale toxiciteit. Kliniek De klinische symptomatologie van mitochondriale dysfunctie is beschreven in de onderstaande tabel. Er is een grote analogie met de bekende 'chronische' bijwerkingen van NRTI's.Van sommige bijwerkingen is de rol van mitochondriaal falen aangetoond. Het meest bedreigende klinische beeld is dat van de lactaatacidose, bestaand uit misselijkheid met of zonder onophoudelijk braken, (onbegrepen) buikpijn, hyperventilatie en leverfalen. Orgaan/orgaansysteem

Waargenomen bijwerking

neuromusculair

externe oftalmoplegie en oftalmoptose sensorneurale doofheid myopathie migraine insulten/myoclonus encefalomyopathie dementie ataxia CVA-achtige episodes parkinsonisme/dystonie spastische paraparese perifere neuropathie rhabdomyolysis opticus atrofie pigmentaire retinopathie

cardiaal

endocrinologisch

gastro-intestinaal

renaal

hematologisch pancreas en lever

psychiatrisch dermatologisch

54

hypertrofische cardiomyopathie accessory pathways heart block diabetes mellitus hypoparathyroïdie hypogonadisme infertiliteit dysfagie cyclisch braken pseudo-obstructie aminoacidurie renale tubulusdysfunctie tubulo interstitiële nefritis Toni-Fanconi-Debre-syndroom Barrter-syndroom sideroblastaire anemie pancytopenie exocriene pancreasinsufficiëntie/pancreatitis hepatocellulair falen lactaatacidose depressie psychose lipomatosis

Oorzaak ddC AZT

d4T, ddI, ddC

AZT, ddC, ddI

ddI

ADV (adefovir = nucleotide RTI)

AZT AZT d4T, ddI AZT, ddI, d4T AZT, ddI, d4T

d4T, alle anti-HIV-middelen?


/

N O T E N

Diagnostiek Direct: weefselbiopsie van het aangedane weefsel (invasief). N.B. Binnen een algemeen pathologielaboratorium herkenbare afwijkingen zijn: microvesiculaire steatosis hepatis (leverbiopsie) of 'ragged-red-fibers' (skeletspierbiopsie).Voor het definitief aantonen van mitochondriale toxiciteit is een gespecialiseerd PA-laboratorium noodzakelijk (in Nederland niet op routinebasis aan te vragen). Gekeken moet worden naar vermindering van mtDNA-hoeveelheid of verminderde functie van de complexen van de ademhalingsketen. Indirect: In het algemeen geen specifieke of sensitieve bloedtest beschikbaar. Eventuele surrogaatmarkers zijn: - Serum lactaat: in de meeste klinisch-chemische laboratoria is bepaling beschikbaar via enzymelektrodes: af te nemen in een 'glucose'-buis (fluorideoxalaat), op ijs en binnen 30 minuten laten bepalen. Officieel moet de bloedafname nuchter en in rust plaatsvinden, met ongestuwde band. In de praktijk is dit echter niet controleerbaar in routinediagnostiek. - Er zijn nog geen prospectieve gegevens over de rol van lactaat in routinediagnostiek en het resultaat dient daarom uiterst voorzichtig te worden geïnterpreteerd. Harde indicatie voor bepalen van lactaat: sterke klinische verdenking op mitochondriale dysfunctie (zie boven), met name klinische symptomatologie van lactaatacidose. - Lactaat/pyruvaat-ratio (serum, ook liquor) is waarschijnlijk een betere maat dan lactaat alleen, maar niet erg praktisch (serum dient direct ont-eiwit te worden met bijvoorbeeld perchloorzuur in een open reageerbuis (geen vacuümbuis mogelijk); bepaling alleen beschikbaar in gespecialiseerde laboratoria). Een ratio >18 is bewijzend voor mitochondriale dysfunctie. - Serum carnitine: ratio vrij/totaal carnitine. De mogelijke betekenis hiervan voor de diagnostiek is nog niet uitgekristalliseerd. Bepaling alleen beschikbaar in gespecialiseerde laboratoria. Therapie - Dosisreductie of afbreken van meest verdachte NRTI (eventueel complete combinatie). - Eventueel substitutie voor andere NRTI (bij lactaatacidose eerst volledige normalisatie van lactaat afwachten). - Medicamenteus: er bestaan alleen anekdotische adviezen, die in geval van lactaatacidose - gezien de ernst van het beeld - het voordeel van de twijfel genieten: 2 dd 2-4 ml vitamine B complex forte i.v. (2 ml = 50 mg thiamine, 10 mg riboflavine, e.a.) en 2 dd 5 ml (= 1.000 mg) L-carnitine i.v. Behandeling dient te worden voortgezet tot serum lactaat genormaliseerd is. - In hoeverre vitaminepreparaten ook van nut zijn bij andere uitingen van mitochondriale toxiciteit is nog onduidelijk.Veel patiënten gebruiken al multivitaminepreparaten.

55

R I C H T L I J N

Noot 23.

Deze richtlijnen zijn gebaseerd op de richtlijnen in de Verenigde Staten en een recente publicatie in the New England Journal of Medicine.38-40 Noot 24.

Met Post Exposure Prophylaxe (PEP) wordt hier bedoeld: toediening van antiretrovirale medicatie om, na mogelijke (eenmalige) blootstelling aan HIV, infectie ermee te voorkómen. Achtergrond Uit retrospectief onderzoek41 lijkt het aannemelijk dat na percutane accidenten met naalden of andere instrumenten die bloed bevatten van HIV-seropositieven, een vier weken durende profylactische behandeling met zidovudine, tot aanzienlijke reductie leidt (wellicht 80%) van de kans op HIV-transmissie. De kans op besmetting bleek groter naarmate de bronpatiënt zieker is (aids versus geen aids), naarmate de prik of snee dieper is en naarmate het instrument meer bloed bevat. Ook blijkt, daarmee samenhangend, dat holle gecontamineerde instrumenten (zoals naalden waarmee bloed wordt afgenomen) gemakkelijker HIV overdragen dan massieve gecontamineerde instrumenten. Overigens is in zijn algemeenheid de kans op HIV-transmissie klein: bij een 'gemiddeld' percutaan accident met een besmette naald is de kans ongeveer 1 op 300. Omdat bij de behandeling van HIV-infectie het antiviraal effect van combinatietherapie veel sterker is dan dat van zidovudinemonotherapie, is ook bij toediening van PEP de voorkeur uitgegaan naar een krachtige antiretrovirale combinatiemedicatie. Uitvoering Momenteel bestaat de PEP uit de volgende medicamenten:AZT/3TC 300/150 mg tweemaal daags + een proteaseremmer, gedurende vier weken. Het valt te overwegen om ook zo spoedig mogelijk een eenmalige gift van nevirapine 200 mg te nemen. De keuze voor de middelen wordt bepaald door enerzijds de bij reguliere behandeling bewezen antivirale effectiviteit, anderzijds een zo groot mogelijk gebruikersgemak en zo klein mogelijke kans op toxiciteit.AZT en 3TC kunnen in één capsule worden gegeven en hebben binnen vier weken doorgaans zeer weinig bijwerkingen. NFV kan tweemaal daags worden gegeven, het heeft wel vaak diarree tot gevolg. NVP werkt zeer snel en heeft een lange halfwaardetijd; binnen 30 minuten is een goede bloedspiegel verkregen die lang aanhoudt. Het middel is te toxisch (leverschade) om langdurig te geven om profylactische redenen, maar van een eenmalige gift werden in een studie naar moeder-kind-HIV-transmissie geen bijwerkingen gezien. Alvorens PEP toe te dienen, dient een risico-inschatting plaats te vinden. Indien de bron bekend is, kan men proberen de HIV-serostatus te achterhalen. Indien de

56

B I J L A G E :


/

N O T E N

serostatus onbekend is, moet men de bronpatiënt vragen zich ter wille van het belang van een derde (eventueel vermijden van profylactische behandeling van het slachtoffer) op de aanwezigheid van anti-HIV-antistoffen te laten testen. Indien de bron weigert moet men een risico-inschatting maken, waarbij de weigering op zich ook een factor kan vormen.Te allen tijde verdient het aanbeveling om indien men meent dat PEP aangewezen is, deze zo spoedig mogelijk toe te dienen. Indien bijvoorbeeld het accident zojuist heeft plaatsgevonden en de bron instemt met een HIV-test, waarvan de uitslag pas na 6 of 12 uur bekend zal zijn, lijkt het verstandig de eerste dosis PEP alvast te nemen, en de rest van de behandeling dan te staken indien de bron HIV-seronegatief blijkt. Indien het accident langer dan 72 uur geleden heeft plaatsgevonden, moet men aannemen dat bij besmetting er inmiddels een zo uitgebreide verspreiding van HIV bestaat dat profylactische behandeling niet langer zinvol is. Als de bronpatiënt bekend is met HIV-infectie en hij met antiretrovirale medicatie wordt behandeld, kan dat de keuze van antiretrovirale middelen voor de PEP beïnvloeden. Indien de bron een (recent bepaalde) onmeetbaar lage plasma HIV-RNAload heeft, kan dat aanleiding zijn de PEP uit dezelfde middelen te doen bestaan waarmee de bronpatiënt wordt behandeld. Indien de HIV-RNA-load hoog is, kan resistentie in het spel zijn, en dient men voor de PEP naar andere middelen uit te wijken. Bij een prikaccident bestaat ook kans op overdracht van hepatitis-B- of -C-virus. Indien het slachtoffer niet tegen hepatitis B is gevaccineerd en het niet bekend is of hij voldoende HBV-antistoffen heeft, verdient het aanbeveling hem met hepatitis-Bgammaglobuline te behandelen. Indien dan later blijkt dat hij geen HBV-antistoffen had, kan alsnog vaccinatie worden overwogen. Aanbevolen controleparameters In de eerste plaats verdient het aanbeveling met het slachtoffer binnen enkele dagen na start van de PEP contact te hebben, in verband met bijwerkingen, nagekomen vragen et cetera.Voorts is het volgende een minimaal controleschema: Uitgangswaarde: HIV-antistoffen, ASAT, ALAT, alkalische fosfatase, bilirubine, creatinine, hemoglobine, leukocyten/trombocyten, HCV-antistoffen, (eventueel) HBV-antistoffen. Dag 14: SGOT/PT, alkalische fosfatase, bilirubine, creatinine, hemoglobine, leukocyten/trombocyten. Dag 28: HIV-antistoffen, ASAT, ALAT, alkalische fosfatase, bilirubine, creatinine, hemoglobine, leukocyten/trombocyten. Week 12: HIV-antistoffen, HCV-antistoffen. Week 24: HIV-antistoffen, HCV-antistoffen.

57

R I C H T L I J N

PEP na blootstelling aan HIV via seksueel verkeer Hoewel de praktijk van PEP is ontworpen om infectie met HIV via de parenterale route na accidenten in de gezondheidszorg te voorkómen, wordt er ook incidenteel om gevraagd na mogelijke blootstelling aan HIV via seksueel verkeer. In principe gelden hier dezelfde regels. Echter, men moet het slachtoffer er goed van doordringen dat hier nog meer twijfels heersen: het is immers niet zeker in hoeverre de pathogenese van HIV-infectie na parenterale blootstelling te vergelijken is met die na slijmvliesblootstelling, wat bij seksueel verkeer het geval is. Ook dreigt het gevaar dat sommigen PEP als een vorm van 'morning-afterpil' gaan beschouwen. Afgezien van eventuele toxiciteit en de kosten van een PEP-behandeling, wegen de onzekere voordelen over het profylactische effect van PEP niet op tegen de zekere gevaren van onveilig seksueel verkeer; het gaat tenslotte nog steeds om een potentieel dodelijke ziekte. Noot 25: De aanbevelingen voor vaccinatie zijn gebaseerd op een afweging van de incidentie, morbiditeit en mortaliteit ten gevolge van de ziekte waartegen het vaccin moet beschermen, de effectiviteit van het vaccin tot het induceren van specifieke antistoffen en de potentiële schade die het vaccin de HIV-geïnfecteerde zou kunnen berokkenen.42 De mate waarin het vaccin antistoffen kan induceren is afhankelijk van de ernst van immuniteitstoornis (≈ CD4+-lymfocytenaantal) en de karakteristieken van het antigeen in het vaccin. Als potentieel bezwaar van vaccinatie bij HIV-geïnfecteerden zou een tijdelijke toename van HIV-replicatie kunnen worden aangevoerd. De resultaten van de studies over dit laatste onderwerp zijn niet eensluidend. Bovendien lijkt de eventuele tijdelijke toename van de virusreplicatie klinisch niet relevant. De aanbevelingen gelden voor volwassenen met een HIV-infectie. Voor vaccinaties van kinderen zie Sanford Guide to HIV/AIDS therapy (8th edition 1999: table 20, pag 120).

B I J L A G E :


/

N O T E N

Influenzavaccin Nog nooit is aangetoond dat influenza bij HIV-geïnfecteerden frequenter voorkomt dan bij gezonde personen, noch dat het gepaard gaat met een verhoogde morbiditeit of hoge mortaliteit. Een influenza-infectie kan wel leiden tot een sterke toename van replicatie van HIV. Op theoretische gronden wordt jaarlijkse vaccinatie tegen influenza ter overweging gegeven. De vorming van antistoffen na vaccinatie met het T-celafhankelijke vaccin is gestoord bij een verlaagd aantal CD4+-lymfocyten: zodra dit minder dan 100 x 106/l bedraagt, worden vrijwel geen antistoffen gevormd; bij HIV-geïnfecteerden met meer dan 100 x 106/l CD4+-lymfocyten mag men er niet zonder meer van uitgaan dat de patiënt beschermd is tegen influenza. Hepatitis B De wijze van transmissie van hepatitis B is identiek aan die van HIV. De kans op overdracht is echter veel hoger dan die van HIV. De kans op het ontstaan van chronisch dragerschap is drie- tot zesmaal hoger dan bij HIV-seronegatieve personen. Onderliggend leverlijden (hepatitis C) kan exacerberen tijdens een infectie met hepatitis B. De vorming van antistoffen na vaccinatie met het T-celafhankelijke vaccin is gestoord bij een verlaagd aantal CD4+-lymfocyten; controle van antistoffen na vaccinatie is aangewezen. Hepatitis A Bij patiënten met hemofilie is de prevalentie van hepatitis-A-antistoffen hoger dan bij personen zonder hemofilie uit dezelfde leeftijdscategorie. Er is een uitbraak van hepatitis A beschreven die gerelateerd was aan bezoek aan sauna's en darkrooms. Tijdens een hepatitis-A-infectie wordt een sterke toename gezien van HIV-replicatie. Onderliggend leverlijden (hepatitis C) kan exacerberen tijdens een infectie met hepatitis A.

Pneumokokkenvaccin Streptococcus pneumoniae veroorzaakt tien keer vaker een ernstige infectie bij HIVgeïnfecteerden dan bij gezonde personen in dezelfde leeftijdscategorieën. Deze infecties gaan gepaard met ernstige morbiditeit en hoge mortaliteit. De vorming van antistoffen na vaccinatie met het 23-valente polysaccharide-pneumokokkenvaccin is, ondanks het feit dat het hier een (T-celonafhankelijk) polysaccharidevaccin betreft, gestoord bij een verlaagd aantal CD4+-lymfocyten, in het bijzonder zodra dit minder dan 200 x 106/l bedraagt.

58

59

R I C H T L I J N

B I J L A G E :

L I T E R A T U U R

BIJLAGE 2: LITERATUUR 1. Data from British Columbia Centre for Excellence HIV/AIDS Drug Treatment Program (oral communication J.S.G. Montaner). 2. Carpenter CCJ, Cooper DA, Fischl MA, et al. Antiretroviral Therapy in Adults. Updated Recommendations of the International AIDS Society-USA Panel. JAMA 2000;283:381-90. 3. Staszewski S, Morales-Ramirez J,Tashima KT, et al. Efavirenz plus zidovudine and lamivudine, efavirenz plus indinavir, and indinavir plus zidovudine and lamivudine in the treatment of HIV-1 infection in adults. N Engl J Med 1999;341:1865-73. 4. Gatell J, Murphy R, Katlama C, et al.The Atlantic study: a randomized open-label trial comparing two protease-inhibitor (PI)-sparing antiretroviral strategies versus a standard PI-containing regimen, 48 week data. Seventh European Conference on Clinical Aspects and Treatment of HIV Infection, October 23-27, 1999, Lisbon, Portugal [abstract 1243]. 5. Richman DD, Shih CK, Lowy I, et al. Human immunodeficiency virus type 1 mutants resistant to nonnucleoside inhibitors of reverse transcriptase arise in tissue culture. Proc Natl Acad Sci USA 1991;88:11241-5. 6. Kirk O, Katzenstein TL, Gerstoft J, et al. Combination therapy containing ritonavir plus saquinavir has superior short-term antiretroviral efficacy: a randomized trial. AIDS 1999;13:F9-16. 7. Lundgren JD, Kirk O, Katzenstein TL, et al. Comparable virologic results among patiënts treated with ritonavir, indinavir or ritonavir/saquinavir in combination with two nucleoside analogues: results from a randomised study. Seventh European Conference on Clinical Aspects and Treatment of HIV Infection, October 23-27, 1999, Lisbon, Portugal [abstract 487]. 8. Jambroes M, Dieleman J. Comparing 2 PI's and 2 NRTI's versus 1 PI and 2 NRTI's in naïve patiënts: the Athena cohort study. XIII International AIDS Conference, July 9-14, 2000, Durban, South Africa [abstract WePeB4143]. 9. Havlir D, Gilbert P, Bennett K, et al. Randomized trial of continued indinavir (IDV/ZDV/3TC) vs. switch to IDV/ddI/d4T or IDV/ddI/d4T + hydroxyurea in patiënts with viral suppression. Abtracts 456, 7th Conference of Retroviruses and Opportunistic Infections, San Francisco, 2000. 10. Moore R, Keruly J, McArthur J, et al. Incidence of neuropathy in HIVinfected patiënts taking monotherapy vs. combination therapy with didanosine, stavudine end hydroxyurea. Abstract 302, 7th Conference of Retroviruses and Opportunistic Infections, San Francisco, 2000.

60

61

R I C H T L I J N

11. Fagard C, Lebraz M,Tortajada C, et al. SITT: A prospective trial of strategic treatment interruption. Abstract 458, 7th Conference of Retroviruses and Opportunistic Infections, San Francisco, 2000. 12. Miller V, Rottmann C, Hertogs K, et al. Mega-HAART, resistance and drug holidays. Antiviral Ther 1999;4(suppl 1):S27-8 [abstract 30]. 13. DeGruttola V, Dix L, D'Acquila R, et al.The relation between baseline HIV drug resistance and response to antiretroviral therapy: reanalysis of retrospective and prospective studies using a standardized data analysis plan. Antiviral Ther 2000;5:41-8. 14. Yerly S, Kaiser L, Race E, Bru J-P, Clavel F, Perrin L.Transmission of antiretroviral-drug-resistant HIV-1 variants. Lancet 1999;354:729-33. 15. Caride E, Hertogs K, Larder B, et al. Genotyping and phenotyping analysis of B and non-B HIV-1 subtypes from patiënts under HAART. 7th Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections, January 30 - February 2, 2000, San Francisco, USA [Abstract 745]. 16. Rosenberg ES, Billingsley JM, Caliendo AM.Vigorous HIV-1-specific CD4+ T cell responses associated with control of viremia. Science 1997;278:1447-50. 17. Finzi D, Silliciano RF.Viral dynamics in HIV-1 infection. Cell 1998;93:665-71. 18. Yerly S, Kaiser L, Perneger TV, et al.Time of initiation of antiretroviral therapy: impact on HIV-1 viraemia. AIDS 2000;14:243-9. 19. Neumann AU,Tubiana R, Calvez V, et al. HIV-1 rebound during interruption of highly active antiretroviral therapy has no deleterious effect on reinitaited treatment. AIDS 1999;13:677-83. 20. Public Health Service Task Force Recommendations for the use of antiretroviral drugs in pregnant women infected with HIV-1 for maternal health and for reducing perinatal HIV-1 transmision in the United States. MMWR Morb Mortal Wkly Rep 1998;47, No. RR-2. 21. Bartholomew MW, Jansen RW, Jeffers LJ, et al. Hepatitis-B-virus resistance to lamivudine given to recurrent infection after orthotopic liver transplantation. Lancet 1997;349:20-2. 22. Bessesen M, Ives D, Condreay L, et al. Chronic active hepatitis-B exacerbations in human immunodeficiency virus-infected patiënts following development of resistance to or withdrawal of lamivudine. Clin Infect Dis 1999;28:1032-5. 23. Vogt MW, Hartshorn KC, Furman PA, et a. Ribavirin antagonizes the effect of azidothymidine on HIV replication. Science 1987;235:1376-9. 24. Hoggard PG, Kewn S, Barry MG. Effects of drugs on 2',3'-dideoxy-2',3'didehydrothymidine phosphorilation in vitro. Antimicrob Agents Chemopther 1997;41:1231-6. 25. Havlir DV, Barnes PF.Tuberculosis in patiënts with human immunodeficiency virus infection. New Engl J Med 1999;340:367-73. 26. Navas E, Moreno L, Martin-Davila P, et al.Tuberculosis reactivation in AIDS patiënts treated with highly active antiretroviral therapy. Abstract 130 (p. 456),

62

B I J L A G E :

27. 28. 29. 30.

31.

32. 33.

34.

35. 36. 37. 38.

39.

L I T E R A T U U R

39th Interscience conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy, San Francisco, 1999. CBO-Consensus Hypercholesterolemie 1998. Knopp RH. Drug treatment of lipid disorders. New Engl J Med 1999;341:498-512. Meeting Report and Abstracts. 1st International Workshop on Adverse Drug Reactions and Lipodystrophy in HIV. Antiviral Therapy 1999;4 (Supplement 2):1-75. Carr A, Cooper DA. A randomized, multicenter study of protease inhibitor (PI) substitution in aviremic patiënts with antiretroviral (ARV) lipodystrophy syndrome. Abstract 205, 7th Conference of Retroviruses and Opportunistic Infections, San Francisco, 2000. Ruiz L, Negredo N, Domingo P, et al. Clinical, virological, and immunological benefit of switching the protease inhibitor (PI) by nevirapine (NVP) in HAART-experienced patiënts suffering lipodystrophy (LD): 36-week Follow-Up. Abstract 206, 7th Conference of Retroviruses and Opportunistic Infections, San Francisco, 2000. Goebel F,Walli RK.A novel use of abacavir to simplify therapy in PI experienced patiënts successfully treated with HAART: CNA30017.Abstract 51, 7th Conference of Retroviruses and Opportunistic Infections, San Francisco, 2000. Martinez E, Perez B, Garcia MA ,et al. Impact of switching from HIV-1 protease inhibitors (PI) to efavirenz (EFV) in patiënts with lipodystrophy. Abstract 15, 7th Conference of Retroviruses and Opportunistic Infections, San Francisco, 2000. Saint-Marc T, Partisani M, Poizot-Martin I, et al. Reversibility of peripheral fat wasting (Lipoatrophy) on stopping stavudine therapy. Abstract 52, 7th Conference of Retroviruses and Opportunistic Infections, San Francisco, 2000. Saint-Marc T,Touraine JL.The effects of discontinuing stavudine therapy on clinical and metabolic abnormalities in patiënts suffering from lipodystrophy. AIDS 1999, 13:2188-90. Roubenoff R,Weiss L, McDermott A, et al. A pilot study of exercise training to reduce trunk fat in adults with HIV-associated fat redistribution. AIDS. 1999;13:1373-5. Wanke C, Gerrior J, Kantaros J, et al. Recombinant human growth hormone improves the fat redistribution syndrome (lipodystrophy) in patiënts with HIV. AIDS 1999, 13:2099-103. USPHS/IDSA Prevention of Opportunistic Infections Working Group. 1999 USPHS/IDSA guidelines for the prevention of opportunistic infections in persons infected with human immunodefiociency virus. JAMA 1999;131:873-908. USPHS/IDSA guidelines for the prevention of opportunistic infections in persons infected with human immunodeficieny virus: U.S. Public Health

63

R I C H T L I J N

Service (USPHS) and Infectious Diseases Society of America (IDSA). MMWR Morb Mortal Wkly Rep 1999;48(RR-10):1-66. 40. Kovacs JA, Masur H. Prophylaxis against opportunistic infections in patiënts with human immunodeficiency virus infection. New Engl J Med 2000:342:1416-29. 41. Case-control study of HIV seroconversion in health-care workers after percutaneous exposure to HIV-infected blood - France, United Kingdom, and United States, january 1988-August 1994. MMWR Morb Mortal Wkly Rep 1995;44:929-33. 42. USPHS/IDSA Prevention of Opportunistic Infections Working Group. 1999 USPHS/IDSA Guidelines for the Prevention of Opportunistic Infections in Persons Infected with Human Immunodeficiency Virus. Clin Infect Dis 2000;30:S29-65.

KWALITEITSINSTITUUT VOOR DE GEZONDHEIDSZORG CBO Richtlijnontwikkeling – elke schakel telt

Het Kwaliteitsinstituut voor de Gezondheidszorg CBO stelt hoge eisen aan richtlijnen. CBO-richtlijnen zijn dan ook transparant, vaak multidisciplinair en zoveel mogelijk gebaseerd op wetenschappelijk onderzoek. Cruciaal voor het succes van een richtlijn is de implementatie en evaluatie. Daarom besteedt het CBO steeds meer aandacht aan het ontwikkelen van indicatoren die de implementatie kunnen ondersteunen en evalueren. Bij richtlijnontwikkeling wordt samengewerkt met onder meer de Orde van Medisch Specialisten, de Wetenschappelijke Verenigingen, het Dutch Cochrane Centre, de Werkgroep Onderzoek Kwaliteit (WOK), het instituut voor Medical Technology Assessment (iMTA) en patiëntenverenigingen. Waarom richtlijnontwikkeling?

Met het ontwikkelen van richtlijnen beoogt het CBO de zorgaanbieder een flexibele leidraad te geven voor de dagelijkse praktijk. Richtlijnen geven de mogelijkheid eigen beleid te sturen en te toetsen. Richtlijnen helpen de kwaliteit van zorg te bevorderen. Wat is het programma richtlijnontwikkeling?

Om de kwaliteit van de richtlijnen te waarborgen, is het ontwikkelingstraject gestructureerd. Het CBO begeleidt werkgroepen bij dit traject. Belangrijke stappen zijn een systematische zoekactie naar relevante literatuur, beoordeling ervan op wetenschappelijke kwaliteiten. Discussie en meningsvorming leiden tot een conceptrichtlijn en autorisatie daarvan op een landelijke consensusbijeenkomst of via een andere procedure met een landelijk draagvlak.Vervolgens vindt verspreiding, implementatie en evaluatie plaats. Voor wie is het richtlijnenprogramma bedoeld?

CBO-richtlijnen waren oorspronkelijk bedoeld voor medisch specialisten. Multidisciplinaire aanpak van het zorgproces vereist echter steeds vaker richtlijnen voor alle betrokken zorgverleners. Naast vertegenwoordigers van wetenschappelijke verenigingen van medisch specialisten werken nu ook huisartsen, verpleegkundigen, paramedici, gezondheidseconomen en patiëntenvertegenwoordigers mee aan een multidisciplinaire richtlijn. Belangrijkste activiteiten en producten van het programma

Voor werkgroepleden heeft het CBO een handleiding beschikbaar, waarin de procedure van richtlijnontwikkeling is beschreven. Ook is er een cursus Richtlijnontwikkeling. Het resultaat van het ontwikkelingstraject is een transparante richtlijn waarin onder meer is aangegeven hoe de literatuur is verzameld, geselecteerd en gewogen en in hoeverre aanbevelingen berusten op wetenschappelijk onderzoek,

64

65

klinische ervaring, praktische bezwaren en voorkeuren.Van een richtlijn worden vaak afgeleiden gemaakt, zoals een patiëntenfolder of een samenvatting op een geplastificeerde kaart. Samenhang met andere programma’s

Het richtlijnenprogramma levert aanknopingspunten op voor het visitatieprogramma. Bovendien kunnen richtlijnen geïmplementeerd worden in het DOORBRAAKprogramma en het BEREIK-programma. Nieuwe ontwikkelingen

De komende jaren zal het CBO in haar richtlijnen meer aandacht besteden aan de vertaalslag van conclusies uit de literatuur naar adviezen voor de praktijk. Bij die vertaalslag speelt meer mee dan alleen effectiviteit. Het gaat dan ook om veiligheid, bijwerkingen, therapietrouw, patiëntengemak en kosten. Voor meer informatie kunt u contact opnemen met de Afdeling Richtlijnontwikkeling van het CBO, telefoon 030 - 284 39 20. E-mail: [email protected].

66

ANTIRETROVIRALE BEHANDELING IN NEDERLAND

Recommend Documents