ANTIRETROVIRALE THERAPIE de basis

ANTIRETROVIRALE THERAPIE de basis Cursus HIV/AIDS 2012 Eric Florence [email protected]

Inleiding 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9.

Geschiedenis van HIV/AIDS Levenscyclus van HIV Natuurlijke evolutie van de ziekte Algemene principes van antivirale behandeling Voordelen en nadelen van antivirale behandeling De verschillende producten Antivirale behandeling anno 2012 Wat brengt de toekomst? Antwoorden quiz

Inleiding

Antivirale medicatie voor gevorderden Tweede deel: 1. Wat is nieuw of veranderd in de richtlijnen in 2012 2. Presentatie van belangrijke studieresultaten 3. Meer uitleg over: – nieuwe hiv medicaties – nieuwe hiv behandelingsstrategieen – Genezing van HIV

Avondseminarie ITG 18 december 2012 ‘s avonds.

afkortingen • ARV: antiretrovirale middelen • HAART: highly active antiretroviral treatment • cART: combination antiretroviral treatment

Quiz (pre test evaluatie) •

Welk(e) enzym(en) maakt (maken) geen deel uit van het genoom van hiv? 1. 2. 3. 4. 5. 6.

Reverse transcriptase Integrase Synthetase Invirase Protease Andrease


Welke product(en) is(zijn) geen hiv medicatie? 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8.

zidovudine Kivexa® entecavir Fuzeon® Reyataz® Atripla® darunavir oseltamavir


Welke zijn de aanbevolen anti-hiv behandelingen om op te starten in eerstelijn: 1. 2 nucleoside analogen (NRTI) en een niet nucleoside analoog (NNRTI) 2. 1 nucleoside analoog (NRTI), een niet nucleoside analoog (NNRTI) en een protease remmer (PI) 3. 1 nucleoside analoog (NRTI) en twee protease remmers (PI) 4. 2 nucleoside analogen en een protease remmer (PI) met ritonavir


Welk(e) produkt(en) geeft (geven) geen interactie(s) met proteaseremmers? 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7.

Paracetamol Itraconazole Cetirizine Ethinyloestradiol Rifampicine Omeprazole St Janskruid

Quiz (pre test evaluatie) Welke van deze personen heeft niet bijgedragen aan de vooruitgang op gebied van HIV/AIDS?

1234 5678

1. Geschiedenis van HIV/AIDS epidemie

Evolutie van antivirale behandeling Behandeling van de opportunistische infecties Profylaxie van opportunistische infecties

Antivirale behandeling “HAART” Nieuwe ARV’s Cure?

1980

1990

2000

toekomst

Beschikbare antivirale middelen

Bron: InPractice® http://www.clinicaloptions.com

Tijdslijn ontwikkeling antivirale middelen

Bron: “the race against drug resistance” (http://www.cgdev.org)

2. Levenscyclus van hiv

Levenscyclus van HIV

Entry

RNA

T20 MVC

protease

RNA Eiwitten

Reverse transcriptase

ZDV, ddI, d4T, 3TC, ABC, TDF, FTC

RNA RNA DNA RT DNA DNA

NVP, EFV, ETV

SQV RTV IDV NFV LPV FPV ATZ DRV

RT

Provirus

Integrase

RAL

3. Natuurlijke evolutie van de ziekte

Evolutie van HIV infectie AIDS

CD4< 200/µl

Klinische opvolging

• Anamnese • Klinisch onderzoek: – Lichaamsgewicht, BMI, waist – Temperatuur – Mond – Lymfeklierstreken, huid – Hart/longauscultatie – Abdomen onderzoek

Labo onderzoeken

• • • • •

CD4 lymfocyten Virale lading Hematologie Biochemie SOA testen

CD4 lymfocyten • • • • •

Geeft de beste indicatie over het risico op aids. Normale waarde (ITG): 400 – 1200/µl. Hoe hoger, hoe beter. Best altijd in hetzelfde labo te bepalen. Bij hoge CD4 kan een grote variabiliteit optreden

Virale lading • • • • • •

Geeft indicatie over de ziekte activiteit (virale replicatie) Beste test om de therapie te monitoren Geen normale waarden Hoe lager, hoe beter Best altijd in hetzelfde labo (zelfde test) Cave variatie: tijdelijk verhoging na vaccinatie of infectie

4. Algemene principes van antivirale behandeling

Gouden regels voor antivirale behandeling

• • • • • • •

Steeds combinatietherapie (3/2 regel) Therapietrouw is uitermate belangrijk Geïndividualiseerde behandeling Multidisciplinaire aanpak Cave medicamenteuze interacties Eens gestart, levenslang Nooit overhaast, cART is zelden dringend

Nooit dringend? • PEP (post-exposure profylaxis) • Zwangerschap • Opportunistische infecties

Begin geen cART als...

• • • •

De patiënt niet gemotiveerd is. De patiënt zijn diagnose niet verwerkt heeft Zonder voorbereiding/counselling. Als er geen monitoring mogelijk is.

Welke boodschappen meedelen? • • • • •

cART GENEEST NIET! Behandeling is levenslang met regelmatige controles Het belang van zeer correcte inname (‘therapietrouw’) Informatie over het medicament zelf... Praktische aspecten: hoe in te nemen op ‘t werk, op vakantie, in discotheek, op vergaderingen, vliegtuig... • Geen serosorting : safe sex blijft belangrijk! Ook als partner HIV+ is!!

Voorkomen is beter dan genezen

5. Voordelen en nadelen van antivirale behandeling

Voordelen van ARV behandeling

•Inhibitie van virale groei

cART vermindert drastisch de virale replicatie

Virale Lading

HIV wordt meer en meer beschouwd als een

chronische ziekte

0

2

4

6

8

Tijd (jaar) na start ARV

10


•Inhibitie van virale groei •Vertraagt (stopt?) progressie naar AIDS •Vermindert opnames en mortaliteit

Daling van mortaliteit na introductie van HAART

40

100

Mortaliteit

80

30

Mortaliteit (/100 pts y)

60 Gebruik van PI

(/100 pts y)

20 40 10 20

Gebruik van PIs 0

0 1994

1995

Palella FJ et al. N Engl J Med 1998;338:853–860

1996

1997

Daling van mortaliteit na introductie van HAART

Palella FJ et al. JAIDS 2006

Daling van mortaliteit na introductie van HAART 2,5

2

1,5

Sterfte (/100pts/j.)

1

0,5

0 2001

2002

2003

2004

2005

2006 Jaartal

Situatie op het ITG

2007

2008

2009

2010

Daling van mortaliteit na introductie van HAART 2,5

2

1,5

Sterfte (/100pts/j.)

1

0,5

0 2001

2002

2003

2004

2005

2006 Jaartal

Situatie op het ITG

2007

2008

2009

2010


•Inhibitie van virale groei •Vertraagt (stopt?) progressie naar AIDS •Vermindert opnames en mortaliteit •Herstelt (deels) de immuunweerstand •Verhoogt de levensverwachting* •Verbetert de levenskwaliteit •Vermindert het risico op transmissie**

*ART Cohort Collaboration, Int J Epidemiol 2009

**Studie HPTN 052, NEJM Aug. 2011

Nadelen van antivirale behandeling

•Levenslange behandeling

Langdurige behandeling is een challenge Gestopt met behandeling Onder behandeling, maar veranderd Onder behandeling, onveranderd 100 80 60

% 40 20 0 0

6

12

18

24

30

Maanden na start HAART Mocroft et al. AIDS Res Hum Retroviruses 2005;21:743–752

36

42

48


•Levenslange behandeling •Nevenwerkingen op korte en langetermijn

HAART: Niet zonder problemen.. Dyslipidemie/Vaatlijden

Nier

Lipodystrofie

Lever

Osteoporose Hersenen

Gastrointestinaal

Bijwerkingen op korte termijn. • • • •

Zijn product of klasse specifiek. Zijn niet zo goed te voorspellen Meestal van voorbijgaande aard (eerste 4 à 8 weken). Kunnen potentieel levensbedreigend zijn en nopen tot stopzetten van de behandeling. • Voorbeelden: rash (soms stevens-Johnson), nausea, diarree, leverstoornissen, ernstige anemie, geelzucht, moeheid, hoofdpijn, ...

“Immune Reconstitution Illness” • Paradoxale reactie kort na het opstarten van cART. • Bijna uitsluitend bij mensen met lage CD4. • Van bijna asymptomatisch tot levensbedreigend • Zeer vele mogelijkheden: ↑klieren, TB, koorts, toename huidletsels, sluimerende infecties van het CZS, … • Aanpak: symptomatisch en causaal behandelen; eventueel corticoïden, cART MEESTAL NIET STOPPEN!

Syndroom van immuunreactivatie.


•Levenslange behandeling •Nevenwerkingen op korte en langetermijn •Geneesmiddeleninteracties

Medicamenteuze interacties Medicatie (NNRTIs & PIs)

Inductoren Rifampicin Nevirapine Efavirenz

CytochroomP450

Inhibitoren Protease remmers (Efavirenz)

Metabolieten

Enkele interacties van belang Pijnstillers, methadon Benzodiazepines Sildenafil en andere inhibitoren van PDE-5 Echinacea Sint-Janskruid Looktabletten + veel andere medicaties….

Praktische Info • Liverpool HIV Pharmacology Group (LHPG) Website: http://www.hiv-druginteractions.org • Arts van wacht op het ITG: 03/2476465


•Levenslange behandeling •Nevenwerkingen op korte en langetermijn •Geneesmiddeleninteracties •Kost

Hoeveel kost cART?

• Voor een eerstelijnsbehandeling: – 638 tot 1009 € per maand – 12.3 tot 33.6 € per dag – Afgaand op een overleving van 30 jaar: 229680 tot 363240 €

• Voor een patiënt met resistentie: Het kan oplopen tot 2960€ per maand (99 € per dag)

Wie betaalt dat? • Gelukkig niet de patiënt zelf! • Antivirale middelen terugbetaald in categorie A met a priori controle. (dus eerst toelating aan de geneesheer-adviseur vragen)

• Wat vertelt een kostenbaten-analyse? Zeker voordelig 10 jaren geleden* Geen recente data

* Freedberg KA, NEJM 2001; Sendi PP, AIDS 1999; Stoll M Eur J Med Res 2002

Is het aantal tabletten nog een probleem?

Verbetering van cART

2001

2004

2002

2009

BID

BID BI D

QD

QD

QD

 Co-formulatie

QD


100 100

400 mg

200 200

100 100

 Andere Galenische vormen


 Andere Galenische vormen


 Invloed van Ritonavir boosting

Samengevat

VOORDELEN

NADELEN Duurzaamheid Toxiciteit/Nevenwerking

EFFICACITEIT Verminderde transmissie

Interactie Kost

6. De verschillende producten

Nucleoside Analogen: NRTI’s

Nucleoside Analogen: NRTI’s

Nucleoside Analogues: NRTI’s

• Blokkeert het enzym reverse transcriptase (“chain termination”) • Oudste en meeste gekende produkten • Eenvoudig toe te dienen: - Co-formulatie (BD of QD) - Weinig beperking qua voeding • “Backbone” van de meeste therapieën • Mitochondriale toxiciteit (inhibitie van γ-polymerase)

Mogelijkheden: Combivir® (lamivudine/zidovudine) BD Emtriva® (emtricitabine) QD Epivir® (lamivudine) QD of BD Kivexa® (abacavir/lamivudine) QD Retrovir ® (zidovudine) BD Trizivir ® (abacavir/lamivudine/zidovudine) BD Truvada ®(tenofovir/emtiricitabine) QD Videx ® (didanosine) QD Viread ® (tenofovir) QD Zerit ®(stavudine) BD Ziagen ® (abacavir) QD of BD

In de praktijk Abacavir*/Lamivudine (kivexa®) 1/d Tenofovir/Emtricitabine (truvada®) 1/d Eventueel: Tenofovir en lamivudine (Viread® & Epivir®) Zidovudine/lamivudine (combivir®) (Didanosine/lamivudine of emtricitabine)

*eerste HLA B5701 test doen

Niet-nucleoside analogen: NNRTI’s • Blokkeert actief de site van de reverse transcriptase • Eenvoudig toe te dienen (BD of QD) • Nevenwerkingen: Rash & hepatitis (vooral nevirapine) Slaapstoornissen & nachtmerries (vooral efavirenz) • Druginteractie (inductor van Cytochrome P450) • Zeer gevoelig voor resistentie, één mutatie is genoeg • Lange Halfwaardetijd

Mogelijkheden:

Efavirenz (Stocrin®) 1/d Atripla® (tenofovir/emtricitabine/efavirenz) Nevirapine XR (Viramune®) 1/d* Rilpivirine (Edurant®) 1/d Eviplera® (tenofovir/emtricitabine/rilpivirine)

Tweede generatie NNRTI: etravirine, minder vaatbaar voor resistentie. Enkel voor patiënten met therapiefalen *Toename levertoxiciteit en rash bij vrouwen met CD4>250/µl en mannen met CD4>400/µl

Proteaseremmers: PI’s • Verhindert scheiding van virale eiwitten en aanmaak van nieuwe virussen. • [beperking qua voeding] • Medicamenteuze interacties! • GI nevenwerkingen en metabole toxiciteit • Hoge genetische barrière • Wordt meestal met ritonavir gebruikt (farmacologische boosting)

Werking van PI

PI

Protease

Enzym geblokkeerd

Ritonavir boosting Betere bloedspiegel met lagere dosis medicatie  Minder inname (max.2)  Minder pillen  Betere tolerabiliteit  Mogelijks gunstig effect igv resistentie

Mogelijkheden:

Aptivus® (tipranavir) BD Crixivan® (Indinavir) BD Invirase® (Saquinavir) BD of QD Kaletra® (Lopinavir/ritonavir) BD of QD Reyataz® (atazanavir) QD Telzir® (fosamprenavir) BD of QD Viracept® (nelfinavir) BD (zonder boosting) Prezista® (Darunavir) BD (QD?)

In de praktijk:

Voor naïeve patiënten: Reyataz® (atazanavir) QD Prezista® (darunavir) QD Kaletra® (Lopinavir/ritonavir) BD of QD [Invirase® (Saquinavir) BD of QD] [Telzir® (fosamprenavir) BD of QD] Voor patienten met resistentie: Prezista® (darunavir) BD (QD) [Aptivus® (tipranavir) BD]

Andere behandelingsklassen • CCR5 inhibitor = Celsentri® (maraviroc) • Integrase inhibitor = Isentress® (raltegravir) • [Fusie inhibitor = Fuzeon® (enfurvitide)] Voorbehouden voor patiënten met multiresistentie en/of intolerantie.

7. Antivirale behandeling anno 2012

Wanneer opstarten? • Bij symptomen: Opportunistische infecties B aandoeningen

• Indien CD4 < 350/µl • Indien CD4>350/µl Hepatitis B of C HIV nefropathie Hoge virale lading (> 100000 copies/ml) Snel dalende CD4 (> 100/µl/jaar) Leeftijd > 50j Hoog cardiovasculair risico Kanker

• Indien CD4>500/µl: Niet terugbetaald (in België) http://www.europeanaidsclinicalsociety.org/Guidelines/index.htm

Wat?

NNRTI + Boosted PI + [Raltegravir +

2NRTI 2NRTI 2NRTI] Doel van therapie: Daling van 2 log na 2-3 maanden Virale lading <50 copies/ml na 6 maanden

http://www.europeanaidsclinicalsociety.org/Guidelines/index.htm

Hoe weten we dat de HAART werkt?

• • • • •

Symptomen verminderen of verdwijnen. Toename in lichaamsgewicht. Geen of minder opportunistische infecties. Toename in CD4 Daling van de virale lading!

Hoe kiest men de behandeling?

Co-morbiditeiten

resistentie

Zwangerschapswens

therapietrouw

eenvoud

Druginteractie nevenwerkingen

En dit allemaal aanpassen aan het levenstijl van de patient!

8. Wat brengt de toekomst?

Wat brengt de toekomst? • Nieuwe middelen/ nieuwe drugsfamilie • Single tablet formulation • Nieuwe behandelingsstrategieën

Nieuwe geneesmiddelen • Nieuwe nucleoside analogen – Festinavir

• Nieuwe niet nucleoside analogen – Rilpivirine (TMC-278)

• Nieuwe protease remmers – TMC 310911

• Nieuwe Integrase inhibitor – Elvitegravir

• Nieuwe Doelwitten: – Attachment inhibitor – Maturation inhibitor

Nieuwe geneesmiddelen • Nieuwe nucleoside analogen – Festinavir

• Nieuwe niet nucleoside analogen – Rilpivirine (TMC-278)

• Nieuwe protease remmers – TMC 310911

• Nieuwe Integrase inhibitor – Elvitegravir

• Nieuwe Doelwitten: – Attachment inhibitor – Maturation inhibitor

Nieuwe QD therapie in één tablet/d Tenminste Twee kandidaten: • elvitegravir/cobicistat/tenofovir/emtricitabine= « QUAD pill » • Nieuwe integrase inhibitor (GSK1349572) + Lamivudine + Abacavir (In 2011: Eviplera)

Nieuwe strategies • NRTI sparing regimen • Simplificatie therapie voor patienten met goede antwoord op behandeling.  PI monotherapie  stop norvir • Vroeg starten (CD4>500/µl) • « Test and treat »

Generische antivirale middelen in B? Eind patent voor: • Zidovudine 2005 • Lamivudine 2010 • Efavirenz 2014

Impact?

Genezing van hiv

Mythe of werkelijkheid?

« Berlin patient »

http://www.stern.de 8 december 2010

Dus Proof of concept voor genezing van hiv. (« genetic engineering ») MAAR 1. Zeer hoge kosten 2. Hoge risico’s (mortaliteit 10-20%) 3. Arbeidsintensief 4. You should be very lucky!

Waarom kunnen we hiv (nog) niet genezen?

Wat gebeurt er bij patienten met ondecteerbare virale lading? Eerste hypothese:

Gevolg: 1. Antivirale middelen werken niet 100% 2. We hebben « sterkere » medicaties nodig

Shen L. J Allergy Clin Immunology 2008

Wat gebeurt er bij patienten met ondecteerbare virale lading? Tweede hypothese:

Gevolg: 1. Antivirale middelen kunnen het vrije virus volledig elimineren van het bloed. 2. Antivirale middelen zijn niet actief tegen de virussen in de reservoirs Shen L. J Allergy Clin Immunology 2008

Nieuwe strategie 1: reservoir « purgeren »

Richman DD, Science 2009

Nieuwe strategie 2: cel « hivdicht » maken • Zinc finger nuclease Gentherapie Ex-vivo disruptie van CCR5 gen

Weeral een verandering in paradigma HIV dodelijke ziekte

HIV chronische ziekte

HIV behandelbaar ziekte

Vragen/opmerkingen?

Antwoorden op de Quiz

Quiz (post test evaluatie) •













Welke zijn de aanbevolen anti-hiv behandelingen om op te starten in eerstelijn: 1. 2 nucleoside analogen (NRTI) en een niet nucleoside analoog (NNRTI) 2. 1 nucleoside analoog (NRTI), een niet nucleoside analoog (NNRTI) en een protease remmer (PI) 3. 1 nucleoside analoge (NRTI) en twee protease remmers (PI) 4. 2 nucleoside analogen en een protease remmer (PI) met ritonavir


Welke zijn de aanbevolen anti-hiv behandelingen om op te starten in eerstelijn: 1. 2 nucleoside analogen (NRTI) en een niet nucleoside analoog (NNRTI) 2. 1 nucleoside analoog (NRTI), een niet nucleoside analoog (NNRTI) en een protease remmer (PI) 3. 1 nucleoside analoge (NRTI) en twee protease remmers (PI) 4. 2 nucleoside analogen en een protease remmer (PI) met ritonavir


Welk(e) produkt(en) geeft (geven) geen interactie(s) met proteaseremmers? 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7.

Aspirine Itraconazole Cetirizine Ethinyloestradiol Rifampicine Omeprazole St Janskruid


Welke produkt(en) geven geen interacties met protease remmers? 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7.

Paracetamol Itraconazole Cetirizine Ethinyloestradiol Rifampicine Omeprazole St Janskruid

Quiz (post test evaluatie) Welke van deze personen heeft niet bijgedragen aan de vooruitgang op gebied van HIV/AIDS?

1234 5678

Dank u voor de aandacht en tot ziens…

ANTIRETROVIRALE THERAPIE de basis

Recommend Documents