ANTIRETROVIRALE THERAPIE Filip Moerman Instituut voor Tropische Geneeskunde
Cursus hiv en aids, de multi-disciplinaire aanpak Les 4 11 maart 2008 www.itg.be - rubriek Onderwijs & Training
“The rising from the death”... • We zien dankzij ‘HAART’ geen ‘terminale
gevallen’ meer • Men kan nu kwaliteitsvol overleven met een handicap, incl relatie, job, sociaal leven, … • Ondanks neveneffecten, blijft de balans
POSITIEF!
• Evolutie: therapie wordt eenvoudiger (“één-pilregime”).
Opstarten = Balans maken
BESLISSING
Patiëntkenmerken
Voordelen op lange termijn
Bijwerkingen
Voordelen van HAART
• Toegenomen overleving • Toegenomen ‘quality of life’ • Afname van moeder-kind besmetting.
13/03/2008
MAAR…wees niet slordig…! • Diabetes, hypertensie, … slordige
therapie-inname beïnvloedt prognose niet.
• Dit geldt niet voor HIV! 95%
therapietrouw vergt een offer.
Nieuwe AIDS gevallen in West- Europa 30000 25000
Aantal AIDS gevallen
HAART
20000 15000 10000 5000
19 86 19 87 19 88 19 89 19 90 19 91 19 92 19 93 19 94 19 95 19 96 19 97 19 98 19 99 20 00
0
European Centre for the Epidemiological Monitoring of AIDS, France, 2001
GOUDEN REGELS. • Multidisciplinaire aanpak. • Nooit monotherapie (anno 2003). • Nooit overhaast zelfs in ‘emergency’. • Eens gestart, levenslang (anno 2006); (bijna) geen plaats voor “STI”. • Let op met andere medicatie en ‘HAART’! Zie
“het blauwe boek”...
• Adherence van kapitaal belang, maar zal uiteindelijk geen mutaties tegenhouden!
DOEL van de behandeling. Het doel van de behandeling is ZIEKTE VOORKOMEN en NIET de virale lading ondetecteerbaar maken; het werkt wel op die manier. QUALITY OF LIFE ! ! ! Levensverwachting aldus verbeteren; verscheidene factoren in acht nemen ⇒ HIV IS NIET STANDAARDISEERBAAR EN BLIJFT EEN INDIVIDUELE AANPAK VERGEN.
Guidelines are there to GUIDE.
Wanneer opstarten?
• Dè leiddraad zijn de CD4 (T4 / Thelper) cellen
(ook %!), samen met de virale lading. Nu meestal starten tussen rond 350* CD4; STEEDS als minder dan 200 (+ CMX) • AIDS defining illness (‘C’- criteria WHO) met gelijk welke T4. • Risico van ziekte op korte en middellange termijn inschatten; belangrijke parameters zijn CD4, VL en leeftijd. (zie overhead tabel) • PHI…..veel discussie! Ziekte ++? WB-? *Recent start HAART dichter bij 350 dan wel ‘tussen’ 200 en 350.
o
HIV-1 lifecycle Entry
RNA
Viral protease
RNA Proteins
Reverse transcriptase
RT RNA RNA DNA RT DNA DNA
Provirus
Integrase
Bestaande klassen • NRTIs (nucleoside analogen) • Nucleotide analogen • NNRTIs (niet-nucleoside analogen) • PIs (protease inhibitoren) • Fusion / Entry inhibitors • [CCR5 - en CXCR4 inhibitoren (blockers) = co-receptor entry inhibitors.] • [Integrase inhibitors]
Bijwerkingen op korte termijn. • Zijn produktspecifiek. • Meestal van voorbijgaande aard (eerste 4 à 8 weken). • Kunnen potentieel levensbedreigend zijn en nopen tot stopzetten van de behandeling. • Voorbeelden: rash (soms stevensJohnson), nausea, diarrhee, leverstoornissen, ernstige anemie, geelzucht, moeheid, hoofdpijn, ...
Fixed drug eruption
• Steven-Johnson
Bijwerkingen op lange termijn. • Ons groot zorgenkind! • Melkzuuracidosis. Spier- zenuw- en hartziekte • • •
(‘-pathieën’). Vet’problemen’ met cardiovasculair risico. Botproblemen: demineralisatie, avasculaire necrose. (enkel HIV zelf?) Diabetes mellitus. (ook door HIV zelf?) glucose-intolerantie. Hepatitis / Hepatotoxiciteit / Steatosis. Hypertensie. (enkel HIV zelf?) Nierproblemen en Pancreatitis
• • • • Cancerogeen???
transcriptase inhibitors (NRTI) (Emtricitabine nog niet vermeld ) (ZDV) Thymidine analogue Zidovudine Stavudine (d4T)
Thymidine analogue
Zalcitabine (ddC)
Cytidine analogue
Lamivudine (3TC)
Cytidine analogue
Didanosine (ddI)
Adenine analogue
Abacavir (ABC)
Guanine analogue
Nucleoside reverse transcriptase inhibitors (FTC nog niet vermeld) Unit Dose AZT (ZDV) DDI
Zidovudine Retrovir® Didanosine Videx®
Daily Dose
300 mg
2 x 1/d
100 mg
4 /d
Videx® EC 250/400 mg
1 /d
0.75 mg
3 x 1 /d
D4T
Zalcitabine Hivid® Stavudine Zerit®
30/40 mg
2 x 1 /d
3TC
Lamivudine Epivir®
150 mg
2 x 1 /d
DDC
Combivir®
AZT + 3TC ABC AZT+3TC+ABC
Abacavir
Ziagen® Trizivir®
2 x 1 /d 300 mg
2 x 1 /d 2 x 1 /d
NRTIs : bijwerkingen AZT (zidovudine) Retrovir® Anemia
3TC lamivudine
Epivir®
DDI (didanosine) Videx® DDC (zalcitabine) Hivid® D4T (stavudine)
Zerit®
ABACAVIR
Ziagen®
Neutropenia Nausea Myopathy Headache Neutropenia Polyneuritis Pancreatitis, Polyneuritis Pancreatitis Polyneuritis Oral ulcerations Pancreatitis Polyneuritis Rash, fever Shock Nausea
Tenofovir disoproxil fumarate
(VIREAD)
• Nucleotide reverse transcriptase inhibitor
• Eén tablet, éénmaal daags
• Tamelijk veilig gebleken
Non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors (TMC-125 nog niet vermeld)
Unit dose Daily Dose Nevirapine Viramune®
200 mg
14 d - 1 /d, later 2 /d
Efavirenz
Stocrin®
Delavirdine Rescriptor®
600 mg
1 /d
200 mg
3 x 4 /d
Bijwerkingen van NNRTIs • VIRAMUNE/NEVIRAPINE: – Huiduitslag (‘rash’) (eerste 3 m.)c – Stoornis van de levertests: langzaam opstarten!
• STOCRIN/EFAVIRENZ: – Stoornissen op slaap, gemoed, psyche, evenwicht, … – in mindere mate huiduitslag
NNRTIs werken NIET op het HIV-2 virus!
Protease inhibitoren (infra: nieuwe) Unit dose Indinavir
Crixivan®
Daily Dose 200/400 mg 3 x 2/d
Ritonavir
Norvir®
100 mg
2 x 6/d
Nelfinavir
Viracept®
250 mg
2 x 5/d or 3 x 3/d
Saquinavir HG
Invirase®
200 mg
Saquinavir SG
Fortovase®
200 mg
Amprenavir
Agenerase® 150 mg
Lopinavir
Kaletra®
400/100 mg 2 x 3/d
Bijwerkingen der PI’s • INDINAVIR: nierproblemen (o.a. stenen!), gewrichtsklachten, droge huid, haarverlies, toename van het bilirubine met geelzucht. • RITONAVIR: diarrhea, braakneiging • SAQUINAVIR: diarrhea • NELFINAVIR: diarrhea
Lange-termijn bijwerkingen van protease inhibitoren (en Zerit). Geelzucht ↑
cholesterol ↑ vetten (‘triglyceriden’) Diabetes (suikerziekte II) • ‘Lipodystrofie’ (60-65% of patients: zie foto’s) • aderverkalking ?
• Impotentie en libidoverlies.
Lipodystrofie
s
Nieuwe(re) Stoffen • NRTI: Emtricitabine, (Emtriva). Werkt ook op HBV en is een OD (‘QD’)! Fosalvudine, Apricitabin • NNRTI: TMC-125 • PI: Atazanavir, Tipranavir, TMC-114 (DRV). • CCR5-blockers (Maraviroc). • Integrase-inhibitoren (MK0518): Raltegravir • THERAPEUTISCHE VACCINS en immunostimulantia (Il-2, ...) .
Available antiretroviral medication today NRTI
NNRTI
PI
Fusion inhibitor
3TC
nevirapine
ritonavir
enfuvirtide
AZT
efavirenz
nelfinavir
ABC
delavirdine
saquinavir
ddI
darunavir*
d4T
fosamprenavir
ddC
indinavir
FTC
atazanavir
TDF
lopinavir tipranavir*
Updated DHHS Guidelines: When to Start Treatment Clinical Category
CD4+ Cell Count
Plasma HIV-1 RNA
General Guidelines
AIDS-defining illness or severe symptoms*
Any value
Any value
Treat
Asymptomatic
< 200
Any value
Treat
Asymptomatic
200-350
Any value
Treatment should be offered following full discussion of pros and cons of treatment.
Asymptomatic
> 350
≥ 100,000
Most clinicians recommend deferring therapy, but some clinicians will treat.
Asymptomatic 350 Defer therapyweight loss. * Severe symptoms = unexplained>fever or diarrhea<> 100,000 2-4 wks, oral candidiasis, or > 10% unexplained DHHS guidelines. http://AIDSinfo.nih.gov. Accessed November 11, 2004.L AAN TE PASSEN NAAR 350 TOE!!!
What to start with ? (1)
Efficacy/potency Convenience Tolerability/toxicity
Most recommended: •PI based
Tailored to the individual
•3TC* + AZT + PI/r •3TC + TDF + PI/r •NNRTI based •3TC + AZT + EFV/NVP •3TC + TDF + EFV/NVP •*=3TC≈FTC
A D H E R E N C E
What to start with ? (2) Alternative first regimens • other (boosted) PI with (other) NRTI backbone • NVP + 2 NRTI • NNRTI with other NRTI backbone (2 or 3 ?) • Triple NRTI; 4 NRTI (no advantage!) • Triple class regimen • NRTI sparing regimens • Double boosted PI (with 2 NRTI) less popular • VERMIJD ddI+TFV+NNUC; potentialiseer met AZT+TFV (begrip ‘genetische barrière’/Resistentie)
Once daily agents NRTI/NtRTI
NNRTI
3TC FTC ABC TDF ddI EC
EFV NVP
ABC/3TC = kivexa TDF/FTC = Emtriva TDF/FTC/EFV = Atripla
PI APV/r fos APV/r ATV/r SQV/r LPV/r
Tipranavir
TPV
Implications for Clinical Practice • TPV/r confers significantly better responses vs
other boosted-PI regimens in highly treatmentexperienced patients.
• Response to TPV is affected by specific and
multiple mutations at codons 33, 82, 84, and 90.
• TPV/ritonavir must be used cautiously, if at all, with other PIs.
• Longer-term success with TPV/r is enhanced by coadministration with other new active drugs, such as enfuvirtide. [rule of 2 new products]
T20
T 20 Summary
• When switching after failure, it is critical to offer a regimen with maximal chance of suppression.
• In triple class-experienced patients, use of
enfuvirtide is consistently associated with better virologic and immunologic outcomes.
• Delayed use of enfuvirtide until failure of yet one more regimen risks reduces likelihood of response once enfuvirtide is subsequently initiated.
ATV
Atazanavir
• Less diarrhoea than lopinavir • Reduced lipid levels • Low pill burden • QD • Equally effective as lopinavir in treatment experienced patients
The future of new antiretroviral drugs •Tipranavir will have a use in PI failures •TMC 125 will have a use in first NNRTI failure •TMC 114 will come out as a salvage PI •New classes and agents will continue to be developed •Generic AZT will result in strange partnerships •We will figure out how and when to use T20 •d4T, ddI, ABC will be used infrequently •Thanks to new drugs patients have new hopes (cfr 081805) •We won’t have a vaccine for a long time if ever
Begin geen HAART als... (1) • De patiënt niet gemotiveerd is. • Zonder intensieve • • •
voorbereiding/counselling. Als geen symptomen èn geen informatie over CD4 gehalte. Als er geen monitoring mogelijk is. Als er geen mogelijkheid is om opportunistische infecties te diagnosticeren en te behandelen.
Begin niet met HAART: (2) Gedurende een opportunistische infectie (incl TBC) z Slechte lever- of nierfunctie z Terminale ongeneeslijke ziekte (vb uitgebreid cerebraal lymfoom) z
WAT aan de patiënt meedelen voor de behandeling begint? • • • • • • • •
De medicatie GENEEST NIET! Het doel van de therapie (ziekte vermijden) Niettegenstaande eventueel ondetecteerbare virale lading kan het virus toch nog overgedragen worden: safe sex
blijft belangrijk! Ook als partner HIV+ is!!
Behandeling = levenslang (anno 2003.) Het belang van zeer correcte inname (‘adherence’) Hoe in te nemen in discotheek, op vergaderingen, op ‘t werk, ... Psychosociale begeleiding is steeds voorhanden. Informatie over het medicament zelf...
Misverstanden…inderdaad safe sex blijft belangrijk! • •
HIV kan nog niet genezen worden. HAART heeft veel bijwerkingen / Therapiemoeheid.
• Virale lading is vaak maar niet steeds een reflectie van de viruslading in zaad en vaginaal vocht. (‘supershedders’)
• 5% nieuw besmetten hebben een resistent virus!
• Reinfectie mogelijk.
klklk
Condoms
Hoe weten we dat de HAART werkt? • • • • • •
Symptomen verminderen of verdwijnen. Toename in lichaamsgewicht. Geen of minder opportunistische infecties. Kaposi smelt weg... Toename in CD4 Daling van de virale lading!
Virale lading en CD4 • CD4: ‘x’ maal 10 exp6 cellen/l, onthou enkel het getal ‘x’ (vb CD4 = 280)
• VL: x copies per ml maar ook uitgedrukt in logaritmen, vb VL = 100.000 = 5 log, omdat een daling van 1 log of meer als ‘significant beschouwd wordt.
Waar streven we naar? • Virale lading zou 2 log moeten dalen de •
•
eerste 8 weken. Virale lading zou moeten ‘ondetecteerbaar’ zijn na max. 6 maanden (= minder dan 50 copies ofte minder dan 1,7 log) CD4 toemane met 100 à 200 cellen het eerste jaar, tragerdaarna. Duurt soms lang.
• OVERLEVING ↑ met HAART + + +
Virologisch falen. • VL niet ondetecteerbaar na 6 maanden
(eerste therapie). • VL was ondetecteerbaar en stijgt terug • Grote onenigheid over de definitie • ‘Viral Blips’: wees op je hoede: vaccin toegediend? Syfilis? TB? Anemie? Lagere CD4? Adherence? Interaction (StJanskruid!)? Resistentie? • 10 maal meten = meer blips als 3 maal...
Waaraan denken bij virologisch falen? Virus: RESISTENTIE!
Patient
Behandeling ‘faalt’
Arts
Interactie
RESISTENTIE ! • Primaire vs verworven resistentie • ERG complex ! (literatuur!!) • Mutaties en interpretatie ervan zijn zeer belangrijk. • Uitgelokt door slechte therapietrouw (cfr P. Desmet) • Maar zelfs met perfecte therapietrouw wordt • •
mutagenese niet tegengehouden, slechts sterk vertraagd (recent veel literatuur rond). ALLE (+/-) medicamenten veranderen als 1 med res behalve als toxiciteit reden van ‘veranderen’ is. Andere klassen, zo mogelijks, inschakelen.
Het belang van veel te drinken.
• Adequate hydratatie is van belang voor de •
algemene lichaams-en nierfunctie. Patiënten die CRIXIVAN™ nemen moeten minstens 2 liter per dag aan vocht innemen.
Als HIVèn hepatitis B/C • Alle ARVs zijn potentieel levertoxisch. • Vermijd Nevirapine (Viramune),
Didanosine (Videx) en Stavudine (Zerit). • Vermijd Ritonavir • Vermijd te veel alcohol • 3TC + Tenofovir voor hepatitis B • Immuuntherapie overwegen.
Wat doen aan de diarrhea? • Loperamide (Immodium), calcium
carbonate, CHOCOLADE. • Dieetadvies: veel vloeistoffen innemen, vermijd koffie, alcohol, specerijen, veel vetten, lactoserijk voedsel. Goed zijn bananen, rijst, thee en appelsap. • De patiënt kent zijn eigen lichaam...
PS
ijd
l
WEES BEDUCHT... • Voor de acute bloedarmoede die zeldzaam
eens volgt na 2 weken AZT • Voor de mogelijke depressie (vaak additief effect!) met zelfmoordneiging die kan volgen op Efavirenz( Stocrin). • Voor ernstige leverschade of levensgevaarlijke huiduitslag bij de NNUCs
Een multidisciplinaire aanpak is een absolute noodzaak om een patiënt ‘holistisch’ te kunnen behandelen/benaderen. Met HAART en dokters alleen kom je er niet!
Holistische zorg HIV/AIDS Artsen
Verpleeg kundigen
Mensen met HIV/AIDS
Sociale bijstand
Counselling
HIV & NURSING • Uitleg over preventie. • Goede hygiëne en voedingsgewoonten promoten. • Emotionele en fysische rehabilitatie. • ‘home-based care’ superviseren.
Sociale bijstand • Destigmatisatie (!) • Verwijzen naar hulpgroepen eventueel OCMW legaal advies m.b.t. discriminatie, recht op woonsten, werk, ... • Buddy systeem. • Materiële bijstand. • ‘Disclosure’ • Partner(s); seksuele problemen.
Als CD4 minder dan 200: geef cotrimoxazole (Bactrim Forte,...) Beschermt tegen:
• Bacteriële longontsteking • Sepsis • Toxoplasmosis (OI) • Isosporiasis (OI)
HAART & Drugs. • Alcoholinname: OK maar… • Amfetaminen, LSD en XTC: PIs (vnl RTV)
verhogen de [drug]: plotse dood mogelijk! • Benzo’s: NIET Valium, Halcion, Stilnoct. • Cocaïne-Heroïne-Morfine: OK, maar trans↑ • Cannabis (jointjes e.d.): OK… • Methadon: verscheidene interacties. • Poppers èn Viagra samen: CAVE!
“Immune Reconstitution Illness” ofte immuunreactivatie-ziekte. • Eigenlijk een goed teken. • Komt niet steeds voor en vaker als lange
tijd erg lage CD4 gehad. • Meest typisch: ↑klieren, koorts, wratten e.a. huidletsels (typisch als T4=100-200), TB, sluimerende infecties van het CZS, … • Aanpak: OI/kliniek behandelen; eventueel corticoïden, HAART NIET STOPPEN!
Syndroom van immuunreactivatie.
Casus 1 (ware casus) • Man 26j test zich jaarlijks. Huisarts vindt
negatieve Elisa voor HIV, maar stuurt naar ITG om andere SOA uit te sluiten. • Klinisch: huiduitslag, lichte koorts, keelpijn. KO: flinke tonsillitis met rash papulair. T°38.5°C. Malaise++ • Onbeschermde contacten (homosexueel) in de voorbije maanden.
Casus 1 (vervolg) • Wat denkt U?
• Wat zou U nu doen?
Casus 2 (ware casus) • Man van 48j, Thaïse vrouw. • Laatste negatieve HIV test 4 jaar geleden. • Wordt getest (zonder toestemming!!) voor heelkunde aan het been. • HIV1+…grote verwondering, wijt het aan de tatoeages; echtgenote & kinderen testen negatief. • CD4 = 580; VL = 2510
Wat is uw houding?
Casus 3 (ware casus). • Man 23j, 3 jaar geleden seropositief
bevonden na éénmalig homsexueel onbeschermd contact met seroconvertor. • Sedertdien nooit meer op controle geweest. • Komt na 3 jaar dus terug omdat ie 15 kg vermagerd is, constant diarrhea heeft en vaak koortsig is. Gebrek aan eetlust. Hoest. • Heeft toen destijds geen medicatie
Casus 3 (vervolg) • T4 = 75; VL = 285.000 (ong 5,6 log) • Exclusie van ……… gemaakt. • Is enorm angstig! Ziet het niet meer zitten, denkt dood te zullen gaan.
Zo snel mogelijk beginnen behandelen? Eerst de diarrhea oplossen? Eerst rustig voorbereiden? Welke therapie? Wat als er TB bij was?
Casus 4 (ware casus) • Afrikaanse dame 33j, diagnose HIV1 drie
jaar geleden. Op behandeling vanuit perifeer centrum in België met Viramune + Stocrin (3 maal 1) en Viracept (3 maal 3). • Viraal ondetecteerbaar, T4=180, klaagt van nausea al maanden, eetlust niet echt goed, slaperigheid ovedag. Wil zwanger worden.
What to do?
Casus 5 (ware casus) • Jonge homosexuele man van 25 met drie jaar gekende HIV1 seropositiviteit. • Initieel CD4=380 en VL=55.000 • Nu CD4 gedaald tot 245 en VL=105.000 (normale natuurlijke evolutie)
Wat doet u? Wachten? Opstarten? Van wat hangt dit af? Pt voelt zich immers gezond.
Casus 5 (vervolg) • Pt wordt opgestart met AZT, 3TC en NVP. • Twee weken later komt ie klagen over extreme moeheid, kortademigheid en hartkloppingen.
Wat is uw houding?
Casus 5 (vervolg) • Verandering naar d4T + 3TC + NVP • Komt een maand later klagen van
algemene rash over het gehele lichaam, incl de mondslijmvliezen. Lichte koorts en gestoorde levertests.
Wat overweegt U?
Casus 5 (vervolg) • Neemt nu 3TC + d4T + Lopinavir/RTV • Later eventueel te simplifiëren. • Hier nog geen resistentiebepaling nodig.
Vergeet niet... • Als falen door resistent virus: nooit 1
produkt toevoegen, maar beter alles wijzigen. • Best dus resistentiebepaling doen, na uitsluiten slechte adherence en interactie. • Pt voorbereiden op langdurige bijwerkingen! • Kleine ongemakken voorkom je quasi nooit: that is the price to pay, I am afraid
