Renale bijwerking van antiretrovirale medicatie: proximale tubulaire disfunctie door tenofovir

Casuïstiek

K L I NI SCH E PR AK TI JK

Renale bijwerking van antiretrovirale medicatie: proximale tubulaire disfunctie door tenofovir Arno Kuijper, Maarten B. Rookmaaker en Tania Mudrikova

2 patiënten met hiv-infectie, mannen van 61 en 58 jaar, presenteerden zich met langzaam progressieve nierinsufficiëntie. Beiden werden al jaren behandeld met hoog-actieve antiretrovirale therapie (HAART). Aanvullend laboratoriumonderzoek toonde hypofosfatemie, hypo-urikemie, β 2 -microglobulinurie en normoglykemische glucosurie. Deze combinatie wijst op proximale tubulaire disfunctie (PTD). Een complete PTD is ook bekend als fanconisyndroom. Andere laboratoriumafwijkingen hierbij zijn aminoacidurie, fosfaturie en metabole acidose. Het fanconi-syndroom is een bijwerking van tenofovir. Recent onderzoek wijst uit dat tot 22% van de gebruikers subtiele afwijkingen heeft van de proximale tubulus. Intracellulaire accumulatie van tenofovir is toxisch voor de proximale tubuluscel. Dit is mogelijk gerelateerd aan het gelijktijdige gebruik van ritonavir, wat het actieve transport van tenofovir uit de proximale tubuluscel naar de pre-urine remt. Potentiële consequenties van langdurige PTD zijn osteomalacie en progressieve nierinsufficiëntie. Bij patiënten die antiretrovirale middelen gebruiken en die elektrolytafwijkingen, urinesedimentsafwijkingen of glucosurie ontwikkelen, dient medicatie-geïnduceerde PTD overwogen te worden De introductie van hoog-actieve antiretrovirale therapie (HAART) heeft de prognose van patiënten met een hivinfectie sterk verbeterd en heeft de oorzaken van mortaliteit en morbiditeit veranderd. Wat betreft nierproblemen, werden in het pre-HAART-tijdperk vooral acute tubulusnecrose, hiv-geassocieerde immuuncomplexglomerulonefritis en hiv-geassocieerde nefropathie gezien. Deze aandoeningen komen nu nog maar zelden voor en momenteel zijn chronische nierinsufficiëntie en renale bijwerkingen van HAART belangrijker geworden. In dit artikel beschrijven wij 2 patiënten met proximale tubulaire disfunctie (PTD) door HAART.

Ziektegeschiedenissen

Universitair Medisch Centrum Utrecht. Afd. Nefrologie: dr. A. Kuijper (thans: afdeling Interne Geneeskunde, Maxima Medisch Centrum Veldhoven) en dr. M.B. Rookmaaker, internisten-nefrologen. Afd. Infectieziekten: dr. T. Mudrikova, internist-infectioloog. Contactpersoon: dr. A. Kuijper ([email protected]).

Bij patiënt A, een 61-jarige Nederlandse man, was 12 jaar eerder besmetting met hiv geconstateerd. Nadat hij startte met zidovudine, lamivudine, saquinavir en ritonavir daalde de hoeveelheid circulerend hiv-RNA snel naar onmeetbaar. Vanwege polyneuropathie en leverenzymafwijkingen werden de saquinavir en ritonavir vervangen door nevirapine en later door abacavir. Na 7 jaar was de polyneuropathie dusdanig progressief dat de HAART-behandeling werd onderbroken. Enkele maanden later werd ze hervat met atazanavir, ritonavir, emtricitabine en tenofovir. Het hiv-RNA bleef ondetecteerbaar. 1 jaar geleden bleek de concentratie creatinine geleidelijk te zijn gestegen van 80 tot 124 µmol/l en werden proteïnurie (0,78 g/l) en glucosurie gevonden (tabel 1). Tevens was er een hypofosfatemie en toegenomen urine-excretie van β2-microglobuline, glucose en fosfaat. Op grond NED TIJDSCHR GENEESKD. 2011;155:A2249

1


hiervan werd de diagnose ‘partiële PTD’ gesteld. Vanwege beperkte antiretrovirale alternatieven werd de behandeling met tenofovir gecontinueerd; bij de laatste follow-up waren de laboratoriumuitslagen stabiel. Patiënt B, een 58-jarige man, kreeg 12 jaar eerder de diagnose ‘hiv-infectie’ en werd sinds 9 jaar behandeld met tenofovir, emtricitabine, atazanavir en ritonavir. 3 jaar vóór de huidige presentatie was hiv-RNA ondetecteerbaar en het aantal CD4-cellen bedroeg op dat moment 1,014 x 106/ll. Een jaar later steeg de serumconcentratie creatinine van 113 naar 132 µmol/l. Er was sprake van proteïnurie en normoglykemische glucosurie. Verder was er een verlaagde bicarbonaatwaarde, een progressieve hypofosfatemie en hypo-urikemie en β2-microglobulinurie (zie tabel 1). Onder de werkdiagnose ‘PTD door tenofovir’ werd het combinatiepreparaat tenofovir-emtricitabine vervangen door zidovudine-lamivudine. Hierop daalde de creatinineconcentratie in 3 maanden tot 101 µmol/l en normaliseerden de andere laboratoriumafwijkingen.

Beschouwing Renale bijwerkingen van HAART

Tot 16% van de hiv-patiënten voldoet aan de criteria voor chronische nierinsufficiëntie.1 Hoewel deze aandoening voor een belangrijk deel wordt verklaard door de verhoogde prevalentie van diabetes mellitus en hypertensie

in deze populatie,2 speelt HAART-nefrotoxiciteit ook een rol. Zo kunnen proteaseremmers kristalnefropathie veroorzaken,3,4 variërend van asymptomatische kristalurie tot manifeste nefrolithiasis. Deze bijwerking treedt vooral op bij indinavir en komt in veel mindere mate voor bij het nieuwere atazanavir.5 Nucleoside-‘reverse’-transcriptaseremmers (NRTI’s) kunnen leiden tot tubulaire disfunctie en nierfunctieverlies. Adefovir bleek bij meer dan de helft van de patiënten een hypofosfatemie of een creatininestijging te geven.6 Dit was voor de Amerikaanse Food and Drug Administration (FDA) aanleiding om adefovir niet goed te keuren voor de behandeling van patiënten met hiv. Het veelgebruikte tenofovir is de opvolger van adefovir. Recent is het ook goedgekeurd voor de behandeling van chronische hepatitis B. Hoewel aanvankelijk geen toename van renale bijwerkingen werd gerapporteerd,7 verschenen mettertijd steeds meer verslagen over nierinsufficiëntie en PTD.8 Tot 22% van de tenofovir-gebruikers bleek subtiele afwijkingen in de proximale tubulaire functies te hebben.9 Bij de meeste patiënten is de PTD overigens reversibel na staken van de behandeling met tenofovir.10,11 Het nierfunctieverlies door NRTI’s is veelal eveneens reversibel.10 Diagnose van proximale tubulaire disfunctie

De proximale tubulus speelt een centrale rol in de reabsorptie van het glomerulaire filtraat. Kleinmoleculaire

TABEL 1 Laboratoriumuitslagen van patiënt A en B

bepaling

serum fosfaat bicarbonaat (actuele) kalium urinezuur glucose (random) creatinine urineportie glucose* eiwit urine van 24 h β2-microglobuline eiwit fosfaat glucose

referentiewaarde

patiënt A

patiënt B tijdens behandeling met tenofovir

3 maand na staken van behandeling met tenofovir

0,8-1,5 mmol/l 23-29 mmol/l 3,5-5,0 mmol/l 0,20-0,42 mmol/l 4,0-7,8 mmol/l 58-103 µmol/l

0,68 27 4,1 0,20 5,7-7,5 124

0,67 21,4 4,0 0,16 5,3-6,5 132

0,99 28,5

negatief 0,0 g/l

sterk + 0,78

sterk + 1,04

negatief 0,16

< 1mg < 0,15g 10-40 mmol < 0,7 mmol

115 1,7 43 21

45 1,02

*Semikwantitatieve bepaling.

2

NED TIJDSCHR GENEESKD. 2011;155:A2249

101

ritonavir

lumen (urine) K L I NI SCH E PR AK TI JK

MRP

tenofovir

mitochondriën

celkern

OAT

interstitium/bloed kleinmoleculaire eiwitten

tenofovir

natrium glucose

1

5 3

2

urinezuur fosfaat

bicarbonaat

6 4

nierbekken

FIGUUR 1 (a) Schematische weergave van een nefron. De proximale tubulus speelt een belangrijke rol in de reabsorptie van het glomerulaire filtraat. (b) In de proximale tubulus wordt ook tenofovir uitgescheiden via actief transport. Het wordt in de cel opgenomen via ‘organic anion transporter’ (OAT) 1 en 3, waarna in het in tubulaire lumen wordt gesecerneerd via ‘multidrug resistance-associated protein’ (MRP) 2 en 4. Ritonavir remt MRP2 waardoor tenofovir intracellulair accumuleert en tot toxische beschadiging van de mitochondriën kan leiden. 1 = arteriole; 2 = holte van Bowman; 3 = proximale tubulus; 4 = lis van Henle; 5 = distale tubulus; 6 = verzamelbuis.

eiwitten zoals β2-microglobuline, retinol-bindend proteïne en α1-microglobuline passeren de glomerulaire basaalmembraan en worden, net als aminozuren en glucose, volledig teruggeresorbeerd door de proximale tubulus. Verder worden in dit deel van het nefron meer dan de helft van het gefiltreerde water en verschillende elektrolyten heropgenomen (figuur 1a). Fanconi-syndroom Disfunctie van de proximale tubulus wordt veroorzaakt door verschillende aandoeningen en

gaat gepaard met verlies van de genoemde stoffen via de urine (tabel 2). Een complete PTD, waarbij alle bovengenoemde stoffen verloren gaan, wordt ook wel het syndroom van Fanconi genoemd. Bij een partiële PTD zijn niet alle proximale tubulaire functies uitgeschakeld. Een eenvoudig vast te stellen eerste signaal is normoglykemische glucosurie. Andere laboratoriumafwijkingen zijn een verlaagde serumconcentratie fosfaat, bicarbonaat, kalium en urinezuur. Verder ziet men een hoge 24-uurs-


3


TABEL 2 Oorzaken van proximale tubulaire disfunctie

aangeboren

verworven

cystinose ziekte van Wilson mitochondriële myopathie galactosemie glycogeenstapelingsziekte ziekte van Dent syndroom van Lowe tyrosinemie

plasmaceldyscrasie ziekte van Sjögren intoxicatie met zwaar metaal kwik lood cadmium valproïnezuur cytostatische medicatie ifosfamide cisplatine mercaptopurine antivirale medicatie tenofovir cidofovir foscarnet antibiotische medicatie tetracycline aminoglycoside chronische alcoholabusus lijm snuiven

fosfaatexcretie en een lage fractionele fosfaatresorptie. De aanwezigheid van aminoacidurie en β2-microglobulinurie zijn additionele aanwijzingen voor PTD. Mechanisme van proximale tubulaire disfunctie door tenofovir

De NRTI’s worden onveranderd door de nieren geëlimineerd via glomerulaire filtratie en actief tubulair transport. Proximale tubuluscellen nemen de NRTI’s actief op via de zogenaamde ‘organic anion transporters’ en scheiden deze uit in het tubulaire lumen via de apicale ‘multidrug resistance-associated proteins’ (MRP’s; zie figuur 1b). Er lijkt een relatie te bestaan tussen PTD en gelijktijdig gebruik van ritonavir.8,10 Ritonavir remt MRP2 waardoor hoge intracellulaire concentraties tenofovir ontstaan.12 Deze zijn toxisch voor de proximale tubuluscel, mogelijk doordat ze mitochondriale schade veroorzaken.13 Consequenties van tubulaire disfunctie

Persisterende PTD kan tot botproblemen en nierinsufficiëntie leiden. Kinderen met een congenitaal fanconisyndroom ontwikkelen rachitis door fosfaatverlies en chronische nierinsufficiëntie. Door tenofovir geïnduceerde PTD is echter veelal mild. Bij tenofovir-gebruikers werd een grotere afname van de botmassa van de wervelkolom beschreven dan bij stavudine-gebruikers.7 Inmiddels zijn verschillende casussen beschreven met fracturen en botpijn bij osteomalacie door tenofovir.14,15 4

Hoewel de casus van patiënt B laat zien dat nierfunctieverlies door tenofovir mogelijk reversibel is, bestaat het risico dat onherstelbare nierschade ontstaat. In een kleine groep patiënten bleek na staken van de behandeling met tenofovir de nierfunctie bij minder dan de helft van de patiënten terug te keren tot pre-existente waarden.16 De termijn waarbinnen irreversibele schade ontstaat, is echter onbekend. Behandeling van proximale tubulaire disfunctie

Naast het staken van het veroorzakende medicament is de aanpak van PTD symptomatisch. Bij patiënten met ernstige ziekte dienen volume- en elektrolytentekorten te worden aangevuld. Vitamine D wordt gegeven ter preventie van osteomalacie en het stimuleert de enterale fosfaatresorptie. Suppletie van bicarbonaat zal de ontstane acidose slechts gedeeltelijk corrigeren: vanwege de verlaagde terugresorptiedrempel van de proximale tubulus zal veel bicarbonaat met de urine verdwijnen. Door inductie van een mild volumekort stimuleert een thiazidediureticum de terugresorptie van bicarbonaat. Een

stap 1 (iedere 6-12 maanden) • serumonderzoek op: glucose, fosfaat, bicarbonaat, creatinine • onderzoek van een urineportie op: eiwit, glucose

stap 2 • onderzoek van 24-uursurine op: fosfaat, β2-microglobuline • onderzoek van een urineportie op: aminozuren, fosfaat, creatinine, urinezuur

proximale tubulaire disfunctie is aanwezig indien > 2 criteria uit de volgende groepen aanwezig zijn, waarvan minstens 1 uit groep A groep A normoglykemische glucosurie aminoacidurie fosfaatexcretie > 38 mmol/24 h groep B verlaagde fractionele fosfaatresorptie† (< 0,82) verhoogde fractionele urinezuurexcretie§ (> 0,15) β2-microglobulinurie > 1 mg/24 h

FIGUUR 2 Stroomdiagram voor screening op proximale tubulaire disfunctie bij patiënten die tenofovir gebruiken (gebaseerd op een eerdere publicatie).9 † = fractionele fosfaatresorptie = 1-{(urinefosfaat x serumcreatinine)/ (serumfosfaat x urinecreatinine)}; § = fractionele urinezuurexcretie = (urineurinezuur x serumcreatinine)/(urinecreatinine x serumurinezuur).


▼ Leerpunten ▼

NSAID kan door verlaging van de glomerulaire filtratie vocht- en elektrolytenverlies verminderen. Uiteraard dienen deze laatste 2 maatregelen onder strikte controle plaats te vinden. Naast het vermijden van nefrotoxische medicatie, lijkt het aan te raden tenofovir niet te combineren met medicamenten die eveneens een PTD kunnen veroorzaken (zie tabel 2). Adviezen voor de praktijk

Wij voeren bij patiënten die tenofovir gebruiken eens per 6-12 maanden screenend onderzoek uit eventueel gevolgd door verder onderzoek naar PTD (figuur 2). Na het vaststellen van PTD zijn de beleidsconsequenties niet eenduidig. Dosisverlaging is geen optie omdat inadequate plasmaspiegels kunnen leiden tot virusresistentie. Bij een acute nierinsufficiëntie of een compleet fanconi-syndroom wordt de behandeling met tenofovir uiteraard gestaakt. Bij een langzaam verslechterende nierfunctie of een milde partiële PTD is het moeilijker een duidelijk advies te geven. De consequenties van een persisterende partiële PTD zijn immers niet goed bekend. Wanneer er alternatieven voor tenofovir bestaan, vinden wij een partiële PTD of creatininestijging van meer dan 50 µmol/l ofwel van 50% reden de tenofovir te staken. Bij beperkte antiretrovirale alternatieven moet het voortzetten van tenofovir worden afgewogen tegen de ernst van de PTD.


• Antiretrovirale middelen, met name proteaseremmers en de nucleotide-‘reverse’-transcriptaseremmers, kunnen uiteenlopende renale bijwerkingen veroorzaken. • Tenovofir kan nierinsufficiëntie en proximale tubulaire disfunctie (PTD), ook wel bekend als fanconi-syndroom, veroorzaken. • Een eerste signaal van PTD is normoglykemische glucosurie. Andere tekenen zijn hypofosfatemie, metabole acidose, hypo-urikemie, aminoacidurie en β2-microglobulinurie. • Het valt aan te raden om patiënten die tenofovir gebruiken 1 à 2 maal per jaar te screenen op PTD. • PTD of anderszins onverklaarde creatininestijging van meer dan 50% of van 50 μmol/l is reden de tenofovir te stoppen. Bij beperkte antiretrovirale alternatieven moet het voortzetten van tenofovir worden afgewogen tegen de ernst van de tubulaire disfunctie.

dergelijke medicatiebijwerking te betrekken in de differentiaaldiagnose van elektrolytafwijkingen, subtiele sedimentafwijkingen, normoglykemische glucosurie of een verslechterende nierfunctie. Belangenconflict: geen gemeld. Financiële ondersteuning: geen gemeld. Aanvaard op 15 september 2010

Conclusie Proximale tubulaire disfunctie is een relatief vaak voorkomende bijwerking van tenofovir. Iedere arts die patiënten ziet die antiretrovirale middelen gebruiken, dient een

Citeer als: Ned Tijdschr Geneeskd. 2011;155:A2249

> Meer op www.ntvg.nl/klinischepraktijk ●

Literatuur 1

Wyatt CM, Winston JA, Malvestutto CD, et al. Chronic kidney disease in

8

2

103.

Gazzaruso C, Bruno R, Garzaniti A, et al. Hypertension among HIV patients: prevalence and relationships to insulin resistance and metabolic

9

patients treated with tenofovir. AIDS. 2009;23:689-96.

Gagnon RF, Tecimer SN, Watters AK, Tsoukas CM. Prospective study of urinalysis abnormalities in HIV-positive individuals treated with

10 Zimmermann AE, Pizzoferrato T, Bedford J, Morris A, Hoffman R, Braden G. Tenofovir-associated acute and chronic kidney disease: a case

indinavir. Am J Kidney Dis. 2000;36:507-15. 4

11

Atta MG, Deray G, Lucas GM. Antiretroviral nephrotoxicities. Semin Kahn J, Lagakos S, Wulfsohn M, et al. Efficacy and safety of adefovir dipivoxil with antiretroviral therapy: A randomized controlled trial.

syndrome and renal failure. Am J Med. 2004;117:282-4. HIV protease inhibitors with ATP-dependent drug export proteins. Mol Pharmacol. 1999;56:383-9. 13 Kohler JJ, Hosseini SH, Hoying-Brandt A, et al. Tenofovir renal toxicity

JAMA. 1999;282:2305-12. 7

Rifkin BS, Perazella MA. Tenofovir-associated nephrotoxicity: Fanconi

12 Gutmann H, Fricker G, Drewe J, Toeroek M, Miller DS. Interactions of

Nephrol. 2008;28:563-75. 6

of multiple drug interactions. Clin Infect Dis. 2006;42:283-90.

Chang HR, Pella PM. Atazanavir urolithiasis. N Engl J Med. 2006;355:2158-9.

5

Labarga P, Barreiro P, Martin-Carbonero L, et al. Kidney tubular abnormalities in the absence of impaired glomerular function in HIV

syndrome. J Hypertens. 2003;21:1377-82. 3

Gupta SK. Tenofovir-associated Fanconi syndrome: review of the FDA adverse event reporting system. AIDS Patient Care STDS. 2008;22:99-

HIV infection: an urban epidemic. AIDS. 2007;21:2101-3.

Gallant JE, Staszewski S, Pozniak AL, et al. Efficacy and safety of tenofovir

targets mitochondria of renal proximal tubules. Lab Invest. 2009;89:513-9.

DF vs stavudine in combination therapy in antiretroviral-naïve patients: a 3-year randomized trial. JAMA. 2004;292:191-201.


5


14 Parsonage MJ, Wilkins EG, Snowden N, Issa BG, Savage MW. The

16 Wever K, van Agmael MA, Carr A. Incomplete reversibility of tenofovir-

development of hypophosphataemic osteomalacia with myopathy in two

related renal toxicity in HIV-infected men. J Acquir Immune Defic Syndr.

patients with HIV infection receiving tenofovir therapy. HIV Med.

2010;55:78-81.

2005;6:341-6. 15 Perrot S, Aslangul E, Szwebel T, Caillat-Vigneron N, Le Jeunne C. Bone pain due to fractures revealing osteomalacia related to tenofovir-induced proximal renal tubular dysfunction in a human immunodeficiency virusinfected patient. J Clin Rheumatol. 2009;15:72-4.

6


Renale bijwerking van antiretrovirale medicatie: proximale tubulaire disfunctie door tenofovir

Recommend Documents