CARdiale DIsfunctie bij Obesitas - CARDIO

CARdiale DIsfunctie bij Obesitas - CARDIO

Dr. B.M. van Dalen Cardioloog Franciscus Gasthuis Wetenschappelijke aanstelling Erasmus MC Contactgegevens: Franciscus Gasthuis Polikliniek cardiologie Kleiweg 500 3045 PM Rotterdam Tel.: 06-41431914 E-mail: [email protected]

Prof. dr. F. Zijlstra Afdelingshoofd Cardiologie Erasmus MC Contactgegevens: Erasmus MC Het Thoraxcentrum, kamer BA-593 's-Gravendijkwal 230 3015 CE Rotterdam Tel.: 010-7033938 E-mail: [email protected]

Mw. L.E. de Groot – de Laat Cardioloog Maasstad Ziekenhuis Contactgegevens: Maasstad Ziekenhuis Polikliniek cardiologie Postbus 9100 3007 AC Rotterdam Tel: 010-2912250 E-mail: [email protected]

Datum indiening: 12 februari 2016

Samenvatting Obesitas vormt één van de belangrijkste problemen van de volksgezondheid in de westerse wereld. In Nederland is meer dan 50% van de mensen tussen de 30 en 70 jaar te zwaar (een BMI van ≥ 25 kg/m2). Bij 14 procent is zelfs sprake van ernstig overgewicht (obesitas, oftewel een BMI van ≥ 30 kg/m2). Ook de prevalentie van hartfalen neemt duidelijk toe. Inmiddels krijgt bijna 30% van de Nederlanders in zijn/haar leven te maken met hartfalen. Obesitas geeft een verhoogd risico op ontwikkeling van diabetes mellitus, dislipidemie en hypertensie, allen risicofactoren voor het ontstaan van hartfalen. Verder is ook obesitas zelf een onafhankelijke risicofactor voor ontwikkeling van hartfalen, maar deze zogeheten “obesitas cardiomyopathie” wordt nog onvoldoende herkend. Gezien de stijgende prevalentie van zowel obesitas als hartfalen is een belangrijke toenemende overlap van deze twee klinische entiteiten in de nabije toekomst te verwachten. Er is op dit moment echter onvoldoende bekend over de rol van obesitas bij het ontstaan van cardiale disfunctie. Dit belemmert adequate risicostratificatie en daarmee optimale behandeling van de obese patiënt. In het CARDIO-promotieonderzoek wordt de interactie tussen obesitas en hartfalen onderzocht. Enerzijds zal er een observationele studie zijn, waarbij patiënten met obesitas onderzocht worden middels geavanceerde cardiologische technieken op aanwezigheid van cardiale disfunctie. Anderzijds zal er een interventionele studie plaatsvinden, waarbij de invloed van bariatrische chirurgie, en de daarmee samenhangende metabole veranderingen, op cardiale disfunctie bij obesitas onderzocht wordt.

Lekensamenvatting Overgewicht komt steeds vaker voor. Ook is er een duidelijke toename van het aantal mensen met een slechte pompfunctie van het hart, hartfalen, één van de belangrijkste doodsoorzaken in Nederland. Het doel van dit onderzoek is om te na te gaan wat de relatie is tussen overgewicht en hartfalen. Dit om uiteindelijk te kunnen zorgen voor een betere diagnose en behandeling van mensen met overgewicht en hartfalen.

Samenwerking In de Rotterdamse regio is bariatrische chirurgie een behandeling die in de perifere centra plaatsvindt. In het Erasmus MC is er uitgebreide expertise op het gebied van vroege detectie van cardiale disfunctie. Het CARDIOonderzoek leent zich dan ook bij uitstek voor een samenwerking binnen de BeterKeten. Franciscus Gasthuis Cardiologie Dr. B.M. van Dalen (copromotor) werkt als cardioloog in het Franciscus Gasthuis. Hier heeft hij in samenwerking met dr. M. Castro Cabezas (internist, zie hieronder) en dhr. L.U. Biter (chirurg, zie hieronder) een onderzoekslijn opgezet met betrekking tot de rol van echocardiografie bij het vroegtijdig opsporen van diastolische disfunctie bij morbide obesitas. Verder werkt hij één dag per week in het Erasmus MC voor wetenschappelijk onderzoek. Door dit laatste is er een intensieve samenwerking met cardiologen in het Erasmus MC, o.a. op het gebied van hartfalen en echocardiografie. Deze samenwerking heeft geleid tot goed lopend onderzoek naar diastolische disfunctie onder leiding van dr. van Dalen. De eerste publicaties voortkomend uit dit onderzoek zijn inmiddels een feit. Verder is dr. van Dalen betrokken bij meerdere andere onderzoeksgroepen in het Erasmus MC, bijvoorbeeld op het gebied van cardiale CT, regelmatig resulterend in publicaties in toonaangevende cardiologische vakbladen. Dr. van Dalen heeft door dit alles reeds een succesvolle samenwerking met de cardiologen die vanuit het Erasmus MC en Maasstad Ziekenhuis betrokken zullen zijn bij het onderzoek. Interne geneeskunde Dr. M. Castro Cabezas (adviserende rol en hulp bij inclusie van patiënten) is internist/endocrinoloog/vasculair specialist. Hij heeft zeer ruime ervaring met wetenschappelijk onderzoek op het gebied van o.a. obesitas, lipiden en diabetes. Chirurgie Dhr. L.U. Biter (adviserende rol en hulp bij inclusie van patiënten) is expert op het gebied van bariatrische chirurgie. Erasmus MC Cardiologie Prof. dr. F. Zijlstra (promotor) is hoofd van de afdeling cardiologie van het Erasmus MC en wereldberoemd met zijn wetenschappelijk onderzoek op velerlei cardiologisch vlak. Dr. M.L. Geleijnse (adviserende rol) zal betrokken zijn bij het onderzoek als expert op het gebied van echocardiografie. Hij is hoofd van het echocardiografie laboratorium van het Erasmus MC. Dr. M. Akkerhuis (adviserende rol) is expert op het gebied van hartfalen en biomarkers. Hij is o.a. principal investigator van meerdere hartfalen trials.

Maasstad ziekenhuis Cardiologie Mw. L.E. de Groot – de Laat (leidende rol namens het Maasstad Ziekenhuis) en dhr. F. Kauer (beide adviserende rol en hulp bij inclusie van patiënten) zijn cardioloog in het Maasstad Ziekenhuis en doen promotieonderzoek op het gebied van echocardiografie in het Erasmus MC (reeds in samenwerking met dr. B.M. van Dalen). Chirurgie Dr. R.A. Klaassen (adviserende rol en hulp bij inclusie van patiënten) is expert op het gebied van bariatrische chirurgie.

Vraagstelling De hoofdvraagstelling van het CARDIO-onderzoek is “Wat is de relatie tussen obesitas en hartfalen?”. Om deze vraag te beantwoorden zal een breed spectrum van obesitas patiënten onderzocht worden. Enerzijds zullen obesitas patiënten zonder bekende cardiale problematiek onderzocht worden op aanwezigheid van vroege tekenen van cardiale disfunctie. Anderzijds zullen kenmerken van de obesitas cardiomyopathie onderzocht worden bij obesitas patiënten met reeds aangetoond hartfalen. Verder zal in een interventionele studie onderzocht worden wat de effecten van verschillende vormen van bariatrische chirurgie, en de daarmee samenhangende metabole veranderingen, zijn op cardiale disfunctie. Voordeel voor patiënten. Patiënten met obesitas hebben een verhoogd risico op het ontwikkelen van hartfalen. Door meer duidelijkheid te verkrijgen over de rol van obesitas bij het ontstaan van cardiale disfunctie zal het mogelijk worden een betere risicostratificatie voor het ontstaan van hartfalen bij obese patiënten te doen. Eén van de belangrijke doelen van het onderzoek is dan ook parameters te identificeren die in een heel vroeg stadium cardiale disfunctie aan kunnen tonen bij patiënten met obesitas. Het streven zal zijn bij dergelijke hoog-risico patiënten hartfalen te voorkómen middels nog striktere lifestyle interventies en follow-up, eventueel bariatrische chirurgie en uiteindelijk wellicht een meer patiënt-specifieke medicamenteuze behandeling. Voordeel voor de populatie. Aan ziekten als gevolg van overgewicht werd in 2012 1,6 miljard Euro uitgegeven. Het meeste geld werd daarbij uitgegeven aan hart- en vaatziekten. Door hartfalen bij patiënten met overgewicht beter te kunnen diagnosticeren en behandelen kunnen deze kosten potentieel in belangrijke mate omlaag gebracht worden. Voordeel voor de behandelend arts. De waarde van anamnese en lichamelijk onderzoek zijn beperkt bij het uitsluiten of aantonen van hartfalen bij een patiënt met obesitas. Symptomen (moeheid, dyspneu) en afwijkingen bij lichamelijk onderzoek (oedeem, toegenomen buikomvang) kunnen zowel door obesitas zelf als door hartfalen veroorzaakt worden. Verder kunnen biomarkers voor hartfalen (bijvoorbeeld de natriuretische peptides) vals verlaagd zijn. Met het onderzoek wordt beoogd betere parameters te identificeren voor het vaststellen van cardiale disfunctie bij patiënten met obesitas.

Onderzoeksopzet Observationele studie naar vroege, vaak subklinische, tekenen van cardiale disfunctie bij obesitas, én naar kenmerken van de obesitas cardiomyopathie. Gedurende een jaar zal prospectieve inclusie plaatsvinden van obesitas patiënten op gespecialiseerde poliklinieken van de interne geneeskunde en chirurgie. Inclusiecriteria zijn een BMI van ≥ 30 kg/m2, leeftijd > 18 jaar en informed consent. Exclusiecriteria kunnen samengevat worden met bekende hart- of vaatziekte en belangrijke comorbiditeit(en). Zij zullen worden vergeleken met een gezonde, gematchte, controle-groep. Middels conventionele en geavanceerde (3-dimensionele, speckle tracking) echocardiografie, laboratoriumonderzoek (biomarkers van hartfalen), en hartritmeregistratie (optreden van atriumfibrilleren) zal gezocht worden naar vroege tekenen van cardiale disfunctie. Correlatie van het al dan niet optreden van cardiale disfunctie met specifieke kenmerken van de obesitas (inflammatie, lipiden, diabetes, e.d.) zal onderzocht worden. Verder zal gedurende een jaar prospectieve inclusie plaatsvinden van obesitas patiënten mét hartfalen op de hartfalen polikliniek. Naast de eerder genoemde criteria, is hier geobjectiveerd stabiel hartfalen een voorwaarde voor inclusie. Exclusiecriteria zijn met name belangrijke comorbiditeit(en). Met de hierboven genoemde technieken zal bij deze patiënten gezocht worden naar kenmerken van de obesitas cardiomyopathie. Deze obesitas patiënten met hartfalen zullen worden vergeleken met obesitas patiënten zonder hartfalen. Interventionele studie naar de invloed van bariatrische chirurgie, en de daarmee samenhangende metabole veranderingen, op cardiale disfunctie bij obesitas. Gedurende een jaar zal prospectieve inclusie plaatsvinden van morbide obese patiënten die bariatrische chirurgie ondergaan. Exclusiecriteria zijn hetzelfde als bij de observationele studie naar obesitas patiënten zonder bekend hartfalen. Voorafgaand aan en een jaar na de bariatrische chirurgie zullen patiënten onderzocht worden. De primaire uitkomstmaat hierbij is cardiale disfunctie, aangetoond met bovengenoemde onderzoeken. De patiënt dient daarbij als zijn eigen controle; een uitgelezen model om de invloed van bepaalde specifieke metabole invloeden op cardiale disfunctie nader te onderzoeken.

Aan de medisch ethische toetsingscommissie zal worden voorgelegd of het onderzoek (deels) WMO-plichtig is.

Patiëntenaantal Observationele studie 100 obese patiënten. Uit epidemiologisch onderzoek is bekend dat bij meer dan de helft van de obesitas patiënten zonder diabetes mellitus door middel van conventionele echocardiografie een gestoorde diastolische functie aangetoond kan worden. Door naast conventionele echocardiografie meer geavanceerde echocardiografie toepassingen, biomarkers en hartritmeregistratie te gebruiken bij 100 obese patiënten en 50 gematchte gezonde controle personen zullen wij meer inzicht kunnen geven in vroege tekenen van cardiale disfunctie bij obesitas. 50 obese patiënten met hartfalen. Beschikbare studies over obesitas cardiomyopathie zijn beperkt en klein. Met inclusie van 50 obese patiënten met hartfalen, vergelijking van deze patiënten onderling en met een gematchte controle-groep van 50 obese patiënten zónder hartfalen verwachten wij meer inzicht te kunnen geven in de pathofysiologie van de obesitas cardiomyopathie. Interventionele studie 100 obese patiënten die bariatrische chirurgie ondergaan. Verschillende kleine studies die het effect van bariatrische chirurgie op cardiale disfunctie hebben onderzocht (inclusie variërend van 15 – 60 patiënten), hebben laten zien dat er na een follow-up van 1 jaar significante veranderingen aangetoond kunnen worden met betrekking tot cardiale disfunctie. Derhalve verwachten wij met de inclusie van 100 patiënten (haalbaar gezien bariatrische chirurgie bij meer dan 1500 patiënten per jaar in Franciscus Gasthuis en Maasstad Ziekenhuis) en het gebruik van meer geavanceerde echocardiografie, nieuwe biomarkers en hartritmeregistratie significante veranderingen op de primaire uitkomstmaat (cardiale disfunctie) aan te tonen.

Algemene aanbevelingen advies Taskforce Wetenschap BeterKeten In het advies van de Taskforce Wetenschap BeterKeten wordt een aantal aanbevelingen gedaan. Het voorgestelde promotietraject biedt verscheidene kansen voor invulling van deze adviezen. “Inzetten op méér duale aanstellingen”: Zoals beschreven bij ‘Samenwerking’ heeft de indiener van het voorstel, dr. B.M. van Dalen, reeds een duale aanstelling in het Franciscus Gasthuis en Erasmus MC. Zijn wetenschappelijke werkzaamheden in het Erasmus MC gebeuren op dit moment op basis van een gastvrijheidsovereenkomst. Door de duale aanstelling is er een succesvol wetenschappelijk samenwerkingsverband tussen de cardiologie afdelingen van het Franciscus Gasthuis en Erasmus MC. Toekenning van subsidie voor het voorgestelde promotie-traject zal een belangrijke steun vormen voor het toekomstbestendig zijn van deze duale aanstelling. “Laat studenten tijdig kennis maken met onderzoek”: In 2015 heeft een medisch student van het Erasmus MC zijn afstudeeronderzoek gedaan onder begeleiding van dr. B.M. van Dalen. In het kader hiervan heeft hij meegeholpen bij het opzetten van de onderzoekslijn met betrekking tot de rol van echocardiografie bij het vroegtijdig opsporen van diastolische disfunctie bij morbide obesitas in het Franciscus Gasthuis. De rekrutering en selectie van de student zijn vlot verlopen en de samenwerking was prettig en productief. Dit beproefde recept zal dus zeker navolging krijgen binnen het promotietraject. Medisch studenten zullen een eigen deelproject toegewezen krijgen en de promovendus waar nodig ondersteunen. “Wetenschappelijke platformen”: Binnen de BeterKeten is reeds het “Bariatrische zorg Rotterdam” platform opgericht. Gezamenlijk wetenschappelijk onderzoek met betrekking tot cardiale disfunctie bij obesitas zal een belangrijke katalysator zijn voor verdere intensivering van de samenwerking binnen dit platform. Dit met het doel de kennis en kwaliteit van behandeling van obesitas te verbeteren en tevens de samenwerking in de regio met betrekking tot de zorg, het wetenschappelijk onderzoek en de nascholing op het gebied van obesitas een impuls te geven. “Gezamenlijke wetenschapsbijeenkomsten”: In 2013 vond het eerste Rotterdamse Obesitas symposium plaats, georganiseerd door vakgroepen van het Maasstad Ziekenhuis en het Franciscus Gasthuis. Dit heeft vooralsnog geen navolging gekregen. De samenwerking binnen het voorgestelde promotietraject biedt een uitgelezen kans om dit eerste symposium een succesvol vervolg te geven en een traditie van prominente gezamenlijke wetenschapsbijeenkomsten op het gebied van obesitas te realiseren. “Loket Wetenschap BeterKeten”: Bij het promotietraject zal er een samenwerkingsverband zijn tussen cardiologen, internisten en chirurgen van de BeterKeten ziekenhuizen. Betrokkenheid van deze 3 kernspecialismes zal er in belangrijke mate toe bijdragen dat er een groot draagvlak is voor het oprichten van een wetenschappelijk loket voor de BeterKeten-ziekenhuizen waar specialisten terecht kunnen voor vragen over en hulp met gezamenlijk wetenschappelijk onderzoek.

“Optimale benutting van faciliteiten”: De afdeling cardiologie van het Erasmus MC is wereldberoemd om haar wetenschappelijk onderzoek. Belangrijke innovaties binnen de cardiologie zijn hier ontdekt of in grote mate verder ontwikkeld (vb. percutane coronaire interventies, transthoracale en transoesofageale echocardiografie). Dit maakt dat er een keur aan kennis en faciliteiten op het gebied van wetenschappelijk onderzoek beschikbaar is. Bij het promotietraject zullen gerenommeerde experts op het gebied van echocardiografie en cardiale biomarkers betrokken zijn en zal gebruik gemaakt worden van de allernieuwste echocardiografie toepassingen. Daarnaast zullen betrokken artsen die niet in het Erasmus MC werken toegang krijgen tot de bibliotheek van het Erasmus MC. Hiermee zullen de faciliteiten van het Erasmus MC optimaal benut worden.

Begroting Voor het promotietraject wordt uitgegaan van een promotieduur van drie jaar met inzet van een fulltime promovendus (€46.773,- per jaar). Geschatte totale kosten van de echocardiogrammen en hartritmeregistraties zijn respectievelijk €24.600,- en €7.800,-. Uitgebreid laboratoriumonderzoek wordt reeds verricht bij patiënten die bariatrische chirurgie ondergaan. Additionele kosten van extra bepalingen zijn op dit moment niet bekend, maar de verwachting is dat deze ruimschoots binnen het beschikbare budget kunnen plaatsvinden.

Opbrengsten van derden De verwachting is niet dat het onderzoek zal leiden tot opbrengsten. De innovatieve technieken die gebruikt worden (echocardiografie, laboratoriumonderzoek) zijn reeds gepatenteerd.

Bijdrage vanuit de eigen afdeling(en) Een belangrijk deel van het voorbereidende werk voor het onderzoek is reeds gedaan door dr. B.M. van Dalen en een medisch student van het Erasmus MC. Hierdoor is er een goed lopende onderzoekslijn met betrekking tot de rol van echocardiografie bij het vroegtijdig opsporen van diastolische disfunctie bij morbide obesitas. Voor de inclusie van patiënten voor het promotietraject kan gebruik gemaakt worden van de reeds bestaande logistiek. Op de hartfalenpoliklinieken van het Franciscus Gasthuis en Maasstad Ziekenhuis worden reeds vele patiëntkarakteristieken bijgehouden in een database. Hierdoor kunnen bekende hartfalen patiënten met obesitas eenvoudig geïdentificeerd worden, wat de inclusie van patiënten voor het promotietraject zal vergemakkelijken. Verder vindt bij deze patiënten reeds routinematig, op klinische gronden, uitgebreid aanvullend onderzoek plaats (o.a. echocardiografie, laboratoriumonderzoek, hartritmeregistratie), waardoor de kosten van dergelijk onderzoek niet voor rekening van het promotietraject zullen zijn.

Referenties - A simple, fast and reproducible echocardiographic approach to grade left ventricular diastolic function. van Dalen BM, Strachinaru M, van der Swaluw J, Geleijnse ML. Int J of Cardiovasc Imaging. 2015, in press. - Relation between E/e' ratio and NT-proBNP levels in elderly patients with symptomatic severe aortic stenosis. Strachinaru M, van Dalen BM, Van Mieghem N, De Jaegere PP, Galema TW, Morissens M, Geleijnse ML. Cardiovascular Ultrasound. 2015 Jun 26;13:29. - Role of left ventricular twist mechanics in cardiomyopathies, dance of the helices. Kauer F, Geleijnse ML, van Dalen BM. World Journal of Cardiology. 2015 Aug 26;7(8):476-82. - Left ventricular ejection fraction by real-time three-dimensional echocardiography: The Necker cube for the naive realism of two-dimensional methods. van Dalen BM. Neth Heart J. 2014 Sep;22(9):380-2. - Primary PCI with or without Thrombectomy. Diletti R, …, Zijlstra F. N Engl J Med. 2015 Aug 13;373(7):680. - Long term outcome after mononuclear bone marrow or peripheral blood cells infusion after myocardial infarction. Delewi R, …, Zijlstra F; HEBE investigators. Heart. 2015 Mar;101(5):363-8. - Transthoracic two-dimensional xPlane and three-dimensional echocardiographic analysis of the site of mitral valve prolapse. McGhie JS, de Groot-de Laat LE, Ren B, Vletter W, Frowijn R, Oei F, Geleijnse ML. Int J Cardiovasc Imaging. 2015 Dec;31(8):1553-60. - Real-world echocardiography in patients referred for mitral valve surgery: the gap between guidelines and clinical practice. De Groot-de Laat LE, …, Geleijnse ML. J Heart Valve Dis. 2014 Nov;23(6):721-6.

Handtekeningen Dr. B.M. van Dalen

Prof. dr. F. Zijlstra

Mw. L.E. de Groot – de Laat