Von Willebrand ziekte in Nederland: diagnostiek, symptomatologie en behandeling Klinische dag NVVH 4 oktober Frank W.G. Leebeek ErasmusMC Rotterdam
Functie von Willebrand factor (VWF)
VWF secretie
Adhesie van bloedplaatjes
Bloedplaatjes aggregatie en stolselvorming
VWF, bloedingen en trombose
De Ziekte van Von Willebrand Meest voorkomende erfelijke bloedingsziekte Prevalentie: 0.5-1% Autosomaal dominant / recessief Verminderd of afwijkend von Willebrand Factor (VWF) Verschillende types VWD Type 1: verminderd gehalte van normaal VWF Type 2: afwijkend VWF molecuul Type 3: geen VWF in circulatie
Ziekte van von Willebrand: Symptomen Slijmvlies-gerelateerde bloedingen neusbloedingen tandvleesbloedingen menorragie Hematomen Bloedingen na ingrepen/operaties kiesextracties tonsillectomie bloedingen post-partum (type 2/3)
WiN studie Landelijke studie onder kinderen en volwassenen Matig-ernstige en ernstige ziekte van Von Willebrand matig-ernstig: VWF 10-30 IU/dL of FVIII 20-40 IU/dL ernstig: VWF < 10 IU/dL of FVIII < 20 IU/dL Types 1, 2 en 3 VWD Vragenlijst en bloed afname voor plasma en DNA
Patientenpopulatie WiN studie
Bloeding symptomen per type VWD
De Wee, EM et al, Thromb Haemostas 2011
VWD bij vrouwen Menorrhagie bij 81% van de vrouwen 20% van alle vrouwen met VWD hyterectomie Vrouwen > 40 jaar: 28% Gemiddelde leeftijd 38 jaar (26-54) Postpartum bloeding 51% van de vrouwen 37% van alle bevallingen Bij 11% van de bevalling bloedtransfusie
De Wee, EM et al, Thromb Haemostas 2011
Ernst van de bloedingen bepaalt de HR-QoL
De Wee EM et al, JTH 2010
diagnostiek
Ziekte van von Willebrand: diagnose Anamnese: patient en familie Laboratorium parameters Bloedingstijd Occlusietijd (PFA) factor VIII:C vWF antigeen vWF activiteit (ristocetine cofactor, collageen binding activiteit) multimeren patroon DDAVP test DNA-analyse
Diagnostisch algoritme
De Wee, EM et al, Sem Thromb Haemostas 2011;37:480-7
Bloedings fenotype: Tosetto Bleeding Score
Tosetto A, et al. JTH 2006
Bloedings fenotype: Tosetto Bleeding Score
-1
0
Epistaxis
–
No or trivial (less than 5)
Cutaneous
–
No or trivial (<1 cm)
Symptom
1
Score 2
3
Packing or >5 or more than Consultation cauterization or 10' only antifibrinolytic >1 cm and no trauma
4 Blood transfusion or replacement therapy or desmopressin
Consultation only
Tosetto A, et al. JTH 2006;4:766-773.
Bloedingsscore in relatie tot leeftijd en geslacht
Normaal waarden: man <3, vrouw <5 De Wee, EM et al, Thromb Haemostas 2012
Bloeding symptomen Ernst van de bloedingen is sterk afhankelijk van het type VWD
Ernst van de bloedingen is sterk afhankelijk van gehalte van VWF en FVIII
De Wee, EM et al, Thromb Haemostas 2012
Ernst van bloedingen is afhankelijk van FVIII en VWF
Metjian AD et al. Haemophilia. 2009;15:918-925.
Bloedings score in relatie tot sub type VWD
De Wee, EM et al, Thromb Haemostas 2012
Diagnostisch algoritme
De Wee, EM et al, Sem Thromb Haemostas 2011;37:480-7
Ziekte van Von Willebrand huidige classificatie Type
Omschrijving
1
Gedeeltelijke kwantitatief tekort van vWF
2
Kwalitatief tekort van vWF 2A 2B
2M 2N 3
Afgenomen plaatjes afhankelijke vWF functie, met tekort aan hoog moleculair gewichts multimeren Verhoogd vWF plaatjes-afhankelijke vWF functie, met tekort aan hoog moleculair gewichts multimeren. Gekenmerkt door trombocytopenie, verhoogde affiniteit aan GP1b-IX-V complex Verminderde plaatjes-afhankelijke vWF functie, met normaal multimeer patroon Verlaagde affiniteit van vWF voor factor VIII
Totale afwezigheid van vWF
Ziekte van von Willebrand classificatie
Type
Frequentie
Overerving
VWF:Ag
RcoF/cb
FVIII:C
RIPA
Multimeren
(%) 1
70%
AD/AR
N/
normaal
2A
10-15%
AD/AR
N/
afwijkend
2B
<5%
AD
n/
afwijkend
AD
N/
normaal
2M
zeldzaam
DDAVP
Moleculaire
respons
diagnostiek
goed
onvoldoende
trombopenie
variabel
missense
missense A2
missense A1
missense en deleties A1
2N
<5%
AD
N/
N/
N
normaal
slecht
missense, N-terminus
3
<5%
AR
/ afwezig
afwezig
geen
deleties, puntmutaties
Multimeren van type 2A VWD
Loss of HMW multimers
Altered satellite bands
Figure from Ulrich Budde
www.vwf.group.shef.ac.uk
von Willebrand factor
pre
pro
D1
D2
vWF
D’ FVIII
D3
A1 Gp-Ib heparine collageen
A2 A3
D4
collageen
B
C1
C2
Gp-IIb/IIIa
Ziekte van von Willebrand genetische achtergrond type 2 Plaats van mutaties
Von Willebrand variant
D2 domein
2A
D’ domein
2N
D3 domein
2M (Vicenza)
2A
A1 domein
2B
2A/M (unclass) 2A-like
A2 domein
2A
A3 domein
verminderde binding collageen
CK domein
2A
2M
2N
Mutatieanalyse beperkt toegepast. Mogelijkheid in UMC Radboud, Nijmegen. Afd klinische genetica
von Willebrand faktor type 2B mutaties
pre
pro D2
D’
D3
A1
A2 A3
D4
C1
1458
R1341Q
V1316M
R1306W R1308C
aa 1500 1272
aa 1200
nt 3942
B
C
C
D1
vWF
nt 4749
C2
Type 3 VWD Mutation Type
Splice
Small deletion Large deletion
Insertion Nonsense
Missense
80% mutations predicted to lead to non-expressed VWF (null alleles) Exon 2
Domain S
3-10
D1
11-17
D2
18-20
D’
20-28
28
28
D3
A1
A2
28-32 33-34 35-39
A3
Mutations throughout VWF
D4
40-42 -44 45-48 49-52
B1-B3 C1 C2
CK
Ziekte van Von Willebrand: behandeling Behandeling van bloedingen Preventie van bloedingen bij ingrepen Preventie van spontane bloedingen (profylaxe) Correctie van lage VWF spiegels Beste voorspeller van mucosale bloeding Correctie van laag FVIII:C Beste voorspeller van weke delen en chirurgische bloeding
Ziekte van Von Willebrand: behandeling DDAVP (1-deamino-8-D-arginine-vasopressine) uitstoot VWF uit het endotheel verhoging FVIII en VWF tot normale spiegels Plasma FVIII/VWF concentraat Fibrinolyse remmers (tranexaminezuur )
Behandeling Von Willebrand ziekte
Effect van toedienen DDAVP Von Willebrand type I 2,5 2 1,5
VWF ag VWF act
1 0,5 0 voor
1 uur
3 uur
6 uur
24 uur
Effect van toedienen DDAVP Von Willebrand type 2a 2,5 2 1,5
VWF ag VWF act
1 0,5 0 voor
1 uur
3 uur
6 uur
24 uur
Bijwerkingen DDAVP Tachycardie Flushes, hoofdpijn Hypotensie Trombose AMI Vochtretentie, hyponatriaemie N.B. Tachyphylaxie Contraindicaties DDAVP: Coronair lijden, epilepsie, jonge leeftijd, hoge leeftijd, VWD type 2b, nierinsufficientie, (zwangerschap)
FVIII/VWF concentraat in Nederland In Nederland drie plasma factor VIII/vWF concentraten geregistreerd Haemate P® (CSL Behring) veel ervaring Relatief veel VWF tov FVIII Wilate ® (Octopharma) weinig ervaring FVIII:VWF ratio ongeveer 1 Wilfactin (LFB) Bevat alleen VWF Recombinant VWF (Baxter) nu in onderzoek (fase3)
Behandeling von Willebrand ziekte
Waarom profylaxe bij VWD Ernstige VWD patienten met sterk verlaagd VWF hebben ernstige en frequente bloedingendie regelmatig behandeling behoeven Ernstige VWD patienten hebben laag FVIII en hebben hemofilieachtige bloedingsverschijnselen Arthropathie wordt frequent gezien bij VWD patienten met gewrichtsbloedingen Patienten met ernstige (type 3) VWD hebben ernstige bloedingen die de HR-QoL verminderen
Wie komt in aanmerking voor profylaxe? Patienten die ernstige of frequente bloedingen hebben: Gewrichtsbloedingen resulterend in gewrichtsschade Neusbloedingen bij kinderen Menorragie Gastrointestinale bloeding
VIP Study: Retrospectieve Data profylaxe
Abshire TC et al. Haemophilia. 2012
Wat zijn de huidige richtlijnen? Lange termijn propfylaxe is mogelijk en effectief Aanbevolen voor die patienten met een ananese van levensbedreigende bloeding of ernstige terugkerende bloedingen (graad 1C) Dosering: 40 IU/kg van FVIII?VWF concentraat iedere 2-3 days (graad 2C)
Berntorp E et al. Haemophilia. 2012;18:158-165. Todd T, Perry DJ. Haemophilia. 2010;16:569-583. Mannucci PM et al. Blood Transfus. 2009;7:117-126
Conclusies Von Willebrand ziekte kenmerkt zich door slijmvlies gerelateerde bloedingen. Ernst van bloedingen kan sterk varieren Verminderde kwaliteit van leven bij VWD, sterk afhankelijk van bloedingsneiging Diagnostiek obv anamnese en laboratoriumonderzoek Behandeling met DDAVP of VWF concentraat Profylaxe bij ernstige (type 3) patienten overwegen Nieuwe behandelmogelijkheden in onderzoek (recombinant)
WiN onderzoek: Principal investigator: Studiecoördinatoren:
Prof. dr Frank Leebeek, ErasmusMC Dr. Eva de Wee, drs. Yvonne Sanders
Stuurgroep:
dr. E.P. Mauser-Bunschoten, Van Creveldkliniek UMCU dr. K. Fijnvandraat, Emma kinderziekenhuis AMC Prof. dr. H.C.J. Eikenboom, LUMC dr. CM Cnossen, ErasmusMC-Sophia dr. K. Meijer, UMCG dr. B. Laros-van Gorkom, UMCN dr. J.G. van der Bom, LUMC drs. L. Kerstens, NVHP
Met medewerking van alle hemofiliebehandelcentra in Nederland (Dr. M. Nijziel, MaximaMC, Dr S. Zweegman, VuMC, Dr. Goverde, Amphia ZH, Dr PW van der Linden, Kennemer GH, Dr P.Ypma, Haga ZH, Dr F. Smiers LUMC, Dr R Tamminga, UMCG, Dr K. Hamulyak, MUMC, overige artsen en verpleegkundigen hemofilie behandelcentra) Financiële ondersteuning : Stichting Haemophilia CSL Behring (unrestricted grant)
Nieuwe ontwikkelingen
Von Willebrand factor en arteriële trombose • Patiënten met hoge VWF waarden hebben een verhoogd risico op arteriële trombose • Patienten met andere hemostase stoornissen hebben een lager risico op arteriële trombose • Het is bekend dat atherosclerose voorkomt in VWD patiënten Hypothese van de substudie • Patienten met VWD zijn beschermd tegen hart- en vaatziekten
Reduced prevalence of arterial thrombosis in VWD SMR 0.60 (95% CI 0.32-0.98) Number of events
Reduction of 40% Reference group: RIVM
SMR 0.65 (95% CI 0.12-1.60) Reduction of 35%
Sanders Y et al, Submitted
Reduced prevalence of arterial thrombosis in VWD SMR 0.61 (95% CI 0.35-0.95) Number of events
Reduction of 39% Reference group: RIVM
Sanders Y et al, Submitted
