CONSENSUSTEKST DIAGNOSTIEK EN BEHANDELING WEKE-DELENTUMOREN vrijdag 29 oktober 1993 Erasmus Universiteit Rotterdam
© IKMN 1994
ORGANISATIE: Nederlandse Werkgroep Weke-delentumoren Integraal Kankercentrum Midden-Nederland In samenwerking met: -
Nederlandse Vereniging voor Chirurgische Oncologie Nederlandse Vereniging voor Radiotherapie Nederlandse Orthopaedische Vereniging Nederlandse Vereniging voor Pathologie Nederlandse Vereniging voor Radiodiagnostiek Nederlandse Vereniging voor Oncologie Nederlandse Vereniging voor Heelkunde Centraal Begeleidingsorgaan voor de Intercollegiale Toetsing (CBO) De Integrale Kankercentra De Nederlandse Vereniging voor Integrale Kankercentra
Mede mogelijk gemaakt door: Asta Medica BV Boehringer Ingelheim BV Farmitalia/Carlo Erba Siemens Electronica Nederlandse Vereniging voor Chirurgische Oncologie Nederlandse Vereniging voor Radiotherapie
1
VOORBEREIDINGSCOMMISSIE -
Mw.Dr. C.E. Albus-Lutter, patholoog, Ziekenhuis Eemland, Amersfoort Prof.dr. J.L. Bloem, radiodiagnost, Academisch Ziekenhuis Leiden Dr. J.W.W. Coebergh, arts-epidemioloog, Erasmus Universiteit, Rotterdam Dr. F. van Coevorden, chirurg, Antoni van Leeuwenhoek Ziekenhuis, Amsterdam Dr. J.J.E. van Everdingen, secretaris medisch wetenschappelijke raad, CBO, Utrecht Dr. A.N. van Geel, chirurg, Dr. Daniël den Hoed Kliniek, Rotterdam E. Gortzak, chirurg, Antoni van Leeuwenhoek Ziekenhuis, Amsterdam Prof.dr. U.J.G.M. van Haelst, patholoog, Radboud Ziekenhuis, Nijmegen Dr. A. Hennipman, chirurg, Academisch Ziekenhuis Utrecht Dr. J.M. Heslinga, chirurg, Diakonesseninrichting Bronovo, Den Haag Dr. H.J. Hoekstra, chirurg, Academisch Ziekenhuis Groningen Q.G.C.M. van Hoesel, internist, Academisch Ziekenhuis Nijmegen P.S.G.J. Hupperets, internist, Academisch Ziekenhuis Maastricht Dr. J.M.A. de Jong, radiotherapeut, St. Radiotherapeutisch Instituut Limburg, Heerlen R.B. Keus, radiotherapeut, Antoni van Leeuwenhoek Ziekenhuis, Amsterdam Prof.dr. M.F. von Meyenfeldt, chirurg, Academisch Ziekenhuis Maastricht Mw.prof.dr. W.M. Molenaar, patholoog, Academisch Ziekenhuis Groningen Mw. E. Pras, radiotherapeut, Academisch Ziekenhuis Groningen J.G.J. Roussel, chirurg, Lukas Ziekenhuis, Apeldoorn R. Somers, internist, Antoni van Leeuwenhoek Ziekenhuis, Amsterdam Dr. B.A. Swierstra, orthopaedisch chirurg, Academisch Ziekenhuis Dijkzigt, Rotterdam Prof.dr. A.H.M. Taminiau, orthopaedisch chirurg, Academisch Ziekenhuis Leiden Prof.dr. J.A.M. van Unnik, patholoog Dr. J. Verweij, internist, Dr. Daniël den Hoed Kliniek, Rotterdam Prof.dr. D.J.T. Wagener, internist, Academisch Ziekenhuis Nijmegen A.J. Wijnmaalen, radiotherapeut, Dr. Daniël den Hoed Kliniek, Rotterdam H.K. Wyrdeman, radiotherapeut, Academisch Ziekenhuis Utrecht
1
INHOUDSOPGAVE bladzijde -
Definiëring en Classificatie
5
-
Epidemiologie
7
-
Diagnostiek anamnese en lichamelijk onderzoek beeldvormende diagnostiek invasieve diagnostiek pathologie
7 7 8 9 10
-
Behandeling chirurgie radiotherapie chemotherapie chirurgische behandeling van longmetastasen regionale geïsoleerde perfusie behandeling in studie verband
14 14 16 19 20 21 22
Appendix 1: Follow-up
23
Appendix 2: Stroomdiagram
24
Appendix 3: Stadiëring
25
1
UITGANGSVRAGEN -
Welke volgorde van diagnostiek dient men aan te houden bij patiënten die zich presenteren met een verdachte weke-delenzwelling.
-
Welke eisen kunnen worden gesteld aan de bewerking van het patholoog-anatomisch preparaat en hoe dient de verslaglegging plaats te vinden.
-
Wat zijn de therapeutische mogelijkheden van chirurgie, radiotherapie en chemotherapie bij de behandeling van het primaire weke-delensarcoom.
1
DEFINIËRING EN CLASSIFICATIE 1
Weke-delensarcomen vormen een zeldzame, heterogene groep van tumoren, met histopathologische kenmerken van bind-, spier-, vet- of perifeer zenuwweefsel. Onder weke-delensarcomen worden gerekend de niet-epitheliale tumoren met uitzondering van de tumoren van bloedvormende organen, lymfeklieren, het skelet en het centrale zenuwstelsel. Tumoren van het perifere zenuwstelsel worden wel als weke-delentumoren beschouwd. In tegenstelling tot wat elders soms gebruikelijk is worden ook de niet-epitheliale tumoren van de inwendige organen, zoals maag en uterus in deze consensustekst behandeld, omdat de diagnostiek en therapie daarvan niet wezenlijk verschillend is van die op andere plaatsen. Kindertumoren (<16 jaar) worden vanwege de eigen problematiek buiten beschouwing gelaten.
2
De typering van weke-delensarcomen volgens Enzinger & Weiss1 is op dit moment de meest gangbare classificatie. De prognose van weke-delensarcomen wordt behalve door de maligniteitsgraad mede bepaald door de histologische typering. Er zijn in de loop der jaren vele indelingen voorgesteld. Momenteel wordt de classificatie volgens Enzinger & Weiss het meest gevolgd. Deze ziet er in het kort als volgt uit: Fibrosarcoom Dermatofibrosarcoom Protuberans Maligne Fibreus Histiocytoom Liposarcoom goed gedifferentieerd liposarcoom myxoid liposarcoom rondcellig liposarcoom pleomorf liposarcoom Leiomyosarcoom Rhabdomyosarcoom Rhabdoid sarcoom Angiosarcoom Maligne hemangiopericytoom Synoviaal sarcoom Maligne schwannoom Perifere primitieve neuro-ectodermale tumor Extraskeletaal chondrosarcoom
1
Soft Tissue Tumors, second edition Mosby Cy p. 13
1
myxoid chondrosarcoom mesenchymaal chondrosarcoom Extraskeletaal osteosarcoom Maligne granulair cel tumor Alveolair weke-delensarcoom Epitheloïde cel sarcoom Helder-cellig sarcoom (`clear cell sarcoma') Extraskeletaal Ewing sarcoom Het is niet altijd mogelijk een sarcoom in één van deze typen onder te brengen. Deze tumoren worden dan getypeerd als een niet nader omschreven (NNO) sarcoom. Het maligne mesothelioom wordt wegens de typische lokalisatie en het daarmee samenhangend klinisch gedrag niet in deze classificatie opgenomen, evenmin als de lokaal agressieve niet-metastaserende tumoren zoals (agressieve) fibromatose. In principe kunnen weke-delentumoren op alle plaatsen van het lichaam voorkomen. Als meest frequente lokalisaties voor de sarcomen worden genoemd: Onderste extremiteit 40% (waarvan 75% boven de knie) Bovenste extremiteit 15% Thorax/buikwand 15% Hoofd-hals 15% Retroperitoneum 10%
1
EPIDEMIOLOGIE 3
Weke-delensarcomen zijn zeldzaam en de frequentie is niet noemenswaardig toegenomen in zuidoost Nederland sinds 1975 Blijkens de landelijke kankerregistratie vormden weke-delensarcomen minder dan 1% van alle nieuwe maligniteiten in Nederland in 1989 en 1990. Op een totaal van 55.000 nieuwe patiënten met kanker per jaar waren er in totaal 691 patiënten met sarcomen, van wie 364 met een weke-delensarcoom. De incidentie hiervan bij mannen was 2,7 en bij vrouwen 2,1 per 100.000 per jaar. Volgens de speciale documentatie van de kankerregistratie van het IKMN zouden er behalve deze 364 patiënten nog eens ongeveer 90 patiënten zijn (of 25%) met een weinig kwaadaardig karakter, die onder het hier besproken beleid inzake diagnostiek vallen. Uit de langlopende kankerregistratie van het IKZ in Eindhoven blijkt geen toename van de incidentie van weke-delensarcomen sinds 1975. Wel blijkt een proportionele toename van het aantal kleine tumoren en een afname van het percentage grotere tumoren van onbekende grootte.
DIAGNOSTIEK 4
(H)erken een vreemde zwelling! Bij een patiënt bij wie een weke-delentumor vermoed wordt, moet men uitgaan van een sarcoom totdat het tegendeel is bewezen en dient na het vragen naar klachten en snelheid van groei, onderzoek naar lokale tumorgroei, regionale en afstandsmetastasering plaats te vinden. Hierbij wordt de grootte van de tumor nauwkeurig in centimeters bepaald en worden de consistentie en de relatie met de omgevende structuren vastgesteld. Zo moet bij snelle groei (in enkele weken tot maanden) of bij ligging van de tumor onder de spierfascie een sterk vermoeden op maligniteit rijzen. Ook vaste consistentie en ongebruikelijke lokalisatie moeten de clinicus alarmeren. Indien men maar enigszins vermoedt met een maligniteit van doen te hebben zal men bij chirurgische exploratie van een weke-delentumor zich aan een aantal spelregels moeten houden. De prognose van een patiënt met een wekedelensarcoom hangt bij presentatie af van slechts twee factoren: ten eerste van de lokale tumoruitbreiding (lokaal en/of op afstand) en ten tweede van het biologisch gedrag van de tumor, uitgedrukt in `maligniteitsgraad'. De laatste prognostische factor valt niet te beïnvloeden, de eerste factor kan wel degelijk door voorafgaand ondeskundig manipuleren leiden tot een ongunstiger situatie waarmee de definitieve behandeling gecompliceerd kan worden. Contaminatie van naburige spiergroepen of compartimenten door invasief
1
onderzoek noopt deze in de uiteindelijke behandeling te betrekken. Daarom is het zeker aan te bevelen voorafgaande aan invasieve diagnostiek en zeker voor een biopsie beeldvormende diagnostiek uit te voeren ter bepaling van lokalisatie en stadiëring.
5
Beeldvormende diagnostiek vindt plaats voor elk invasief onderzoek. Afbeeldingstechnieken die hierbij gebruikt kunnen worden zijn: conventionele röntgenfoto, echografie, MRI en/of CT. Skeletscintigrafie en arteriografie zijn, met uitzondering van speciale situaties die niet in een protocol zijn te vangen, niet geïndiceerd. Slechts in uitzonderlijke gevallen is het mogelijk op grond van beeldvormende diagnostiek een waarschijnlijkheidsdiagnose te stellen. Het is gebruikelijk de diagnostiek te beginnen met conventioneel röntgenonderzoek. Hiermee kan al een indruk worden verkregen van de uitbreiding en de betrokkenheid van het skelet. Hiermee kan de diagnose van een primair weke-delenproces vaak al worden onderscheiden van een primair ossale tumor, of weke-delentumor met ossale ingroei (bijvoorbeeld bij synoviaal sarcoom). Vasculaire verkalkingen kunnen duiden op een haemangioom. Echografie is een geschikte methode om op een weinig kostbare, snelle, niet invasieve wijze een eerste indruk te krijgen over de aanwezigheid, lokalisatie en uitbreiding van een klinisch gediagnostiseerde tumor. Soms is het mogelijk iets meer te weten te komen over de aard van de tumor.
6
MRI is de meest betrouwbare methode om de lokalisatie en grootte van een weke-delentumor, alsmede de relatie tot diverse anatomische compartimenten te bepalen. Kernspinresonantie-tomografie (magnetic resonance imaging, MRI) is een zeer betrouwbare methode om exact de lokalisatie en macroscopische uitbreiding van de tumor te bepalen. Niet alleen tumorvolume, maar ook de relatie met de diverse anatomische compartimenten (spiergroepen, cortex, beenmerg, vaat/zenuwstreng, gewricht) kan nauwkeurig worden bepaald. Tumor, pseudokapsel en reactieve zone kunnen worden geïdentificeerd. Aangezien dikke-naaldbiopsie en chirurgische (open) biopsie reactieve veranderingen veroorzaken die op MRI moeilijk van tumor zijn te differentiëren, dient MRI vóór deze invasieve procedures te worden verricht. Er dienen minimaal T1- en T2 gewogen spin-echo-opnames te worden gemaakt in twee loodrecht op elkaar staande richtingen (bijvoorbeeld transversaal en sagittaal). De betrouwbaarheid van computertomografie (CT) is minder dan die van MRI. CT verdient wel de voorkeur als de tumor intra-abdominaal is gelegen, bijvoorbeeld een leiomyosarcoom van de maag. Bij tumoren uitgaande van
1
spier-, steunweefsel etc. is CT alleen geïndiceerd als MRI om dwingende praktische redenen, of patiënt-gebonden redenen (claustrofobie, pacemaker, geïmplanteerde ooglens) niet realiseerbaar is. In een aantal gevallen is het mogelijk een specifieke diagnose te stellen op het MRI-beeld; dit betreft met name benigne aandoeningen.
7
Aangezien het weke-delensarcoom in het algemeen primair naar de long metastaseert, is screening op longmetastasen een routineprocedure bij elke patiënt met een weke-delensarcoom. Voor de longscreening wordt gebruik gemaakt van conventioneel röntgenonderzoek en CT van de thorax. Het tijdstip van de thoraxfoto is niet kritisch. Bij sterke klinische verdenking kan dit in het begin van de analyse gebeuren, een alternatief tijdstip is na het stellen van de histologische diagnose van de weke-delentumor. CT is geïndiceerd als na histologisch onderzoek een maligne tumor is gediagnostiseerd, terwijl de thoraxfoto geen aanwijzingen geeft voor de aanwezigheid van longmetastasen.
8
Cytologisch onderzoek is waardevol bij het vaststellen van een recidief weke-delentumor. Cytologisch onderzoek is niet de eerste keus bij de diagnostiek van een wekedelentumor. Wanneer het bij een primaire tumor voldoende is te differentiëren tussen een weke-delentumor, een epitheliale tumor, een melanoom of een lymfoom, zal het in het algemeen mogelijk zijn door cytologisch onderzoek daarover uitsluitsel te geven. Bij tumoren die zich bevinden op chirurgisch moeilijk bereikbare plaatsen, kan onder echografische controle een cytologische punctie worden verricht. Bij punctie dient de punctieplaats te worden gemarkeerd. Cytologisch onderzoek door middel van een dunne-naaldbiopt kan van nut zijn ter bevestiging van een recidief of metastase van een reeds bekend sarcoom. Een dikke-naaldpunctie (true-cut biopsie) komt in aanmerking voor tumoren waarbij een cytologische punctie onvoldoende informatie oplevert. Op de zodanig verkregen weefselcylinder is het slechts in beperkte mate mogelijk een histopathologische typering en/of gradering af te geven. In principe wordt met een dikke-naaldbiopsie via de kortste route en met vermijding van niet aangedane spiergroepen een weefselpijpje verkregen uit de periferie van de tumor. Materiaal uit het centrum van de tumor levert veelal necrose op. Het steekgat wordt met een hechting gesloten die in situ blijft tot de definitieve behandeling.
1
9
Ook een incisie-biopsie is er op gericht de chirurgisch-radiotherapeutische behandeling niet onnodig mutilerend te laten zijn. Behalve bij kleine oppervlakkig gelegen tumoren zal men in gedachten moeten houden dat de chirurgische exploratie alleen ten doel heeft histopathologisch materiaal te verkrijgen en geen definitieve behandeling kan zijn voor het weke-delensarcoom. Bij een incisie-biopsie gelden de volgende richtlijnen Vermijd contaminatie van andere spier(-groepen) of compartimenten als gevolg van: infiltratie anaesthesie, tumormanipulatie, hematoomvorming en infectie. Verricht de biopsie door een longitudinale incisie. Ondermijn de huidranden niet. Neem de biopsie uit de periferie van de tumor (incl. pseudokapsel). Spoel de wond met celdodende vloeistof (steriel water, Dakinvloeistof). Verricht nauwkeurige hemostase. Leid bij gebruik van een drain deze niet via een aparte steekopening uit. Sluit de wond met schone instrumenten. Stuur materiaal vers naar de afdeling pathologie (eventueel vriescoupe met de vraag of het representatief materiaal betreft).
10
Het preparaat van een weke-delentumor wordt vers aan de patholoog aangeboden met vermelding van de ruimtelijke verhoudingen, groeisnelheid en eerdere behandeling. Bij de aanvraag voor pathologisch onderzoek behoren in het bijzonder de volgende gegevens te worden vermeld: lokalisatie van de tumor (oppervlakkig of diep) en bij punctie, biopt of partiële verwijdering, afmetingen van de tumor al dan niet recidief eventuele voorafgaande therapie. De verwijderde tumor moet intact en in verse toestand aan de patholoog ter hand worden gesteld. Het beoordelen van de radicaliteit is dan het beste mogelijk en hij kan zelf vóór de algehele fixatie, fragmenten van de tumor verwijderen om in te vriezen en apart te fixeren voor electronen-microscopisch en ander onderzoek.
11
Het pathologisch-anatomisch onderzoek is gericht op het stellen van een
1
definitieve classificerende diagnose, het doen van een uitspraak over de uitbreiding van de weke-delentumor, de mate van radicaliteit bij maligniteit en prognose-bepalende factoren die van belang zijn voor het therapeutisch beleid. Bij het pathologisch onderzoek en de verslaglegging dienen de volgende punten te worden vermeld. De aard van de ingreep (incisiebiopsie, excisiebiopsie, radicale resectie etc.). De afmetingen van de tumor liefst in 3 dimensies, maar in ieder geval de grootste doorsnede. De omgevende weefsels en de relatie ermee (al dan niet vergroeid): huid, fascie, spier, vetweefsel, zenuw, bot. De verhouding van de tumor ten opzichte van het chirurgische snijvlak, met name de mogelijk reeds macroscopisch zichtbare aanwezigheid van tumor-weefsel in het chirurgische snijvlak. Daarbij moet uiteraard gebruik worden gemaakt van de merktekens door de chirurg aangebracht om de oorspronkelijke positie van de tumor in het lichaam te reconstrueren. Chirurgische snijvlakken dienen te worden gemarkeerd, bijvoorbeeld met oost-indische inkt. De dikte van de rand normaal weefsel om de tumor met bijzondere aandacht voor die plaatsen, waarvan de chirurg heeft aangegeven dat de verwijdering om technische redenen niet optimaal kon zijn. Retractie van spierweefsel kan de beoordeling betreffende radicaliteit bemoeilijken. Het gezamenlijk met de chirurg bekijken van het macroscopische preparaat is zeer nuttig, soms noodzakelijk. Er dient dan wel voor gezorgd te worden dat de conclusies van dit overleg schriftelijk worden vastgelegd (schets!). Consistentie en vorm van de tumor (al dan niet scherp begrensd, nodulair enz.), benevens het aspect op doorsnede met name kleur, aanwezigheid en uitbreiding van myxoide partijen en necrosehaarden. Gebieden waar de verwijdering misschien niet radicaal is op geleide van de macroscopische waarnemingen en de merktekens van de chirurg. Van deze gebieden moeten ook coupes worden vervaardigd die, bij voorkeur aan de hand van een schets, zodanig worden geadministreerd dat de plaats van de herkomst is te reconstrueren. Daarnaast moeten voor de diagnostiek van de tumor voldoende weefselstukjes worden verwijderd voor microscopische diagnostiek betreffende de aard van de tumor. Daarbij kan als vuistregel worden volstaan met 2 coupes voor een tumor van maximale diameter tot 5 cm, indien groter dan 5 cm een aantal coupes overeenkomstig de helft van de grootste doorsnede in centimeters. Uiteraard heeft het weinig zin coupes te vervaardigen van geheel necrotische gebieden. Wel
1
-
dient necrose microscopisch bevestigd te worden. In het bijzonder dienen coupes te worden vervaardigd van - macroscopisch beschreven - gebieden met afwijkend aspect. Gradering. In de conclusie behoren tenminste de volgende punten vermeld te worden: aard van de ingreep, lokalisatie, eventueel voorafgaande behandeling, histologisch type en graad van de tumor, afmeting(en) en gegevens betreffende radicaliteit.
1
12
De indeling in maligniteitsgraden is voor de prognose van een wekedelensarcoom evenzeer van belang als de classificerende diagnose. Voor prognostische correlaties is het graderen van weke-delensarcomen evenzeer van belang als het histologisch typeren. In de meeste publicaties blijkt er wel prognostische waarde aan de histologische typering te kunnen worden toegekend, doch deze verdwijnt in het algemeen steeds wanneer in een multivariant analyse de histologische typering naast de gradering als variabele wordt getest. In dit verband is het opvallend dat er wel een vrij algemeen geaccepteerd systeem bestaat van histologische types van deze sarcomen, doch dat er nog geen algemeen geaccepteerd systeem voorhanden is betreffende het graderen van deze maligniteiten. Uit recente onderzoeken blijkt door middel van multivariant analyse dat het aantal mitoses, de aanwezigheid en de hoeveelheid necrose steeds weer een doorslaggevende betekenis voor de prognose hebben. Dit blijkt ook uit een recent gepubliceerd onderzoek in EORTC-verband waarop onderstaande graderings-indeling is gebaseerd. 2
graad 1 mitoses < 4 per 2 mm 2 graad 2 mitoses 4-25 per 2 mm 2 graad 3 mitoses > 25 per 2 mm Bij tumoren, die lokaal adequaat kunnen worden behandeld is dan een 5jaarsoverleving te verwachten van ruim 90% voor de graad 1 tumoren, ± 70% voor de graad 2 tumoren en ± 45% voor de graad 3 tumoren. Hierbij moet worden aangetekend dat we mogen aannemen dat dit systeem geldigheid heeft voor het maligne fibreus histiocytoom (MFH), het liposarcoom, het leiomyosarcoom, het fibrosarcoom, het maligne schwannoom en het synoviaal sarcoom, tezamen ruim 86% van de gediagnostiseerde sarcomen vormend. Bij de overige sarcomen moet de maligniteitsgraad worden geschat op grond van het histologische type. Deze gradering is niet toepasbaar op de sarcomen van de inwendige organen. In de studie, waarop deze indeling is gebaseerd geeft de aan- of afwezigheid van necrose slechts de mogelijkheid graad 3 te splitsen in twee additionele graden. In de praktijk blijkt daaraan geen behoefte te bestaan. NB: het aantal mitoses mag niet zonder meer gebruikt worden om te differentiëren tussen een goedaardige (c.q. reactieve) en een maligne mesenchymale proliferatie. Er zijn goedaardige mesenchymale proliferaties die een groot aantal mitoses tonen.
1
13
Agressieve fibromatose en soortgelijke tumoren worden lokaal als een maligniteit behandeld. Naast de sarcomen en de goedaardige tumoren, die slechts een beperkte groeipotentie hebben, kan men bij de weke-delentumoren een groep onderscheiden met onbeperkte groeineiging, maar zonder kans op metastasering. Men kan deze tumoren dan als `lokaal maligne' benoemen. Na onvolledige locale behandeling zullen zij recidiveren. Na behandeling van het recidief zal dat in het algemeen een grotere en meer mutilerende ingreep betekenen, zodat ook hier in eerste instantie een adequate locale behandeling is aangewezen. Daarnaast is er nog een groep tumoren waarvan de histopathologische diagnose geen zekere uitspraak inhoudt betreffende het klinische gedrag (zoals de kans op recidief). Deze groep wordt wel aangeduid met de term `tumoren van onzekere maligniteit' (Enzinger en Weiss: `Tumors of intermediate malignancy'). In een dergelijk geval hangt de uitgebreidheid van de ingreep in eerste instantie af van de afweging tussen de nadelen van een lokaal radicale behandeling en de mogelijkheid een eventueel recidief adequaat te behandelen.
BEHANDELING 14
Het weke-delensarcoom dient van meet af aan multidisciplinair behandeld te worden. De leden van het team hebben kennis van elkaars diagnostische en therapeutische mogelijkheden. De behandeling van weke-delentumoren is primair chirurgisch. Voorwaarden voor een goede chirurgische behandeling zijn: stadiëring (cTNM) preoperatief bespreking voor de operatie binnen de oncologische werkgroep in het ziekenhuis met de consulent (Integraal Kankercentrum (IKC)) streef naar een planning waarbij een radiotherapeut preoperatief betrokken is streef er naar de ingreep zo radicaal mogelijk te maken met één operatie markeer risicogebieden en krappe marges met titanium staples.
1
15
Directe primaire excisie is alleen geïndiceerd voor kleine oppervlakkige weke-delentumoren. Primaire resectie (excisie biopsie) is alleen dan te overwegen, wanneer het gaat om zeer kleine (< 3 cm), oppervlakkig gelegen tumoren en waarbij geen functioneel verlies valt te verwachten als gevolg van de ingreep. Een ruime grens als bij een resectie geldt natuurlijk ook voor deze primaire resecties. Onder een radicale resectie wordt verstaan een resectie van de tumor - en bloc - met een rand gezond weefsel van tenminste 2 cm. Voor tumoren in spieren gelegen kan het verwijderen van het gehele compartiment overwogen worden (compartimentsresectie). Indien een radicale resectie zou betekenen het opofferen van de vaatzenuwstreng of bot met dientengevolge ernstige morbiditeit, geniet een gecombineerde chirurgisch-radiotherapeutische behandeling de voorkeur. Voor lokalisaties in het retroperitoneum of hoofd-hals gebied zal om anatomische redenen een radicale resectie vaak onmogelijk zijn. Een minder radicale resectie en postoperatieve bestraling is dan de behandeling van keuze.
16
In het operatieverslag worden alle bevindingen, anatomische verhoudingen en risicoplaatsen uitvoerig beschreven. In het operatieverslag dient het volgende vermeld te worden: de ingreep, benadering en vitale structuren een tekening van de resectie, met name grens en anatomische verhoudingen de risicogebieden (marginale grenzen) de plaatsing van haemoclips de afmeting in centimeters de reconstructie.
17
Een niet als radicaal te beschouwen operatieve behandeling wordt na overleg met de oncologiegroep bij voorkeur gevolgd door een tweede operatie. Bij inadequate verwijdering, indien macroscopisch de resectieranden niet vrij zijn (operatieverslag/pathologische bevindingen), moet indien mogelijk een reresectie plaatsvinden van het gehele gecontamineerde gebied. Indien reresectie niet mogelijk is dient radiotherapeutische behandeling te volgen.
1
18
De behandeling van het retroperitoneale sarcoom behoort een goed voorbereide radicale resectie te zijn, zo mogelijk gevolgd door radiotherapie van het tumorbed. Door de anatomische verhoudingen zal een radicale resectie soms moeten bestaan uit het mee verwijderen van nabijgelegen structuren zoals colon, ureter, iliacale vaten etc. met de optie een reconstructie te kunnen uitvoeren. Pre-operatief overleg met de desbetreffende (deel)-specialisten wordt sterk aanbevolen. Veelal blijken de marges nog onvoldoende te zijn zodat in principe de behandeling een gecombineerde chirurgische-radiotherapeutische planning vereist.
19
Na operatieve behandeling van het retroperitoneale sarcoom dient het gebruik van het omentum of een spacer overwogen te worden, teneinde radiatieschade te voorkomen. Om voldoende bestralingsdosis op het oorspronkelijke tumorbed te kunnen geven dienen voorzorgsmaatregelen genomen te worden om te voorkomen dat de dunne darmen irreversibele stralenschade oplopen, die op langere termijn pas tot uiting kan komen. Eén van die maatregelen is het weghouden van het dunne-darmpakket van het operatiegebied.
20
Radiotherapie is geïndiceerd na geplande niet radicale resectie, een resectiemarge kleiner dan 1 cm na fixatie of incomplete resectie van het oorspronkelijke operatiegebied. Dankzij de ontwikkeling van megavolt bestralingsapparatuur en van moderne bestralingstechnieken is het mogelijk om nauwkeurig gerichte bestraling met sparen van omliggende weefsels toe te dienen. Bij patiënten bij wie het sarcoom tot een gelokaliseerd proces beperkt is blijkt radiotherapie als aanvulling op de chirurgische behandeling de kans op een lokaal recidief te verkleinen. Bij deze combinatiebehandeling kan radiotherapie zowel pre- als postoperatief worden toegepast. De meeste ervaring is opgedaan met postoperatieve radiotherapie. De voordelen hiervan in vergelijking met preoperatieve toepassing zijn: geen uitstel van de resectie geen verhoogd risico op postoperatieve complicaties optimale informatie over de uitbreiding, de marges en de histologische kenmerken van de tumor voor de bepaling van het te bestralen gebied
1
-
de radiotherapeut kan zich tijdens de operatie op de hoogte stellen van de exacte tumoruitbreiding.
Voor postoperatieve bestraling komen in aanmerking: alle G3 tumoren en gerecidiveerde tumoren, ook wanneer de chirurgie radicaal is. Bij de overige maligniteitsgraden wordt de indicatie bepaald door het resultaat van de chirurgische ingreep: na irradicale chirurgie, indien re-excisie onmogelijk of te mutilerend is na re-excisie wegens irradicale chirurgie, indien niet het gehele operatieterrein is verwijderd na krappe radicale chirurgie (marge < 2 cm (vers preparaat) of < 1 cm (na fixatie)) indien tijdens operatie door tumorweefsel is gesneden, waardoor `spill' kan zijn opgetreden Het doelgebied voor postoperatieve radiotherapie omvat het gehele oorspronkelijke tumorvolume, de mogelijke microscopische uitbreiding en de eventueel tijdens de resectie besmette gebieden (drain, hematoom). Om het doelgebied te kunnen vaststellen is daarom noodzakelijk dat de radiotherapeut kan beschikken over een volledige beschrijving van de operatiebevindingen en het pathologisch-anatomisch verslag. Ook moeten de preoperatief verrichte CT en/of MRI scan's beschikbaar zijn. De bestralingsmarges zijn afhankelijk van de lokalisatie en uitbreiding van de tumor. Richtlijnen voor de keuze van het doelgebied zijn: Bij intracompartimentale tumoren wordt het betreffende compartiment als doelgebied beschouwd. Bij extracompartimentale tumoren bedragen de marges bij een hoge maligniteitsgraad (graad 2 en 3) 7-10 cm in de lengterichting van de oorspronkelijke tumor, rekening houdend met de natuurlijke grenzen. Bij lage maligniteitsgraad kan de marge 5 cm bedragen. De marges dienen met name in de richting van vaat- en zenuwstructuren en in het verloop van de fascie- en spiervezels ruim te worden gekozen. In transversale richting kan een marge van tenminste 2 cm worden genomen, waarbij ook weer rekening wordt gehouden met de natuurlijke grenzen van anatomische structuren. Bij subcutane tumoren die de onderliggende fascie niet doorbreken en niet nabij vaat- en zenuwstructuren liggen, kan volstaan worden met een marge van 5 cm rondom de oorspronkelijke tumor. Voor de surdosage is het doelgebied het oorspronkelijke tumorbed met een marge van 2 cm. Na een niet-radicale resectie wordt de hoogste dosis gegeven op een bij voorkeur gemarkeerd gebied. De marge wordt hier bepaald door het te bestralen volume, de totaal te geven dosis, alsmede de tolerantie van de gezonde structuren.
1
In het algemeen vindt radiatie plaats met behulp van meerdere fotonenbundels van megavoltenergie. Een CT-scan die in bestralingshouding gemaakt is kan gebruikt worden voor het vaststellen van het bestralingsplan en de berekening van de dosisverdeling. Bij lokalisaties in een extremiteit worden zodanige bundelrichtingen gekozen dat niet aangedane spiercompartimenten en bot zoveel mogelijk gespaard worden. Zo kan aan de distale ledemaat de membrana interossea dienen als grensvlak tussen het bestraalde en niet bestraalde deel van de extremiteit. Het bestralen van de gehele omtrek van een extremiteit moet zo veel mogelijk vermeden worden om de lymfafvloed te waarborgen. Haemoclips in de bodem en aan de randen van het operatiegebied kunnen helpen bij het vaststellen van het doelvolume. De reproduceerbaarheid van de instelling kan worden bevorderd door een goede fixatie van de patiënt in de bestralingshouding. Hiertoe zijn verschillende hulpmiddelen beschikbaar. Radiotherapie van lokalisaties in het retroperitoneum of abdomen wordt bemoeilijkt door de nabijheid van stralengevoelige organen zoals nieren en darmen. Het plaatsen van een spacer (tissue-expander gevuld met fysiologisch zout of een siliconen mammaprothese) of omentumplastiek tussen het te bestralen gebied en deze organen maakt het mogelijk om een hogere bestralingsdosis toe te dienen. Als dosering wordt aanbevolen 50 Gy in 25 fracties in 5 weken op het bovengenoemde doelgebied, volgens de ICRU dosisspecificatie en 10 Gy in 5 fracties op dezelfde wijze gedoseerd op het oorspronkelijke tumorbed, met de eerder genoemde marges.
21
Postoperatieve intersitiële radiotherapie biedt de mogelijkheid het boostergebied nauwkeuriger te bepalen en gezonde weefsels minder te belasten Wanneer een chirurgische ingreep plaatsvindt in een ziekenhuis met brachytherapie-faciliteiten kan de radiotherapeut aansluitend aan de excisie kunststof catheters (loops) plaatsen in het oorspronkelijke tumorgebied om in de postoperatieve fase via een afterloading systeem met Iridium de boosterdosis interstitieel toe te dienen. Deze benadering vereist zorgvuldig overleg tussen de chirurg en de radiotherapeut vóór aanvang van de behandeling. Bij voorkeur wordt de patiënt tevoren ook door de radiotherapeut onderzocht. Techniek en dosering van interstitiele radiotherapie is onderwerp van studie.
1
22
Tijdens radiotherapie van een extremiteit en tenminste één jaar daarna wordt fysiotherapie voorgeschreven die gericht is op het voorkomen van contracturen. Veelal wordt na radiatie met hoge doses enige fibrose waargenomen alsmede verkleuring van de huid. Ernstige complicaties na radiotherapie kunnen zijn: bewegingsbeperking door fibrose van spieren en subcutane weefsels, ankylose van gewrichten, lymfoedeem en vasculaire insufficiëntie door vaatschade. Ook worden tot lange tijd na de behandeling pathologische fracturen gezien van in het bestraalde gebied gelegen bot. Een zorgvuldig gekozen bestralingstechniek met zoveel mogelijk sparen van gezonde weefsels verkleint de kans op het optreden van deze complicaties. Een zeer belangrijke bijdrage aan de functie van extremiteiten na een gecombineerde behandeling van chirurgie en radiotherapie is langdurige oefentherapie. Onder leiding van een fysiotherapeut, en bij voorkeur na consultatie van een revalidatie-arts, moeten deze oefeningen, die gericht zijn op het op lengte houden van spieren en pezen, worden uitgevoerd. Al tijdens de radiotherapie moet hiermee worden begonnen en één tot twee jaar na behandeling worden volgehouden.
23.
Chemotherapie van het primaire en gemetastaseerde weke-delensarcoom geschiedt in onderzoeksverband en is experimenteel. Slechts drie cytostatica hebben een bewezen werkzaamheid bij het wekedelensarcoom (Adriamycine, Ifosfamide en in minder mate DTIC). Onderwerp van studie zijn dosis-effectiviteitsonderzoeken, combinatiebehandelingen en het toevoegen van groeifactoren. Systemische therapie wordt feitelijk alleen in trialverband gegeven. Voor adjuvante chemotherapie bij high-risk patiënten bestaat vooralsnog geen indicatie. De waarde van chemotherapie voorafgaand aan radicale chirurgie is nog niet bewezen, ook niet wanneer het middel intra-arterieel wordt gegeven bij extremiteitslokalisaties. Inductie- (neo-adjuvante) chemotherapie wordt alleen in trialverband gegeven.
1
24
Alvorens tot de resectie van longmetastasen over te gaan moet aan een aantal voorwaarden voldaan zijn: controle over de primaire tumor extrapulmonale metastasen uitgesloten geen contra-indicaties voor pulmonale chirurgie. Het weke-delensarcoom metastaseert meestal primair naar de longen. Daarom dient iedere patiënt met een weke-delensarcoom onderzocht te worden op longmetastasen. Omdat diagnostiek naar longmetastasen klinisch relevant is wordt begonnen met een X-thorax. Als deze negatief is, zijn longmetastasen niet uitgesloten en volgt een CT-thorax. Met een chirurgisch radicale behandeling van longmetastasen kan alsnog curatie of langdurige complete remissie bereikt worden. De longfunctie is van groot belang bij patiënten, die eerder chemotherapie hebben ondergaan. Er mag geen contra-indicatie tegen longchirurgie bestaan. Bij een goede patiëntenselectie is het mogelijk een 5-jaarsoverleving van 3040% te bereiken. Een factor is hierbij van eminent belang: de metastase moet radicaal verwijderd kunnen worden. De prognose na metastatectomie bij graad 3 tumoren lijkt ongunstiger dan bij graad 1 en 2 tumoren. De keuze voor een sternotomie of een unilaterale dan wel bilaterale thoracotomie hangt sterk af van de lokalisatie en aantal gevonden metastasen.
25
Weke-delensarcomen van `embryonale' origine bij volwassenen worden behandeld als kindertumoren. Alhoewel dat getalsmatig uit de beschikbare separate studies niet blijkt, toont een analyse van een groot aantal gepubliceerde onderzoeken met chemotherapie in de vorm van Doxorubicine + DTIC of deze combinatie aangevuld met Endoxan en Vincristine aan dat er geen verschil is in de response op chemotherapie van de diverse histologische types van weke-delensarcomen. Een uitzondering hierop vormen de embryonale rhabdomyosarcomen bij volwassenen. Dit subtype heeft ook een wat ander biologisch gedrag met een vaak vrij snelle groeiwijze, uitgebreide hematogene metastasering en een opvallende gevoeligheid voor de ingestelde chemotherapie. Daar waar chemotherapie voor de andere histologische subtypes leidt tot een responspercentage van 20 tot 40%, is het respons-percentage van embryonale rhabdomyosarcomen op chemotherapie in de orde van grootte van 80 tot 90%. Over het algemeen hebben medicamenten als Vincristine en Actinomycine weinig effect op weke-delensarcomen. Deze middelen blijken echter wel effectief te zijn voor embryonale rhabdomyosarcomen. Op grond van deze gegevens verdient het aanbeveling om embryonale rhabdomyosarcomen te behandelen naar analogie van de ingestelde chemotherapie bij kindertumoren,
1
zoals Ewingsarcomen en nefroblastomen.
26
Als resectie van een weke-delensarcoom van de extremiteit zou leiden tot amputatie of ernstige morbiditeit dient een geïsoleerde regionale perfusie met TNF-α overwogen te worden. Sinds jaren wordt de regionale geïsoleerde perfusie toegepast als alternatief voor amputatie. Met deze methode is het mogelijk regionaal hoge doses cytostatica toe te dienen aan weke-delensarcomen in de extremiteiten zonder risico van (letale) toxiciteit. De resultaten zijn echter teleurstellend ondanks de verschillende regimes; zowel in keuze van cytostatica alsmede de toepassing van hyperthermie. Tumor Necrose Factor-α (TNFα) is een cytokine met een acuut en dramatisch antitumor-effect in dierexperimentele tumormodellen. Werkzame doseringen in het proefdier zijn vele malen (> 20 maal) hoger dan de maximaal toegestane dosis bij de mens. Systemische toediening van TNFα bij de mens gaat gepaard met ernstige toxiciteit zonder dat een belangrijk antitumor effect wordt bereikt. Werkzame TNFα-spiegels kunnen wel worden bereikt bij geïsoleerde regionale perfusies van de ledematen. Het antitumor-effect van TNFα berust waarschijnlijk voornamelijk op de selectieve totale destructie van het tumorvaatbed. Pre- en postperfusie angiografieën zijn illustratief, evenals histopathologische bevindingen. Melfalan werkt sterk synergistisch in combinatie met TNFα. De tumoren reageren meestal met een acute verweking, als uiting van massaal weefselversterf, gevolgd door tumorregressie waardoor de tumor doorgaans mobiel en resectabel wordt. In een multicenter studie in Rotterdam (DDHK), Groningen (AZG), Amsterdam (AvL) en Lausanne (CPO) worden patiënten met irresectabele wekedelensarcomen van de extremiteit behandeld in een TNF-studie. Een anatomische of functionele amputatie kan bij ± 90% van de patiënten worden voorkomen door in plaats van amputatie of een mutilerende combinatie van grote resectie + radiotherapie een geïsoleerde perfusie uit te voeren, die gevolgd wordt door een veelal kleine resectie van de tumorrest. De responsepercentages van de weke-delentumor op de TNF-perfusie zijn indrukwekkend: CR 44%, PR 53% en SD 3%. Tot een verbetering van de overleving heeft dit echter (nog) niet geleid.
1
27
Iedere patiënt met een weke-delentumor wordt bij voorkeur in studieverband behandeld. Weke-delentumoren zijn zeldzame tumoren met een grote diversiteit in histologie en gradering. Bij een goed uitgevoerde lokale behandeling is de kans op lokale recidivering 10-20%, echter 40% van de patiënten met wekedelentumoren zal metastasen op afstand ontwikkelen. Teneinde meer inzicht te verkrijgen in iedere tumorsoort en de prognose van patiënten met weke-delentumoren te verbeteren is participatie in studies essentieel.
28
De zeldzaamheid en diversiteit van het weke-delensarcoom en de onzekerheden en complexiteit van behandeling pleiten voor een landelijke aanpak in documentatie van diagnostiek, stadiëring en behandeling. De zeldzaamheid blijkt uit het feit, dat een gemiddelde chirurg slechts ééns per 2 jaar en een patholoog slechts enkele nieuwe gevallen per jaar ziet. Bovendien is er dan nog de verscheidenheid aan lokalisaties (voor de chirurg) en histologische typen (voor de patholoog). Een landelijke documentatie op dit gebied verschaft ons een unieke gelegenheid om een beter inzicht te krijgen in het gedrag, diagnostiek en behandeling van deze tumoren. Grootschalige onderzoekingen op dit gebied zijn tot nu toe bijna uitsluitend verricht in centra waar men uiteraard te maken heeft met een selectie van patiënten. Het is dan van groot belang te komen tot een wat bredere databank dan de gangbare kankerregistratie. Daarbij dient men zich te bezinnen op de te documenteren gegevens om de belangrijkste vragen, die zich bij deze tumoren voordoen te kunnen beantwoorden.
1
APPENDIX 1 FOLLOW-UP Follow-up dient gericht te zijn op: 1. controle (functie-) herstel na behandeling 2. herkennen van lokaal recidief 3. herkennen van longmetastase(n) 4. herkennen van late complicaties Frequentie follow-up 1e en 2e jaar: iedere 3 maanden 3e, 4e en 5e jaar: iedere 6 maanden > 5e jaar: 1 x per jaar Na 10 jaar ziektevrije overleving: stoppen met follow-up Inhoud follow-up Altijd:
Iedere 6 maanden in de eerste 2 jaar: Op indicatie:
anamnese algemeen en specifiek lichamelijk onderzoek
X-thorax/daarna jaarlijks
CT-scan of MRI
Indicaties voor CT of MRI kunnen zijn: postoperatief uitgangssituatie vastleggen bij moeilijk te controleren tumorgebied, bijvoorbeeld bij: * hoofd-halssarcomen * retroperitoneale sarcomen * bekken-heupsarcomen vervolg status localis na dubieus radicale chirurgie bij klachten of klinische suspectie.
1
APPENDIX 2
1
APPENDIX 3 TNM-stadiëring (UICC 1992 volwassenen) De TNM (Tumor, Node, Metastasis)-classificatie geldt uitsluitend voor volwassenen (leeftijd minimaal 16 jaar). De classificatie geldt voor PA-bevestigde sarcomen. A. klinisch (cTNM) T = primaire tumor
Minimaal vereist onderzoek om de T-categorie te kunnen bepalen: lichamelijk onderzoek, MRI of CT-scan van de primaire tumor en/of echografie. TX T0 T1 T2
Primaire tumor niet te beoordelen Primaire tumor niet aantoonbaar (toevalsbevinding) Diameter < 5 cm Diameter > 5 cm
N = regionale lymfklieren
Minimaal vereist onderzoek om de N-categorie te kunnen bepalen: lichamelijk onderzoek. NX N0 N1
Regionale lymfklieren niet te beoordelen Geen metastasen in regionale lymfklieren Metastasen in regionale lymfklieren
M = metastasen op afstand
Minimaal vereist onderzoek om de M-categorie te kunnen bepalen: lichamelijk onderzoek, laboratorium-onderzoek (AF, OT, PT, GAMMA-GT) en X-thorax (eventueel CT-thorax). MX M0 M1
Metastasen op afstand niet te beoordelen Geen metastasen op afstand Metastasen op afstand (specificatie)
B. Post-chirurgisch (pTNM) De pTNM-indeling is identiek aan de cTNM-indeling.
1
Gradering G1 G2 G3
lage maligniteitsgraad intermediaire maligniteitsgraad hoge maligniteitsgraad
Stadiumindeling IA G1 IB G1 IIA G2 IIB G2 IIIA G3 IIIB G3 IVA G1,2,3 IVB G1,2,3
T1 T2 T1 T2 T1 T2 T1,2 T1-2
N0 N0 N0 N0 N0 N0 N1 N0,1
M0 M0 M0 M0 M0 M0 M0 M1
1
OVERZICHT BELANGRIJKSTE LITERATUUR -
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
Brant TA, Parsons JT, Marcus RB, et al. Irradiation for soft tissue sarcomas of the trunk and extremities in adults. Int J Radiat Oncol Biol Phys 19:899906, 1990. Carson AG, Putman JB, Natarjan G, et al. Five year survival after pulmonary metastasectomy for adult soft tissue sarcoma. Cancer 69:662-8, 1992. Cionini L, Marzano S, Olmi P. Soft tissue sarcomas: Experience with intraoperative brachytherapy in the conservative management. Annals of Oncology 3 (suppl. 2) S63-S66, 1992. Collin C, Godbold J, Brennan M. Localized extremity soft tissue sarcoma: an analysis of factors affecting survival. J Clin Oncol 5:601-12, 1987. Elias AD, Curtman H. Adjuvant chemotherapy for soft tissue sarcoma: an approach in search of an effective regime. Sem Oncol 16:305-11, 1989. Enzinger FM, Weiss SW. Soft tissue tumuors. St. Louis [etc.]: Mosby 1988. Guiliano AE, Eilber FR. The rationale for planned re-operation after unplanned total excision of soft tissue sarcomas. J Clin Oncol 3:1344-8, 1985. Habrand JL, Gerbaulet A, Pejovic MH, Contesso G, Durand S, Haie C, et al. Twenty years experience of interstitial iridium brachytherapy in the management of soft tissue sarcomas. Int J Radiation Oncology Biol Phys. vol. 20 405-11, 1991. Kransdorf MJ, Jelinek JS, Moser RP. Imaging of soft tissue tumors. Radiologic Clinics of North America 1993;31:359-72. Lienard D, Lejeune FJ, Delmotte JJ, Renard N, Ewalenko D. High doses of rTNF-α in combination with IFN-gamma and melphalan in isolated perfusion of the limbs for melanoma and sarcoma. J. Clin. Oncol. 10:52-60, 1992 Markhede G, Angervall L, Stener B. A multivariate analysis of the prognosis after surgical treatment of malignant soft tissue tumours. Cancer 49: 1721-33, 1982. Martini N, McCormack PM. Pulmonary resection in sarcoma metastases. In: Ryan JR eds: Recent concepts in sarcoma treatment. Dordrecht, Kluwer 197-200, 1988. Mills EED, Hering ER. Management of soft tissue tumours by limited surgery combined with tumour bed irradiation using brachytherapy and supplementary teletherapy. British Journal of Radiology, 54:312-7, 1981. Mankin HJ, Lange TA, Spanier SS. The hazards of biopsy in patients with malignant primary bone and soft tissue tumors. J Bone Joint Surg 64A:1121-7, 1982. Russell WO, Cohen J, Enzinger FM, et al. A clinical and pathological staging system for soft tissue sarcoma. Cancer 40:1562, 1977. Rydholm A, Berg NO, Persson BM et al. Treatment of soft tissue sarcoma
1
-
-
-
-
-
-
should be centralized. Acta Orthop. Scand. 54: 333-9, 1983. Shiu MH, Brennan MF. Surgical management of Soft Tissue Sarcoma. Lea en Febiger, Philadelphia/London 1989. Shiu MH, Hilaris BS, Harrison LB, Brennan MF. Brachytherapy and function-saving resection of soft tissue sarcoma arising in the limb. Int J Radiat Oncol Biol Phys 21:1485-92, 1991. Steward WP, Verwey J, Somers R, et al. Granlocyte macrophage colonystimulating factor allows safe escalation of dose-intensity of chemotherapy in metastatic adult soft tissue sarcomas: a study of the EORTC soft tissue and bone sarcoma group. J Clin Oncol 11:15-21, 1993. Stinson SF, DeLaney TF, Greenberg J, et al. Acute and long-term effects on limb function of combined modality limbsparing therapy for extremity soft tissue sarcoma. Int J Radiat Oncol Biol Phys 21:1493-9, 1991. Suit HD, Mankin HJ, Wood WC, et al. Preoperative, intraoperative and postoperative radiation in the treatment of soft tissue sarcoma. Cancer 55:2659-67, 1985. Tepper J, Rosenberg SA, Glatstein E. Radiation therapy technique in soft tissue sarcomas of the extremity - policies of treatment at the National Cancer Institute. Int J Radiat Oncol Biol Phys 8:263-73, 1982 Unnik JAM van, Coindre JM, Contesso G, Albus-Lutter ChE, Schiodt T, Garcia-Miralles T, et al. Grading of soft tissue sarcomas: Experience of the EORTC soft tissue and bone Sarcoma Group. The European Journal of Cancer 29A:2089-93, 1993.
1
