6
abstract Inhalation corticosteroids for COPD: possibly less mortality. – General practitioners find it difficult to accurately distinguish asthma from COPD. However, this differential diagnosis is important, as the treatment of the two entities is different. Asthma is by definition steroid responsive, whereas several long-term trials have demonstrated that in COPD, the lung function is not affected by steroid treatment. Yet it is questionable whether lung function is a good parameter for evaluating treatment effects, as there are indications that steroids affect the quality of life and the number of exacerbations. Moreover, an observational study has shown that inhaled steroids might affect mortality. Observational studies do not normally provide conclusive evidence, due to the possible inclusion of many confounding factors (such as confounding by indication). Nevertheless, this observational study indicates that it might be possible to treat COPD with steroids. A large prospective randomised trial that is currently in progress will need to confirm whether or not this is the case.
7
8
9
10
11
12
13 1
2
3
4
5
literatuur Vestbo J, Sorensen T, Lange P, Brix A, Torre P, Viskum K. Longterm effect of inhaled budesonide in mild and moderate chronic obstructive pulmonary disease. Lancet 1999;353:1819-23. Pauwels RA, Lofdahl CG, Laitinen LA, Schouten JP, Postma DS, Pride NB, et al. Long-term treatment with inhaled budesonide in persons with mild chronic obstructive pulmonary disease who continue smoking. European Respiratory Society Study on Chronic Obstructive Pulmonary Disease. N Engl J Med 1999;340:1948-53. Burge PS, Calverley PM, Jones PW, Spencer S, Anderson JA, Maslen TK. Randomised, double blind, placebo controlled study of fluticasone propionate in patients with moderate to severe chronic obstructive pulmonary disease. BMJ 2000;320:1297-303. The Lung Health Study Research Group. Effect of inhaled triamcinolone on the decline in pulmonary function in chronic obstructive pulmonary disease. N Engl J Med 2000;343:1902-9. Paggiaro PL, Dahle R, Bakran I, Frith L, Hollingworth K, Efthimiou J. Multicentre randomised placebo-controlled trial of inhaled fluticasone propionate in patients with chronic obstructive pulmonary disease. International COPD Study Group. Lancet 1998;351:773-80.
14
15
16
17
Geijer RMM, Schayck CP van, Weel C van, Sachs APE, Zwan AAC van der, Bottema BJAM, et al. NHG-standaard COPD: Behandeling. Huisarts Wet 1997;40:430-42. Schayck CP van. De herziene standaard over COPD van het Nederlands Huisartsen Genootschap en de eerste internationale WHO-standaard: verschillen en overeenkomsten. Ned Tijdschr Geneeskd 2002;146:353-6. Valk P van der, Monninkhof E, Palen J van der, Zielhuis G, Herwaarden C van. Effect of discontinuation of inhaled corticosteroids in patients with chronic obstructive pulmonary disease: the COPE study. Am J Respir Crit Care Med 2002;166:1358-63. Alsaeedi A, Sin DD, McAlister FA. The effects of inhaled corticosteroids in chronic obstructive pulmonary disease: a systematic review of randomized placebo-controlled trials. Am J Med 2002;113: 59-65. Schayck CP van. Is lung function really a good parameter in evaluating the long-term effects of inhaled corticosteroids in COPD? Eur Respir J 2000;15:238-9. Sin DD, Tu JV. Inhaled corticosteroids and the risk of mortality and readmission in elderly patients with chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med 2001;164:580-4. Sin DD, Man SFD. Inhaled corticosteroids and survival in chronic obstructive pulmonary disease: does the dose matter? Eur Respir J 2003;21:260-6. Smit HA, Beaumont M. De morbiditeit van astma en COPD in Nederland; een inventariserend onderzoek ten behoeve van de beleidsondersteuning van het Nederlands Astma Fonds. Bilthoven: RIVM; 2000. Murray CJ, Lopez AD. Alternative projections of mortality and disability by cause 1990-2020: Global Burden of Disease Study. Lancet 1997;349:1498-504. Soriano JB, Vestbo J, Pride NB, Kiri V, Maden C, Maier WC. Survival in COPD patients after regular use of fluticasone propionate and salmeterol in general practice. Eur Respir J 2002;20: 819-25. Soriano JB, Kiri VA, Pride NB, Vestbo J. Inhaled corticosteroids with/without long-acting beta-agonists reduce the risk of rehospitalization and death in COPD patients. Am J Respir Med 2003; 2:67-74. Suissa S. Effectiveness of inhaled corticosteroids in chronic obstructive pulmonary disease: immortal time bias in observational studies. Am J Respir Crit Care Med 2003;168:49-53. Aanvaard op 21 juni 2003
Capita selecta
Androgenen, welbevinden en libido bij de vrouw e.j.p.van santbrink, w.l.gianotten en b.c.j.m.fauser Over de rol die androgenen spelen bij het seksueel functioneren en algemeen welbevinden van de man is relatief veel bekend.1 Daarentegen bestaat veel onduidelijkheid over het belang van androgenen voor het functioneren van de vrouw. Toch zijn er steeds meer bevindinErasmus Medisch Centrum, afd. Verloskunde en Vrouwenziekten, subafd. Voortplantingsgeneeskunde, Dr.Molewaterplein 40, 3015 GD Rotterdam. Dr.E.J.P.van Santbrink en prof.dr.B.C.J.M.Fauser, gynaecologen; W.L. Gianotten, arts-seksuoloog. Correspondentieadres: prof.dr.B.C.J.M.Fauser (
[email protected]).
Samenvatting: zie volgende bladzijde.
gen die erop wijzen dat ook bij vrouwen een belangrijke rol voor androgenen is weggelegd waar het gaat om libido en welbevinden.2-4 De lopende discussie over dit onderwerp betreft het al dan niet bestaan van een ‘androgeendeficiëntiesyndroom’, met soortgelijke klinische symptomen als bij de man. Een bijkomend discussiepunt is of androgeensubstitutietherapie bij de vrouw hierbij soelaas zou kunnen bieden. Ned Tijdschr Geneeskd 2003 27 september;147(39)
1899
samenvatting – Klachten van vrouwen die passen bij een androgeentekort betreffen vooral verminderd libido en afgenomen welbevinden. – In de praktijk zijn deze klachten moeilijk te correleren met de serumandrogeenconcentratie, omdat ze zich vaak voordoen in een levensfase waarin zich eveneens grote psychosociale veranderingen voordoen, omdat een relatief tekort aan androgenen vaak samengaat met een oestrogeentekort dat soortgelijke klachten kan geven, omdat de bepaling van androgeenspiegels bij de vrouw onnauwkeurig is aangezien de assay voor mannen is ontwikkeld, en omdat androgenenconcentraties in perifeer bloed slechts beperkt overeenkomen met de androgene invloed op receptorniveau. – Bij aanwijzingen voor het bestaan van een (relatief) androgeentekort op basis van het klachtenpatroon en een lage serumandrogeenconcentratie, dient eerst een probleem op het psychosociale vlak te worden uitgesloten. Vervolgens kan indien nodig oestrogeensubstitutie plaatsvinden. Indien de klachten ook hierna niet verminderden, kan androgeensubstitutie overwogen worden.
Studies zijn veelal gericht op ziektebeelden waarbij de androgeenproductie evident verminderd is vergeleken met de situatie bij gezonde vrouwen. Hierbij kan gedacht worden aan primaire uitval van de bijnieren (onder andere primaire bijnierinsufficiëntie en ziekte van Addison) of de ovaria (bijvoorbeeld climacterium praecox en syndroom van Turner), secundaire uitval door het wegvallen van hypofysestimulering (adrenocorticotroop hormoon (ACTH), luteïniserend hormoon (LH)) en iatrogene oorzaken (medicamenteus, radiotherapeutisch en chirurgisch). In dit artikel geven wij een overzicht van de stand van zaken wat betreft oorzaken en diagnose van androgeentekort, alsmede van de indicaties voor en de mogelijkheden van androgeensubstitutie. androgeensynthese en -werking Androgeenproductie bij de vrouw vindt plaats in de bijnieren en de ovaria. De hypofysaire hormonen ACTH en LH reguleren tezamen met auto- en paracriene mechanismen de totale androgeenproductie door bijnier en ovarium.5 De belangrijkste androgenen zijn in volgorde van oplopende biopotentie: dehydro-epiandrosteronsulfaat (DHEAS), dehydro-epiandrosteron (DHEA), androsteendion, testosteron en dihydrotestosteron. De 3 eerstgenoemde stoffen zijn in feite pre-androgenen die in testosteron dienen te worden omgezet om androgeenactiviteit uit te kunnen oefenen (figuur). Deze conversie vindt voornamelijk plaats in de lever, het vet en de huid, waarbij DHEAS het belangrijkste substraat is.6 De menstruele cyclus en de overgang hebben geen directe invloed op de secretie van DHEAS door de bijnier.7 Met de leeftijd neemt de productie van DHEAS en DHEA gestaag af.8 De productie van cortisol en ACTH blijft constant met het stijgen van de leeftijd.9 De productie van androsteendion wisselt gedurende de menstruele cyclus en is afhankelijk van LH. Na bilaterale oöforectomie daalt de serumconcentratie van 1900
Ned Tijdschr Geneeskd 2003 27 september;147(39)
androsteendion met ongeveer 30%. In de thecacellen wordt cholesterol onder invloed van LH omgezet in androsteendion. Vervolgens wordt daar een deel van de androgenen onder invloed van follikelstimulerend hormoon (FSH) door granulosacellen tot E2 gearomatiseerd.10 Androsteendion wordt voor een deel ook in testosteron omgezet en beide kunnen worden geconverteerd tot oestradiol (E2) in huid en vetweefsel. Met name vrouwen met centrale obesitas produceren hierdoor meer oestrogenen. Premenopauzale oöforectomie leidt tot een 50% reductie van circulerende testosteronspiegels.11 Circulerend testosteron wordt bij normale vrouwen voor 66% met hoge affiniteit gebonden aan het ‘sex-hormone binding globulin’ (SHBG), voor 2% aan ‘corticosteroid binding globuline’ (CBG of transcortin) en voor 31% met lage affiniteit aan albumine.12 Het ongebonden (1%) deel en het deel dat met lage affiniteit aan albumine is gebonden, kunnen via diffusie de celmembraan passeren en zijn dan biologisch actief door binding aan de in de nucleolus gelegen androgeenreceptor. Met het stijgen van de leeftijd daalt geleidelijk de testosteronserumconcentratie. De perimenopauze heeft hierop geen direct effect7 en de actieve metabolieten ervan worden voornamelijk in de lever tot inactieve afbraakproducten gemetaboliseerd, die vervolgens met de urine worden uitgescheiden. Dihydrotestosteron wordt voornamelijk intracellulair gemetaboliseerd als conversieproduct van testosteron onder invloed van 5-α-reductase. Dit gebeurt in de doelorganen lever, huid en urogenitaal weefsel. Een klein deel wordt in het bloed uit androsteendion en DHEA omgezet. De circulerende serumconcentratie is laag. Dihydrotestosteron zorgt samen met testosteron voor virilisatie en heeft vooral de huid als doelorgaan, waar het onder andere de haargroei stimuleert. DHEAS 90% steroïdsulfatase ovaria
DHEA 30% 20% 50% 3-β-HSD
bijnieren
androsteendion 60% 40% 17-β-HSD testosteron 50% 25% 25% P450-aromatase
5-α-reductase
oestradiol
dihydrotestosteron
Premenopauzaal androgeenmetabolisme bij de vrouw. De percentages in de figuur geven het deel van het product aan dat uit de aangegeven bron afkomstig is. DHEAS: dehydro-epiandrosteronsulfaat; DHEA: dehydro-epiandrosteron; HSD: hydroxysteroïddehydrogenase.
diagnostiek van androgeentekort Testosteron wordt in doelorganen en perifeer weefsel gemetaboliseerd tot dihydrotestosteron of gearomatiseerd tot E2. Serumtestosteronconcentraties staan niet in directe relatie met androgeenweefselexpositie omdat conversie naar actieve androgenen deels intracellulair plaatsvindt.13 Het is niet geheel duidelijk welke fractie van de totale serumtestosteronconcentratie uiteindelijk bioactief is. Aangenomen wordt dat dit de niet-SHBGgebonden fractie is, maar hierover is veel onduidelijkheid.14 De vrije testosteronfractie kan rechtstreeks worden gemeten, maar dit is een ingewikkelde bepaling. Om een indruk te krijgen omtrent de ongebonden testosteronfractie kan beter een afgeleide bepaling worden gebruikt, de ‘free androgen index’ (FAI = testosteron/SHBG × 100). Het bepalen van testosteronserumconcentraties tijdens de menstruele cyclus kan het beste in de ochtenduren tussen cyclusdag 8 en 18 gebeuren, omdat dan de testosteronserumconcentratie het hoogste is.15 De immunoassays voor testosteron zijn voor gebruik bij mannen ontwikkeld, waardoor de vrouwelijke serumspiegels vaak buiten het bereik van de gevoeligheid van de assay vallen.16 Het betrouwbaar bepalen van androgeenactiviteit in het perifere serum is vanwege het bovengenoemde niet goed mogelijk. Daarom ligt het voor de hand de diagnose ‘androgeentekort’ niet alleen te baseren op serumandrogeenconcentraties, maar ook op relevante klinische symptomen. Echter, deze symptomen zijn vaak algemeen van aard zodat zij gemakkelijk geweten kunnen worden aan psychosociale en omgevingsfactoren. Klachten als moeheid, lusteloosheid, verminderd libido en afgenomen algemeen welbevinden kunnen in de (iatrogene) menopauzale levensfase (mede) veroorzaakt worden door psychosociale veranderingen zoals bewustwording van veroudering, einde van reproductieve levensfase, zich minder sekseel aantrekkelijk voelen, kinderen die zelfstandig worden en het ouderlijk huis verlaten en confrontatie met de eindigheid van het leven door het aanbreken van de ‘laatste’ levensfase. Tevens kunnen er lichamelijke veranderingen optreden onder invloed van een androgeentekort, zoals vermindering van pubisbeharing en een afname van de spiermassa. De symptomen die met androgeentekort gepaard gaan, hebben ook overlap met oestrogeendeficiëntieklachten. Perimenopauzaal is het derhalve moeilijk een onderscheid te maken tussen drie mogelijke oorzaken van die klinische symptomen: oestrogeentekort, androgeentekort of psychosociale factoren en omgevingsfactoren. seksuele problemen en androgeentekort Uit een grote Amerikaanse studie uit 1999 komt naar voren dat seksuele problemen vaak samengaan met stress en verminderde kwaliteit van leven.17 Vooral problemen samenhangend met libido, opwinding en dyspareunie hingen sterk samen met seksuele en emotionele bevrediging en totale kwaliteit van leven.17 Ook is in een aantal studies een samenhang tussen seksuele problemen en androgeentekort vastgesteld.14 18 19 Het aan-
tonen van een relatie tussen deze symptomen en het androgeentekort is, zoals eerder beschreven, moeilijk. Om seksuele disfunctie te objectiveren, zijn methoden ontwikkeld zoals vaginale fotoplethysmografie, doppler-echografie en MRI.20 Deze methoden worden tot nu toe slechts gebruikt in onderzoeksverband. In een van de studies werden vrouwen met hypothalame amenorroe vergeleken met gezonde vrouwen en werd bij de vrouwen met amenorroe het effect van androgeensubstitutie vergeleken met placebobehandeling.21 De conclusie was dat de androgeenserumwaarden in de amenorroegroep lager waren en dat bij hen androgeensubstitutie wel de fysiologische aspecten van de seksuele functie beïnvloedde (gemeten met vaginale fotoplethysmografie), maar niet de subjectieve seksuele beleving. Met gestandaardiseerde vragenlijsten en dagboeken is het mogelijk om een goed beeld te verkrijgen van de individuele seksuele problematiek en inzicht in processen die hieraan ten grondslag liggen.22 23 Voordelen van deze methode zijn dat deze gemakkelijk in grote groepen gebruikt kan worden en dat bovendien de betrouwbaarheid en het discriminerend vermogen goed zijn. oorzaken van androgeentekort Tijdens het reproductieve leven. Gebruik van orale oestrogenen (bijvoorbeeld de anticonceptiepil) geeft een lichte daling van de vrije androgeenfractie, aangezien de SHBG-productie door de lever stijgt en de LH-afgifte wordt geremd (tabel 1).24 Dit effect wordt groter met het stijgen van de leeftijd, aangezien de totale androgeenproductie dan minder is. In een prospectief gerandomiseerde studie bleek dat depressiviteit en verminderde seksuele interesse mogelijk de belangrijkste factoren zijn om in de eerste 3 maanden na het starten van orale anticonceptie het gebruik hiervan weer te stoppen.25 De serumandrogeenspiegels (androsteendion en testosteron) dalen na zowel uni- als bilaterale oöforectomie substantieel (tot 50% na bilaterale verwijdering).11 26 Iatrogeen androgeentekort kan ook ontstaan bij behandeling van geslachtshormonen-afhankelijke ziektebeelden (metrorragie, endometriose of myomen) waarbij continu progestativa of analogen van gonadotrofine-‘releasing’-hormoon worden gegeven. Ook bij pathologische beelden zoals amenorroea op basis van hypothalame factoren en premature ovariële TABEL
1. Oorzaken van androgeentekort bij vrouwen
ovariuminsufficiëntie chirurgie, bestraling of chemotherapie medicamenteus, bijvoorbeeld oestrogenen, gonadotrofine‘releasing’-hormoonagonisten, danazol auto-immuunziekte idiopatisch: prematuur ovariëel falen, panhypopituïtarisme bijnierinsufficiëntie chirurgie, bestraling of chemotherapie medicamenteus, bijvoorbeeld glucocorticostroïden auto-immuunziekte idiopatisch veroudering
Ned Tijdschr Geneeskd 2003 27 september;147(39)
1901
insufficiëntie zijn er verlaagde serumandrogeenconcentraties,27 waarbij ook de botdensiteit in gevaar kan komen.28 Onderzoek naar de relatie tussen lage androgeenserumconcentraties en seksuele functie bij vrouwen met vervroegde ovariumuitval is nauwelijks beschreven.29 Bij panhypopituïtarisme valt zowel in de ovaria als de bijnieren de androgeenproductie weg. Androgeensubstitutie bij normo-oestrogene status gedurende 6 maanden met oraal DHEA (20-30 mg/dag) verhoogde de androgeenserumconcentraties tot subnormaal, waarbij de seksuele interesse en activiteit van de studiegroep volgens de partners leken te verbeteren.30 Na de reproductieve levensfase. De meest voorkomende oorzaak van een relatief androgeentekort is het proces van veroudering. De gemiddelde serumtestosteronconcentratie van een 40-jarige vrouw is ongeveer gehalveerd vergeleken met een vrouw van 20 jaar,31 terwijl het ongebonden percentage over de jaren constant blijft. Dit betekent dat er een absolute afname is van zowel vrij als gebonden testosteron. Door postmenopauzale daling van de E2-concentratie daalt ook de SHBG-spiegel enigszins, waardoor de ongebonden fractie van testosteron licht stijgt. Over de postmenopauzale ovariële androgeenproductie is de literatuur tegenstrijdig. Sommige studies laten zien dat er substantiële androgeenproductie plaatsheeft, die resulteert in evenredige androgeenspiegels voor en na de menopauze.26 32 Recentere studies geven aan dat de androgeenspiegels tijdens de perimenopauzale periode stabiel blijven7 8 en daarna voornamelijk bepaald worden door de bijnierproductie.33 34 Indien postmenopauzale ovaria geen androgenen produceren, is perifere conversie van androsteendion de grootste bron van circulerend testosteron in deze levensfase. behandeling Indicaties. Over het nut van androgeensubstitutie in de reproductieve levensfase is weinig bekend. Met name in deze groep is een aanzienlijk placebo-effect te verwachten omdat er waarschijnlijk veel overlap met psychosociale problemen bestaat.35 Hierdoor zijn alleen dubbelblinde gerandomiseerde placebogecontroleerde studies in staat om meer duidelijkheid te geven over het nut van behandeling van androgeentekort in deze groep. Dergelijke studies zijn momenteel niet beschikbaar. In de groep vrouwen met premature ovariële insufficiëntie valt vroegtijdig zowel de oestrogeen- als androgeenproductie van het ovarium weg. Zij hebben lagere serumandrogeenspiegels (DHEAS, androsteendion en testosteron) en meer kans op osteoporose,27 zelfs als zij oestrogeensubstitutietherapie krijgen.36 In deze laatste groep lijkt androgeensubstitutie naast die van oestrogeen een reële optie. Androgeensubstitutie lijkt zeer wel in staat tot het induceren van gedrags- en stemmingverbetering bij vrouwen met postmenopauzaal androgeentekort of na oöforectomie.14 18 35 In een retrospectieve studie liet het deel van de studiepopulatie dat (electieve) oöforectomie had ondergaan een verslechtering zien van seksuele functie 1902
Ned Tijdschr Geneeskd 2003 27 september;147(39)
alsook van algemeen welbevinden ten opzichte van vrouwen die hun ovaria behielden.19 In een prospectief gerandomiseerd dubbelblind placebogecontroleerd onderzoek waarbij transdermaal testosteron gegeven werd na bilaterale oöforectomie gedurende 12 weken werd een statistisch significante toename gezien van orgasme en libido, en ook verminderde de depressiviteit en verbeterde het welbevinden.35 Zowel klachten gerelateerd aan androgeendeficiëntie als ernstige postmenopauzale osteoporose die onvoldoende op oestrogeensubstitutie reageert, kunnen de indicatie vormen voor androgeensubstitutie. Indien besloten wordt tot het objectiveren van de klachten mag dit pas gedaan worden nadat er adequate oestrogeensubstitutie heeft plaatsgevonden.3 Soms is dit voldoende om de klachten te laten verdwijnen. Mogelijkheden. Androgeensubstitutie bij vrouwen wordt in Nederland vooralsnog op zeer beperkte schaal toegepast. Vrijwel alle toedieningswegen zijn mogelijk: er kan gekozen worden voor oraal, sublinguaal, subcutane implantaten, intramusculair of transdermaal (crème, gel of pleister). De meest gebruikte methode bij mannen is de intramusculaire toediening van testosteronesters. Een groot nadeel hiervan is de hoge piekwaarden in de eerste dagen.37 Orale toediening wordt eveneens bij mannen veel toegepast, maar geeft ondanks frequente giften (3-4 keer) per dag individueel zeer wisselende spiegels en hoge piekconcentraties.37 De transdermale toedieningsweg biedt het voordeel van een stabiele androgeenserumconcentratie binnen een beperkt gebied, een relatief geringe invloed op het lipidespectrum en een pijnloze applicatie.37 38 Duidelijkheid over effectieve dosering bij vrouwen is er geenszins. De beschikbare preparaten (tabel 2) zijn vrijwel alleen geregistreerd voor androgeentekort en/of hypogonadisme bij de man. Het enige preparaat dat is geregistreerd voor de indicatie postmenopauzaal androgeentekort is Estandron prolongatum (estradiol-testosteron), een combinatiepreparaat voor vrouwen met libidoproblemen (postmenopauzaal of na oöforectomie) in de vorm van een injectievloeistof. Ook voor vrouwen geregistreerd is het androgeen nandrolon, voor de indicatie ernstige oestrogeentherapieresistente, postmenopauzale osteoporose. Risico’s en bijwerkingen. Monitoring is bij androgeensubstitutie van groot belang. Bijwerkingen van androgeensubstitutie kunnen zijn: vochtretentie, tekenen van virilisatie (acne, hirsutisme, kaalheid, lager worden van de stem en clitoromegalie), verandering van lichaamscompositie (minder vet, meer spiermassa), verandering van lipidespectrum (afname van de concentraties triglyceriden, ‘high density’-lipoproteïnecholesterol en apolipoproteïne A-1) en leverschade (alhoewel dit laatste niet te verwachten is bij de lage doseringen die bij de vrouw zijn geïndiceerd). Monitoring kan gebeuren via controle van de huid op acne en hirsutisme, waarbij tevens serumlipide-, hemoglobine- en leverenzymwaarden dienen te worden bepaald voorafgaand aan en 1-2 maanden na het starten van de therapie.
TABEL
2. Androgeenpreparaten
preparaat en toedieningsvorm
dosering
geregistreerde indicatie
mannen
vrouwen
oraal testosteron(undecanoaat); capsule, 40 mg
40-120 mg/dag
40-80 mg/dag14
mesterolon; tablet, 25 mg
25-75 mg/dag
intramusculair (injectievloeistoffen) testosteron(enantaat) 250-1500 mg/week testosteroncombinatiepreparaat van 100 mg/2 weken of 100 of 250 mg: 250 mg/3 weken – propionaat 20 mg, fenylpropionaat 40 mg en isohexanoaat 40 mg – propionaat 30 mg, fenylpropionaat 60 mg, isohexonaat 60 mg en decanoaat 100 mg nandrolon(decanoaat); injectievloeistof
50-100 mg per 4-6 weken14
50 mg/3 weken 50 mg/2-3 weken
200 mg/week
estradiol(esters) 5 mg en testosteron(esters) 100 mg per ml
100 mg/week, of 25-50 mg/6-12 weken14 50-100 mg/week 1 ml/4 weken
testosterondeficiëntie bij de man, zowel primaire als secundaire androgeentekort of hypogonadisme bij de man hypogonadisme bij de man testosterondeficiëntie bij de man, zowel primaire als secundaire
klinisch manifeste postmenopauzale osteoporose gemetastaseerd mammacarcinoom bij postmenopauzale vrouwen anemie bij chronische nierinsufficiëntie aplastische anemie dervingsverschijselen door menopauze of ovariëctomie waarbij libidoverlies op de voorgrond staat en oestrogeentherapie onvoldoende effect had
transcutaan testosteron; pleister: 1 mg/24 h of 2,5 mg/24 h 1-3 pleisters per dag 1 pleister per dag36 hypogonadisme bij de man cutaan testosteron; gel: 25 mg of 50 mg 25-100 mg/dag 5-10 mg/dag hypogonadisme bij de man
conclusies Over androgeensubstitutietherapie bij vrouwen bestaat nog veel onduidelijkheid. Er is geen rechtlijnig verband aangetoond tussen de serumandrogeenconcentratie en de mate van seksuele klachten of welbevinden. Wel is duidelijk dat seksuele problemen in combinatie met androgeendeficiëntie in bepaalde gevallen verminderen bij substitutietherapie. Het nut van androgeensubstitutietherapie heeft momenteel veel aandacht en er wordt in toenemende mate onderzoek naar gedaan. Vanwege de vele vragen die nog onbeantwoord zijn, dient androgeensubstitutie slechts te geschieden indien er uitgesproken klachten zijn in combinatie met evident verlaagde testosteronconcentraties. De transdermale toedieningsweg lijkt te prefereren boven de orale, als gelet wordt op stabiliteit van de androgeenserumconcentratie en de invloed op het lipidespectrum. Samenvattend komen wij tot de volgende aanbeveling. Bij klachten die mogelijk op androgeendeficiëntie duiden, dient allereerst een goede psychosociale anamnese te worden afgenomen. Tevens dienen zowel de oestrogeen- als androgeenspiegels bepaald te worden. Indien nodig dient eerst oestrogeensubstitutie overwogen te worden (bij voorkeur niet oraal). Als hierna de klachten persisteren, kan worden overgegaan tot andro-
geensubstitutie, mits adequate nacontrole op effectiviteit en mogelijke bijwerkingen plaatsheeft. Belangenconflict: geen gemeld. Financiële ondersteuning: geen gemeld.
abstract Androgens, well-being and libido in women – Women with an androgen deficiency complain about a loss of libido and a lack of well-being. – It is difficult to link these symptoms to low circulating androgen levels in blood. This is because these complaints often arise during a period of life characterized by major psychosocial changes. Furthermore, coinciding oestrogen deficiency may give rise to similar symptoms. Another problem is the assessment of androgen deficiency. The androgen assay used is designed for men presenting with levels much higher than normal. Finally, concentrations in the peripheral blood are a poor reflection of intracellular androgen receptor stimulation. – Patients with complaints suggestive of a relative androgen deficiency (based on the pattern of complaints and low serum androgen concentrations) should first of all be counselled for psychosocial problems. Oestrogen deficiency should subsequently be ruled out or substituted. If the complaints still persist then androgen substitution can be considered.
Ned Tijdschr Geneeskd 2003 27 september;147(39)
1903
1 2 3 4
5 6
7
8 9 10
11
12
13
14 15 16
17 18
19
20
literatuur Juul A, Skakkebaek NE. Androgens and the ageing male. Hum Reprod Update 2002;8:423-33. Miller K. Androgen deficiency in women. J Clin Endocrinol Metab 2001;86:2395-401. Papalia M, Davis SR. What is the rationale for androgen therapy in women? Treat Endocrinol 2003;2:77-84. Apperloo MJA, Stege JG van der, Hoek A, Weijmar Schultz WCM. In the mood for sex: the value of androgens. J Sex Marital Ther 2003;29:87-102. Burger HG. Androgen production in women. Fertil Steril 2002;77 Suppl 4:3-5. Haning jr RV, Flood CA, Hackett RJ, Loughlin JS, McClure N, Longscope C. Metabolic clearance rate of dehydroepiandrosterone sulfate, its metabolism to testosterone, and its intrafollicular metabolism to dehydroepiandrosterone, androstenedione, testosterone, and dihydrotestosterone in vivo. J Clin Endocrinol Metab 1991; 72:1088-95. Burger HG, Dudley EC, Cui J, Dennerstein L, Hopper JL. A prospective longitudinal study of serum testosterone, dehydroepiandrosterone sulfate, and sex hormone-binding globulin levels through the menopause transition. J Clin Endocrinol Metab 2000;85:2832-8. Longcope C. Adrenal and gonadal androgen secretion in normal females. J Clin Endocrinol Metab 1986;15:213-28. Herbert J. The age of dehydroepiandrosterone. Lancet 1995;13: 1193-4. Schoot DC, Coelingh Bennink HJT, Mannaerts BMJL, Lamberts SWJ, Bouchard P, Fauser BCJM. Human recombinant folliclestimulating hormone induces growth of preovulatory follicles without concomitant increase in androgen and estrogen biosynthesis in a woman with isolated gonadotropin deficiency. J Clin Endocrinol Metab 1992;74:1471-3. Judd HL, Lucas WE, Yen SSC. Effect of oophorectomy on circulating testosterone and androstenedione levels in patients with endometrial cancer. Am J Obstet Gynecol 1974;118:793-8. Dunn JF, Nisula BC, Rodbard D. Transport of steroid hormones: binding of 21 endogenous steroids to both testosterone-binding globuline and corticosteroid-binding globulin in human plasma. J Clin Endocrinol Metab 1981;53:58-68. Labrie F, Belanger A, Cusan L, Candas B. Physiological changes in dehydroepiandrosterone are not reflected by serum levels of active androgens and estrogens but of their metabolites: intracrinology. J Clin Endocrinol Metab 1997;82:2403-9. Davis S, Tran J. Testosterone influences libido and well being in women. Trends Endocrinol Metab 2001;12:33-7. Guay AT. Screening for androgen deficiency in women: methodological and interpretive issues. Fertil Steril 2002;77 Suppl 4:83-8. Sinha-Hikim I, Arver S, Beall G, Shen R, Guerrero M, Sattler F, et al. The use of a sensitive equilibrium dialysis method for the measurement of free testosterone levels in healthy, cycling women and in human immunodeficiency virus-infected women. J Clin Endocrinol Metab 1998;83:1312-8. Laumann EO, Paik A, Rosen RC. Sexual dysfunction in the United States: prevalence and predictors. JAMA 1999;281:537-44. Sherwin BB. Affective changes with estrogen and androgen replacement therapy in surgically menopausal women. J Affect Disord 1988;14:177-87. Nathorst-Boos J, von Schoultz B, Carlstrom K. Elective ovarian removal and estrogen replacement therapy – effects on sexual life, psychological well-being and androgen status. J Psychosom Obstet Gynaecol 1993;14:283-93. Basson R, Berman J, Burnett A, Derogatis L, Ferguson D, Fourcroy J, et al. Report of the international concensus development conference on female sexual dysfunction: definitions and classifications. J Urol 2000;163:888-93.
1904
Ned Tijdschr Geneeskd 2003 27 september;147(39)
21
22 23
24
25
26
27
28
29
30
31
32
33
34
35
36
37 38
Tutten A, Laan E, Panhuysen G, Everaerd W, Haan E de, Koppeschaar H, et al. Discrepancies between genital responses and subjective sexual function during testosterone substitution in women with hypothalamic amenorrhea. Psychosom Med 1996;58: 234-41. Derogatis LR, Melisaratos N. The DSFI: a multidimensional measure of sexual functioning. J Sex Marital Ther 1979;5:244-81. Taylor JF, Rosen RC, Leiblum SR. Self-report assessment of female sexual function: psychometric evaluation of the Brief Index of Sexual Functioning for Women. Arch Sex Behav 1994;23:627-43. Mathur RS, Landgrebe SC, Moody LO, Semmens JP, Williamson HO. The effect of estrogen treatment on plasma concentrations of steroid hormones, gonadotropins, prolactin and sex hormonebinding globulin in post-menopausal women. Maturitas 1985;7: 129-33. Sanders SA, Graham CM, Bass JL, Bancroft J. A prospective study of the effects of oral contraceptives on sexuality and well-being and their relationship to discontinuation. Contraception 2001;64: 51-8. Laughlin GA, Barrett-Connor E, Kritz-Silverstein D, von Muhlen D. Hysterectomy, oophorectomy and endogenous sex hormone levels in older women: the Rancho Bernardo study. J Clin Endocrinol Metab 2000;85:645-51. Doldi N, Belvisi L, Bassan M, Fusi FM, Ferrari A. Premature ovarian failure: steroid synthesis and autoimmunity. Gynecol Endocrinol 1998;12:23-8. Wild RA, Buchanan JR, Myers C, Demers LM. Declining adrenal androgens: an association with bone loss in aging women. Proc Soc Exp Biol Med 1987;186:355-60. Liao KLM, Wood N, Conway GS. Premature menopause and psychological well-being. J Psychosom Obstet Gynaecol 2000;21: 167-74. Johannsson G, Burman P, Wiren L, Engstrom BE, Nilsson AG, Ottosson M, et al. Low dose dehydroepiandrosterone affects behavior in hypopituitary androgen-deficient women: a placebocontrolled trial. J Clin Endocrinol Metab 2002;87:2046-52. Zumoff B, Strain GW, Miller LK, Rosner W. Twenty-four-hour mean plasma testosterone concentration declines with age in normal premenopausal women. J Clin Endocrinol Metab 1995;80:1429-30. Judd HL, Judd GE, Lucas WE, Yen SSC. Endocrine function of the postmenopausal ovary: concentration of androgens and estrogens in ovarian and peripheral vein blood. J Clin Endocrinol Metab 1974;39:1020-4. Labrie F, Belanger A, Cusan L, Gomez JL, Candas B. Marked decline in serum concentrations of adrenal C19 sex steroid precursors and conjugated androgen metabolites during aging. J Clin Endocrinol Metab 1997;82:2396-402. Couzinet B, Meduri G, Lecce MG, Young J, Brailly S, Loosfelt H, et al. The post menopausal ovary is not a major androgen-producing gland. J Clin Endocrinol Metab 2001;86:5060-6. Shifren JL, Braunstein GD, Simon JA, Casson PR, Buster JE, Redmond GP, et al. Transdermal testosterone treatment in women with impaired sexual function after oophorectomy. N Engl J Med 2000;343:682-8. Anasti JN, Kalantaridou SN, Kimzey LM, Defensor RA, Nelson LM. Bone loss in young women with karyotypically normal spontaneous premature ovarian failure. Obstet Gynecol 1998;91:12-5. Buckler HM, Robertson WR, Wu FCW. Which androgen replacement therapy for women? J Clin Endocrinl Metab 1998;83:3920-4. Slater CC, Souter I, Zhang C, Guan C, Stanczyk FZ, Mishell DR. Pharmacokinetics of testosterone after percutaneous gel or buccal administration. Fertil Steril 2001;76:32-7. Aanvaard op 18 juni 2003
