KLINIKAI TANULMÁNYOK
A csont ásványianyag-tartalmának utánkövetéses vizsgálata postmenopausás primer biliaris cirrhosisos nõbetegekben Lakatos Péter László dr., Firneisz Gábor dr., Lakatos Péter dr., Horváth Csaba dr. és Szalay Ferenc dr. Semmelweis Egyetem, Budapest, Általános Orvostudományi Kar, I. Belgyógyászati Klinika (igazgató: de Chatel Rudolf dr.) Primer biliaris cirrhosisban (PBC) gyakori a fokozott csontvesztés és az osteopenia. A szerzõk a metabolikus eredetû csontvesztés súlyosságát és progresszióját vizsgálták postmenopausás PBC-s nõbetegekben. Tizenhét, kalcium- és D-vitamin-szupplementációban részesülõ PBC-s nõbeteget (AMA M2 pozitív, II–IV. stádium, életkor: 41–84 év, átlag: 52 év, ascites nélkül) átlagosan 6,3 évig követtek. Évente meghatározták a lumbalis gerinc és a bal femurnyak ásványianyag-sûrûségét (BMD) kettõs röntgenfoton abszorpciometriával (XR26, Norland), illetve a radiusharmadolópont ásványianyag-tartalmát (BMC) egyes foton abszorpciometriával. Standard májfunkciós teszteket, a szérum 25–OH-D3-szintjét és HPLC-vel a vizeletben a piridinolin/kreatinin (pir/c) és a deoxipiridinolin/kreatinin (D-pir/c) hányadát határozták meg a betegek követése során. Kiinduláskor a lumbalis gerinc BMD 0,885 SD ± 0,26 g/cm2, a femurnyak BMD 0,725 ± 0,16 g/cm2, a radius BMC 0,703 ± 0,14 g/cm volt. Hét betegben már ekkor osteoporosisnak megfelelõ denzitást mértek (t-score < -2,5). Tendenciaszerûen megfigyelhetõ volt, hogy a már kezdetben is osteoporosisos betegekben a csontvesztés éves mértéke nagyobb volt, mint a kezdetben nem osteoporosisos betegekben. Korreláció volt kimutatható a csontreszorpció mértékét mutató vizelet Pir/c és D-pir/c-értékek és a csontvesztés éves mértéke között (r: -0,79; p < 0,01). Postmenopausás PBC-s betegekben a csontvesztés mértékének üteme a kalcium- és Dvitamin-szupplementáció ellenére is fokozott volt, elsõsorban a már kezdetben is osteoporosisos betegekben.
Bone mineral density follow up in postmenopausal patients with primary biliary cirrhosis. Osteopenia is a common complication in primary biliary cirrhosis (PBC). In this follow-up study the authors investigated the metabolic bone disease in postmenopausal PBC patients. 17 Ca and vitamin D supplemented, postmenopausal female patients with PBC (stage II–IV, age: 41–84, mean: 52, each AMA M2 positive, without ascites) were followed-up for an average of 6.3 years. Bone mineral density (BMD) was measured yearly by dual energy x-ray absorptiometry (XR26, Norland) in lumbar spine (L2-4), femoral neck (FN), and radius BMC by single photon absorptiometry. Urinary pyridinoline/creatinine (Pyr/c) and deoxypyridinoline/creatinine ratio (D–Pyr/c) by HPLC, 25-OH-D3 level and standard liver function tests were monitored in all patients. At the beginning the BMD was decreased in 7 out of 17 patients (T-score < -2.5). The mean BMD was 0.885 SD ± 0.26 g/cm2 in L2-4, 0.725 ± 0.16 g/cm2 in FN and the BMC 0.703 ± 0.14 g/cm in the radius. During follow-up the rate of annual bone loss was increased in patients with osteoporosis at the start of this study. There was a correlation between the urinary Pyr/c and D-pyr/c values and the annual rate of bone loss in patients with PBC (r: -0.79; p < 0.01). In patients with severe osteoporosis at the time of the diagnosis of PBC a more pronounced progression of bone loss was observed during the follow-up period.
Kulcsszavak: PBC, osteoporosis, metabolikus csontbetegség, kezelés
Key words: PBC, osteoporosis, metabolic bone disease, treatment
A primer biliaris cirrhosis (PBC) egy krónikus, az intrahepaticus kis epeutak progresszív gyulladásával, cholestasissal járó ismeretlen eredetű májbetegség, amely az esetek többségében középkorú nőket érint. A betegség gyakori szövődménye az osteoporosis, amely az életkortól függetlenül, fogamzóképes korban is és a hyperbilirubinaemia klinikai jelei nélkül is kialakulhat (10, 13, 17). Az osteoporosis a PBC-vel járó morbiditás jelentős hányadáért felelős, míg a korábban gyakorinak tartott osteomalacia ritkán mutatható ki (6, 10, 13, 26). Krónikus májbetegségekben a csontok épségére számos tényező van kedvezőtlen hatással; mint például a hiányos táplálkozás, a hormonális tényezők megváltozása, az immobilizáció. Felvetették, hogy a cholestasis miatt a bélből hiányzó epesavak, illetve az emiatt fennálló kalcium- és D-vitamin-malabszorpció és/vagy a másodlagosan ki-
alakuló hyperparathyreosis okozná a szkeletális rendszer elváltozásait (3, 23–25). A PBC-ben kialakuló osteoporosis patomechanizmusa nem tisztázott. Ellentmondásos közlések ismertek a csontújdonképzés szerepéről, amelyek fokozott, illetve csökkent csontturnoverről (csontképzés és reszorpció) egyaránt beszámoltak (18, 19, 26, 31). Az osteomalacia meggyógyítható, azonban mindeddig nem ismert egyetlen olyan kezelési séma sem, amely a betegséggel együtt járó osteoporosis kialakulását biztosan meggátolná. Aktív D-vitaminkezelés, kalciumpótlás, ösztrogén, kalcitonin és etidronat, sőt a betegségben bázisterápiának számító ursodeoxycholsav (UDCA) a klinikai és kísérletes vizsgálatok szerint, többé-kevésbé kedvező hatással van az osteoporosisra, a folyamatot a kezelések különböző mértékben lassították (3, 11, 13, 14, 22, 24, 25).
Orvosi Hetilap 2001, 142 (10), 503–508.
503
Jelen munkánkban a metabolikus eredetű csontvesztés súlyosságát és progresszióját vizsgálatuk kalcium- és D-vitamin-szupplementációban részesülő menopausás PBC-s nőbetegekben. Vizsgáltuk továbbá a csontturnover mértékére utaló piridinolin/kreatinin (pir/c) és deoxipiridinolin/kreatinin (D–pir/c) hányadost a vizeletben. Kerestük, hogy kimutatható-e kapcsolat a csontturnover sebessége és a csont árványianyag-tartalom vesztésének mértéke között.
Betegek Tizenhét menopausás PBC-s nőbeteget (életkor: 41–84 év, átlag: 52 év, stádium II–IV.) átlagosan 6,3 évig követtünk. A diagnózis a jellegzetes klinikai tüneteken és laboratóriumi eltéréseken, az extrahepaticus epeelfolyási akadály kizárásán, az antimitokondriális antitest (AMA M2)-pozitivitáson, valamint a hisztológiai leleten alapult. A betegek klinikai adatait az 1. és a 2. táblázatok tartalmazzák. 1. táblázat: A PBC-s betegek klinikai és laboratóriumi adati az utánkövetés kezdetén, az ursodeoxycholsav-terápia megkezdése elõtt
PCB-s betegek adati Betegek száma 17 Szérumbilirubin 34,9 ± 42,7 (µmol/l) ASAT (U/l) 92,0 ± 41,7 ALAT (U/l) 108,2 ± 65,6 GGT (U/l) 512,2 ± 391,9 ALP )U/l) 1227,8 ± 714,4 Ca (µmol/l) 2,25 ± 0,10
Kezdetben Kezdetben osteoporosis osteoporosis volt jelen nem volt jelen (A-csoport) (B-csoport) 7 49,0 ± 59,5
10 22,9 ± 18,3
101,1 ± 44,7 84,3 ± 40,8 134,5 ± 75,3 85,7 ± 51,1 639,8 ± 400,1 402,9 ± 378,8 1695,1 ± 687,6 827,4 ± 470,6 2,27 ± 0,11 2,25 ± 0,09
Az értékek átlag ± SD-ben vannak megadva
2. táblázat: A PBC-s betegek klinikai és laboratóriumi adati az utánkövetés végén
PCB-s betegek adati
Kezdetben Kezdetben osteoporosis osteoporosis volt jelen nem volt jelen (A-csoport) (B-csoport)
betegek kezdeti D-vitamin-szintje a normálisnál jelentősen alacsonyabb volt, egyszeri 50 000 NE/hét szubsztitúcióban részesültek. A szérumkalcium minden betegben a normális tartományban volt az utánkövetés során. Az osteoporosis megelőzését célzó másfajta kezelést a betegek nem kaptak.
Módszer A csont ásványianyag-tartalmának meghatározására évente került sor. A lumbalis gerinc (L2-4) és a bal femurnyak (FN) denzitását (BMD, g/cm2) kettős röntgenfoton abszorpciometriával határoztuk meg (XR26, Norland), a radius harmadolópontjának ásványianyag-tartalmát (BMC, g/cm) egyes foton abszorpciometriával (NK364, Gamma) mértük. A betegek klinikai és rutin-laboratóriumi ellenőrzésére 3–6 havonta került sor. Az aszpartát-aminotranszferáz (ASAT), alaninaminotranszferáz (ALAT), gamma-glutamil-transzferáz (GGT), alkalikus foszfatáz (ALP) aktivitását és a szérumbilirubin-koncentrációt Olympus AU600 készülékkel 37 °C-on mértük. Az enzimaktivitásokat U/l-ben, a bilirubin koncentrációját µmol/lben adtuk meg. Az AMA M2 meghatározása immunfluoreszcens módszerrel történt. Az utánkövetés során a 25–OH–D3-szint meghatározását RIA-val, a vizelet piridinolin/kreatinin (pir/c) és deoxipiridinolin/kreatinin (D–pir/c) meghatározását HPLC-vel végeztünk. A pir/c és D-pir/c hányados meghatározásának előnye, hogy mivel a piridinolin kizárólag a csontból származhat, így a számított értékből a csontspecifikus kollagénmetabolizmusra lehet következtetni. A májbetegség, a fibrosis és cirrhosis miatt megváltozott kollagén-anyagcsere nem zavarja a módszert. Statisztikai módszerek: Shapiro Wilk’s W-tesztet alkalmaztunk a normalitás vizsgálatára. A különböző varianciájú csoportokra a D-próbát és a Pearson-korrelációt alkalmaztuk az eredmények értékelése során.
Eredmények A csont ásványianyag-tartalmának változását az 1., 2. és 3. ábrák mutatják. Az utánkövetés kezdetén 7 (41%), az utánkövetéses periódus végén 9/17 (53%) betegben volt igazolható osteoporosis jelenléte a denzitás-érték alapján (t-score < -2,5). Az átlagosan 6,3 éves utánkövetés során a BMD a lumbalis gerincen (0,885 ± 0,26 vs. 0,839 ± 0,29; p = 0,04) és a bal femurnyakon (0,725 ± 0,16 vs. 0,686 ± 0,19, n. s.; p = 0,07), illetve a BMC a radius harmadolópontján (0,703 ± 0,14 vs. 0,630 ± 0,16; p <0,0001)
Betegek száma 17 7 10 Életkor (év) 60 ± 10 65 ± 10 57 ± 9 Betegség 11,0 ± 4,9 16 ± 3,8 8 ± 1,8 fennállásának ideje (év) Szérumbilirubin 37,1 ± 72,8 56,7 ± 106,6 21,8 ± 28,6 (µmol/l) Direkt bilirubin 15,1 ± 36,5 25,7 ± 53,4 6,8 ± 13,6 (µmol/l) ASAT (U/l) 39,2 ± 24,8 45,7 ± 33,8 34,2 ± 15,1 ALAT (U/l) 35,6 ± 27,2 43,1 ± 39,0 29,8 ± 12,6 GGT (U/l) 190,3 ± 193,1 237,4 ± 243,5 153,6 ± 148,2 ALP )U/l) 596,9 ± 548,9 853,1 ± 742,2 397,7 ± 223,3 Ca (µmol/l) 2,34 ± 0,14 2,34 ± 0,11 2,35 ± 0,18 D-vitamin 188,1 ± 116,6 181,1 ± 154,3 193,6 ± 87,0 (nmol/l) (53-358) (85-358) (53-306) Az értékek átlag ± SD-ben vannak megadva
A betegek a bázisterápiának számító ursodeoxycholsav-kezelés mellett egységesen napi 1000 mg kalciumot és egyénileg napi 1000–3000 NE-nek megfelelő D3-vitamint kaptak tabletta formájában. A 25-OH-D3 szintjét átlagosan 3 havonta monitoroztuk, és szükség esetén a dózist módosítottuk. Amennyiben a
504
1. ábra: A lumbalis gerinc csontdenzitásának változása postmenopausás primer biliaris cirrhosisos nõbetegekben az életkor függvényében (a vonalak a korban és nemben illesztett egészséges kontrollokban mérhetõ BMD értékeket mutatják)
mérve csökkent (3. táblázat). A PBC-s betegek csontdenzitás-értékei kissé csökkentek voltak a korban és nemben illesztett egészséges populációhoz képest, illetve a normális tartomány alsó harmadába estek.
2. ábra: A bal femurnyak csontdenzitásának változása postmenopausás primer biliaris cirrhosisos nõbetegekben az életkor függvényében (a vonalak a korban és nemben illesztett egészséges kontrollokban mérhetõ BMD értékeket mutatják)
A kezdetben is osteoporosisos betegek (kezdeti t-score < -2,5) körében az éves százalékos csontvesztés mértéke kissé fokozott volt a kezdetben nem osteoporoticus betegekhez képest, a különbség azonban nem volt szignifikáns (2. táblázat). Fordított összefüggés volt kimutatható a csigolyákon és a femurnyakon mért BMD, a radius BMCértékek és a betegség fennállási ideje között (p < 0,01 minden esetben). A tizenhét betegből öt betegben fordult elő legalább egy csonttörés. Nem találtunk kapcsolatot a májbetegség súlyosságát mutató biokémiai paraméterek (szérumbilirubin, ASAT, ALAT, GGT, ALP, albumin, protrombin) és a csont ásványianyag-tartalma között. A követés végén meghatározott, a csontturnover (csontreszorpció) mértékét mutató piridinolin/kreatinin (pir/c) és deoxipiridinolin/kreatinin (D-pir/c) értékek a vizeletben tendenciaszerűen magasabbak voltak a kezdetben is osteoporosisos csoportban, a különbség azonban nem volt szignifikáns. Kapcsolat volt kimutatható a csontvesztés éves százalékos mértéke és a vizelet pir/c, illetve D-pir/c-értékek között (pir/c: rL2-4 = -0,8; pL2-4 = 0,03, rFN = -0,86, pFN = 0,001, rRadius = -0,72, pRadius = 0,01, D-pir/c: rL2-4 = -0,87, pL2-4 < 0,001, rFN = -0,84, pFN = 0,001, rradius = -0,77, pradius = 0,006) Pearson-korrelációval.
Megbeszélés
3. ábra: A radius-harmadolópont csonttartalmának változása postmenopausás primer biliaris cirrhosisos nõbetegekben az életkor függvényében
Az osteoporosis előfordulását primer biliaris cirrhosisban különböző szerzők 24–43%-nak találták, hasonló gyakorisággal fordul elő csonttörés is. Ez a gyakoriság 2–4-szer nagyobb, mint az azonos korú és nemű populációban várható lenne (6, 26, 30). Az előfordulás gyakorisága jelentősen eltért, attól függően, hogy milyen betegeket vizsgáltak. A régebbi közlésekben általában nagyobb volt a III–IV. stádiumú betegek aránya, ami azt jelenti, hogy a betegségük hosszabb ideje állt fenn (6). Ez lehet az egyik magyarázata annak, hogy az osteoporosist gyakoribbnak és súlyosabbnak találták. A diagnosztika fejlődésének és a betegségről alkotott ismeretek szélesebb körben való elterjedésének köszönhetően a PBC ma már sokkal hamarabb kerül felismerésre. Az általunk vizsgált betegcsoportban is nagyobb volt a kevésbé súlyos II–III. stádiumú betegek aránya és vi-
3. táblázat: L2-4, Femur BMD (g/cm2, átlag±SD) Z- és T-score illetve Radius BMC és Z-score a kezdetben osteoporosisos (t-score <-2,5) és nem osteoporosisos postmenopausás PBC-s betegekben (p=p-érték)
BMD-BMC
L2-4 Kezdetben osteoporosis Kezdetben nincs osteoporosis p Femur Kezdetben osteoporosis Kezdetben nincs osteoporosis p Radius Kezdetben osteoporosis Kezdetben nincs osteoporosis p
Z-score
T-score
elején
végén
elején
végén
elején
végén
0,64 ± 0,06 1,05 ± 0,19 >0,0001
0,56 ± 0,13 1,02 ± 0,21 >0,0001
-2,07 ± 1,07 0,88 ± 1,57 0,0003
-2,44 ± 1,69 0,71 ± 1,33 0,002
-4,63 ± 0,66 -0,69 ± 1,60 >0,0001
-5,38 ± 1,48 -1,13 ± 1,50 >0,0001
0,57 ±0,07 0,84 ±0,09 >0,0001
0,52 ±0,13 0,80 ±0,14 0,0007
-2,10 ±0,85 -0,37 ±0,44 0,001
-2,20 ±1,35 -0,23 ±0,66 0,008
0,57 ± 0,07 0,79 ± 0,10 0,0001
0,49 ± 0,09 0,72 ± 0,12 0,0007
-1,38 ± 1,17 -0,38 ± 0,59 0,01
-2,68 ± 1,94 -0,28 ± 1,11 0,01
-4,04 ± 0,64 -1,37 ± 0,95 >0,0001
-4,47 ± 1,26 -1,61 ± 1,25 >0,0001
505
szonylag kicsi a már kialakult cirrhosisoké (IV. stádium). Ezért is figyelemreméltó a porosis viszonylag gyakori előfordulása. Fontos kérdés, hogy a PBC-s betegekben előforduló osteoporosis mennyiben tartható az alapbetegség következményének, és hogy mennyiben lehet szó az idiopathiás vagy menopausás osteoporosissal való véletlenszerű együttes előfordulásról. További kérdés, hogy a májbetegség minden betegben, vagy csak a porosisra hajlamos betegekben fokozza-e a csontvesztés mértékét. A jobb összehasonlíthatóság céljából, ebben a munkában csak a menopausában lévő PBC-s betegek adatait elemeztük. Az általunk vizsgált betegek 43%-ában talált csökkent BMD-arány megegyezik a nemzetközi irodalomban közölt adatokkal és jóval nagyobb, mint a nem májbeteg, csak menopausás átlagos populációban. Az átlagosan hatéves nyomonkövetés végén az arány még magasabb (53%). Ugyanakkor ismert, hogy a BMD csökkenésének mértéke nincs mindig közvetlen összefüggésben az osteoporosis klinikai jeleivel, a csonttörések gyakoriságával (7, 25, 31). Megfigyelésünk szerint a csontvesztés üteme az évek során, azokban a betegekben volt jelentősebb, akik már a vizsgálat kezdetén poroticusak voltak. A csontvesztés patomechanizmusa PBC-ben A PBC-ben kialakuló osteoporosis patomechanizmusa pontos részleteit tekintve, nem ismert. Több tényező együttesen hozza létre a csontrendszer eltéréseit. Felvetődött, hogy a cholestaticus körülmények miatt a bélből hiányzó epesavak, illetve az emiatt fennálló kalcium-, D- és K-vitamin-malabszorpció és másodlagosan kialakuló hyperparathyreosis okozná a szkeletális rendszer elváltozásait (6, 10, 13, 19, 24, 25). Ennek kivédésére az általunk vizsgált betegek extra kalcium- és D-vitamin-bevitelben részesültek, közben a szérum D-vitamin-szintjét rendszeresen ellenőriztük, hogy mind az aluldozírozást, mind a túladagolást elkerüljük. Az irodalomban a tanulmányok nagy részében a megfelelő kalcium- és D-vitamin-bevitel mellett normális szérumkalcium- és D-vitamin-szintet találtak (8, 9, 19, 31). Így volt ez a mi betegeink esetében is (lásd 1. és 2. táblázat). Vizsgálták az osteocalcin működése szempontjából fontos K-vitamin-hiány lehetséges szerepét is és megállapították, hogy sok betegben már a K-vitamin-hiány megjelenése előtt diagnosztizálható az osteoporosis (2). Lehetséges magyarázat a csont-remodelling megváltozása. Ellentmondásos közlések ismertek, amelyek egy része fokozott csontturnoverről (7, 18, 29) – fokozott csontképzés és reszorpció – számolt be, a tanulmányok elsősorban a menopausás osteoporosis kialakulásában is fontosnak
tartott osteoclast-hiperfunkció szerepét emelik ki. Mások az alacsony csontturnovert tartják jellegzetesnek és a nem megfelelő osteoblast-funkcióra helyezik a hangsúlyt (9, 19, 31). A csökkent csontképzés szerepére utal, hogy munkacsoportunk egyik előző tanulmányában az osteoblast-funkciót jelző osteocalcin szérumszintjét súlyos cholestasis esetén alacsonyabbnak találta nem alkoholos idült májbetegekben és PBC-s betegekben (33, 34). Vizsgálatunkban az utánkövetés kezdetén is osteoporosisos betegekben magasabb keresztkötés pir/c és D-pir/c-értékeket kaptunk a vizeletben, a kezdetben nem osteoporosisos betegekhez képest. Ez a megfigyelés a fokozott csontturnover – a csontreszorpció – szerepét támasztja alá. Az értékek ugyanakkor a postmenopausás normális tartomány felső harmadába estek. A csontturnover különbözőségére részben magyarázatot adhat továbbá, hogy az utánkövetés kezdetén is osteoporosisos betegek átlagosan 8 évvel voltak idősebbek a vizsgálat elején nem osteoporoticus betegeknél. In vitro vizsgálatokban a nem konjugált hyperbilirubinaemia gátolni tudja az osteoblastok osztódását (20). Az irodalomban a bilirubin szerepéről ellentmondó közlések ismertek (13, 30). A mi vizsgálatunkban nem volt kimutatható kapcsolat a májbetegség biokémiai paraméterei, közöttük a szérumbilirubin és a csont ásványianyag-tartalma között. Magyarázhatja a megfigyelést, hogy a betegek kivétel nélkül ursodeoxycholsav-terápiában részesültek, ami a cholestaticus paramétereket befolyásolta. A májbetegség közvetett vagy közvetlen szerepét támasztja alá, hogy azokban a betegekben, akikben a májbetegség hosszabb ideje állt fenn, gyakrabban volt diagnosztizálható osteopenia, illetve osteoporosis (6, 31). Vizsgálatunkban – a korábbi tanulmányokhoz hasonlóan – fordított kapcsolat volt kimutatható a betegség fennállásának ideje és a BMD-, illetve BMC-értékek között (lásd 1. és 2. táblázat). Az osteoporosisos betegekben hosszabb ideje állt fenn és előrehaladottabb volt a májbetegség, mint azokban, akikben osteoporosis nem volt kimutatható. Fontos megjegyezni, hogy a betegség kezdetben sokáig tünetmentes lehet, diagnosztizálása az első tünetek megjelenése után akár évekig is elhúzódhat, így a betegség tényleges fennállásának ideje általában nem ismert. Bár direkt kapcsolatot nem sikerült kimutatnunk a biokémiai paraméterek és a BMD-értékek között, a korábbi tanulmányokban és a mi vizsgálatunkban is összefüggés volt kimutatható a betegség stádiuma, fennállása és a csont ásványianyag-tartalma között. Mindezek, arra utalnak, hogy maga a májbetegség – részben eddig ismeretlen mechanizmusok révén – tehető felelőssé a betegségben megfigyelhető szkeletális eltérésekért.
4. táblázat: A kezdetben osteoporosis (t-score >-2,5) és nem osteoporosis postmenopausás PBC-s betegekben mért átlagos éves csontvesztés mértéke (%-ban) és a csontturnover mértékét mutató vizelet piridinolin/kreatinin (pir/c) és deoxipiridinolin/kreatinin (D-pir/c) értékei
%-os éves értékcsökkenés
Kezdetben osteoporosis Kezdetben nincs osteoporosis p
n
Életkor
Stádium
pir/c
D-pir/c
7
65 ± 10
10
57 ± 9
L2-4
3,3
173 ± 126
45,2 ± 49,3
-1,7 ±
2,6
106 ± 48,5
18,3 ± 6,6
-0,02 ±
0,16
0,08
n.s.
femur
radius
2,6
-1,5 ± 2,6
-2,1 ± 1,8
0,08
-0,5 ± 2,5
-1,6 ± 1,4
n.s.
n.s.
n = betegek száma; pir/c: pmol piridinolin/mmol kreatinin; D-pir/c: pmol deoxipyridinolin/mmol kreatinin; stádium = a májbetegség „átlagos” stádiuma; érték = átlag ±SD;é n.s. = nem szignifikáns
506
Egyre több adat utal arra, hogy a citokinek befolyásolják a csont-anyagcserét. A proinflammatorikus citokinek közül az IL-1-béta, a TNF-alfa és az IL-6 fokozzák az osteoclastok aktiválását és osztódását, ezúton az osteoporosis irányába hatnak (1, 35). Ezzel összhangban van, hogy PBC-s betegek szérumában emelkedett IL-6- és TNF-alfa-szintről számoltak be (37). Nem lehet tudni azonban, hogy lokálisan milyen a citokinek koncentrációja és hatása. A kérdés bonyolultságát mutatja, hogy osteoporosisos betegekből és kontrollszemélyekből származó osteoblastsejtek in vitro citokin-produkciójában nem találtak különbséget (36). Még sok vizsgálat szükséges, hogy a citokinek szerepét tisztázni lehessen az osteoporosis kialakulásában. Az osteoporosis kialakulásában örökletes, genetikai tényezők szerepe sem zárható ki. Egy tanulmányban a D-vitamin-receptor génjének Bsm I polimorfizmusát vizsgálva a kontrollcsoporthoz képest PBC-s betegekben lényegesen gyakoribb volt a B allél jelenléte (kontrollcsoportban BB: 16%, Bb: 47%, bb: 37%; PBC-ben BB: 45%, Bb: 32%, bb: 22%) (16). A vizsgálatok alapján a B allél jelenléte alacsonyabb BMD-vel, így az osteoporosis fokozott jelenlétével hozható kapcsolatba (5). Eddigi ismeretek szerint PBC-s betegekben a csontvesztés multifaktoriális folyamat, de pontos mechanizmusa nem ismert. A terápia kérdéséről A PBC kezelésében új korszakot nyitott az ursodeoxycholsav-kezelés bevezetése. Nagy multicentrikus nemzetközi tanulmányok alapján az ursodeoxycholsav-kezelés nemcsak a laboratóriumi adatokat és az életminőséget javítja, hanem lassítja a betegség lefolyását és megnöveli a májtranszplantációra való alkalmasság idejét is (12, 28). A betegeink mindannyian kaptak ursodeoxycholsav-kezelést. Természetesen ez a kezelés az alapbetegséget nem gyógyítja meg és a csontbetegségre gyakorolt kedvező hatását sem bizonyították még klinikai beteganyagon. Fontos a D-vitamin és a kalcium szérumszintjének monitorozása és a szükség szerinti pótlás (21, 25). Irodalmi adatok szerint a betegek D-vitamin-igénye változó, ezért a kezelésnek is individuálisnak kell lennie. Általában 1–1,5 g/napnak megfelelő elemi kalcium bevitele elegendő. Ösztrogének adása a mellékhatások (közöttük a cholestasis) miatt ellentmondásos, bár egy kis esetszámú vizsgálatban hatását kedvezőnek találták PBC-s betegekben (15). A hatásmechanizmus talán részben az IL-6-termelés gátlásán keresztül valósul meg, más elképzelések szerint fontosabb az osteoclastok IL-1-re adott válaszának gátlása (32). Kalcitonin-terápiának semmilyen kedvező hatása nem volt 6 hónapos utánkövetés során (4). Fluorid adása hasonlóan eredménytelen volt, ugyanakkor egy kétéves utánkövetéses vizsgálatban az etidronat – talán részben az osteoblastok IL-6-termelésének gátlása által (27) – hatásosnak bizonyult a további csontvesztés megelőzése szempontjából (11). Konklúzió Összefoglalva, az osteoporosis előfordulása az általunk vizsgált postmenopausás PBC-s nőbetegekben, a nemzetközi adatokhoz hasonlóan, gyakori volt. A csontvesztés éves mértéke tendenciaszerűen elsősorban azokban a betegekben volt fokozott, akikben már a vizsgálat kezdetén osteoporosis volt kimutatható. Ezekben a betegekben a májbetegség többnyire előrehaladottabb stádiumban volt.
Ilyen betegekben a kalcium- és D-vitamin-kezelés mellett a postmenopausás osteoporosis kezelésében bevált gyógyszerek adása indokolt. A munka az OTKA T022453 és a ETT02-510/96 támogatásával készült. IRODALOM: 1. Abrahamsen, B., Shalhoub, V., Larson, E. K. és mtsai: Cytokine RNA levels in transiliac bone biopsies from healthy early postmenopausal women. Bone, 2000, 26,137–145. – 2. Aguilar, J. I., Radick, J., Kodali, V. és mtsai: Bone disease and plasma vitamin K levels in PBC patients. Gastroenterol., 1993, 104, A868 (absztrakt) – 3. Arnaud, S. B.: 25-hydroxyvitamin D3 treatment of bone disease in primary biliary cirrhosis. Gastroenterol., 1982, 83, 137–149. – 4. Camisasca, M., Grandinetti, G., Crosignani, A. és mtsai: Calcitonine therapy for osteodystrophy associated to primary biliary cirrhosis (PBC). Eur. J. Gastroenterol. Hepatol., 1991, 3, s26 (absztrakt) – 5. Cooper, G., Umbach, D. M.: Are vitamin D receptor polymorphisms associated with bone mineral density? A meta-analysis. J. Bone Miner. Res., 1996, 11, 1841–1849. – 6. Crippin, J. S., Jorgensen, R. A., Dickson, E. R. és mtsa: Hepatic osteodystrophy in primary biliary cirrhosis: effects of medical treatment. Am. J. Gastroenterol., 1994, 89, 47–51. – 7. Cuthbert, J. A., Pak, C. Y. C., Zerwekh, J. E. és mtsai: Bone disease in primary biliary cirrhosis: increased bone resorption and turnover in the abscence of osteoporosis or osteomalacia. Hepatol., 1984, 4, 1–8. – 8. Diamond, T., Stiel, D., Lunzer, M. és mtsai: Osteoporosis and skeletal fractures in chronic liver disease. Gut, 1990, 31, 82–87. – 9. Diamond, T., Stiel, D., Mason, R. és mtsai: Serum vitamin D metabolites are not responsible for low bone turnover osteoporosis in chronic liver disease. J. Clin. Endocrinol. Metab., 1989, 69, 1234–1238. – 10. Eastell, R., Dickson, E. R., Hodgson, S. F. és mtsai: Rates of vertebral bone loss before and after liver transplantation in women with primary biliary cirrhosis. Hepatol., 1991, 14, 296–300. – 11. Floreani, A., Zappala, F., Fries, W. és mtsai: A 3-year pilot study with 1,25-dihydroxyvitamin D, calcium, and calcitonin for severe osteodystrophy in primary biliary cirrhosis. J. Clin. Gastroenterol., 1997, 24, 239–244. – 12. Floreani, A., Zappala, F., Mazetto, M. és mtsai: Different response to ursodeoxycholic acid (UDCA) in primary biliary cirrhosis according to the severity of disease. Dig. Dis. Sci., 1994, 39, 9–14. – 13. Guanabens, N., Pares, A., Marinoso, L. és mtsai: Factors influencing the development of metabolic bone disease in primary biliary cirrhosis. Am. J. Gastroenterol., 1990, 85, 1356–1362. – 14. Guanabens, N., Pares, A., Monegal, A. és mtsai: Etidronate versus fluoride treatment of osteopenia in primary biliary cirrhosis: preliminary results after 2 years. Gastroenterol., 1997, 113, 219–224. – 15. Guattery, J. M., Faloon, W. W.: Effect of estradiol upon serum enzymes in primary biliary cirrhosis. Hepatol., 1987, 7, 737–742. – 16. Halmos, B., Szalay, F., Cserniczky, T. és mtsai: Vitamin D receptor genotypes and bone mineral density in patients with primary biliary cirrhosis. Dig. Dis. Sci., 2000, 45, 1091–1095. – 17. Hay, E. J.: Bone disease in cholestatic liver disease. Gastroenterol., 1995, 108, 276–283. – 18. Hodgson, S. F., Dickson, E. R., Eastell, R. és mtsai: Rates of cancellous bone remodelling and turnover in osteopenia associated with primary biliary cirrhosis. Bone, 1993, 14, 819–827. – 19. Hodgson, S. F., Dickson, E. R., Wahner, H. W. és mtsai: Bone loss and reduced osteoblast function in primary biliary cirrhosis. Ann. Intern. Med., 1985, 103, 855–860. – 20. Janes, C. H., Dickson, E. R., Okazaki, R. és mtsai: Role of hyperbilirubinaemia in the impairment of osteoblast proliferation associated with cholestatic jaundice. J. Clin. Inv., 1995, 95, 2581–2586. – 21. Kaplan, M. M., Goldberg, M. J., Matloff, D. S. és mtsai: Effect of 25-hydroxyvitamin D3 on vitamin D metabolites in primary biliary cirrhosis. Gastroenterol., 1981, 81,681–685. – 22. Lindor, K. D., Janes, C. H., Crippin, J. S. és mtsai: Bone disease in primary biliary cirrhosis: does ursodeoxycholic acid make a difference? Hepatol., 1995, 21, 389–392. – 23. Long, R. G., Meinhard, E., Skinner, R. K. és mtsai: Clinical, biochemical, and histological studies of osteomalacia, osteoporosis, and parathyroid function in chronic liver disease. Gut, 1978, 19, 85–90. – 24. Matloff, D. S., Kaplan, M. M., Neer, R. M. és mtsai: Osteoporosis in primary biliary cirrhosis: effects of 25-hydroxy-
507
vitamin D3 treatment. Gastroenterol., 1982, 82, 97–102. – 25. Mitchinson, H. C., Malcoln, A. J., Bassendine, M. F. és mtsa: Metabolic bone disease in primary biliary cirrhosis at presentation. Gastroenterol., 1988, 94, 463–470. – 26. Monegal, A., Navasa, M., Guanabens, N. és mtsai: Osteoporosis and bone mineral metabolism disorders in cirrhotic patients referred for orthotopic liver transplantation. Calcif. Tissue Int., 1997, 60, 148–154. – 27. Olmos, J. M., De Vega, T., Perera, L. és mtsai: Etidronate inhibits the production of IL-6 by osteoblast-like cells. Methods Find. Exp. Clin. Pharmacol., 1999, 8, 519–522. – 28. Poupon, R. E., Poupon, B., Balkau, B.: Ursodiol for the long-term treatment of primary biliary cirrhosis. N. Engl. J. Med., 1994, 330, 1342–1347. – 29. Shih, M. S., Anderson, C.: Does “hepatic osteodystrophy” differ from peripostmenopausal osteoporosis? A histomorphic study. Calcif. Tissue Int., 1987, 41, 187–191. – 30. Springer, J. E., Cole, D. E., Rubin, L. A. és mtsai: Vitamin D receptor genotypes as independent genetic predictors of decreased bone mineral density in primary biliary cirrhosis. Gastroenterol., 2000, 118, 145–151. – 31. Stellon, A. J., Webb, A., Compston, J. és mtsa: Low bone turnover state in primary biliary cirrhosis. Hepatol., 1987, 7, 137–142. – 32. Sunyer, T., Lewis, J.,
Collin-Osbody, P. és mtsa: Estrogen’s bone-protective effects may involve differential IL-1 receptor regulation in human osteoclast-like cells. J. Clin. Inv., 1999, 103, 1409–1418. – 33. Szalay, F., Goldschmidt, B.: Changes in serum osteocalcin level during high dose vitamin K1 treatment in primary biliary cirrhosis. Z. Gastroenterol., 1992, 30, 302 (absztrakt) – 34. Szalay F., Lakatos P., Németh J. és mtsai: Osteocalcin szérumszint csökkenése nem alkoholos idült májbetegekben. Orv. Hetil., 1991, 132, 1301–1305. – 35. Verbruggen, A., De Clerck, S., Bridts, C. H. és mtsai: Flow cytometrical determination of interleukin 1beta, interleukin 6 and tumor necrosis factor alpha in monocytes of rheumatoid arthritis patients; relation with parameters of osteoporosis. Cytokine, 1999, 11, 869–874. – 36. Walsh, C. A., Birch, M. A., Fraser, W. D. és mtsai: Cytokine expression by cultured osteoblasts from patients with osteoporotic fractures. Int. J. Exp. Pathol., 2000, 81, 159–163. – 37. Yamashiki, M., Kosaka, Y., Nishimura, A. és mtsai: Analysis of serum cytokine levels in primary biliary cirrhosis patients and healthy adults. J. Clin. Lab. Anal., 1998, 12, 77–82. (Lakatos Péter László dr., Budapest, Korányi u. 2/A. 1083)
Helyreigazítás Lugosi László dr. és Molnár Imre dr.: Terápiás és preventív klinikai vizsgálatok metaanalízise (Orv. Hetil., 141, 51, 2779–2784.) című tanulmány „Mintapéldák” rész képletei hibásan jelentek meg. Az említett rész helyesen:
Mintapéldák Az orvostudományi kutatási vagy klinikai vizsgálatok metaanalízisének illusztrálására: (i) folytonos változóval mért kezelések hatásának modelljét és (ii) dichotom változóval értékelt védőoltás hatásának modelljét mutatjuk be. A modellek adatainak értékelését statisztikailag validáló szoftverrel végeztük (14). Magyarázat a metaanalízist bemutató két táblázatban szereplő statisztikai fogalmak és nullhipotézisek (H0) értelmezéséhez. Az alább megadott alapképletekhez több, a varianciákkal és a mintaelemszámokkal súlyozott összetett képlet tartozik (5). Az összes képlet leírását a szerzők kérésre elküldik. Jelölések: n: vizsgálatok száma i, c: az i hatás és a közös hatás indexei (i = 1...n) az i és a közös hatások jelölése Hi, HC: var (Hi), var (HC): az i és a közös hatások varianciája H (LL, UL): a hatások konfidenciahatárai (2 α szinten) w: a hatások súlyozó faktora Az 1. táblázathoz folytonos változóval mért vizsgálat esetén: Asszociáció fix modellben. H 0 : z = H c / (var( H c )); azaz, az egyes vizsgálatok kezelt és kontrollcsoport átlagérték különbségeire becsült standard hatásokból számított közös standard hatás értéke = 0,0. Homogenitás fix modellben. n
H 0 : χ 2n − 1 = ∑ ( H i − H c )2 / var( H i ) ; i=l
azaz, az egyes vizsgálatok standard hatásai azonosak. Random modellek. Az asszociáció és a homogenitás H0 képletei a random modellben azonosak a fix modell képleteivel. A random modell, a fix modellel ellentétben, nem tételezi fel azt, hogy a standard hatások azonosak, csak azt, hogy normális eloszlást követnek. Az eltérés a varianciák számításában van. A hibáért a szerzők és olvasóink elnézést kérjük.
508
A hatást értékelő metaanalízis modellek összehasonlítását az asszociációra és homogenitásra kiszámított minimális pértékek alapján végzik. A 2. táblázathoz dichotom változóval meghatározott vizsgálatok hipotézisvizsgálata esetén: a b a kezeléshatások különbsége: c d
2×2-es táblázatból
Oltottakból (kezeltekből) beteg %: a/a+b Nem oltottakból (nem kezeltekből) beteg %: c/c+d Relatív-Risk (RR): (a/a+b)/(c/c+d) Védőhatás (VH) %-ban: 1-RR n
Stouffer: z = ∑ abs( z i ) / n; ahol: z i a 2×2-es táblázatok i=1
z-értékei.
n
Fisher: χ 22 * n = −2 * ∑ ln( pi ); ahol: pi a zi-hez tartozó p-érték. i=1
Asszociáció; 1n (RR) n
n
i=1
i=l
n
n
n
i=1
i=1
i=1
H 0 : χ 21 = ( ∑ wi * H i )2 / ∑ wi azaz, az egyes vizsgálatok kezelt és kontrollcsoportjai RR-értékeiből számított közös 1nRR = 0,0. Homogenitás; 1n (RR) H 0 : χ 2n − 1 = ∑ wi * H i2 − ( ∑ wi * H i )2 / ∑ wi azaz, az egyes vizsgálatok táblázataiból becsült RR-értékek egymással azonosak. Asszociáció és homogenitás a „Risk-Diff.” alapján. Az elv az 1n (RR) értékelésével azonos. A különbség csak a Hi és a var(Hi) értékeket számító és behelyettesítő formulában van. A módszerek (modellek) összehasonlítását az asszociációs és 2 a homogenitás vizsgálatokra kiszámított χ -értékekhez tartozó p-értékek alapján végzik.
Szerkesztőség
