1. NORMAL ORGANIZATION OF MOVEMENT

Summary

177

Summary

The main aim of this thesis was to investigate the organization of basic components of movement constituted by initiation, inhibition and gradual modulation of movement, focused on the role of the basal ganglia (BG) and interconnected circuitry in healthy subjects and patients with Parkinson’s disease (PD). Given this thesis’ main theme, PD patients are of particular interest since progressive changes in BG functionality are a key feature in these patients, causing a range of different motor symptoms linked to problems with movement initiation and inhibition. By employing a set of specific hand movement tasks focused on initiation, inhibition and gradual movement modulation in combination with several techniques, we linked the cerebral organization of these basic motor components to movement parameters at the behavioral level in both healthy subjects and patients with Parkinson’s disease (PD). 1. NORMAL ORGANIZATION OF MOVEMENT In chapter 2 we explored normal activation patterns related to movement initiation and inhibition by employing fMRI and comparing three different hand movements including 1) ballistic hand/ wrist flexion-extension movement (focused on movement initiation), 2) hand/wrist flexion-extension movement with intermediate stops (focused on movement inhibition) and 3) gradual, smooth flexion-extension movement of the hand/wrist. We found that movement initiation was characterized by activation of the putamen, whereas movement inhibition was characterized by increased activation of the caudate, pallidum and subthalamic nucleus (STN). The finding of specific activation patterns provided fundamental insight in the roles of BG subnuclei in the organization of movement initiation and inhibition. While the BG are involved in modulating the cortically generated motor plan by selecting the appropriate motor output and inhibiting unwanted movement, in order to generate goal-directed movement, the cortex integrates sensory information into this movement plan. Given that all of our movements are situated or related to the external space that surrounds our body, sensorimotor integration is an essential component of higher-order motor control. For example, when aiming to reach for an object such as a glass of water on the table, information describing the current location of the hand relative to the dimensions of one’s body scheme and its position in external space is used together with the localization of the object in the surrounding space, to be transformed into a motor plan. By employing fMRI and a manual step-tracking task in chapter 3, we found that activation patterns related to movement in different directions were spatially disjoint within the representation area of the hand on the primary motor cortex (M1). These results provided further evidence for the existence of a direct link between direction as an organizational principle in visuomotor transformation and movement execution coded by effector representations in M1. Therefore, M1 has an important role in higher order motor control and contributes to an effective organization of movement execution.

178

Summary

2. CHANGES IN MOVEMENT ORGANIZATION IN PATIENTS WITH PARKINSON’S DISEASE In order to investigate the link between cerebral organization and motor output, quantification of movement execution at a behavioral level was the first step to gain insight into how changes in cerebrally coded movement initiation and inhibition influence the execution of movement at effector level in PD patients. In chapter 4 we explored whether a wrist manipulandum enabling a standardized execution of wrist movement and simultaneously recorded kinematic measures provide a valuable addition to motor paradigms typically used to study movement execution in PD patients. We demonstrated that during abrupt (ballistic) initiation of wrist movement, PD patients had higher variability in specific kinematic measures including reaction time (RT), peak velocity (PV) and peak acceleration (PA) than healthy subjects. We, thus, concluded that the use of a wrist manipulandum provides a useful method for further investigation of PD-related changes in movement. As opposed to abrupt movement initiation and inhibition, execution of purposeful movement requires a motor system in which selective initiation and inhibition of successive movements are adequately modulated. This requires controlled and gradual adjustment of (synergistic) muscles. The BG play a key role in modulating initiation and inhibition of movement since they inhibit undesired motor activity and select appropriate muscle synergies. Furthermore, such a specific role of the BG is further inferred from extrapyramidal movement disorders such as Parkinson’s disease (PD). To gain further insight in the organization of gradually modulated (smooth) movement, we employed continuous wrist circumduction performed with the wrist manipulandum. Such circular movement enables studying changes in movement directions caused by changing synergy of the involved muscles, without movement interruptions due to stopping and starting. In chapter 5 we verified that the circumduction task can be employed to quantitatively investigate how the control of muscle synergies, on the neurophysiological level, is related to smooth movement execution. We quantified smooth movement execution by the movement parameters variability of movement speed and distance to the moving target. On muscle level, we quantified gradual movement modulation by EMG parameters representing the variability in the extent to which a particular muscle was active over the circular trajectory. In chapter 6 we investigated how changes in the control of muscle synergies are related to a decline in smooth movement performance in PD patients. We found that patients had a decline in gradual modulation of muscle activity which was reflected by reduced differentiated muscle activity, resulting in a decline of overall movement performance. The reduction of differentiated muscle activity of opposite muscles in PD patients indicates a failure of selective control mechanisms that in healthy subjects optimize muscle activity during smooth movement. Regarding the prominent place of striatal dysfunction in PD pathophysiology, a diminished ability to gradually modulate movement is possibly caused by impaired selection of appropriate muscles at the level of the BG. Chapter 7 aimed to identify PD-related changes in BG function involved in initiation, inhibition and gradual modulation of movement. Therefore, four movement tasks performed with the right hand were employed. These tasks were characterized by abrupt starting and stopping in simple move-

179

Summary

ments (similar to the initiation and inhibition tasks used in chapter 2) as well as compound muscle activity in more complex movements (the step-tracking task from chapter 3 and the circumduction task from chapters 5-6). The circumduction and step-tracking tasks were compared to dissociate between gradual movement modulation and visuomotor transformation. The results showed that normal movement initiation was characterized by activations in the antero-ventral striatum and substantia nigra (SN) while normal inhibition was characterized by activations in the STN and pallidum. Thus, regarding BG activation patterns related to movement initiation and inhibition, the findings of chapter 2 were replicated in chapter 7. Additionally, in healthy subjects, gradual movement modulation elicited antero-dorsal putamen and pallidal activations. As compared to healthy subjects, PD patients had reduced SN and striato-cortical, but increased pallidum activations for movement initiation, which is consistent with the classical PD model that predicts increased inhibitory output by the BG. On the other hand, for movement inhibition patients had decreased STN activation and pallidal activation was decreased for both inhibition and gradually modulated movement. Furthermore, tasks that had stronger visuomotor demands in patients were predominantly associated with increased cortical activations. These findings of reduced STN activation together with regional cortical increases in PD patients during inhibition and gradual movement modulation are better explained by a dynamic BG model that also takes into account the enhanced responsiveness to external stimuli in PD and the effects of cortical inputs to the striatum and STN in particular. From these results it can be concluded that movement impairments in PD patients seem to be caused by a diminished ability to adjust the balance between movement initiation and inhibition and, thus, select the appropriate motor output for the movement intended. Since in PD patients impaired selection of appropriate movement output may become particularly evident during tasks demanding tuned coordination of co-activate muscles (composite muscle activity), we further investigated PD-related changes in selection of co-active muscles in chapter 8. To that end, we employed the step-tracking task that included movement to eight different directions described in chapter 3 and dissociated between movement directions that required co-activated muscles working together involving a higher degree of muscle co-activity tuning (‘composite’ movement directions) and movement directions that are dominated by the activity of one agonist muscle (‘singular’ movement directions). Compared to healthy subjects, PD patients were found to perform worse on composite movement which implicates that impaired movement becomes particularly evident during movement that requires highly tuned muscle co-activation. At the cerebral level, in healthy subjects, composite movement directions were characterized by higher activation of the contralateral ventral striatum and pallidum, corroborating the important role of the BG in selection of appropriate movement. Compared to healthy subjects, PD patients had decreased activation of striatum and pallidum during movement requiring highly tuned muscle co-activation, while singular movement in these patients was related with increases in right parietal and left cerebellar activations. These findings indicate that PD patients have an impaired ability to select synergistic patterns of motion, particularly when a highly tuned muscle activity is demanded. The association between

180

Summary

these cerebral, behavioral and muscle activity findings suggests that these impairments are related to PD-related changes in BG function causing an impaired ability to select co-active muscles. In conclusion, the results of this thesis indicate that implementation of a BG model that better describes the dynamic interplay between the different BG subnuclei and interconnected circuitry provides further understanding of the normal organization of movement initiation and inhibition and action selection in general during dynamic circumstances of task performance (chapter 9). A continuation of the study of movement organization which aims to gain further insight in the relation between muscle activity patterns and cerebral motor control would benefit from employing methods such as simultaneous recording of EMG and fMRI and investigation of other patient groups with BG-related movement disorders. Additionally, new fMRI applications such as (effective) connectivity analyses should be employed when appropriate (chapter 10).

181

182

List of Abbreviations

183

Abbreviations

LIST OF ABBREVIATIONS: AD ANOVA BA BG BGTCC CNS CV DiffAct Anglemax DLPFC CW CCW CNS EMG fMRI FSL IQR M1 m. ECRB m. ECRL m. ECU m. FCR m. FCU MMSE PA PD PMC PMD PV RP RT ROI S1 SD SMA SN SPM STN UPDRS V1/V2

184

angular distance analysis of variance Brodmann area basal ganglia basal ganglia thalamocortical circuits central nervous system coefficient of variation differentiated muscle activity angle of maximum muscle activity dorsolateral prefrontal cortex clockwise counter clockwise central nervous system electromyography functional magnetic resonance imaging FMRIB Software Library interquartile range primary motor cortex musculus extensor carpi radialis brevis musculus extensor carpi radialis longus musculus extensor carpi ulnaris musculus flexor carpi radialis musculus flexor carpi ulnaris Mini Mental State Examination peak acceleration Parkinson’s disease premotor cortex dorsal premotor cortex peak velocity radial position reaction time region of interest primary sensor cortex standard deviation supplementary motor area substantia nigra Statistical Parametric Mapping subthalamic nucleus Unified Parkinson’s Disease Rating Scale primary visual cortex

Nederlandse Samenvatting

185

Dutch summary/ Nederlandse samenvatting

De mens is in staat om veel verschillende bewegingen te maken. Van het in een reflex terugtrekken van de hand als deze per ongeluk iets heets aan raakt tot het oppakken van een voorwerp en het bedienen van een touchscreen: een leven zonder al deze bewegingen is eigenlijk niet voor te stellen. Normaal gesproken staan we nauwelijks stil bij de complexiteit van alledaagse bewegingen; ze lijken vrijwel automatisch te gaan. Echter, om al deze verschillende bewegingen uit te kunnen voeren, moeten onze hersenen een voorgenomen beweging, aangestuurd door het deel van de hersenschors dat beweging regelt (de motorische hersenschors), vertalen in spieractiviteit. Hierbij is het van groot belang dat de juiste spieren selectief worden geactiveerd zodat er beweging ontstaat (initiatie) en de spieren die niet nodig zijn worden geremd (inhibitie). Dit laatste is ook van belang bij het stoppen van een beweging. Hoewel het niet precies bekend is hoe initiatie en inhibitie van beweging wordt geregeld, weten we dat een aantal diep in de hersenen gelegen kernen, de ‘basale kernen’, hierbij een belangrijke rol spelen (zie figuur 1). Dat de basale kernen belangrijk zijn voor initiatie en inhibitie van beweging blijkt uit neurologische bewegingsstoornissen waarbij deze kernen niet goed functioneren. Deze stoornissen veroorzaken verschillende bewegingsproblemen

Figuur 1. Dwarsdoorsnede van de hersenen, schematische weergave. Diep in het midden van de hersenen bevinden zich de basale kernen (weergegeven in het rood, paars en donkergroen), het gedeelte van de hersenen weergegeven in geel en groen/zwart gestreept is het cerebellum.

186


maar hebben met elkaar gemeen dat de initiatie en inhibitie van beweging ‘uit balans’ is: patiënten zijn overbeweeglijk of kunnen juist moeilijk op gang komen. Een voorbeeld hiervan is de ziekte van Parkinson. Dit is een aandoening waarbij bepaalde hersencellen in de basale kernen afsterven. Normaal gesproken zorgen deze cellen voor de productie van dopamine; een chemische stof die belangrijk is voor de communicatie tussen hersencellen. Het verlies van de dopamineproducerende cellen bij Parkinson patiënten veroorzaakt een dopaminetekort waardoor de basale kernen minder goed functioneren. Hierdoor hebben Parkinson patiënten bewegingsproblemen zoals traagheid, opstartproblemen, stijfheid van de spieren en beven. Hoewel er wordt gedacht dat bij Parkinson patiënten het probleem vooral teveel inhibitie van beweging is, verklaart dit niet alle bewegingsproblemen die zij hebben. Om meer inzicht te krijgen in zowel de normale organisatie van initiatie en inhibitie van beweging als de veranderingen hierin bij Parkinson patiënten, hebben wij in dit proefschrift deze organisatie onderzocht op gedrags-, spieren hersenniveau. De normale organisatie van beweging Eerst onderzochten we in hoofdstuk 2 de verschillen in hersenactiviteit bij het snel starten van bewegingen (initiatie) ten opzichte van het steeds onderbreken van een handbeweging bij gezonde proefpersonen (inhibitie). Hiervoor gebruikten we een techniek waarbij een MRI scanner gebruikt wordt om te meten welke hersengebieden het meest actief zijn tijdens, bijvoorbeeld, een bewegingstaak. Deze techniek heet ‘functionele magnetic resonance imaging’ (fMRI). We vonden dat tijdens snel starten van beweging het deel van de basale kernen dat het putamen wordt genoemd vooral actief was. Tijdens het onderbreken van beweging waren juist andere delen actief, namelijk het pallidum en de subthalamische kern (STN). Deze resultaten wijzen erop dat starten en stoppen van beweging verschillend geregeld wordt door de hersenen. Ook betekenen de resultaten dat de gebruikte taken, snel starten en bewegen met onderbrekingen, geschikt zijn om verder onderzoek te doen naar initiatie en inhibitie bij Parkinson patiënten. Terwijl de basale kernen initiatie en inhibitie van beweging regelen, stuurt de motorische hersenschors uiteindelijk onze spieren aan. Voor een goede planning en uitvoering van beweging heeft het deel van de hersenschors dat beweging regelt, waaronder de motorische hersenschors, een voortdurende terugkoppeling nodig van informatie uit de omgeving. Deze informatie ontvangen de hersenen via de verschillende zintuigen, zoals onze ogen, oren en evenwichtsorgaan in het binnenoor. Om een doelgerichte beweging in de ruimte goed uit te voeren, is informatie afkomstig van onze zintuigen dus van groot belang. Bijvoorbeeld, tijdens het oppakken van een pen geven onze zintuigen informatie over de positie van de hand (‘waar is mijn hand nu’) en waar in de ruimte het voorwerp zich bevindt (‘waar moet mijn hand naar toe’) door aan de hersenen. In hoofdstuk 3 gebruikten we fMRI en een doelgerichte bewegingstaak om verder te onder zoeken hoe de positie van een voorwerp (‘waar moet mijn hand naar toe’) wordt gebruikt om beweging aan te sturen. Bij deze taak zagen de proefpersonen, terwijl ze in de MRI scanner lagen, blokjes op acht

187


verschillende plekken op een scherm verschijnen. De proefpersonen moesten met behulp van een joystick (figuur 2) een cursor naar het blokje toe bewegen. We bekeken de hersenactiviteit in de motorische hersenschors apart voor elk van de acht bewegingsrichtingen. Uit de resultaten bleek dat informatie over waar het blokje zich op het scherm bevond (‘waar moet mijn hand naar toe’) door de motorische hersenschors gebruikt wordt om informatie vanuit onze zintuigen te vertalen naar de juiste doelgerichte beweging. Dat we meer kennis krijgen over hoe de motorische hersenschors beweging regelt, is ook belangrijk voor, bijvoorbeeld, patiënten met een dwarslaesie; bij deze patiënten is het ruggenmerg dusdanig beschadigd dat de signalen van de motorische hersenschors de spieren niet meer kunnen bereiken, terwijl de hersenen niet beschadigd zijn. Als we beter weten hoe de motorische hersenschors beweging regelt kan deze kennis in de toekomst worden gebruikt om bij dwarslaesiepatiënten de hersenen via een computer, bijvoorbeeld, een armprothese te laten bewegen.

Figuur 2. Dit plaatje laat de joystick zien waarmee verschillende bewegingstaken zijn onderzocht. Met deze joystick was het mogelijk om de hand naar links en rechts te bewegen (B) en naar boven en beneden (C). De verplaatsing van de pols kon worden gemeten. Zo kon, bijvoorbeeld, de snelheid en de reactietijd van proefpersonen tijdens een bewegingstaak worden berekend.

Veranderingen in de organisatie van beweging bij Parkinson patiënten Om de veranderingen in initiatie en inhibitie van beweging bij Parkinson patiënten goed te kunnen onderzoeken, is een methode nodig die verschillen tussen patiënten en gezonde proefpersonen in bewegingsuitvoer kan meten. Bekende voorbeelden van maten die gebruikt worden om de kwaliteit van bewegingsuitvoer op gedragsniveau uit te drukken in een getal zijn reactietijd en snelheid van beweging. In hoofdstuk 4 hebben we laten zien dat een joystick (figuur 2) waarmee bewegingstaken kunnen worden uitgevoerd en tegelijkertijd kenmerken van beweging, zoals snelheid, worden gemeten, gebruikt kan worden om veranderingen in bewegingsuitvoer bij Parkinson patiënten verder te onderzoeken.

188


In hoofdstuk 5 en 6 gebruikten we deze joystick om de uitvoer van en spieractiviteit bij vloeiende beweging te onderzoeken. We weten al dat bij abrupte initiatie en inhibitie van een polsbeweging vooral één of twee onderarmspieren actief zijn. Maar voor alledaagse polsbewegingen, zoals schrijven, werken juist meerdere (onderarm-)spieren samen om deze bewegingen vloeiend te maken. Parkinson patiënten hebben naast initiatie- en inhibitieproblemen, ook problemen bij het uitvoeren van vloeiende bewegingen. Hoe de spieractiviteit van vloeiende beweging veranderd is bij Parkinson patiënten was echter niet duidelijk. Om de organisatie van vloeiende beweging verder te onderzoeken, lieten we gezonde proefpersonen en Parkinson patiënten een continue, vloeiende cirkelbeweging maken met de joystick. Hierbij drukten we vloeiendheid van beweging uit in hoe regelmatig de snelheid van de cirkelbeweging was. Hiervoor gold: hoe regelmatiger de snelheid, hoe vloeiender de beweging. Ook hebben we tegelijkertijd de activiteit van verschillende onderarmspieren gemeten. Uit de resultaten bij gezonde proefpersonen bleek dat om vloeiend te kunnen bewegen een spier-aanspanningspatroon nodig is waarbij het aanspannen van de goede spieren en het remmen van ongewenste spieractiviteit geleidelijk verloopt. Vergeleken met gezonde proefpersonen, voerden patiënten de cirkelbeweging minder vloeiend uit. Ook zagen we dat de onderarmspieren bij patiënten veel constanter actief waren dan bij gezonde proefpersonen. Hieruit blijkt dat Parkinson patiënten minder goed in staat te zijn om de juiste samenwerkende spieren te selecteren voor een geleidelijke aanspanning. Dit wordt mogelijk veroorzaakt door veranderingen in de basale kernen. Om na te gaan wat er in de hersenen van Parkinson patiënten mis gaat bij initiatie, inhibitie en vloeiende beweging, vergeleken we in hoofdstuk 7 met fMRI de hersenactivatiepatronen tijdens initiatie en inhibitie taken (uit hoofdstuk 2) en vloeiende beweging (de cirkelbeweging uit hoofdstukken 5 en 6) tussen Parkinson patiënten en gezonde proefpersonen. We vonden dat patiënten tijdens de initiatie taak minder activiteit hadden in de hersenschors en het deel van de basale kernen dat normaal betrokken is bij initiatie (het putamen), terwijl het pallidum, dat normaal betrokken is bij inhibitie, tijdens de initiatietaak juist overactief was. Aan de andere kant hadden patiënten tijdens de inhibitietaak juist verlaagde activatie van het pallidum en de STN. Tijdens vloeiende beweging was de activiteit zowel in het pallidum als in het putamen verlaagd, maar de hersenschors van patiënten was juist overactief tijdens zowel de inhibitietaak als bij de vloeiende beweging. Uit deze resultaten blijkt dat bewegingsproblemen bij Parkinson patiënten niet alleen worden veroorzaakt door teveel inhibitie in de basale kernen, maar dat zij de balans tussen initiatie en inhibitie van beweging niet goed kunnen afstemmen op een voorgenomen beweging. Hierbij spelen veranderingen in hoe de hersenschors informatie van zintuigen, zoals visuele informatie, doorgeeft aan de basale kernen waarschijnlijk ook een rol. Uiteindelijk leidt het niet goed kunnen afstellen van de balans tussen initiatie en inhibitie er toe dat patiënten minder goed in staat zijn de juiste bewegingen selecteren. Om veranderingen in selectie van beweging bij Parkinson patiënten verder te onderzoeken, gebruikten we in hoofdstuk 8 de bewegingstaak naar verschillende richtingen (uit hoofdstuk 3) en

189


fMRI. We gebruikten juist deze taak omdat bekend is dat voor bewegingen in sommige richtingen meerdere onderarmspieren samenwerken terwijl voor andere bewegingsrichtingen vooral één onderarmspier actief is. Voor de ene groep bewegingsrichtingen moet dus een selectie van meerdere spieren worden aangestuurd door de hersenen terwijl voor de andere groep vooral 1 spier aangestuurd moet worden. Door de hersenactiviteit van de proefpersonen voor deze twee soorten bewegingsrichtingen met elkaar te vergelijken konden we onderzoeken of de basale kernen meer betrokken zijn bij bewegingen in richtingen waarvoor meerdere spieren samenwerken. Ook onderzochten we of het verschil in activiteit in de basale kernen tussen de twee soorten bewegingen bij Parkinson patiënten anders is dan bij gezonde proefpersonen. We vonden inderdaad dat gezonde proefpersonen meer activiteit in de basale kernen hadden tijdens bewegingsrichtingen waarvoor meerdere spieren samenwerken. Voor patiënten vonden we dat de basale kernen niet verhoogd actief waren tijdens de bewegingen waarbij meerdere spieren geselecteerd moeten worden. Ook gebruikten patiënten de onderarmspieren meer tegelijk en voerden patiënten de bewegingen naar richtingen waarvoor meerdere spieren moeten samenwerken minder goed uit. Deze bevindingen wijzen erop dat Parkinson patiënten door veranderingen in de basale kernen minder goed de juiste samenwerkende spieren kunnen selecteren. Om in de toekomst de organisatie van beweging nog beter te begrijpen, bij zowel gezonde personen als patiënten met bewegingsstoornissen, zal er gebruik gemaakt moeten worden van nieuwe technieken. Een voorbeeld hiervan is het meten van hoe verschillende hersengebieden die betrokken zijn bij de organisatie van beweging met elkaar communiceren (hoofdstuk 10). Dit kan nog meer inzicht geven in hoe de basale kernen samenwerken met de (motorische) hersenschors tijdens het aansturen van beweging en ook kunnen dit soort methodes verder inzicht geven in hoe deze samenwerking is veranderd bij Parkinson patiënten. Conclusie Met dit proefschrift hebben we met verschillende bewegingstaken en meettechnieken meer inzicht gekregen in de organisatie van beweging in de hersenen en, in het bijzonder, de rol van de basale kernen hierin. We toonden aan dat Parkinson patiënten de balans tussen initiatie en inhibitie van beweging minder goed kunnen afstemmen. De bevindingen van dit proefschrift geven inzicht in veranderingen in de organisatie van beweging bij Parkinson patiënten, maar leren ons tegelijkertijd dat de balans tussen initiatie en inhibitie belangrijk is om goed te kunnen bewegen. Door nieuwe meettechnieken te gebruiken zal in de toekomst nog beter inzicht verworven worden in de organisatie van beweging.

190

1. NORMAL ORGANIZATION OF MOVEMENT

Recommend Documents