Inhoudsopgave 1. Algemene inleiding .........................................................................................................3 1.1. Definitie..................................................................................................................3 1.2. Pathofysiologie ......................................................................................................3 1.2.1. Ontsteking van de luchtweg bij astma ............................................................3 1.2.2. Structurele veranderingen: remodeling van de luchtweg..............................6 1.2.3. Functionele veranderingen.............................................................................7 1.2.3.1. Hyperreactiviteit van de luchtweg............................................................7 1.2.3.2. Obstructie van de luchtweg ......................................................................8 2. Behandeling ..................................................................................................................11 2.1. Algemeen...............................................................................................................11 2.2. Medicamenteuze behandeling.............................................................................12 2.2.1. Beoordelen en monitoren van de ernst van astma.......................................12 2.2.2. Medicatieschema's voor de onderhoudsbehandeling van astma bij volwassenen .............................................................................................................15 2.2.3. Medicatieschema's voor de onderhoudsbehandeling van astma bij kinderen19 2.2.4. Exacerbaties ..................................................................................................20 2.2.5. Bijwerkingen van astma-medicatie...............................................................21 3. De leukotriënen en leukotrieen receptor antagonisten ..................................................23 3.1. De rol van de leukotriënen in astma...................................................................23 3.1.1. Biosynthese....................................................................................................23 3.1.2. Leukotrieen receptoren .................................................................................23 3.1.3. Biologische eigenschappen...........................................................................24 3.2. Leukotrieen receptor antagonisten ....................................................................24 3.2.1. Anti-leukotriënen (of leukotrieen modifiers) ...............................................24 3.2.2. LTRA's...........................................................................................................25 3.2.3. Rol van de antileukotriënen in de behandeling van astma .........................25 3.2.3.1. Algemeen................................................................................................25 3.2.3.2. In aspirine-geïnduceerd astma................................................................26 3.2.3.3. In inspannings-geïnduceerd astma .........................................................26 4. Klinische evidentie van de LTRA bij astma..................................................................29 4.1. Vraagstelling en methode....................................................................................29 4.2. Klinische studies...................................................................................................30 4.2.1. LTRA's als monotherapie .............................................................................31 4.2.1.1. Vergeleken met placebo .........................................................................31 4.2.1.2 ..................................................................................................................32 4.2.1.3. Kinderen .................................................................................................35 4.2.2. LTRA's in combinatietherapie (toegevoegd aan ICS) .................................37 4.2.2.1. Vergeleken met placebo .........................................................................37 4.2.2.2. Vergeleken met actieve stof ...................................................................39 4.2.2.3. Kinderen .................................................................................................42 4.2.3. LTRA's en aspirine-geïnduceerd astma .......................................................43 4.2.4. LTRA's en inspannings-geïnduceerd astma ................................................44 4.3. Besluit....................................................................................................................46 5. Kosten-effectiviteitsanalyse ..........................................................................................48 5.1. Bespreking van de retrospectieve studies ..........................................................48 5.2. Bedenkingen .........................................................................................................61 5.3. Voorstelling van de resultaten ............................................................................62 6. Besluit............................................................................................................................67 1
Lijst van figuren Figuur 1.1 Pathogenese van astma..................................................................................4 Figuur 1.2 Dosis-responscurve voor het bepalen van de................................................8 Figuur 1.3 Factoren die bijdragen tot luchtstroombeper ............................................10 Figuur 2.1 Classificatie van astma volgens ernst vóór aanvang behandeling............12 Figuur 2.2 Classificatie van astma volgens ernst na aanvang behandeling ...............14 Figuur 2.3 Medicatieschema's naargelang de ernst van het astma.............................16 Figuur 3.1 De arachidonzuurcascade ............................................................................23 Figuur 3.2 De rol van leukotriënen in de pathogenese van astma ..............................24 Figuur 3.3 eindpunten die gebruikt worden om de reactie op inspanning te beschrijven en het effect van behandeling bij kinderen met EIA te beoordelen .......28
2
1. Algemene inleiding 1.1. Definitie
Er bestaan vele definities van astma. Deze werden steeds aangepast en verfijnd naarmate er meer aspecten van de pathofysiologie van deze aandoening bekend werden. Het paradigma is verschoven van primaire disfunctie van het gladde spierweefsel naar reversibele inflammatie van de luchtwegen en omsluit nu irreversibele remodeling van de luchtwegen.1 De meest recente definitie van astma van het “Global Initiative for Asthma” (GINA2; een project in samenwerking met NHLBI, NIH en WHO) geeft de volgende beschrijving: “Asthma is a chronic inflammatory disorder of the airways in which many cells and cellular elements play a role. The chronic inflammation causes an associated increase in airway hyperresponsiveness that leads to recurrent episodes of wheezing, breathlessness, chest tightness, and coughing, particularly at night or in the early morning. These episodes are usually associated with widespread but variable airflow obstruction that is often reversible either spontaneously or with treatment.”2 (NHLBI/WHO Workshop Report2, 2004, p 2) Deze werkdefinitie van astma houdt rekening met de centrale rol die inflammatie speelt in de pathogenese van astma en beschouwt tevens de klinische symptomen die karakteristiek zijn voor deze aandoening. Het verschijnsel van luchtweg-remodeling komt verder in het GINA-rapport aan bod.
1.2. Pathofysiologie De pathofysiologie van astma is bijzonder complex en bovendien nog niet volledig gekend. Er worden regelmatig nieuwe theorieën en modellen voorgesteld, terwijl voorgaande aangepast worden, in vraag gesteld worden of verworpen worden. We hebben ons dan ook beperkt tot de beschrijving van de fundamentele mechanismen, waarbij we ons vooral gebaseerd hebben op het rapport van de GINA-werkgroep2. We zullen het eerst hebben over het ontstekingsproces, aangezien dit in het huidige concept van astmapathogenese centraal staat. Daarna bespreken we de door chronische inflammatie veroorzaakte structurele veranderingen (remodeling) en functionele veranderingen met hyperreactiviteit en luchtwegobstructie als voornaamste kenmerken. Het aandeel van de leukotriënen in de pathofysiologie van astma zal uitvoeriger besproken worden in hoofdstuk 3. 1.2.1. Ontsteking van de luchtweg bij astma
3
Het mechanisme van luchtwegontsteking bij astma bestaat uit een cascade van gebeurtenissen waarbij veel verschillende cellen, factoren en mediatoren betrokken zijn. Deze beïnvloeden elkaar onderling waardoor het karakteristieke ontstekingsproces van astma ontstaat. Bovendien spelen ze ook een rol bij het remodelingproces. De onderstaande pathogenetische cascade komt voornamelijk uit bevindingen met extrinsieka astma, maar de cascade loopt gelijk met intrinsiek astma.
Figuur 1.1 Pathogenese van astma (NHLBI/WHO Workshop Report2, 2004, p 51)
Bronchiale ontsteking en luchtweghyperreactiviteit beginnen met de inhalatie van een omgevingsantigen (figuur 1.1). Het merendeel van het antigen wordt opgeruimd door het mucociliair systeem. Het deel dat niet wordt opgeruimd en de onderliggende epitheellaag binnendringt, wordt onderschept door dendritische cellen. De dendritische cellen gaan dan naar de regionale lymfeknopen, waar ze het antigen in contact brengen met de T- en de B-cellen (cellen van het imuunsysteem).
aIn 40 procent van de gevallen, vooral bij kinderen en jonge volwassenen, is astma geassocieerd met atopie. Bij atopie lokken alledaagse omgevingsallergenen (zoals huisstofmijt, dierlijke proteïnen en pollen) productie van abnormale hoeveelheden IgE antilichamen uit. Het mechanisme van deze vorm van astma is het best gekend en wordt ook wel “allergisch” of “extrinsiek astma” genoemd. Deze vorm van astma is het uitgangspunt voor de beschrijving van het ontstekingsproces.Daarnaast bestaan er ook mensen met intrinsiek astma. Zij vertonen negatieve huidtesten, ze hebben geen klinische of familiale voorgeschiedenis van atopie, hun serumconcentraties van totaal IgE vallen meestal binnen de normale waarden en er is geen bewijs van specifieke IgE-antilichamen die gericht zijn tegen alledaagse allergenen. Hoewel intrinsiek astma een verschillend klinisch profiel heeft dan atopisch astma, lijken ze immunopathologisch zeer sterk op elkaar.
4
De antigenpresenterende cellen (vooral dendritische cellen) activeren de T-lymfocyten door ze in contact te brengen met het antigen. Dit is een belangrijke stap in het genereren van een immuunreactie. Th1- en Th2-lymfocyten zijn afkomstig van dezelfde T-cel precursor. Hun differentiatie naar Th1- of Th2-cellen is afhankelijk van interacties met de omgeving. Als antigenpresenterende cellen het allergeen aanbieden aan de naïeve T-cel precursor in aanwezigheid van IL-12, verloopt de reactie volgens de Th1-cellijn. De ontwikkeling van het Th2-fenotype wordt gereguleerd door IL-4. Het is niet duidelijk wat bepaalt of IL-12 of IL-4 zal overheersen in de immuunreactie. De antigenpresenterende cellen activeren ook de B-lymfocyten. In aanwezigheid van IL4 ondergaat de B-cel verschuiving van isotype (ze wordt een plasmacel) en produceert ze IgE. Dit IgE komt vrij in het bloed en bindt zich aan IgE- receptoren op het oppervlak van mestcellen, perifere bloed basofielen, lymfocyten, eosinofielen, bloedplaatjes en macrofagen. De onmiddellijke reactie is een gevolg van de activering van cellen met allergeenspecifieke IgE moleculen op de receptoren, vooral mestcellen en macrofagen, maar soms ook basofielen. Cross linking van het celgebonden IgE induceert een reeks biochemische
gebeurtenissen.
Dit
resulteert
in
noncytotoxische
secretie
van
voorgevormde mediatoren (afkomstig uit granules), zoals histamine, proteolytische en glycolytische enzymen en heparine, en in het genereren van nieuwgevormde mediatoren zoals prostaglandine PGD2, leukotrieen C4 en adenosine. Deze mediatoren zorgen samen voor contractie van de gladde spieren van de luchtweg en ze stimuleren de afferente zenuwen, mucus hypersecretie, vasodilatatie en microvasculaire lekkage. Tijdens de late reactie stellen geactiveerde luchtwegcellen cytokines en chemokines vrij in de circulatie. Dit stimuleert het vrijkomen van inflammatoire leukocyten, vooral eosinofielen en hun precursoren, vanuit het beenmerg naar de circulatie. Eosinofielen worden in de longen gerekruteerd door chemoattractant-moleculen, die vrijgesteld worden door mestcellen en T-cellen. Eens in de luchtwegen kunnen eosinofielen een resem toxische granules vrijstellen die rechtstreeks schade veroorzaken in het weefsel, gladde spieren doen samentrekken en vasculaire permeabiliteit doen toenemen. Dit leidt uiteindelijk tot de rekrutering van meer eosinofielen en Th2-cellen naar de luchtweg. Deze repetitieve cyclus van weefselbeschadiging en aantrekking van ontstekingscellen wordt uiteindelijk chronisch. Zelfs in afwezigheid van het allergeen blijft de chronische ontsteking bestaan. 5
1.2.2. Structurele veranderingen: remodeling van de luchtweg Remodeling van de luchtwegen is een heterogeen proces dat leidt tot veranderingen in de afzetting van bindweefsel en tot een veranderde structuur van de luchtwegen. Gewoonlijk zijn verschillende structurele veranderingen bij luchtweg-remodeling bij astma betrokken, zoals hypertrofie en hyperplasie van de bronchiale gladde spieren, proliferatie en differentiatie van fibroblasten naar myofibroblasten, subepitheliale afzetting van collageen en fibronectine en verdikking van de lamina reticularis, hyperplasie en metaplasie van epitheliale slijmbekercellen en submucosale klieren en proliferatie van bloedvaten en zenuwen van de luchtwegen. De structurele veranderingen die gebeuren in de wand van de luchtweg kunnen de functie en de reactiviteit van de luchtwegen bij astmapatiënten beïnvloeden (men vindt bijna altijd structurele veranderingen terug in biopsiemateriaal, maar deze komen niet steeds klinisch tot uiting). Destructie en daaropvolgende remodeling van de bronchiale architectuur
zijn
klinisch
waarneembaar
in
een
versnelde
afname
van
de
éénsecondewaarde (of FEV1, het volume lucht dat geforceerd in één seconde wordt uitgeademd, zie infra) op lange termijn en in bronchiale hyperreactiviteit voor verschillende uitlokkende factoren.3,4 Uit in vivo dierlijke modellen blijkt dat de structurele veranderingen bij remodeling een grotere impact hebben op bronchiale hyperreactiviteit dan acute inflammatie.5 Deze structurele veranderingen (remodeling) reageren meestal niet op behandeling met corticosteroïden.3,4,6 Tot voor kort werden de remodeling veranderingen beschouwd als secundaire fenomenen die zich laat in het ziekteproces ontwikkelen ten gevolge van chronische inflammatie. In het artikel van Davies et al.3 wordt een alternatieve visie op astmapathogenese uiteengezet waarbij het belang van de epitheliale mesenchymale trofische unit (EMTU) in het ontstaan van de ziekte wordt benadrukt. Volgens dit model zijn inflammatie en remodeling een gevolg van de toegenomen gevoeligheid voor schade en/of verstoorde wondheling. In het artikel wordt ook gesproken over biopsie-studies van de luchtweg van jonge kinderen, waarin herstructurering van de luchtweg te zien is tot 4 jaar voor de aanvang van symptomen. Dit wijst erop dat het remodelingproces reeds vroeg in de ontwikkeling van astma begint en waarschijnlijk gelijktijdig met ontsteking voorkomt. Ook in het verslag van de GINA-werkgroep wordt EMTU als één van de fundamentele factoren in het remodelingproces beschouwd.
6
1.2.3. Functionele veranderingen1.2.3.1. Hyperreactiviteit van de luchtweg Een belangrijk kenmerk van astma is aspecifieke bronchiale hyperreactiviteit (BHR). De luchtwegen hebben de neiging te vernauwen als reactie op een grote verscheidenheid aan chemische, fysische, fysicochemische en farmacologische agentia en dit reeds bij een concentratie die onvoldoende zou zijn om bij normale personen enige bronchoconstrictie uit te lokken.5,7 Deze hyperreactiviteit van de luchtwegen is de oorzaak van klinische symptomen zoals piepende ademhaling en dyspnoe na blootstelling aan allergenen, koude lucht, inspanning,…8 Deze symptomen kunnen variëren doorheen de dag (circadiane of diurne schommelingen, met een daling van de longfunctie tussen 0.00 en 4.00u) en van dag tot dag. Metingen van bronchiale reactiviteit worden op grote schaal gebruikt voor de diagnose en het monitoren van astma, zowel in epidemiologische studies als in klinische trials.9 De bronchiale reactiviteit is de verandering in luchtwegkaliber die optreedt na inhalatie van een bronchoconstricterend middel. Een hele reeks stimuli kunnen aangewend worden om bronchiale reactiviteit te meten. Deze stimuli lokken op directe wijze een beperking van de luchtstroom uit door de gladde spiercellen van de luchtweg te stimuleren (zoals histamine en methacholine) of op indirecte wijze door in te werken op inflammatoire cellen zoals mestcellen en niet-gemyeliniseerde sensorische neuronen, welke na stimulatie mediatoren vrijstellen die contractie van gladde spieren uitlokken (zoals adenosine, inspanning en niet-isotone aerosols).2,9 De jongste jaren heeft men meer aandacht voor het gebruik van indirecte bronchiale stimuli voor de evaluatie van bronchiale reactiviteit.9 Ze hebben immers het voordeel dat hun werkingsmechanisme meer lijkt op dat van de triggers van bronchoconstrictie die men in het alledaagse leven tegenkomt.2 Naast het brede aanbod aan uitlokkende stimuli, is er ook keuze uit verschillende longfunctie-testen om veranderingen in luchtwegkaliber te meten na provocatie. Bij deze provocatietesten
laat
men
de
persoon
toenemende
doseringen
van
een
luchtwegvernauwende stof inhaleren, terwijl na elke inhalatie een longfunctiemaat gemeten wordt. Op die manier wordt een dosisrespons-curve verkregen (figuur 1.2), die gekarakteriseerd wordt door de positie van de curve (hiermee wordt de sensitiviteit gemeten), de helling van de curve (hiermee wordt de reactiviteit gemeten) en het plateau (hiermee wordt de maximale respons gemeten).7
7
Figuur 1.2 Dosis-responscurve voor het bepalen van de ernst van de hyperreactiviteit
FEV1, het volume lucht dat geforceerd in één seconde wordt uitgeademd, is de meest algemeen aanvaarde longfunctiemaat.2 De mate van BHR wordt hier uitgedrukt als PC20- of PD20- FEV1 , zijnde de concentratie (respectievelijk dosis) van het agens dat een 20%-daling van de FEV1 heeft veroorzaakt ten opzichte van de uitgangswaarde.10 Hoe lager de PC20, hoe hoger de graad van BHR.8 Volgens Postma en Kips10 is een waarde <16mg/ml pathologisch (waarbij een “normale” PC20 niet toestaat mild astma uit te sluiten). Volgens GINA2 wordt dit pas bevestigd door een PC20 van <8mg/ml voor histamine of methacholine. Bovendien is een gedaalde PC20 niet specifiek voor astma, aangezien deze kan voorkomen bij normale individuen (o.a. na een virale infectie) en bij patiënten met andere luchtwegaandoeningen zoals COPD, mucoviscidose en allergische rhinitis.2,10 Hyperreactiviteit van de luchtwegen kan ook aangetoond worden door een toename of zelfs afwezigheid van een maximaal responsplateau op de dosisresponscurve. Bij patiënten met astma ziet men dus een typisch hyperreactief patroon: de dosisrespons-curve voor een bronchoconstricterende stof vertoont een linksverschuiving (hypersensitiviteit), een steilere helling (hyperreactiviteit) en een toegenomen maximale reactie vergeleken met niet-astmatische personen.9 De relatie tussen luchtweghyperreactiviteit, ernst van astma en inflammatoire processen is bijzonder complex. Naast inflammatie wordt ook remodeling vaak vernoemd als een factor die (vermoedelijk) bijdraagt tot de hyperreactiviteit van de luchtwegen. 2,5,9 1.2.3.2. Obstructie van de luchtweg 8
Luchtstroombeperking
bij
astma
is
periodiek
en
kent
vier
vormen:
acute
bronchoconstrictie, oedeem van de luchtweg, vorming van slijmproppen en remodeling van de luchtwegwand
(figuur 1.3). Deze staan allemaal in verband met
luchtweginflammatie. Deze vier vormen worden zowel door de auteurs van het GINArapport2 als door het expert panel van het NAEPP (National Asthma Education and Prevention Program)8 besproken. Acute contractie van bronchiale gladde spieren is de belangrijkste oorzaak van luchtwegvernauwing. Dit kan het gevolg zijn van een IgE-dependente vrijstelling van mediatoren uit de mestcellen van de luchtweg. Mediatoren zoals histamine, prostaglandines en leukotriënen doen de gladde spieren samentrekken. Mediatoren kunnen
ook
vrijkomen
onder
invloed
van
nonsteroïdale
anti-inflammatoire
geneesmiddelen (NSAID's), zoals aspirine. Verder kan ook de hyperreactiviteit van de luchtweg bij astma de oorzaak zijn van acute bronchoconstrictie. Deze hyperreactiviteit kan het gevolg zijn van verschillende stimuli zoals inhalatie van allergenen, inspanning, koude lucht, dampen, chemische stoffen en sterke emoties zoals huilen en lachen. De bronchoconstrictie wordt hier veroorzaakt door een combinatie van verschillende mechanismen zoals directe contractie van gladde spieren, vrijstelling van mediatoren en stimulatie van lokale en centrale neurale reflexen. Oedeem van de luchtwegwand is een tweede vorm van luchtstroombeperking. Vrijgestelde mediatoren veroorzaken toegenomen microvasculaire permeabiliteit en lekkage, die bijdragen tot verdikking van de mucosa en zwelling van de luchtwegwand. Hierdoor neemt de elastische retractiekracht van de luchtweg af, waardoor de maximale respons op luchtwegvernauwende prikkels toeneemt en de luchtstroombeperking groter wordt. Er kunnen ook chronische slijmproppen worden gevormd in het lumen van de luchtweg door een combinatie van toegenomen secreties van slijmbekercellen en submucosale klieren, lekkage van plasmaproteïnen en cellulair debris. Deze sluiten de meer perifeer gelegen luchtwegen af en zijn moeilijk los te maken. Deze slijmproppen kunnen de oorzaak zijn van de persisterende luchtstroombeperking die kan optreden bij ernstig astma. Remodeling van de luchtwegwand is de vierde en laatste vorm van luchtstroombeperking. Langdurige en ernstige luchtwegontsteking kan structurele veranderingen (remodeling) veroorzaken in de luchtwegmatrix. Door deze veranderingen kan de luchtwegobstructie blijvend worden en ongevoelig voor behandeling. 9
Figuur 1.3 Factoren die bijdragen tot luchtstroombeperking bij astma (NHLBI/WHO Workshop Report2, 2004, p7)
Het
GINA-rapport2
bespreekt
naast
de
oorzaken
ook
de
gevolgen
van
luchtwegvernauwing: de weerstand van de luchtweg neemt toe, de expiratoire peak flow of PEFb neemt af bij alle longvolumes, het residueel volume wordt groter, men heeft de neiging te ademen aan een hoger longvolume, etc. Deze veranderingen doen de ademarbeid enorm toenemen. Bovendien leidt de hyperinflatie van de thorax tot verlies van spierefficiëntie. De toename van ademarbeid en het verlies van spierefficiëntie veroorzaken vermoeidheid en kunnen leiden tot uitputting en respiratoir falen.
bPiekstroomsterkte : de maximale stroomsterkte die tijdens maximaal geforceerde expiratie bereikt wordt.
10
2. Behandeling 2.1. Algemeen Astma is een chronische inflammatoire aandoening van de luchtwegen, waarvoor tot op heden nog geen genezing mogelijk is. Wel kan men astma bij de meeste mensen onder controle brengen en houden door een degelijk beleid. De doelstellingen voor een succesvol management van astma werden door de GINA-werkgroep2 geformuleerd: •
De symptomen onder controle brengen en houden
•
Astma-opstoten voorkomen
•
Een normale longfunctie behouden die zo goed mogelijk normale waarden benadert
•
Een normaal niveau van activiteiten, inclusief inspanning behouden
•
Bijwerkingen van astmamedicatie vermijden
•
Irreversibele luchtwegvernauwing voorkomen
•
Astmamortaliteit voorkomen
Deze doelstellingen worden nagestreefd door middel van een 6-delig programma voor astma-management, eveneens opgesteld door de GINA-werkgroep2: 1. Opvoeden van de patiënt zodat een hij/zij actief deelneemt aan het beleid (partnership) 2. Beoordelen en monitoren van de ernst van astma 3. Blootstelling aan risicofactoren vermijden 4. Individuele medicatieschema's opstellen voor de onderhoudsbehandeling van astma 5. Individuele medicatieschema's opstellen voor de behandeling van astma-opstoten 6. Regelmatige follow-up voorzien Patiënteneducatie heeft tot doel de patiënt kennis en vaardigheden bij te brengen, zodat deze in staat is zijn medicatie op een correcte wijze te nemen en aan te passen aan zijn symptomen en longfunctiewaarden, overeenkomstig het persoonlijk medicatieschema dat werd opgesteld in samenwerking met de gezondheidszorgverlener. Patiënteneducatie zal niet enkel een positieve impact hebben op de zelfredzaamheid van de patiënt, maar ook op zijn therapietrouw. Vermijden van risicofactoren is ook een belangrijk onderdeel van het managementprogramma. Door tertiaire preventie kan men astmaopstoten deels voorkomen, waardoor men een grotere controle krijgt over astma, en kan men de nood aan medicatie reduceren. Wij zullen het hier verder enkel hebben over de medicamenteuze behandeling van astma. 11
2.2. Medicamenteuze behandeling2.2.1. Beoordelen en monitoren van de ernst van astma Vooraleer de medicamenteuze behandeling kan gestart worden, zal de arts de ernst van astma beoordelen. Dit gebeurt aan de hand van de frequentie en ernst van de symptomen, de hoeveelheid β2-agonist nodig om de symptomen te verlichten en de longfunctie. Astma kan op die manier worden ingedeeld in vier stappen: (mild) intermittent, mild persisterend, matig persisterend en ernstig persisterend (figuur 2.1). Merk op dat de aanwezigheid van één kenmerk van een categorie voldoende is om de patiënt in die categorie onder te brengen. Een patiënt moet dus ondergebracht worden in de hoogste categorie (meest ernstige graad) waarvan hij een kenmerk vertoont.
Figuur 2.1 Classificatie van astma volgens ernst vóór aanvang behandeling (NAEPP Expert Panel Report, 1997, p 20)8
Om de verschillende astmasymptomen van de patiënt (over een tijdsperiode) te kwantificeren of op te tekenen kunnen gestructureerde vragenlijsten gebruikt worden die
12
ingevuld worden door de patiënt of de zorgverlener. Er werden reeds vele vragenlijsten opgesteld, maar slechts enkele daarvan werden tot nu toe gevalideerd. Een voorbeeld van een gevalideerde vragenlijst is opgenomen in bijlage (bijlage A). Een zorgvuldig toegepaste reeks vragenlijsten kan een gevoelige methode zijn om verslechtering van astma te detecteren. Belangrijke vragen voor het inschatten van de ernst zijn hoe frequent de patiënt noodmedicatie gebruikt en hoe vaak hij nachtelijke symptomen zoals hoesten, piepende ademhaling en kortademigheid ervaart. Ook vragen over hoe frequent de patiënt gehinderd wordt bij het uitvoeren van zijn normale activiteiten kunnen van belang zijn. Aangezien de ernst van astma vaak onderschat wordt door de patiënt, is het belangrijk om bij elke patiënt ook objectieve longmetingen te verrichten. FEV1 en PEF zijn de meest gebruikte longfunctie-metingen voor het beoordelen van de graad van luchtwegvernauwing bij gekende astmapatiënten vanaf 5 jaar. Het meten van FEV1 en PEF gebeurt met de hulp van een spirometer, respectievelijk piekflowmeter, tijdens een geforceerde uitademing. De procedures zijn reproduceerbaar maar inspanningsafhankelijk. De patiënt moet dus degelijke aanwijzingen krijgen over het uitvoeren van de test. Bovendien neemt men de hoogste waarde van 2 of 3 pogingen. Dankzij populatiestudies beschikt men over voorspelde waarden voor FEV1 en PEF volgens leeftijd, geslacht en lengte (bijlage B). Hoewel deze voorspelde waarden voortdurend aangepast worden, geven ze toch een bruikbaar vergelijkingspunt om in te schatten of een bepaalde waarde al dan niet normaal is. De voorspelde waarden voor FEV1 en PEF moeten bovendien ook rekening houden met etnische karakteristieken en extreme leeftijden. Lagere waarden voor longfunctie in vergelijking met de voorspelde waarden, wijzen op luchtwegvernauwing. De ernst van astma kan dus worden weergegeven door de PEF-waarde van de patiënt te vergelijken met de voorspelde waarde, maar aangezien de voorspelde PEF-waarden afhankelijk zijn van het gebruikte merk piekflow-meter en omdat er bovendien grote interindividuele verschillen zijn, wordt bij voorkeur vergeleken met de persoonlijke beste waarde. Er dient opgemerkt te worden dat spirometrie, in tegenstelling tot PEF-monitoring, bijzonder nuttig is bij patiënten met zwaar aangetaste longfunctie (bv. bij ouderen met astma en COPD) omdat PEF-metingen in die gevallen vrij goed kunnen blijven, ondanks sterk verminderde spirometrische waarden. 13
Volgens de GINA-werkgroep zijn de PEF-waarden vroeg in de ochtend het laagst en laat in de avond het hoogst, waardoor de PEF op die momenten moet gemeten worden. De diurne PEF-variabiliteit kan dan berekend worden als het verschil tussen de prebronchodilatorwaarde 's ochtends en de postbronchodilatorwaarde van de avond voordien, uitgedrukt in een percentage van de gemiddelde PEF-waarde over de volledige dag. Volgens het NAEPP expert panel bereikt de peak flow haar hoogste waarde niet 's avonds maar tussen 12u en 14u. Het expert panel merkt verder op dat het waarschijnlijk praktischer en haalbaarder is om de PEF 's ochtends en 's avonds te meten, maar dat de waarden daardoor de neiging hebben de werkelijke circadiane variatie te onderschatten. De PEF-variabiliteit kan ook worden berekend als de laagste waarde van de prebronchodilator PEF in één week, uitgedrukt in een percentage van de persoonlijk beste waarde van de voorbije 2 à 3 weken. Een circadiane variatie in PEF van meer dan 20 % wordt beschouwd als diagnostisch voor astma, de grootte van de variabiliteit is grotendeels evenredig met de ernst van astma. Ook als de patiënt al in behandeling is, moet de ernst van astma regelmatig gemonitord worden. De classificatie van ernst wordt dan gebaseerd op de klinische tekenen die de patiënt vertoont en de fase van dagelijkse behandeling waarin hij zich bevindt (figuur 2.2).
Figuur 2.2 Classificatie van astma volgens ernst na aanvang behandeling (NHLBI/WHO Workshop Report2, 2004, p 76)
Uit figuur 2.2 kunnen we bijvoorbeeld afleiden dat een patiënt met symptomen van mild persisterend astma die de aangewezen onderhoudsbehandeling krijgt voor deze stap, 14
moet beschouwd worden als een patiënt met matig persisterend astma. Zijn behandeling moet dus aangepast worden aan een hogere stap in het medicatieschema. Dit wordt het step-up principe genoemd. Eens astmacontrole bereikt is en behouden werd gedurende een redelijke periode (minimum 3 maanden), dient men te proberen om de therapie af te bouwen (tot de minimumtherapie bereikt wordt die nodig is om het astma onder controle te houden). Dit is het step-down principe. Als controle
behouden blijft, moet
de patiënt
geherclassificeerd worden overeenkomstig de nieuwe onderhoudsbehandeling. De classificatie van de patiënt moet dus voortdurend geëvalueerd worden om step-up of step-down te kunnen toepassen. Het astma mag niet onderbehandeld worden en de neveneffecten van de behandeling dienen in verhouding zijn met de ernst van het astma. 2.2.2. Medicatieschema's voor de onderhoudsbehandeling van astma bij volwassenen Verschillende factoren zullen een invloed hebben op de therapiekeuze, zoals de huidige behandeling van de patiënt, de beschikbaarheid van anti-astmamedicatie, de individuele omstandigheden van de patiënt en de toestand van het gezondheidszorgsysteem. Maar de belangrijkste factor bij het bepalen van de medicamenteuze behandeling is de ernst van het astma bij de patiënt. Controller versus reliever medicatie Controllers zijn geneesmiddelen die behoren tot de onderhoudsbehandeling. Ze moeten langdurig en op regelmatige basis ingenomen worden en dienen om persisterend astma onder
controle
te
houden.
Inhalatiecorticosteroïden
(ICS)
en
langwerkende
bronchodilatoren behoren tot deze categorie. Relievers zijn geneesmiddelen die snel de bronchoconstrictie proberen te verminderen en die zo snel op de symptomen werken. Kortwerkende inhalatie-β2-agonisten behoren tot deze categorie geneesmiddelen.
15
Hieronder volgen de therapieschema's zoals voorgesteld door de GINA-werkgroep (figuur 2.3). Een consensusvergadering van het RIZIV11 over het “Doelmatig gebruik van geneesmiddelen bij astma” volgt dezelfde richtlijnen.
Figuur 2.3 Medicatieschema's naargelang de ernst van het astma (NHLBI/WHO Workshop Report2, 2003, p 115)
Intermittent astma Dus : Symptomen minder dan 1 keer per week (of
2 keer per week volgens NAEPP),
nachtelijke symptomen minder dan 2 keer per maand, korte exacerbaties en normale longfunctie tussen exacerbaties. ==> Een onderhoudsbehandeling is niet nodig voor de meerderheid van de patiënten. Er wordt aangeraden een kortwerkend inhalatie-β2-agonist te gebruiken bij symptomen van dyspnoe. Exacerbaties dienen natuurlijk behandeld te worden volgens de ernst. De zeldzame patiënt met intermittent astma maar met ernstige exacerbaties dient behandeld te worden als een patiënt met matig persisterend astma. 16
Mild persisterend astma Dus : Symptomen meer dan 2 keer per week maar minder dan 1 keer per dag, nachtelijke symptomen meer dan 2 keer per maand maar minder dan 1 keer per week, en normale longfuctie tussen exacerbaties in. ==> Deze patiënten hebben nood aan dagelijkse onderhoudsbehandeling. De voorkeur gaat uit naar ICS. Langwerkende theofyllines, cromonen of leukotriene modifiers zijn mogelijke alternatieven. Matig persisterend astma Dus : Dagelijkse symptomen, exacerbaties die nachtrust en normale activiteit hinderen, nachtelijke symptomen minstens 1 x per week en gestoorde longfunctie tussen exacerbaties in (60% < FEV1 <80% van voorspelde of persoonlijk beste waarden). ==> Een dagelijkse onderhoudsbehandeling met een combinatie van ICS en langwerkende inhalatie-β2-agonisten (en dit 2 maal per dag) geniet de voorkeur. Theofyllines en leukotriene modifiers zijn een alternatief voor de β2 -agonisten in deze combinatie. Een alternatief voor combinatietherapie is een hogere dosis ICS. Ernstig persisterend astma Dus : Dagelijks symptomen, frequente ernstige exacerbaties, frequent nachtelijke symptomen en gestoorde longfunctie (FEV1 < 60 % van voorspelde of persoonlijk beste waarden). ==> Een combinatie van hoge doses ICS en langwerkende inhalatie-β2-agonisten tweemaal per dag is de voorkeursbehandeling. Orale theofyllines, orale β2-agonisten of leukotriene modifiers kunnen de inhalatie- β2-agonisten in deze combinatie vervangen, maar worden veelal bij een combinatie van ICS en langwerkende inhalatie-β2-agonisten gevoegd. Zelfs orale corticoïden worden soms toegevoegd. Ter illustratie : enkele voorbeelden van geneesmiddelen, verkrijgbaar in België. Kortwerkende inhalatie-β2-agonist :
17
Salbutamol (Ventolin, Docsalbuta) in doseeraërosol, 100 µg per dosis, 1-2 dosis bij symptomen. Terbutalinesulfaat (Bricanyl) in turbohaler, 500 µg per dosis, 1 dosis
bij
symptomen. Zoals hierboven gesteld worden deze kortwerkende producten gebruikt bij symptomen. Langwerkende inhalatie- β2-agonist : Formoterolfumaraat (Oxis) in turbohaler, 6 of 12 µg per dosis. Salmeterol (Serevent) in diskus of doseeraërosol, 25 tot 50 µg per dosis. ICS : Budesonide (Pulmicort, Miflonide)in doseeraërosol , turbohaler of in capsules voor inhalatie, 50-200 µg per dosis. Fluticasonpropionaat (Flixotide) in diskus of doseeraërosol, 50, 100, 250 of 500 µg per dosis. Beclometasondipropionaat (Becotide, Qvar) in doseeraërosol of autohaler, 100250 µg per dosis. Mild persisterend astma : 200-400 µg budesonide/beclometasonedipropionaat of 100200 µg fluticasonpropionaat per dag. Matig persiterend astma : > 500 µg budesonide/beclometasonedipropionaat of > 250 µg fluticasonpropionaat per dag. Ernstig astma : 800-2000µg budesonide/beclometasonedipropionaat of 400-1000µg fluticasonpropionaat per dag. Combinaties van langwerkende inhalatie-β2-agonist en ICS : Fluticasonpropionaat + Formoterolfumaraat = Seretide Budesonide + Formoterolfumaraat = Symbicort Theofyllines : Orale theofyllines zijn enkel verkrijgbaar met vertraagde vrijstelling. Voorbeelden van merknamen :Xanthium, Theolair Cromonen : Natriumcromoglycaat in doseeraërosol (Lomudal), 5 mg per dosis. Leukotrieen receptor antagonisten (LTRA's) : 18
Montelukast (Singulair), normale dosis = 10 mg per dag. Ζafirlukast (Accolate, Resma), normale dosis = 2 x 20 mg per dag. Orale corticosteroïden : Methylprednisolon (Medrol) 2.2.3. Medicatieschema's voor de onderhoudsbehandeling van astma bij kinderen Net zoals bij volwassenen vormen ICS de meest effectieve onderhoudsbehandeling. Ze worden aangeraden bij mild persisterend, matig persisterend en ernstig astma. ICS in normale dosis blijken ook bij kinderen veilige produkten: in grote reeksen patiënten wordt geen verhoogd risico op osteoporose en botfracturen noch negatieve impact op groei en totale lichaamslengte gevonden. Kortwerkende inhalatie-β2-agonisten zijn ook hier de meest effectieve bronchodilatoren en dus de voorkeursbehandeling voor acute astmasymptomen. Hieronder volgt, naar analogie met de volwassenen, een opdeling volgens ernst. Het grootste verschil tussen de behandeling van volwassenen en kinderen is de dosis van medicatie. Intermittent astma Geen onderhoudsbehandeling nodig. Kortwerkende inhalatie-β2-agonist bij symptomen. Mild persisterend astma Onderhoudsbehandeling met lage dosis ICS. Alternatieven vormen de theofyllines, cromonen en leukotriene modifiers. Een lage dosis inhalatiecorticoïd bij kinderen is bijvoorbeeld 100-400 µg budesonide per dag. Matig persisterend astma Een gemiddelde dosis ICS is de voorkeurs-onderhoudsbehandeling. Alternatieven zijn combinaties van gemiddelde doses ICS met langwerkende inhalatie-β2-agonist, met theofyllines
of
met
leukotriene
modifiers.
Monotherapie
met
hoge
dosis
inhalatiecorticoïd is een andere mogelijkheid. 19
Een gemiddelde dosis inhalatiecorticoïd bij kinderen is bijvoorbeeld 400-800µg budesonide per dag.
Ernstig astma De voorkeursbehandeling bestaat uit een combinatie van hoge doses ICS en langwerkende inhalatie-β2-agonisten met zonodig ook theofyllines, orale β2-agonisten, leukotriene modifiers of zelfs orale corticoïden. Een hoge dosis inhalatiecorticoïd bij kinderen is bijvoorbeeld > 800 µg budesonide per dag. 2.2.4. Exacerbaties Astma-exacerbaties zijn episodes van progressief toenemende dyspnoe, hoest, piepende ademhaling en/of benauwdheid. Exacerbaties gaan gepaard met een toename van de luchtwegobstructie en kunnen gekwantificeerd worden door meting van PEF of FEV1, welke beide gedaald zijn. Gedaalde PEF of FEV1 zijn trouwens meer betrouwbaar dan symptomen om de ernst van de exacerbatie in te schatten. Een minderheid van de patiënten ervaart symptomen immers slecht en ze kunnen bijgevolg reeds een belangrijke daling in PEF of FEV1 hebben zonder veel symptomen. Merk wel op dat symptomen een daling in PEF of FEV1 kunnen voorafgaan. De ernst van een exacerbatie kan gaan van mild tot levensbedreigend. Verslechtering verloopt meestal geleidelijk (uren tot dagen), maar kan soms zeer snel evolueren (minuten). Acute exacerbaties zijn meestal het gevolg van blootstelling aan een trigger (bv virale infectie of allergeen), tragere exacerbaties kunnen betekenen dat de onderhoudsbehandeling faalt. Volgende risicofactoren identificeren een patiënt met een hoog risico op astmasterfte : gebruik of recent stoppen van systemische corticoïden vroegere spoedopname of hospitalisatie voor een astma-exacerbatie vroegere intubatie voor astma-exacerbatie 20
niet-compliantie psychiatrische of psychosociale problemen Het doel van de behandeling van een exacerbatie is het verbeteren van de oxygenatie, het verminderen van de symptomen en dus het verlichten van de luchtwegobstructie. De behandeling bestaat primair uit het repetitief toedienen van inhalatie-β2-mimetica, het vroeg toedienen van systemische corticoïden en voldoende supplementair zuurstof. Een schema van de behandeling van een astma-exacerbatie werd opgenomen in bijlage (bijlage C). Het huidige GINA-rapport (2003) kent geen rol toe aan het gebruik van LTRA's voor de behandeling van exacerbaties. 2.2.5. Bijwerkingen van astma-medicatie. We bespreken bondig de voornaamste bijwerkingen van de corticoïden, β2-mimetica, theophyllines, cromonen en LTRA's. Systemische corticoïden : osteoporose,
arteriële
Bij langdurig gebruik ernstige bijwerkingen zoals
hypertensie,
diabetes
mellitus,
onderdrukking
van
de
hypothalamische-hypofysaire-bijnier as, cataract, glaucoom, obesitas, huidafwijkingen zoals striae en ecchymosen, spierzwakte... ICS : Voornamelijk lokale bijwerkingen zoals oropharyngeale candidiase, dysfonie en hoesten. Ook ICS worden deels in de bloedbaan opgenomen en er is enige evidentie dat bij langdurige hoge doses ook bijwerkingen zoals bij systemische corticoïden kunnen optreden, hoewel wel in mildere vorm (referenties p 106 – GINA). -2-mimetica : Tachycardie, spiertremoren en milde hypokaliëmie. Theophyllines:
Bijwerkingen
zijn
dosisgerelateerd:
monitoring/serumspiegels
noodzakelijk. Hoofdzakelijk bijwerkingen bij intoxicaties: Gastro-intestinale symptomen zoals nausea en braken. Neurologische symptomen zoals stuipen, met eventueel evolutie naar coma. Cardiale bijwerkingen zoals tachycardie en aritmie. Cromonen : Minimale bijwerkingen zoals hoesten (poedervorm). Smaken wel slecht. LTRA's: Worden meestal goed getolereerd. Kan Churg-Strauss veroorzaken ? = Allergische granulomateuze vasculitis, vorm van polyarteriitis met sterke eosinofilie vnl 21
in de longen, doch ook in hart, nieren en maag-darm-kanaal. De meeste, maar niet alle, Churg-Strauss gevallen zijn wel geassocieerd met een reductie in de dosis van systemische corticoïden. Het oorzakelijk verband tussen LTRA's en Churg-Strauss is nog onduidelijk.
22
3. De leukotriënen en leukotrieen receptor antagonisten 3.1. De rol van de leukotriënen in astma3.1.1. Biosynthese Bij ontsteking, trauma, infectie en contact met allerlei allergenen kan arachidonzuur worden vrijgemaakt uit de celmembranen van diverse ontstekingscellen. Uit dit arachidonzuur kunnen verschillende leukotriënen (leukotrieen (LT) A4, LTB4, LTC4, LTD4 en LTE4) worden gevormd via het enzym 5-lipoxygenase (figuur 3.1). Dit gebeurt in eosinofielen, monocyten, macrofagen, mestcellen, basofielen en in mindere mate ook in endotheliale cellen en T-lymfocyten.
Figuur 3.1 De arachidonzuurcascade (Wenzel12, 2003, p146)
3.1.2. Leukotrieen receptoren
23
Bij de mens werden tot nu toe 4 types membraan leukotrieen receptoren geïdentificeerd en vermoedelijk zal dat aantal in de toekomst nog toenemen. Er zijn 2 LTB4 receptoren, de BLT1 receptor, die aanwezig is op mononucleaire cellen en granulocyten en de BLT2 receptor, die wordt aangetroffen op structurele cellen en lymfocyten. LTC4, LTD4 en LTE4 (de cysteïnyl-leukotriënen of cysLT) activeren de cysLT receptoren 1 en 2 (cysLT1 en cysLT2 receptoren). De cysLT1 receptor komt voor in verschillende organen, waaronder de long, waar ze zich vooral bevindt op gladde spiercellen en macrofagen, maar ook op eosinofielen en monocyten. Activatie van de cysLT1 receptor produceert het merendeel van de biologische effecten die relevant zijn voor de pathofysiologie van astma. Alle LTRA's die tot nu toe ontwikkeld werden, werken in op de cysLT1 receptor. 3.1.3. Biologische eigenschappen LTB4 heeft vooral sterke chemotactische eigenschappen terwijl de cysLT potente bronchoconstrictiva zijn. Het vrijkomen van leukotriënen leidt
tot complexe
inflammatoire reacties zoals is te zien bij astma (maar ook bij mucoviscidose, ARDS,...). De cysLT kunnen de voornaamste symptomen van astma uitlokken: mucus hypersecretie, toegenomen microvasculaire permeabiliteit en oedeem, het verlammen van de ciliaire activiteit, recruteren van ontstekingscellen en neurale dysfunctie (figuur 3.2).
Figuur 3.2 De rol van leukotriënen in de pathogenese van astma (Salvi13, 2001, p1535)
3.2. Leukotrieen receptor antagonisten3.2.1. Anti-leukotriënen (of leukotrieen modifiers)
24
Aangezien leukotriënen een belangrijke rol spelen in astma, is men op zoek gegaan naar geneesmiddelen die inwerken op deze mediatoren. Dit heeft geleid tot twee therapeutische strategieën : enerzijds het ontwikkelen van geneesmiddelen die 5lipoxygenase remmen (de leukotrieen synthese inhibitoren, zoals zileuton), en anderzijds het ontwikkelen van geneesmiddelen die de cysteinylleukotrieen receptoren antagoneren (de leukotrieen receptor antagonisten of LTRA's) (figuur 3.1). 3.2.2. LTRA's Tot nu toe werden er reeds 3 LTRA's ontwikkeld: montelukast, zafirlukast en pranlukast. Aangezien pranlukast niet gecommercialiseerd is in België, zullen we het verder enkel hebben over montelukast en zafirlukast. Montelukast is verkrijgbaar onder de naam Singulair® en wordt geproduceerd door de firma MSD (Merck Sharp & Dohme). De dosering voor volwassenen vanaf de leeftijd van 15 jaar is 1 tablet van 10 mg per dag voor het slapengaan.14 De dosering voor kinderen van 6 tot en met 14 jaar is 1 kauwtablet van 5 mg per dag voor het slapengaan.14 De dosering voor kinderen van 2 tot en met 5 jaar is 1 kauwtablet van 4 mg per dag voor het slapengaan.14 Zafirlukast is verkrijgbaar onder de naam Accolate® (van de firma AstraZeneca) of onder de naam Resma® (van de firma UCB). De gebruikelijke onderhoudsdosis zafirlukast voor volwassenen en kinderen vanaf 12 jaar is 20 mg tweemaal per dag, voor kinderen tussen 5 en 11 jaar is dit 10 mg tweemaal per dag. De veiligheid en efficaciteit van zafirlukast werden niet geëvalueerd bij kinderen onder de 5 jaar. 3.2.3. Rol van de antileukotriënen in de behandeling van astma3.2.3.1. Algemeen Leukotriënen zijn sterke inflammatoire mediatoren die een belangrijke rol spelen in de pathogenese van astma. Het is dus ook logisch dat geneesmiddelen die inwerken op deze mediatoren anti-inflammatoir zijn. Hoewel glucocorticoïden behoren tot de krachtigste ontstekingsremmende geneesmiddelen, kunnen ze de produktie of de vrijstelling van leukotriënen in de luchtwegen van astmatici niet verhinderen. Men kan dus veronderstellen dat leukotrieen synthese inhibitoren of leukotrieen receptor antagonisten een complementaire anti-inflammatoire werking kunnen hebben in de behandeling van astma, en dus ook bijkomend klinisch voordeel kunnen bieden. In het deel van klinische evidentie (4.) zullen we de effectiviteit van de LTRA's nagaan als monotherapie en als combinatietherapie. Bovendien zal ook hun effectiviteit bij aspirine-geïnduceerd astma 25
en bij inspannings-geïnduceerd astma aan bod komen, aangezien in verscheidene bronnen wordt gesuggereerd dat LTRA's in deze settings een bijzondere waarde zouden kunnen hebben. 3.2.3.2. In aspirine-geïnduceerd astma Bij sommige astmapatiënten (met intrinsiek astma, cfr supra) worden astma-exacerbaties en naso-oculaire reacties uitgelokt door aspirine en door alle NSAID's die cyclooxygenase (COX) enzymen inhiberen.15 Dit klinisch syndroom wordt aspirinegeïnduceerd of aspirine intolerant astma (AIA) genoemd. AIA komt voor bij ongeveer 10% van alle volwassenen met astma en treft meer vrouwen dan mannen. Familiaal voorkomen is zeldzaam en de ziekte wordt slechts sporadisch aangetroffen bij kinderen met astma.15 AIA treedt meestal voor het eerst op bij dertigers en veertigers die voorheen niet overgevoelig waren voor aspirine of NSAID's. De reacties beginnen meestal traag, 30 minuten tot 2 uur na inname, en verdwijnen vaak langzaam. De acute bronchoconstrictie die het gevolg is, is vaak ernstig en persisterend. Ook extrapulmonaire symptomen, zoals verstopping van de neus, rhinitis, blozende wangen, angioedeem en gastro-intestinale symptomen kunnen optreden. In verband met de pathogenese van AIA werd het metabolisme van arachidonzuur bestudeerd. Zo stelt de COX theorie15 dat de intracellullaire COX enzymen in de respiratoire cellen geïnhibeerd worden door aspirine of NSAID. Bijgevolg valt de PGE2produktie terug, waardoor het regulerend effect van PGE2 op de biosynthese van leukotriënen wegvalt en er een toegenomen 5-lipoxygenase activiteit ontstaat. Men kwam inderdaad reeds tot de vaststelling dat patiënten met AIA significant verschillen van andere astmapatiënten en mensen zonder astma wat betreft hun toegenomen synthese van cysteïnylleukotriënen bij baseline (vóór blootstelling aan aspirine of NSAID) en dat deze personen tijdens aspirine-geïnduceerde reacties een versnelde synthese van deze mediatoren vertonen. Hoewel deze theorie nog niet bewezen is, zijn er voldoende bewijzen die suggereren dat leukotriënen een centrale rol spelen in AIA. Antileukotriënen zouden dus een bijzondere meerwaarde kunnen hebben bij deze patiënten.15,16,173.2.3.3. In inspannings-geïnduceerd astma (exercise-induced asthma of EIA) Hoewel men zich er al lange tijd van bewust is dat ook inspanning astma-aanvallen kan uitlokken, is het exacte mechanisme nog niet gekend. Een wijdverbreide verklaring is dat tijdens inspanning warmte- en waterverlies optreedt aan het oppervlak van de 26
luchtwegen, wat leidt tot hyper-osmolaire stimulatie van mestcellen, die op hun beurt degranuleren en mediatoren van bronchoconstrictie vrijstellen.18 Bijgevolg hebben stoffen die mestcellen stabiliseren of die de mediatoren die ze vrijstellen antagoneren, dus het potentieel om EIA te voorkomen. In het artikel van Price18 worden deze verschillende stoffen besproken. Hij schrijft dat het inhaleren van een β-agonist of cromoon voorafgaand aan de inspanning gewoonlijk inspannings-geïnduceerde bronchoconstrictie zal voorkomen, maar dat de duur van bescherming met salbutamol, terbutaline en cromonen minder is dan 4 uur. Dit is vooral bij kinderen nadelig, aangezien zij de hele dag door actief zijn en het dus niet praktisch is als ze voor elke inspanning medicatie moeten nemen. Dan heeft hij het over de langwerkende β-agonisten formoterol en salmeterol, die tot 12 uur bescherming zouden bieden tegen inspanningsgeïnduceerde bronchoconstrictie.18 Dit impliceert dat medicatie die men 's morgens neemt de hele dag door beschermt tegen de effecten van fysische activiteit. Price18 vermeldt echter twee nadelen: het bronchodilaterend effect van β-agonisten is waarschijnlijk leeftijdsgebonden (bij jonge kinderen zou het effect minder groot zijn) en de duur van het beschermend effect van een langwerkende β-agonist zou afnemen als deze geneesmiddelen regelmatig genomen worden. Tenslotte vernoemt deze auteur de LTRA's, die ook goede bescherming zouden bieden tegen EIA. Bovendien zou regelmatige inname van deze stoffen niet geassocieerd zijn met tolerantie en verlies van beschermend effect.18 De 3 voornaamste eindpunten die gemeten worden na een standaard inspanningstest om het beschermend effect van de behandeling na te gaan zijn maximum FEV1-afname, recuperatietijd en gebied boven de curve (area above the curve, of AAC) (figuur 3.3). Vaak spreekt men over gebied onder de curve (area under the curve, AUC). Deze twee benamingen refereren echter naar hetzelfde gebied. Dit zijn dan ook de eindpunten die zullen beschouwd worden in de rubriek “inspanningsgeïnduceerd astma” in het deel van klinische evidentie (zie 4.2.4.). • Maximum FEV1-afname: maximale bronchoconstrictie en daardoor maximale FEV1afname vanaf baseline (dus vóór inspanning) wordt uitgedrukt als een procentuele verandering en wordt meestal 5 à 10 minuten na de inspanning bereikt. • Recuperatietijd: het duurt 15 minuten tot een uur vooraleer de longfunctie terugkeert naar de baseline-waarde. De recuperatietijd wordt meestal uitgedrukt als de tijd die 27
FEV1 nodig heeft om van maximum-afname terug te keren naar 5% van de baselinewaarde. • Gebied boven de curve (AAC): dit wordt berekend aan de hand van een reeks FEV1metingen na inspanning. De AAC die men verkrijgt door een reeks metingen van procentuele FEV1-afname vanaf baseline (vóór inspanning) in de loop van 1 uur na het voltooien van de inspanningstest (AAC0-60 min ), representeert de gecombineerde impact van maximum afname en recuperatietijd (geeft met andere woorden de mate en de duur van de bronchoconstrictie weer).
Figuur 3.3 eindpunten die gebruikt worden om de reactie op inspanning te beschrijven en het effect van behandeling bij kinderen met EIA te beoordelen: (a) maximum FEV1-afname; (b) recuperatietijd; (c) area above the curve (Price18, 2001, p13).
28
4. Klinische evidentie van de LTRA bij astma 4.1. Vraagstelling en methode In dit hoofdstuk zullen we de effectiviteit van montelukast (MONT) en zafirlukast (ZA ) bestuderen aan de hand van gepubliceerde artikels over deze LTRA's. We zullen vergelijken met placebo en met actieve produkten die als eerstelijnsbehandeling worden voorgesteld in de richtlijnen2,8. Op die manier willen we te weten komen in welke klinische setting(s) deze produkten een therapeutische meerwaarde kunnen hebben voor de behandeling van astma. Om relevante artikels te selecteren hebben we gebruik gemaakt van Medline. We brachten combinaties in van verschillende termen: “asthma and trial and (montelukast or zafirlukast)” / “asthma and (cost* or economic*) and (montelukast or zafirlukast)”. Bovendien werden de beperkingen “human” en “english” ingevoerd. Op die manier kregen we met medline 44 hits (tot 10 februari 2004). Na exclusie van de artikels die meer dan 1 keer voorkwamen (2), een studie over pranlukast (1), studies over rinitis, migraine, mucoviscidose, gastroenteritis, dermatitis of bronchiolitis (8), een artikel gepubliceerd in het West-African-journal-of-medicine en een in het Israel-MedicalAssociation-journal, 2 artikels die geen gegevens bevatten over klinische evidentie en een studie met desloratadine (H1-antihistaminicum) als actieve comparator, resteerden er nog 28 artikels. Verder werden ook twee reviews gebruikt uit de Cochrane database.19,20 Tenslotte werden de literatuurlijsten van de reeds ingezamelde werken grondig doorgenomen waardoor extra referenties werden bekomen. De reviews die gevonden werden met behulp van Medline21-25 werden niet gebruikt omdat studies met de leukotrieen synthese inhibitor zileuton vaak een wezenlijk deel uitmaakten van deze reviews. We gingen wel telkens de literatuurlijst na en selecteerden de meest relevante artikels. De bevindingen uit de reviews van de Cochrane database19,20 werden wel overgenomen zonder de afzonderlijke artikels te ontrafelen. Hierin waren enkel studies met LTRA's (en dus niet met leukotrieen synthese inhibitoren) als testmedicatie opgenomen. De tweede zoekopdracht, “asthma and (cost* or economic*) and (montelukast or zafirlukast)”, leverde om twee redenen bruikbare artikels op voor het deel van klinische evidentie. Ten eerste gaat het vaak om observationele studies. Deze hebben een hoge 29
externe validiteit en kunnen dus een extra bevestiging zijn van de resultaten van klinische trials, die vooral gericht zijn op interne validiteit. Ten tweede geven ze vaak meer informatie over het aantal hospitalisaties en exacerbaties dan klinische studies, doordat hun onderzoeksperiode langer is en hun onderzoekspopulatie groter. De kosten-gegevens van deze studies zijn in dit deel niet van doorslaggevend belang, maar ze worden wel vermeld. Twee kosten-effectiviteitsstudies26,27 waren volledig gebaseerd op de resultaten van een klinische trial28,29. Deze kosten-effectiviteitsstudies26,27 werden in dit hoofdstuk dan ook niet verwerkt, maar ze komen wel in hoofdstuk 5 aan bod (kosten-effectiviteitsanalyse). In dit hoofdstuk worden wel de resultaten van beide klinische trials28,29 besproken. Op 20 januari 2005 hebben we opnieuw de zoekopdrachten “asthma and trial and (montelukast or zafirlukast)” en “asthma and (cost* or economic*) and (montelukast or zafirlukast)” ingevoerd in Medline. Het bleek echter dat de RUG intussen geen toegang meer had tot deze database. We hebben dan dezelfde zoekopdrachten ingevoerd via Pubmed om de studies te bekomen die het voorbije jaar werden gepubliceerd. We verkregen 18 hits. Na exclusie van 4 reviews, 1 artikel gepubliceerd in het Indian Journal, een artikel dat 2 keer voorkwam, artikels over rinitis, pancreatitis en migraine en drie artikels met onbruikbare parameters (IgG, refill persistence en safety), resteerden er 6 artikels. 2 van deze 6 artikels waren kosten-effectiviteitsstudies30,31 die volledig gebaseerd waren op de resultaten van klinische studies. Deze 2 artikels werden bijgevolg niet gebruikt in het deel van klinische evidentie. De overige 4 artikels32-35 werden wel gebruikt in dit hoofdstuk.
4.2. Klinische studies Bij het lezen van de studies rees al gauw de vraag naar de relatieve belangrijkheid van de verschillende parameters. Na wat grasduinen in de bestaande literatuur hieromtrent, bleek dat, aangezien astma zo'n complexe ziekte is, er geen enkele parameter is die een globale beoordeling geeft van de reactie op de behandeling. Om de effectiviteit
van een
behandeling te beoordelen moet men dus veranderingen in meerdere parameters nagaan. Bovendien moet men zich bewust zijn van de sterktes en zwakheden van de verschillende parameters (zoals de goede reproduceerbaarheid van spirometrie en de moeilijkheid om deze longfunctietest bij jonge kinderen correct uit te voeren). Verder hebben we zoveel mogelijk aandacht gegeven aan harde eindpunten zoals aantal exacerbaties,
aantal 30
hospitalisaties en quality adjusted lifeyears (QALY's), die allen een directe maat zijn van klinisch voordeel. We hebben de studies ondergebracht in een aantal rubrieken (monotherapie, combinatietherapie,...) en subrubrieken (vergeleken met placebo of actieve stof). Soms gaat het in de studies zowel over volwassenen als over tieners (en kinderen). Wanneer de studie enkel jonge kinderen of
tieners onderzocht, werd ze ondergebracht in de subrubriek
“kinderen”. Aan het einde van dit hoofdstuk gaan we de effectiviteit van de LTRA's in 2 specifieke settings na: in aspirine-geïnduceerd astma en in inspannings-geïnduceerd astma. Het wordt immers door verscheidene bronnen gesuggereerd dat de anti-leukotriënen vooral in deze gevallen een klinische meerwaarde zouden kunnen hebben. Omwille van de leesbaarheid werden in dit hoofdstuk enkel de voornaamste resultaten vermeld. Meer informatie over de studies en hun resultaten werd opgenomen in bijlage (bijlage D). 4.2.1. LTRA's als monotherapie4.2.1.1. Vergeleken met placebo Voor deze rubriek werden door middel van de zoekopdrachten in Medline geen artikels gevonden. We hebben er verder ook niet actief naar gezocht, aangezien de effectiviteit van de LTRA's tegenover placebo als monotherapie niet meer in vraag gesteld wordt. Via Pubmed hebben we wel een artikel gevonden van Spector en Tan32, waarin de effectiviteit van LTRA's onderzocht wordt bij de hoest-variant van astma. De hoestvariant van astma wordt gedefinieerd als astma met hoest als voornaamste symptoom en met minimaal wheezing of dyspneu. In deze studie kregen 14 patiënten gedurende 4 weken MONT 10 mg of placebo toegediend. De gemiddelde procentuele verandering van baseline voor dagelijkse hoestfrequentie was reeds tegen het einde van de tweede week significant verbeterd in de behandelingsgroep tegenover de placebogroep. Als secundaire parameters werden QOL en FEV1 nagegaan. De astma QOL toonde verbetering voor alle 8 patiënten in de behandelingsgroep tegenover voor slechts 2 van de 6 patiënten in de placebogroep. Tenslotte was er geen significant verschil in gemiddelde procentuele verandering van baseline FEV1 tussen beide groepen doorheen de studie. Uit de studie bleek dus dat montelukast effectief was voor de behandeling van de hoest-variant van astma.
31
4.2.1.2. Vergeleken met actieve stof De gangbare onderhoudsmedicatie bij persisterend astma is een ICS. We zullen dan ook behandeling met een ICS vergelijken met behandeling met een LTRA. In het Cochrane Review19 van 14 trials komen Ducharme en Hicks tot de conclusie dat het gebruik van LTRA's (als monotherapie) bij symptomatische volwassen patiënten met mild tot matig astma minder effectief is dan het gebruik van ICS voor het behouden van astma-controle. Het bleek immers dat patiënten behandeld met LTRA's 60% meer kans hadden op een exacerbatie die behandeling met systemische steroïden vereiste. Bovendien werden significante verschillen genoteerd ten voordele van ICS voor de meeste secundaire uitkomsten zoals verbetering in FEV1, symptoomscores, nachtelijk ontwaken, gebruik van noodmedicatie, symptoomvrije dagen, rescue-vrije dagen en quality of life.
Deze resultaten kunnen niet veralgemeend worden tot kinderen,
aangezien in de enige pediatrische trial, die weinig gegevens over secundaire uitkomsten gaf, geen verschil tussen de groepen werd geobserveerd. Wat betreft het aantal patiënten met een exacerbatie die een hospitalisatie vereiste, waren er geen significante verschillen tussen de groepen. In de 4 bestudeerde klinische studies28,29,36,37 (allen prospectief en dubbelblind) kwam men tot dezelfde conclusie, namelijk dat behandeling met fluticasone propionaat (FP) effectiever is dan behandeling met LTRA's. Alle studies vergelijken het aantal exacerbaties in de groep behandeld met ICS met de groep behandeld met LTRA. In de studie van Calhoun et al.28 zijn er geen exacerbaties in de groep patiënten behandeld met de combinatie FP+SALM, tegenover 11.5% exacerbaties in de groep behandeld met MONT. Het verschil is significant. In de andere drie studies is het verschil telkens niet statistisch significant, maar worden er wel steeds minder exacerbaties geobserveerd in de groep behandeld met ICS: 4% met FP versus 6% met ZA (Bleecker et al.)29, 4% met FP versus 8% met MONT (Busse, Raphael et al.)36 en 4% met FP versus 12% met ZA (Busse, Wolfe et al.)37. De studie van Bleecker et al.29 geeft geen informatie over de patiëntentevredenheid of over QOL. In de andere drie studies is de algemene tevredenheid van de patiënten met de studiemedicatie telkens significant groter in de ICS-groep dan in de LTRA-groep: 81% met FP+SALM versus 58% met MONT bij Calhoun et al.28, 85% met FP versus 65%
32
met MONT bij Busse et al.36 en wel significant maar niet nader gespecifieerd in de andere studie van Busse et al.37. Geen enkele van deze vier studies geeft informatie over het aantal hospitalisaties. De studies van Bleecker et al.29 en Busse et al.36 gaven verder een significant beter resultaat voor FP wat betreft toename ochtend FEV1, PEFAM, PEFPM, percentage symptoomvrije dagen, percentage nachten zonder ontwaken en gebruik van noodmedicatie in vergelijking met ZA29 en MONT36. Ook een andere studie van Busse et al.37 verkreeg voor deze parameters significant betere resultaten met FP dan met ZA. Deze 3 studies29,36,37 waren trouwens opgenomen in het Cochrane review. In de studie van Calhoun et al.28 observeerde men dat ook de combinatie van FP+SALM resulteerde in een significant grotere toename in ochtend FEV1, PEFAM, PEFPM, percentage symptoomvrije dagen, percentage rescue-vrije dagen en percentage nachten zonder ontwaken vergeleken met MONT. In elke studie28,29,36,37 kwam men tot de bevinding dat de totale incidentie van bijwerkingen gelijkaardig was in beide behandelingsgroepen. Men moet er zich wel van bewust zijn dat de bijwerkingen die typisch geassocieerd worden met ICS zoals onderdrukking van de groei, osteopenie en onderdrukking van de bijnier niet werden gemeten in deze trials. We kunnen de resultaten van bovenstaande klinische trials aanvullen met de resultaten van vijf retrospectieve, observationele, economische studies.33,38-41 De voornaamste parameter in deze economische studies is uiteraard het kostenverschil. Vier van de vijf bestudeerde studies, namelijk deze van Pathak, Davis en Stanford39, Stempel, Meyer, Stanford en Yancey40, Stempel, Mauskopf, McLaughlin, Yazdani en Stanford 41 en Orsini, Limpa-Amara, Crown, Stanford en Kamal33 komen tot de conclusie dat ICS geassocieerd zijn met significant lagere astma-gerelateerde kosten dan LTRA's. De vijfde studie (Bukstein, Henk en Luskin)38 vindt een gelijkaardige gemiddelde toename in totale astma-gerelateerde uitgaven voor FP en voor MONT, maar een significant grotere gemiddelde toename in totale astma-gerelateerde apotheekuitgaven voor patiënten in de MONT-groep. In de vier studies die het effect van de behandeling op het aantal hospitalisaties nagaan, blijkt behandeling met FP telkens geassocieerd te zijn met een lager risico op hospitalisatie dan behandeling met LTRA. Stempel et al.40 merken een significant (P=0.0232) lager risico (70%) met FP dan met ZA en ook Orsini et al.33 komen tot de 33
vaststelling dat patiënten in de FP-groep significant minder risico hadden voor een astma-gerelateerde hospitalisatie (OR, 0.117; P=0.04) dan patiënten in de MONT-groep. In een andere studie zien Stempel et al.41 een niet significant lager risico met FP dan met MONT (adjusted odds ratio 0.4, P=0.153). Pathak et al.39 merken een 3.4 voudig groter risico met ZA en een 1.9 voudig groter risico met MONT, significantie is niet vermeld. De studies bevatten geen informatie over het aantal exacerbaties, noch over QOL. Wat betreft het aantal bezoeken aan de spoedopname, lopen de resultaten uiteen. De studie van Pathak et al.39 vindt een risicotoename van 80% met ZA versus FP en een risicoafname van 10% met MONT (significantie niet vermeld). In de ene studie van Stempel et al.40, was FP geassocieerd met een 49% gereduceerd risico (P= 0.0546, niet significant) in vergelijking met ZA. In de andere studie van Stempel et al.41, was er geen significant verschil in aantal bezoeken aan de spoedopname tussen de 2 behandelingsgroepen (FP en MONT). In de studie van Stempel et al.41 daalde het gebruik van kortwerkende β2-agonisten sterker in de MONT-groep dan in de FP-groep (5.4% daling versus 4.8%, significantie niet vermeld). Ook in de studie van Bukstein et al.38 was er een lagere toename van het aantal voorschriften voor β2-agonisten/jaar in de MONT-groep dan in de FP-groep (0.19 versus 0.66, P=0.03). Voor het gebruik van orale steroïden werden geen significante verschillen in wijziging geobserveerd tussen FP- en MONT-groepen.38,41 Tenslotte kregen significant minder patiënten in de FP-groep een leukotrieen modifier (LM) of een ander ICS voorgeschreven dan LTRA-patiënten.39,41 Deze bijkomende onderhoudsbehandeling kwam er in de FP-groepen bovendien ook minder snel.39,41 Enkel in de studie van Bukstein et al.38 wijzigden meer patiënten in de FP-groep hun controletherapie dan in de MONT-groep (4% versus 0%). Opmerking: Deze observationele studies zijn in de eerste plaats ontworpen om verschillen in kosten te detecteren. Vaak is de onderzoekspopulatie te klein om significante verschillen tussen de behandelingsgroepen te ontdekken in andere parameters, zoals gebruik van voorzieningen, maar toont ze enkel tendensen. Tenslotte vermelden we nog de resultaten van twee retrospectieve, observationele studies. In de studie van Allen-Ramey, Duong, Riedel, Markson en Weiss34, worden de effecten van MONT versus FP vergeleken. Hoewel de studie-opzet voldoende power had
34
om verschillen tussen de behandelingsgroepen te detecteren wat betreft astmagerelateerde ED-visits, gebruik van β2-agonisten en orale corticoïden, heeft men geen verschillen gevonden. De studie had onvoldoende power om verschillen in hospitalisaties te detecteren tussen beide groepen. In de studie van Armstrong en Malone42, worden de effecten van FP versus LM (montelukast, zafirlukast en zileuton) vergeleken. Ze merkten dat patiënten in de LM-groep significant méér voorschriften van de studiemedicatie binnenbrachten en significant méér kortwerkende
-agonisten
gebruikten dan patiënten in de FP-groep. Bovendien kregen patiënten in de LM-groep significant méér andere ICS voorgeschreven dan patiënten in de FP-groep. BESLUIT: De resultaten van bovenstaande observationele studies (real-world setting) bevestigen de bevindingen van verschillende gerandomiseerde klinische studies. Doordat de consistente resultaten in deze twee verschillende studiedesigns elkaars resultaten bevestigen, verhoogt de veralgemeenbaarheid van de uitkomsten. Dit pleit dus voor het volgen van de gangbare richtlijnen van de National Institutes of Health en ondersteunt bijgevolg het gebruik van ICS (vooral FP) als eerstelijns-onderhoudsbehandeling voor effectief astma-management. 4.2.1.3. Kinderen Met behulp van Medline werden er slechts 2 (prospectieve, dubbelblinde) studies gevonden die we kunnen onderbrengen in deze rubriek: Stelmach, Jerzynska en Kuna43 en Stelmach, Jerzynska en Kuna44. Beide studies zijn prospectief en dubbelblind en concentreerden zich op ontstekingsmerkers in het serum. Behandeling met MONT bleek telkens superieur aan behandeling met placebo. Deze studies hebben echter een beperkt belang voor deze thesis, aangezien ze geen rechtstreekse informatie bevatten over longfunctie of klinische effectiviteit, noch over exacerbaties, hospitalisaties of QOL. Door nazicht van de literatuurlijsten van reeds bekomen studies ontdekten we nog twee (prospectieve, dubbelblinde) studies, uitgevoerd door Knorr et al.45 en Knorr et al.46, die wel interessante informatie bevatten. In de eerste studie (Knorr et al.)45 kregen kinderen van 6 tot 14 jaar 5 mg MONT per dag toegediend of placebo. Er was een statistisch significante toename in FEV1 bij patiënten behandeld met MONT in vergelijking met placebo. Er waren ook statistisch significante verbeteringen voor frequentie van βagonist gebruik, PEFAM gemeten in het ziekenhuis en pediatrische astma-gerelateerde
35
quality-of-life-score. Bovendien nam het aantal dagen met astma-exacerbaties significant af in de groep die werd behandeld met MONT. Tijdens deze studie werd tot 39% van de patiënten gelijktijdig behandeld met ICS. Het effect van MONT op FEV1 en gebruik van β-agonisten was gelijkaardig in de subgroep patiënten die tegelijk ook ICS namen. In de tweede studie (Knorr et al.)46 kregen kinderen van 2 to 5 jaar éénmaal daags 4 mg MONT toegediend of placebo. Het voornaamste doel van deze studie was het nagaan van het veiligheidsprofiel van MONT. De auteurs kwamen tot de conclusie dat MONT over 't algemeen goed verdragen wordt, zonder klinisch belangrijke bijwerkingen. Bovendien merkte men een significante verbetering wat betreft het aantal dagen zonder astma, het aantal dagen met gebruik van β-agonist, het aantal patiënten met nood aan orale corticosteroïden en astmasymptomen overdag en 's nachts in vergelijking met placebo. Er werden geen significante verschillen geobserveerd tussen de behandelingsgroepen voor het aantal patiënten met minstens 1 astma-exacerbatie (hoewel numeriek minder in de MONT-groep), noch voor astma-gerelateerde quality-of-life score (hoewel deze beter was in de MONT-groep). Ook in deze studie nam een deel van de patiënten gelijktijdig ICS en ook hier was het effect van MONT consistent, onafhankelijk van gelijktijdige behandeling met ICS. Geen van beide studies bevatte informatie over het aantal hospitalisaties. Tenslotte vonden we ook 2 studies uitgevoerd bij kinderen, waarin een LTRA als monotherapie werd vergeleken met een actieve stof. De eerste studie is van Piacentini et al.47, waarin het effect van de behandeling met MONT op uitgeademde NO-levels werd vergeleken met behandeling met inhalatie FP. De auteurs bemerkten geen significant verschil tussen beide groepen, maar merken op dat dit zou kunnen te wijten zijn aan de kleine sample size (slechts 16 kinderen deden mee aan de studie). De andere studie is van Stelmach, Majak, Jerzynska, Stelmach en Kuna35. Hier werden 256 kinderen van 6 tot 18 jaar gedurende 4 weken behandeld met triamcinolone acetonide, nedocromil of MONT. MONT en triamcinolone waren niet significant verschillend wat betreft totale astma symptoomscore, FEV1 en eosinofieltelling. Triamcinolone had wel een significant groter effect op de PC20H (een parameter voor bronchiale hyperreactiviteit) dan MONT en scoorde ook beter wat betreft gebruik van β-agonisten. Deze studies bevatten geen informatie over hospitalisaties, exacerbaties of QOL.
36
BESLUIT: Het aantal studies met kinderen die de effectiviteit van LTRA's nagaan is bijzonder schaars. Bovendien wordt vaak het effect op ontstekingsmerkers in het serum onderzocht en krijgt men geen informatie over rechtstreekse parameters van klinisch voordeel. De twee studies die hierover wel informatie geven45,46, tonen, net zoals bij volwassenen, betere resultaten met montelukast dan met placebo. Over de effectiviteit van LTRA's als monotherapie in vergelijking met ICS, kunnen we, bij gebrek aan meer gegevens, hier nog geen besluiten trekken. Er is momenteel echter geen reden om aan te nemen dat de resultaten anders zouden zijn dan bij volwassenen. We veronderstellen dus dat behandeling met ICS ook bij kinderen effectiever is dan behandeling met LTRA's. 4.2.2. LTRA's in combinatietherapie (toegevoegd aan ICS) Hoewel ICS effectief zijn voor het onder controle houden van astma-symptomen bij vele patiënten, blijven sommigen symptomatisch ondanks behandeling met ICS. Bij deze patiënten kan men een tweede onderhoudsmedicatie toevoegen of de dosis ICS verhogen. De GINA-richtlijnen geven aan dat men als additionele therapie best een langwerkende β2-agonist kiest. Het toevoegen van een LTRA is echter een alternatief. We zullen nagaan welke van de twee additionele therapieën de meest effectieve is. Daarna vergelijken we de effectiviteit van LTRA's toegevoegd aan een ICS met het verdubbelen van de dosis ICS. Maar eerst vergelijken we het toevoegen van een LTRA aan ICS met het toevoegen van placebo. 4.2.2.1. Vergeleken met placebo We leggen de resultaten van vijf prospectieve, dubbelblinde, klinische studies naast elkaar. In een eerste studie onderzoeken Robinson, Campbell en Barnes48 100 patiënten met chronisch astma die symptomatisch waren ondanks behandeling met ICS en additionele therapie. De studiepopulatie was representatief voor een hospitaal-setting: de meesten hadden matig tot ernstig astma, ze namen bijna allemaal hoge dosissen ICS en velen namen ook additionele therapie (langwerkende β2-agonisten, theophylline of orale corticosteroïden). Ze kregen bovenop hun bestaande therapie 2 weken placebo of MONT 10mg toegediend. De auteurs observeerden geen significante verschillen in symptoomscores, noodgebruik van inhalatie β2-agonisten, PEFAM en PEFPM tussen de 2 groepen. In het studie-opzet waren rokers echter niet uitgesloten en was er inclusie van patiënten met gedeeltelijk irreversibele luchtwegobstructie. Dit kan ertoe bijgedragen hebben dat het
37
effect van MONT onderschat werd. Geen informatie over hospitalisaties, exacerbaties of QOL. Twee ander studies observeerden wel bijkomende astma-controle met de toevoeging van AL. Laviolette et al.49 onderzochten 642 patiënten met intermittent of persisterend astma die symptomatisch waren ondanks behandeling met inhalatie beclomethasone 200 g 2x/dag. Na 16 weken behandeling met placebo of MONT 10 mg, bleek dat de toevoeging van MONT aan ICS resulteerde in een significante verbetering in FEV1, dagelijkse symptoomscore, PEFRAM en nachtelijk ontwaken in vergelijking met beclomethasone alleen. Bovendien ervaarden patiënten in de MONT-beclomethasone-groep minder dagen met astma-exacerbaties (een afname van 25%). Ook PEFRPM en gebruik van β2agonisten vertoonde een gunstiger tendens met de combinatietherapie. Deze studie gaf geen informatie over aantal hospitalisaties, noch over QOL, hoewel meer patiënten zich significant beter voelden in de MONT-groep (68.4% vs 54.1%). De globale beoordeling van de patiënten vertoonde gelijkaardige resultaten, maar bereikte geen statistische significantie. Virchow, Prasse, Naya, Summerton en Harris50 onderzochten 368 patiënten die symptomatisch waren ondanks behandeling met hoge dosis ICS (beclomethasone 1200 g/dag of equivalent). Na 6 weken behandeling met ZA 80 mg 2x/dag of placebo bovenop de bestaande therapie, stelde men een significante verbetering vast in de ZAgroep voor FEV1 en PEFRAM, en een significant grotere afname voor astmasymptoomscore en gebruik van β2-agonisten. Bovendien was er een significante afname van het risico op een astma-exacerbatie: 20% van de patiënten die behandeld werden met ZA hadden 1 of meer exacerbaties tegenover 29% van de patiënten in de placebo-groep (P=0.046). Het aantal patiënten met meerdere exacerbaties tijdens deze studieperiode was 6 (3.4%) in de ZA-groep versus 24 (13.0%) in de placebo-groep. Deze studie gebeurde echter met een hogere dan toegelaten dosis ZA (4x de standaarddosis). Geen informatie beschikbaar over hospitalisaties of QOL. De laatste twee studies bestuderen het toevoegen van AL aan standaardtherapie bij patiënten die binnenkomen op spoedopname met acuut astma. Camargo, Smithline, Malice, Green en Reiss51 onderzoeken het effect van toevoeging van intraveneus MONT 7 mg en 14 mg aan standaardtherapie bij 194 patiënten. Er was een significante verbetering merkbaar in FEV1-respons bij de groep die MONT kreeg toegevoegd, vanaf
38
het eerste gemeten tijdspunt (10 minuten) en gedurende tenminste 2 uur. Verder kreeg die groep patiënten minder vaak corticosteroïden toegediend en was er een tendens waarneembaar tot verminderd gebruik van β2-agonisten. Er was ook neiging tot minder treatment failures (gedefinieerd als hospitalisaties, nood aan uitgesloten medicatie of nood aan meer dan 6 u actieve behandeling na toediening van studiemedicatie). Geen informatie over QOL. In de studie van Silverman, Chen, Bonuccelli en Simonson52 werd bij 641 patiënten ZA 20 mg, ZA 160 mg of placebo toegevoegd aan de standaardtherapie. De auteurs merkten dat FEV1 significant verbeterde en dyspnoe significant daalde in beide ZA-groepen in vergelijking met de placebo-groep. Verder was er in de ZA 160 mg-groep een tendens tot minder admissions (nood aan bijkomende observatie op spoedopname of hospitalisatie) vergeleken met placebo. Ook hier geen informatie over QOL. BESLUIT: Eén studie (Robinson et al.)48 ontdekte geen significant verschil met placebo indien montelukast werd toegevoegd aan ICS. In deze studie-opzet waren rokers echter niet uitgesloten en was er inclusie van patiënten met gedeeltelijk irreversibele luchtwegobstructie. Dit kan ertoe bijgedragen hebben dat het effect van montelukast onderschat werd. Bovendien was de onderzoekspopulatie vrij klein (n=100) en de studieduur vrij kort (2 weken behandeling). In de vier andere studies49-52 bemerkte men met de toevoeging van een LTRA wel een significant beter resultaat voor één of meerdere parameters en bovendien een positieve tendens voor de andere parameters. We kunnen dus besluiten dat de toevoeging van een LTRA aan ICS bijkomende astmacontrole geeft in vergelijking met placebo toegevoegd aan ICS. 4.2.2.2. Vergeleken met actieve stof In de prospectieve, dubbelblinde studie van Bjermer et al.53 werden 1490 patiënten gedurende 48 weken behandeld met FP+SALM of met FP+MONT. De auteurs ontdekten geen significante verschillen tussen beide groepen wat betreft percentage astmaexacerbaties (19.1% vs 20.1%), nachtelijk ontwaken, astma-specifieke quality of lifescore en verandering in FEV1 na gebruik van β2-agonist. Ze vonden wel een significant grotere toename in PEFAM en in verandering FEV1 vóór gebruik β2-agonist, beide ten voordele van de FP+SALM-combinatie. De FP+SALM-groep scoorde wel slechter dan de MONT+SALM-groep voor de onderdelen medicatie-gerelateerde bijwerkingen en
39
ernstige bijwerkingen. Deze studie geeft geen informatie over het aantal hospitalisaties. De auteurs komen tot het besluit dat het toevoegen van MONT aan inhalatie FP gelijkwaardige klinische controle kan bieden als het toevoegen van SALM. Drie andere prospectieve, dubbelblinde studies vergelijken het toevoegen van MONT aan ICS (Fish et al.54) of meer specifiek aan FP (Nelson et al.55 en Ringdal et al.56) met het toevoegen van SALM. Salmeterol kwam telkens als betere keuze uit de vergelijkingen. In deze drie studies was er steeds een significant grotere toename voor PEFAM en PEFPM en significant grotere afname van noodmedicatie (β2-agonist) in de groep die SALM kreeg toegevoegd dan in de groep die MONT kreeg toegevoegd. In twee studies (Nelson et al.55 en Ringdal et al.56) werd ook een significant grotere toename voor FEV1 genoteerd bij de patiënten die SALM kregen toegevoegd, in de studie van Fish et al.54 ging men deze parameter niet na. Bovendien was ook het aantal patiënten met een astmaexacerbatie significant lager in de FP+SALM-groep in de studie van Nelson et al.55 (2% vs 6%) en in de studie van Ringdal et al.56 (9.6% vs 14.6%) en vergelijkbaar tussen beide groepen in de studie van Fish et al.54 (6% vs 5%). Verder waren ook het aantal symptoomvrije dagen en de algemene tevredenheid van de patiënten beter met het toevoegen van SALM.54,56 (Medicatie-gerelateerde) bijwerkingen waren steeds gelijkaardig in beide groepen.54-56 Er is geen informatie over hospitalisaties of QOL. Studies met ZA zijn schaarser. De enige studie die we gevonden hebben (Busse et al.57), wijst echter in dezelfde richting, namelijk dat er grotere effectiviteit bereikt wordt met het toevoegen van SALM dan met ZA voor het verbeteren van de longfunctie (gemiddelde PEFAM en PEFPM en gemiddelde predose FEV1 na 1 week) en de astmacontrole (significant grotere afname in gebruik noodmedicatie). In de SALM-groep was bovendien een significant grotere verbetering voor alle patiënt-gewaardeerde astmasymptoomscores. Het percentage exacerbaties bedroeg 5% in de SALM-groep en 6% in de ZA-groep (P-waarde niet vermeld). Er is geen informatie over het aantal hospitalisaties of over de QOL. We kunnen de resultaten van bovenstaande klinische studies aanvullen met de bevindingen van een economische studie. Stempel, O'Donnell en Meyer58 kwamen tot de conclusie dat behandeling met ICS+SALM geassocieerd was met significant lagere totale astma-gerelateerde kosten en een significant grotere afname in gebruik van kortwerkende β2-agonisten dan behandeling met ICS+MONT. Bovendien was het geschatte risico op
40
hospitalisatie 2.5 keer groter met ICS+MONT dan met ICS+SALM (P= 0.0656). De studie geeft geen informatie over exacerbaties of QOL. Tenslotte vermelden we hier de bevindingen van 2 klinische studies en 1 review, die de effectiviteit van LTRA's toegevoegd aan een ICS vergelijken met het verdubbelen van de dosis ICS. In een eerste studie werden 889 patiënten gedurende 12 weken behandeld met MONT plus budesonide of met een dubbele dosis budesonide (Price et al.59). Het bleek dat toevoeging van MONT aan budesonide vergelijkbare astma-controle bracht als het verdubbelen van de dosis budesonide, maar met een snellere onset of action. Patiënten in beide behandelingsgroepen verbeterden maar waren niet significant verschillend onder andere wat betreft gemiddeld aantal dagen met astma-exacerbaties (6.7% vs 6.3%, P=0.781) en astma-specifieke QOL (0.71 vs 0.59, P=0.091). Er is geen informatie over het aantal hospitalisaties. In de ander studie werd het toevoegen van zafirlukast 40mg en 80mg 2 maal daags (dus in een hogere dan toegelaten dosis) aan beclomethasone dipropionaat vergeleken met het verdubbelen van de dosis beclomethasone dipropionaat (Nayak et al.60). Na 13 weken behandeling kwamen Nayak et al.60 tot de bevinding dat de PEF sterker toenam in de ZA-groepen en dat gebruik van β2-agonisten en FEV1 niet significant verschillend waren tussen de groepen. Het artikel geeft geen informatie over exacerbaties, hospitalisaties of QOL. Ook deze auteurs besluiten dat het toevoegen van (een hoge dosis) ZA een effectief alternatief is voor het verhogen van de dosis ICS. Het Cochrane review20 tenslotte, gebeurde aan de hand van 2 studies. In beide studies werd ZA (telkens in hogere dan toegelaten dosis, in 1 studie ook aan toegelaten dosis) toegevoegd aan beclomethasone dipropionaat en vergeleken met het verdubbelen van de dosis ICS. Er was geen merkbaar verschil tussen de groepen voor het risico op een astma-exacerbatie die behandeling met systemische corticosteroïden vereiste na 12 weken behandeling met ZA 80mg 2x/dag (RR 1.08, 95% CI 0.47, 2.50). Ook wat betreft hospitalisatie was er geen verschil tussen de groepen na 12 weken behandeling. Geen informatie over QOL. De auteurs besluiten dat het toevoegen van hogere dan toegelaten doses ZA aan ICS een gelijkaardig effect lijkt te hebben als het verdubbelen van de dosis ICS, maar met een toegenomen risico op verhoging van leverenzymen en withdrawals tengevolge van bijwerkingen. Met slechts 1 relevante studie besluiten ze dat er weinig evidentie is om het gebruik van ZA in toegelaten dosis te overwegen als alternatief voor het verhogen van de dosis ICS.
41
BESLUIT: Uit dit beperkte aantal studies blijkt dat het toevoegen van salmeterol aan ICS effectiever is dan de combinatie ICS plus montelukast. Ook de ene studie die uitgevoerd werd met zafirlukast wijst in dezelfde richting. Deze resultaten worden bevestigd door de bevindingen van een economische studie, waarin bovendien blijkt dat behandeling met salmeterol en ICS geassocieerd is met lagere totale astma-gerelateerde kosten dan behandeling met montelukast en ICS. Verder is er onvoldoende evidentie om het toevoegen van een toegelaten dosis LTRA te verkiezen boven het verhogen van de dosis ICS. Er zijn meer studies nodig om deze twee strategieën te vergelijken. Bovendien moeten die studies een lange studieduur hebben, zodat effecten op lange termijn kunnen vergeleken worden. Men kan zich in dit opzicht tenslotte ook de vraag stellen of men dan niet beter kiest voor het toevoegen van een langwerkende β2-agonist. 4.2.2.3. Kinderen In de prospectieve, dubbelblinde studie van Phipatanakul et al.61 kregen 36 kinderen van 6 tot 14 jaar gedurende 4 weken MONT of placebo toegevoegd aan hun onderhoudsbehandeling met ICS. Hieruit bleek dat MONT het aantal rescue-vrije dagen significant deed toenemen bij kinderen met astma die symptomatisch waren met ICS alleen. De studie geeft geen informatie over hospitalisaties, exacerbaties en QOL. Ook Simons et al.62 kwamen in hun studie (prospectief en dubbelblind) tot de conclusie dat het toevoegen van MONT 5 mg aan budesonide significant de astma-controle verbeterde. Het gemiddeld percentage dagen met een astma-exacerbatie was immers lager met MONT dan met placebo (12.2% vs 15.9%, P<0.001). Bovendien was er een grotere toename in FEV1, een significant grotere toename in de piekflow en een significant grotere afname in noodgebruik van β2-agonist met MONT.
Men noteerde geen
significante verschillen tussen beide groepen wat betreft astma-gerelateerde quality of life (van 5.46 naar 6.0 met MONT en van 5.46 naar 5.91 met placebo). Er is geen informatie over aantal hospitalisaties. De resultaten van deze studies bevestigen dus de resultaten van de twee studies van Knorr et al.45,46(zie supra). Een derde studie, van Phipatanakul et al.63, uitgevoerd bij 18 kinderen, stelde vast dat het toevoegen van MONT aan de onderhoudsmedicatie van deze kat-allergeen gevoelige kinderen bijkomend voordeel verschafte wat betreft de reactie van de lagere luchtwegen na intense blootstelling aan kattenallergeen. De studie geeft geen informatie over hospitalisaties, exacerbaties en QOL.
42
Tenslotte hebben we nog 1 studie gevonden die de effectiviteit van MONT in combinatie met budesonide vergelijkt met het toevoegen van SALM aan budesonide (Buchvald en Bisgaard64). Deze studie onderzocht echter vooral het effect van de behandeling op uitgeademde stikstofoxide. De onderzoekspopulatie was niet groot genoeg om de effecten op longfunctie te vergelijken. Dus ook geen informatie over hospitalisaties, exacerbaties en QOL. BESLUIT: Net zoals in de rubriek “monotherapie bij kinderen”, is in deze rubriek (combinatietherapie bij kinderen) het aantal studies schaars. Uit de informatie die we tot nu
toe
verzameld
hebben,
lijkt
het
toevoegen
van
montelukast
aan
onderhoudsbehandeling met ICS bijkomend klinisch voordeel te verschaffen (in vergelijking met het toevoegen van placebo). Bij gebrek aan studies kunnen we echter niet vergelijken met het toevoegen van een actieve stof. Er is dus (nog) geen reden om aan te nemen dat de situatie anders zou zijn dan bij volwassenen, dat met andere woorden het toevoegen van een LTRA aan ICS superieur zou zijn aan het toevoegen van een β2agonist. 4.2.3. LTRA's en aspirine-geïnduceerd astma In een studie beschreven door Dahlen et al.65 kregen 80 aspirine-intolerante patiënten (waarvan de meerderheid reeds werd behandeld met ICS) MONT 10 mg per dag of placebo toegediend (prospectief, dubbelblind). Vier weken behandeling met MONT was geassocieerd met een significante toename in FEV1 en piekflow, een verbeterde symptoomcontrole en een afname in het gebruik van noodmedicatie. In de MONT-groep waren er bovendien 13.5% minder exacerbaties dan in de placebo-groep (8.3% vs 21.7%, P<0.05). Ook de astma specifieke quality of life score verbeterde significant met MONT in vergelijking met placebo. De gemiddelde verandering van baseline was 0.45 met MONT en 0.08 met placebo (P<0.05). De studie geeft geen informatie over hospitalisaties. Toevoeging van MONT verbeterde dus de longfunctie en astmacontrole bovenop de verbetering die kon worden bereikt met ICS alleen. Om te kunnen besluiten dat MONT een speciale plaats heeft in de behandeling van aspirine-geïnduceerd astma, moeten de effecten van deze LTRA echter vergeleken worden tussen aspirine-intolerante en aspirine-tolerante patiënten. Dit gebeurt in de (single-blinde, prospectieve) studie van Mastalerz et al.66 In deze studie worden 59 patiënten [26 met aspirine-intolerant astma 43
(AIA) en 33 met aspirine-tolerant astma (ATA)] gedurende 3 weken behandeld met MONT of placebo. In de MONT-groep observeerde men een significante afname in symptomen en gebruik van β2-agonisten en een significante verbetering in piekflow en astma QOL bij alle patiënten in vergelijking met de placebo-groep (geen informatie over hospitalisaties of exacerbaties). Als men de bestudeerde populatie echter opgesplitste in AIA en ATA, werd er geen verschil geobserveerd in de reacties van de groepen. Er was een gelijkaardige significante verbetering in de bestudeerde parameters. In de studie beschreven door Stevenson, Simon, Mathison en Christiansen67 tenslotte ging men na of aspirine-geïnduceerde respiratoire reacties kunnen voorkomen worden door voorafgaande behandeling met MONT. De onderzoekspopulatie bestond uit tien personen met AIA. Voorafgaande behandeling met MONT beschermde slechts één van de tien patiënten volledig tegen de bijwerkingen van een volledige therapeutische dosis oraal aspirine, de overige negen patiënten ondervonden slechts gedeeltelijke bescherming tegen respiratoire reacties. Deze studie ging enkel naso-oculaire reacties na en verandering in FEV1 na het toedienen van bepaalde doses aspirine. De studie geeft geen informatie over QOL, hospitalisaties of exacerbaties. BESLUIT: Hoewel in verschillende reviews11,15,16,17,23 alsook in de GINA-richtlijnen2 geopperd wordt dat LTRA's van bijzonder belang zouden kunnen zijn bij AIA, hebben we aan de hand van bovenstaande studies hiervoor geen bewijs gevonden. In deze reviews wordt echter steeds gesproken over de overkoepelende groep van antileukotriënen, waaronder ook de leukotrieen synthese inhibitoren vallen. In het merendeel van de aangehaalde studies gaat het dan ook over zileuton. Verder is het niet enkel van belang dat de LTRA's in de subgroep AIA betere resultaten geven dan placebo, maar moeten deze geneesmiddelen ook in de vergelijking met andere actieve producten superieur blijken. Verdere studie is dus nodig. 4.2.4. LTRA's en inspannings-geïnduceerd astma (EIA of exercise-induced asthma) De 3 voornaamste eindpunten die in alle studies in verband met inspannings-geïnduceerd astma gemeten worden, zijn maximum FEV1-afname na inspanning, recuperatietijd van maximum FEV1-afname naar een FEV1-waarde die slechts 5% lager ligt dan de waarde vóór inspanning en AAC (gebied boven de curve) of AUC (gebied onder de curve) (zie ook 3.2.3.3). Van de studies die in deze rubriek besproken worden, is er geen enkele die de impact van de behandeling op hospitalisaties, exacerbaties of QOL is nagegaan. 44
In de dubbelblinde, prospectieve studie van Leff et al.68 kregen 110 patiënten gedurende 12 weken MONT 10 mg of placebo toegediend. MONT was, in vergelijking met placebo, geassocieerd met een significante verbetering voor elk van de drie parameters (AUC, maximum FEV1-afname en recuperatietijd). Bovendien observeerde men geen tolerantie, noch rebound verslechtering van de longfunctie na het stopzetten van de behandeling met MONT. Kemp et al.69 kwamen in hun dubbelblinde, prospectieve studie met 27 kinderen van 6 tot 14 jaar tot een gelijkaardige conclusie. De kinderen kregen eenmaal daags 5 mg MONT of placebo toegediend gedurende 2 dagen. MONT scoorde significant beter voor AUC en voor maximum FEV1-afname na inspanning. Bovendien was de recuperatietijd korter bij de patiënten die werden behandeld met MONT, maar dit bereikte geen statistische significantie. Een derde studie vergelijkt het effect van 5, 10, 20 of 40 mg ZA met placebo (Pearlman, Ostrom, Bronsky, Bonuccelli en Hanby70). Deze studie werd uitgevoerd bij 39 kinderen van 6 tot 14 jaar. Doses van 5 mg, 20 mg en 40 mg ZA gaven een significant beter resultaat dan placebo voor elk van de drie parameters. Een dosis van 10 mg ZA gaf een significant beter resultaat voor recuperatietijd en benaderde significantie voor de andere twee parameters. Tenslotte bespreken we nog twee prospectieve, dubbelblinde studies waarin het effect van MONT wordt vergeleken met het effect van SALM. In de studie van Villaran et al.71 kregen 197 patiënten gedurende 8 weken 10 mg MONT of 50 µg SALM toegediend. MONT scoorde voor elk van de drie parameters significant beter dan SALM. Bovendien bleef het behandelingseffect van MONT gelijk over de tijd. In de SALM-groep daarentegen, was er een verlies van behandelingseffect over de tijd voor twee van de drie eindpunten (AUC en recuperatietijd). De andere studie, van Edelman et al.72, uitgevoerd met 197 patiënten gedurende 8 weken, bevestigt voorgaande resultaten. Binnen de drie dagen na het opstarten van de behandeling was er met beide behandelingen een significante en gelijkaardige vermindering van EIB te zien voor alle studie-eindpunten. De verbetering met betrekking tot de maximum procentuele FEV1-afname die men observeerde in de MONT-groep werd behouden gedurende de vierde en achtste week. In de SALM-groep daarentegen, noteerde men een verlies van beschermend effect. Daardoor was de daling van maximum procentuele FEV1-afname significant groter in de MONT-groep dan in de SALM-groep voor de vierde en achtste week. Men noteerde gelijkaardige observaties voor recuperatietijd en AUC voor de behandelingsgroepen op 45
alle tijdspunten, met andere woorden, het effect van SALM verminderde na de eerste meting, terwijl het effect van MONT behouden bleef. BESLUIT: Uit dit beperkte aantal studies blijkt dat behandeling met een LTRA (montelukast of zafirlukast) éénmaal daags significante bescherming biedt tegen inspannings-geïnduceerd astma in vergelijking met placebo en dit zowel bij volwassenen als bij kinderen. Bovendien blijkt dat montelukast na verloop van tijd (4 weken) een significant grotere bescherming biedt tegen EIB dan salmeterol. Men noteerde bij salmeterol immers een significant verlies van bronchobeschermend effect vanaf 4 weken, wat duidt op het ontwikkelen van tolerantie. Montelukast zou dus een betere keuze kunnen zijn dan salmeterol voor de chronische behandeling van EIB.
4.3. Besluit Tijdens ons onderzoek naar de effectiviteit van LTRA's merkten we een aantal beperkingen. Zo is bij de meeste klinische studies de tijdsduur te beperkt om het werkelijke effect op exacerbaties en hospitalisaties na te gaan. We hebben getracht deze tekortkoming op te vangen door de resultaten van observationele studies naast de resultaten van de klinische studies te leggen. Observationele studies hebben immers het voordeel dat ze een langere tijdsduur hebben, waardoor ze meestal wel informatie over exacerbaties en hospitalisaties geven. Daarnaast hebben ze ook een hogere externe validiteit, maar een lagere interne validiteit. Een tweede tekortkoming was de schaarste aan studies bij kinderen. Bovendien lag de klemtoon in deze studies vaak op minder interessante parameters. Desondanks willen we een aantal besluiten formuleren. Eerst en vooral maakten de studies duidelijk dat de LTRA's effectieve geneesmiddelen zijn. Ten opzichte van placebo
hebben
ze
hun
nut
bewezen
in
verschillende
settings
(zowel
in
combinatietherapie als bij aspirine-geïnduceerd astma en bij inspannings-geïnduceerd astma). De vergelijking met actieve bestanddelen viel echter steeds minder voordelig uit voor de LTRA's. Dit was het geval voor ICS versus LTRA als monotherapie en voor de combinatie van een ICS met een langwerkende -agonist of met een LTRA. Ook bij aspirine-geïnduceerd astma bleken de LTRA's geen echte aanwinst te zijn. De enige setting waarbij LTRA's waarschijnlijk een meerwaarde hebben, is bij inspanningsgeïnduceerd astma. LTRA's blijken immers na verloop van tijd (4 weken) betere
46
bescherming te bieden tegen EIB dan -agonisten, aangezien bij deze laatsten na een aantal weken een verlies van beschermend effect optreedt. Het aantal studies over het gebruik van LTRA's bij EIB is echter schaars en bovendien bieden ze geen informatie over exacerbaties, hospitalisaties of QOL. Er zijn dus meer studies nodig met een langere studieduur om het werkelijke voordeel op gezondheidseconomisch vlak te kunnen inschatten.
47
5. Kosten-effectiviteitsanalyse De 6 kosten-effectiviteitsstudies33,38-41,58 die reeds in het deel van klinische evidentie worden aangehaald, worden hier een voor een beschreven (design, resultaten). Het zijn alle retrospectieve, observationele studies. Bovendien komen ook de vier kosteneffectiviteitsstudies26,27,30,31 aan bod die volledig gebaseerd zijn op de resultaten van klinische studies.
5.1. Bespreking van de retrospectieve studies 1) Bukstein DA, Henk HJ, Luskin AT. A comparison of asthma-related expenditures for patients started on montelukast versus fluticasone propionate as monotherapy. Clin Ther 2001 Sep; 23(9): 1589-600.38 a. methode: een retrospectieve cohort analyse van claims data van een health maintenance organisatie (Dean Health Plan). b. tijdshorizon: van 1 januari 1996 tot 28 februari 2000, patiënten werden gevolgd gedurende 1 jaar voor en 1 jaar na het index-event. c. onderzoekspopulatie: patiënten met een diagnose van (mild) astma en minstens 1 voorschrift voor FP of MONT. Patiënten werden ingesloten als ze gedurende 1 jaar voor en 1 jaar na het index-event gedekt waren door Dean Health Plan en als ze geen astma onderhoudsmedicatie gebruikt hadden tijdens het jaar voor het index-event (ze starten dus pas met een behandeling). Patiënten met een diagnose van COPD of met een voorschrift voor FP 220
g tweemaal daags (deze dosis wordt normaal niet
voorgeschreven voor patiënten met mild astma) werden uitgesloten. Steekproefgrootte: 343 patiënten (229 FP, 114 MONT). d. land: VS (Wisconsin). e. alternatieven: FP versus MONT. f. bronnen voor klinische en economische informatie: Dean Health Plan, een health maintenance organisatie met gekoppelde medische en farmaceutische gegevens. g. resultaten: •
De gemiddelde toename in totale astma-gerelateerde uitgaven was gelijkaardig voor patiënten in de FP-groep als voor patiënten in de MONT-groep ($268 vs $342, P=0.39). De gemiddelde toename in astma-gerelateerde apotheek uitgaven was echter significant groter voor patiënten in de MONT-groep ($302 vs $170, P<0.001). 48
•
De therapietrouw was groter in de MONT-groep dan in de FP-groep (5.1 vs 3.1 voorschriften/jaar, P<0.001).
•
Tijdens het jaar na de index-prescription date, voegde 4% van de FP-patiënten een LTRA toe of schakelde erop over. Geen enkele patiënt in de MONT-groep wijzigde de controle-therapie of voegde er iets aan toe.
•
Patiënten in de MONT-groep hadden een significant lagere toename van het aantal -agonist voorschriften/jaar dan de FP-patiënten (0.19 vs 0.66, P=0.03).
•
Er waren geen significante verschillen tussen de groepen in de gemiddelde veranderingen voor aantal voorschriften voor orale steroïden of antibiotica.
•
Opmerking van de auteurs: het ontbreken van een verschil voor de gemiddelde toename in totale astma-gerelateerde uitgaven is misschien te wijten aan de kleine sample size. De grotere toename in gemiddelde apotheek-kosten bij patiënten in de MONT-groep kan voor een deel toegeschreven worden aan de hogere prescription fill rates, wat te maken heeft met therapietrouw.
•
Besluit: de gemiddelde verandering in totale astma-gerelateerde gezondheidszorg uitgaven was niet significant verschillend bij patiënten in de FP-groep in vergelijking met patiënten in de MONT-groep. Patiënten in de MONT-groep hadden een grotere therapietrouw en hadden minder voorschriften nodig voor agonisten, wat een indicatie is voor astma-controle en mogelijk therapeutische effectiviteit.
2) Pathak DS, Davis EA, Stanford RH. Economic impact of asthma therapy with fluticasone propionate, montelukast, or zafirlukast in a managed care population. Pharmacotherapy 2002 Feb; 22(2): 166-74.39 a. methode: retrospectieve cohort analyse van medische en farmaceutische claims van 4 managed care plans. b. tijdshorizon: van 1 juli 1997 tot 30 juni 1999. Patiënten werden gevolgd gedurende 9 maanden voor het index-event en 9 maanden erna. c. onderzoekspopulatie: patiënten vanaf de leeftijd van 4 jaar met een diagnose van astma en 18 maanden ononderbroken dekking door het Plan. Tijdens de 9 maanden pre-index periode mochten ze geen ICS of een LM genomen hebben. Patiënten met mucoviscidose, met COPD of ouder dan 45 jaar en met meer dan 1 voorschrift voor ipratropium bromide tijdens de studieperiode werden uitgesloten. Steekproefgrootte: 781 patiënten (284 FP, 302 MONT, 195 zafirlukast). 49
d. land: VS. e. alternatieven: FP 44 of 110 g versus MONT 5 of 10 mg en ZA 20 mg. f. bronnen voor klinische en economische informatie: verzekeringsgegevens met gekoppelde medische en farmaceutische gegevens van 4 onafhankelijke managed care plans. g. resultaten (enkel de resultaten van multivariate analyse worden weergegeven): •
Behandeling met FP was geassocieerd met significant lagere gemiddelde riskadjusted astma-gerelateerde kosten in vergelijking met behandeling met MONT en ZA: $528, $967 en $1359 respectievelijk.
•
Patiënten die werden behandeld met ZA hadden een 3.4-voudig groter risico voor een astma-gerelateerde hospitalisatie in vergelijking met FP. Patiënten behandeld met MONT hadden een 1.9-voudig groter risico.
•
Patiënten in de ZA-groep hadden een 1.8-voudige toename in risico voor een astma-gerelateerde emergency department visit, patiënten met MONT een 0.9voudige afname in dit risico in vergelijking met FP.
•
Significant minder patiënten in de FP-groep (7.4%) veranderden van medicatie of voegden medicatie toe (ICS of LM) in vergelijking met patiënten in de MONTgroep (31.5%) of ZA-groep (42.6%). Deze bijkomende onderhoudstherapie kwam er in de MONT-groep en ZA-groep ook sneller dan in de FP-groep.
•
Opmerking van de auteurs: de onderzoekspopulatie was erop berekend om verschillen in kosten met betrekking tot astma te detecteren, maar ze was niet groot genoeg om verschillen in gebruik van voorzieningen te bespeuren. De kleine sample size en relatieve zeldzaamheid van hospitalisatie zouden dus kunnen verklaren waarom er geen statistisch significant verschil was gevonden in astmagerelateerde hospitalisatie voor MONT versus FP in deze studie, hoewel de adjusted odds ratio 1.9 was.
•
Besluit: kostenbesparing geassocieerd met verminderd gebruik van voorzieningen, in combinatie met lagere kosten voor bijkomende geneesmiddelen in de FP-groep, ondersteunen de aanbeveling voor behandeling met een ICS boven een LM als eerstelijns onderhoudstherapie voor astma.
3) Stempel DA, Meyer JW, Stanford RH, Yancey SW. One-year claims analysis comparing inhaled fluticasone propionate with zafirlukast for the treatment of asthma. J Allergy Clin Immunol 2001 Jan; 107(1): 94-8.40 50
a. methode: retrospectieve cohort analyse van medische en farmaceutische claims. b. tijdshorizon: van 1 oktober 1995 tot 31 december 1998. Patiënten werden gevolgd gedurende 9 maanden voor het index-event en 12 maanden erna. c. doelpopulatie: patiënten met astma en 21 maanden ononderbroken dekking door hun health plan. Tijdens de 9 maanden voor het index-event mochten de patiënten geen enkel ICS of LM genomen hebben. Tijdens de post-index periode mochten FP-patiënten wel een ander ICS of een LM nemen en ZA-patiënten mochten ICS of een andere LM nemen. Patiënten die salmeterol namen werden uitgesloten. Steekproefgrootte: 1034 patiënten (725 FP, 309 zafirlukast). d. land: VS. e. alternatieven: FP 44 g, 110 g, 220 g versus ZA. f. bronnen voor klinische en economische informatie: claims van artsen, ziekenhuizen en apotheken van 13 United Health-Care affiliated plans g. resultaten: •
FP was, in vergelijking met ZA, geassocieerd met 70% gereduceerd risico voor hospitalisatie (P=0.0232), 49% lager risico voor ED-visit (P=0.0546, niet statistisch significant) en 51% reductie voor risico op astma-exacerbatie (gedefinieerd als de combinatie van ED-visits en hospitalisaties) (P=0.0268).
•
Voor de drie doses van FP, zowel als voor hun combinatie, zijn de adjusted incrementele totale astmakosten negatief, wat wijst op een reductie in kosten voor patiënten in de FP-groep tegenover de ZA-groep.
•
De adjusted incrementele totale gezondheidszorgkosten per behandelde patiënt per maand waren negatief, wat FP begunstigt, maar er was geen statistisch significant verschil tussen beide groepen.
•
Het adjusted gemiddeld verschil in jaarlijkse kosten van astma was $215 minder per patiënt voor FP (P<0.0001).
•
Ongeveer 10% van de patiënten in de FP-groep en 20% van de patiënten in de ZAgroep gebruikten andere LM of andere ICS tijdens de post-index periode.
•
Opmerking van de auteurs: reductie in ED bereikt geen statistisch significant verschil door het lage aantal events tijdens de baseline en de follow-up periode.
•
Besluit: de resultaten van deze studie toonden aan dat inhalatie FP significant betere uitkomsten en significant lagere astma-gerelateerde kosten geeft dan ZA bij astma-patiënten die starten met onderhoudsbehandeling.
51
4) Stempel DA, Mauskopf J, McLaughlin T, Yazdani C, Stanford RH. Comparison of asthma costs in patients starting fluticasone propionate compared to patients starting montelukast. Respir Med 2001 Mar; 95(3): 227-34.41 a. methode: retrospectieve administratieve gegevensanalyse die gebruik maakt van medische en farmaceutische claims van een multi-plan database (PharMetrics Integrated Outcomes® database, bevat medische en farmaceutische gegevens van 23 managed health plans in de VS). b. tijdshorizon: van 1 april 1997 tot 30 september 1999. De patiënten werden gevolgd gedurende 9 maanden voor het index-event en 9 maanden erna. c. doelpopulatie: patiënten van 4 tot 64 jaar met een diagnose van astma en 18 maanden ononderbroken dekking door het health plan. Tijdens de pre-index periode mochten de patiënten geen enkel ICS of LM nemen. Ze moesten minstens 2 voorschriften voor de index-medicatie hebben in post-index periode. Patiënten met mucoviscidose of COPD of ouder dan 45 jaar en met meer dan 1 voorschrift voor ipratropium bromide werden uitgesloten. Patiënten die de alternatieve therapie kregen toegediend in de post-index periode werden niet uitgesloten. Steekproefgrootte: 893 patiënten (318 FP, 575 MONT). d. land: VS. e. alternatieven: FP 44 g versus MONT 5 of 10 mg. f. bronnen voor klinische en economische informatie: multi-plan database (PharMetrics Integrated Outcomes® database) met medische en farmaceutische gegevens van 23 managed health plans in de VS. g. resultaten: •
Patiënten in de MONT-groep hadden gemiddeld 4.6 uitgevoerde voorschriften voor MONT tijdens de behandelingsperiode, tegenover 3.4 voor patiënten in de FPgroep (P<0.001).
•
Het gebruik van kortwerkende -agonisten daalde in de FP-groep met 4.8% en in de MONT-groep met 5.4%.
•
Het gebruik van orale corticosteroïden daalt in beide groepen, maar er zijn geen significante verschillen tussen de groepen.
•
Significant minder FP-patiënten kregen een LM of een ander ICS voorgeschreven (17.3%) dan MONT-patiënten een ICS of een andere LM (38.1%). De MONTpatiënten kregen deze bijkomende behandeling bovendien significant sneller dan de FP-patiënten.
52
•
FP was geassocieerd met niet-significant lager risico voor astma-gerelateerde hospitalisatie in vergelijking met MONT (adjusted odds ratio 0.4, P=0.153). Er was geen significant verschil in het aantal ED-visits tussen de behandelingsgroepen.
•
FP was geassocieerd met significant (P<0.001) lagere adjusted gemiddelde totale kosten voor astma ($694.04) in de 9 maanden post-index periode dan MONT ($1027.71).
•
Opmerking van de auteurs: de kleine sample size en relatieve zeldzaamheid van hospitalisatie zouden kunnen verklaren waarom er geen statistisch significant verschil was gevonden voor hospitalisaties in deze studie, hoewelde odds ratio minder was dan 0.5.
•
Besluit: patiënten die behandeld werden met FP hadden lagere totale astmagerelateerde kosten, minder hospitalisaties, minder nood aan bijkomende onderhoudsbehandeling en langer behoud van initiële therapie in vergelijking met patiënten behandeld met montelukast. Al deze parameters kunnen beschouwd worden als een maat voor doeltreffendheid. Deze gegevens duiden aan dat FP in de praktijk betere astma-controle geeft dan montelukast.
5) Stempel DA, O'Donnell JC, Meyer JW. Inhaled corticosteroids plus salmeterol or montelukast: effects on resource utilisation and costs. J Allergy Clin Immunol 2002;109: 433-9.58 a. methode: observationele studie die retrospectieve administratieve claims gegevens gebruikt van United HealtCare (een grote managed care organisatie). b. tijdshorizon: van 1 januari 1997 tot 30 september 1998. De patiënten werden gevolgd gedurende 12 maanden voor het index-event en 12 maanden erna. c. doelpopulatie: patiënten van 4 tot 65 jaar met een diagnose van astma die reeds werden behandeld met ICS. Patiënten moesten zowel tijdens de pre- als tijdens de post-index periode minstens 1 voorschrift voor ICS hebben binnengebracht. Patiënten die werden behandeld met montelukast of met salmeterol mochten noch de andere index-medicatie, noch een andere LM nemen tijdens de pre- of post-index periode. Patiënten met een diagnose van mucoviscidose werden uitgesloten. Steekproefgrootte: 919 patiënten (703 ICS+SALM, 216 ICS+MONT). d. land: VS. e. alternatieven: ICS+SALM versus ICS+MONT.
53
f. bronnen voor klinische en economische informatie: United HealthCare, een grote managed care organisatie g. resultaten: •
Totale adjusted astma-kosten waren 63% hoger voor de patiënten behandeld met ICS+MONT dan voor patiënten behandeld met ICS+SALM (P<0.0001). De astmagerelateerde apotheekkosten waren significant groter (62.8%). de totale gezondheidszorgkosten waren ook significant groter in de ICS+MONT-groep.
•
Het risico voor een astma-gerelateerde hospitalisatie was 2.5 keer groter met ICS+MONT dan met ICS+SALM (P=0.0656).
•
Patiënten behandeld met ICS+SALM hadden significant lager post-index gebruik van kortwerkende -agonisten dan patiënten behandeld met ICS+MONT.
•
Wanneer men de subgroep FP+SALM vergeleek met de groep behandeld met MONT, zag men nog grotere verschillen in risico voor hospitalisatie en in gebruik van kortwerkende -agonisten (ten voordele van de eerste groep).
•
Besluit: in vergelijking met behandeling met ICS+MONT, was behandeling met ICS+SALM geassocieerd met een significante reductie in gebruik van kortwerkende -agonisten, een afname in hospitalisaties en significant lagere totale astma-gerelateerde kosten
6) Orsini L, Limpa-Amara S, Crown WH, Stanford RH en Kamal K. Asthma hospitalization risk and costs for patients treated with fluticasone propionate vs montelukast. Ann Allergy Asthma Immunol 2004;92:523-529.33 a. methode: observationele studie die retrospectieve gegevens gebruikt van de MarketScan Commercial Claims and Encounters (CCAE) databank. b. tijdshorizon: van 1 januari 1997 tot 30 juni 2000. Patiënten werden gevolgd gedurende 12 maanden voor en 12 maanden na het index-event. c. doelpopulatie: patiënten van 4 jaar en ouder met primaire diagnose van astma en minstens 1 uitgevoerd voorschrift van FP 44 g of MONT 5 of 10 mg. Patiënten met een diagnose van mucoviscidose of COPD werden uitgesloten. Patiënten ouder dan 45 jaar met 2 of meer voorschriften voor ipratropium bromide bij het begin van de studie werden ook uitgesloten. Steekproefgrootte: 1177 patiënten (400 FP, 777 MONT). d. land: VS. e. alternatieven: FP 44 g versus MONT 5 of 10mg
54
f. bronnen voor klinische en economische informatie: MarketScan Commercial Claims and Encounters (CCEA) database met gekoppelde informatie over medische claims van gehospitaliseerde en niet-gehospitaliseerde patiënten en over voorschriften voor medicatie van niet-gehospitaliseerde patiënten. g. resultaten: •
Patiënten in de FP-groep hadden significant minder risico voor een astmagerelateerde hospitalisatie (OR, 0.117; P=0.04) en voor veranderen van onderhoudsmedicatie of toevoegen van een andere onderhoudsmedicatie (OR, 0.615; P=0.001) dan patiënten in de MONT-groep.
•
Patiënten in de FP-groep hadden significant lagere totale medicatiekosten, astmagerelateerde kosten en totale algemene gezondheidszorgkosten. De adjusted totale algemene gezondheidszorgkosten waren $520 lager voor de FP-groep tegenover de MONT-groep ($4020 vs $3500); de adjusted astma-gerelateerde kosten waren $279 lager voor de FP-groep tegenover de MONT-groep ($747 vs $468).
•
Besluit: patiënten die behandeld werden met FP hadden in vergelijking met patiënten die montelukast kregen toegediend een significant lager risico voor een astma-gerelateerde hospitalisatie en voor veranderen van onderhoudsmedicatie of toevoegen van een andere onderhoudsmedicatie en significant lagere astmagerelateerde kosten en totale algemene gezondheidszorgkosten.
7) Sheth K, Borker R, Emmett A, Rickard K, Dorinsky P. Cost-effectiveness comparison of salmeterol/fluticasone propionate versus montelukast in the treatment of adults with persistent asthma. Pharmacoeconomics. 2002; 20(13):90918.26 a. methode: gegevens omtrent effectiviteit en gebruik van voorzieningen uit een prospectieve, gerandomiseerde, dubbel-blinde, dubbel-dummy studie29 werden gebruikt om een kosten-effectiviteitsstudie op uit te voeren. b. tijdshorizon: 12 weken. c. doelpopulatie: patiënten vanaf 15 jaar met astma gedurende minstens 6 maanden en symptomatisch met kortwerkende -agonisten alleen. Ze moesten gedurende minstens 6 weken behandeld zijn met orale of inhalatie kortwerkende -agonisten volgens schema of volgens behoefte. FEV1 diende tussen 50% en 80% van de normale voorspelde waarde te liggen en een toename van minstens 12% binnen 30 minuten na inhalatie van 2 puffs
55
(180 g) albuterol was vereist (reversibiliteit) . Steekproefgrootte 423 patiënten (211 SFC, 212 MONT). d. land: VS e. alternatieven: FP 100 g + SALM 50 g, 2x/dag (FP+SALM) versus MONT 10mg, 1x/dag. f. bronnen voor klinische en economische informatie: prospectieve, gerandomiseerde, dubbel-blinde,
dubbel-dummy
studie29;
kosten
van
alle
astma-gerelateerde
gezondheidszorgvoorzieningen werden verkregen via verschillende gepubliceerde bronnen (o.a. FirstDataBank database report, Drug Topics Red Book 2001 en gepubliceerde studies (zie artikel)). g. resultaten: •
Patiënten die werden behandeld met FP+SALM hadden een significant beter effectiviteitsprofiel (aandeel patiënten met verandering in FEV1 van percentage symptoomvrije dagen)
12%,
dan patiënten die werden behandeld met
MONT. •
Patiënten die werden behandeld met MONT hadden significant meer astmaexacerbaties en een significant hoger gebruik van noodmedicatie dan patiënten die werden behandeld met FP+SALM.
•
De gemiddelde totale kosten (medicamenteus en niet-medicamenteus) per patiënt waren significant hoger in de FP+SALM-groep dan in de MONT-groep ($US3.55/dag
vs
$US3.12/dag,
p
<
0.001).
De
kosten
voor
de
behandelingsmedicatie waren significant hoger voor de FP+SALM-groep, de nietmedicamenteuze kosten waren hoger in de MONT-groep. •
De gemiddelde dagelijkse kost per patiënt per symptoomvrije dag was significant lager met FP+SALM ($US7.63, 95% CI $US6.90 tot $US8.50) vergeleken met MONT($US14.89, 95% CI $US12.36 tot $US17.98).
•
De gemiddelde dagelijkse kost per succesvol behandelde patiënt (patiënt met een verbetering in longfunctie van
12% van baseline) waren ook lager in de
FP+SALM-groep ($US5.03, 95% CI $US4.61 tot$US5.50) vergeleken met MONT ($US8.25, 95% CI $US6.98 tot $US9.93). •
De ICER met betrekking tot symptoomvrije dagen was $US1.69 (95% CI $US1.01 tot $US2.48), wat erop wijst dat het gemiddeld een extra $US1.69 per dag kost voor een bijkomende symptoomvrijedag met FP+SALM vergeleken met MONT.
56
•
De ICER met betrekking tot verbetering in longfunctie was $US1.33 (95% CI $US0.80 tot $US2.02), wat erop wijst dat het gemiddeld een extra $US1.33 per dag kost voor elke bijkomende patiënt met een verbetering in FEV1 van minstens 12% met FP+SALM.
•
Sensitiviteitsanalyses: voor succesvolle behandeling liet men de definitie variëren van een verbetering in FEV1 van 10% tot 15% om de invloed na te gaan op CEratio's en ICER's. Voor alle FEV1 scenario's bleven de resultaten gunstiger voor FP+SALM dan voor MONT (p < 0.001 voor alle FEV1 increments). Men observeerde
gelijkaardige
trends
voor
de
tweede
effectiviteitsparameter,
symptoomvrije dagen. (Hier werden alle patiënten die zich voortijdig terugtrokken uit de studie
beschouwd als zijnde symptoomvrij of met symptomen op het
moment dat ze afvielen.) •
Besluit:
FP+SALM
is
kosten-effectiever
dan
MONT
als
initiële
onderhoudstherapie bij patiënten met persisterend astma dat niet onder controle is met behandeling met kortwerkende -agonisten alleen. 8) Menendez R, Stanford RH, Edwards L, Kalberg C, Rickard K. Cost-efficacy analysis of fluticasone propionate versus zafirlukast in patients with persistent asthma. Pharmacoeconomics. 2001; 19(8):865-74.27 a. methode: klinische gegevens en gegevens omtrent gebruik van voorzieningen uit een prospectieve, multicenter, gerandomiseerde, dubbel-blinde, dubbel-dummy, placebogecontroleerde studie30 werden gebruikt om een kosten-effectiviteitsstudie op uit te voeren. b. tijdshorizon: 12 weken c. doelpopulatie: patiënten vanaf 12 jaar met een diagnose van astma, toegenomen FEV1 van
12% van baseline binnen 30 minuten na inhalatie van salbutamol (reversibiliteit),
een voorgeschiedenis van astma met nood aan kortwerkende -agonisten en een baseline FEV1 tussen 50% en 80% van de normaal voorspelde waarde. Gebruik van salbutamol in nood tijdens de studie was toegelaten. Steekproefgrootte 451 patiënten (231 FP, 220 ZA). d. land: VS. e. alternatieven: FP 88 g tweemaal daags versus ZA 20 mg tweemaal daags. f. bronnen voor klinische en economische informatie: klinische studie30, Drug Topics Red Book, gepubliceerde schattingen van kosten werden gebruikt voor alle gezondheidszorg verstrekkingen (zie artikel). 57
g. resultaten: •
Behandeling met FP resulteerde in een significant groter aandeel succesvol behandelde patiënten (toename in FEV1 van minstens 12%) en een significant groter gemiddeld percentage symptoomvrije dagen dan behandeling met ZA.
•
Patiënten die werden behandeld met FP hadden minder astma-exacerbaties en astma-gerelateerde hospitalisaties en een lager gebruik van salbutamol dan patiënten die werden behandeld met ZA.
•
De gemiddelde dagelijkse kost voor de behandeling van astma was $US1.84 per patiënt voor patiënten in de FP-groep en $US2.89 voor patiënten in de ZA-groep.
•
De gemiddelde dagelijkse kost voor de behandeling van elke patiënt die minstens een verbetering in FEV1 bereikte van 12% was $US3.47 per patiënt voor patiënten in de FP-groep en $US7.81 voor patiënten in de ZA-groep. De gemiddelde dagelijkse kost per symptoomvrije dag was $US5.51 voor de FP-groep en $US14.98 voor ZA.
•
Aangezien FP zowel effectiever als goedkoper was, achtte men een incrementele CEA niet van toepassing.
•
Sensitiviteitsanalyses: men varieerde de verbeteringen in FEV1 tussen
10% en
15%. Het verschil tussen de behandelingsgroepen bleef statistisch significant bij alle niveau's van efficacy. Verder berekende men dat de kost van ZA met 50% zou moeten dalen in het 'best case' scenario opdat de kosten-effectiviteitsratio voor verbetering in longfunctie en voor symptoomvrije dagen nul zou benaderen. •
Besluit: FP gaf grotere astma-controle aan een lagere kost dan ZA. FP 88
g
tweemaal daags is dus kosten-effectiever dan ZA 20 mg tweemaal daags bij patiënten die voordien enkel met -agonisten werden behandeld. 9) O'Connor RD, Nelson H, Borker R, Emmett A, Jhingran P, Rickard K en Dorinsky P. Cost effectiveness of fluticasone propionate plus salmeterol versus fluticasone propionate plus montelukast in the treatment of persistent asthma. Pharmacoeconomics 2004; 22(12): 815-825.30 a. methode: een kosten-effectiviteitsanalyse die kostengegevens toepast op gegevens ivm gebruik van gezondheidszorgvoorzieningen van een prospectieve, gerandomiseerde, dubbelblinde studie. b. tijdshorizon (van de klinische studie): 12 weken.
58
c. doelpopulatie: patiënten vanaf 15 jaar met astma gedurende minstens 6 maanden die lage tot gemiddelde doses ICS innamen gedurende tenminste 30 dagen voor de studie. FEV1 van de patiënten moest tussen de 50% en 80% van de normale voorspelde waarde liggen en ze moesten een toename van FEV1 hebben van tenminste 12% binnen 30 minuten na toediening van twee inhalaties salbutamol 180 g. Steekproefgrootte 447 patiënten (222 FP+SALM, 225 FP+MONT). d. land: VS. e. alternatieven: FP 100 g + SALM 50 g tweemaal daags + oraal placebo (FP+SALM) versus FP 100
g tweemaal daags plus oraal montelukast 10 mg eenmaal daags
(FP+MONT). f. bronnen voor klinische en economische informatie: informatie over gebruik van gezondheidszorgvoorzieningen (inclusief gebruik van studiemedicatie) uit de klinische studie, informatie over behandelings-gerelateerde bijwerkingen uit bijkomende bronnen (niet nader gespecifieerd), informatie over kosten ivm gebruik van astma-gerelateerde gezondheidszorgvoorzieningen uit verschillende gepubliceerde bronnen (niet nader gespecifieerd). g. resultaten: •
Een significant groter aandeel patiënten bereikte een FEV1-toename van
12% in
de FP+SALM-groep dan in de FP+MONT-groep (54% vs 32%, P< 0.001). Beide groepen waren gelijkaardig wat betreft het aandeel symptoomvrije dagen (31% met FP+SALM vs 27% met FP+MONT). •
Significant minder patiënten met FP+SALM dan met FP+MONT hadden een astma-exacerbatie (4 [2%] vs 13 [6%], p=0.031). In beide groepen waren geen astma-gerelateerde hospitalisaties.
•
Patiënten in de FP+SALM-groep hadden een significante reductie in totaal supplementair salbutamol-gebruik tegenover patiënten in de
FP+MONT-groep
(2.2puffs/dag vs 2.6puffs/dag, p<0.014). •
De gemiddelde dagelijkse directe kost per patiënt was significant hoger in de FP+MONT-groep dan in de FP+SALM-groep ($US4.64 vs $US3.64).
•
De gemiddelde dagelijkse kost per succesvol behandelde patiënt (FEV1 verbetering van
12% van baseline) was significant lager met FP+SALM dan met
FP+MONT($US6.77 vs $US14.59). •
De kost per symptoomvrije dag was significant lager met FP+SALM dan met FP+MONT ($US11.96 vs $US17.10). 59
•
Sensitiviteitsanalyses: voor alle FEV1 scenario's bleven de efficaciteitsresultaten significant beter voor FP+SALM dan voor FP+MONT. Bovendien waren voor alle definities van succesvolle behandeling de kosten lager voor FP+SALM dan voor FP +MONT. Verder was de proportie symptoomvrije dagen gelijkaardig in beide groepen voor beide scenario's.
•
Besluit: vanuit het perspectief van de derdebetaler in de VS, suggereren deze resultaten dat behandeling van astma met FP+SALM niet enkel een meer kosteneffectieve strategie is, maar dat ze ook kan leiden tot kostenbesparing in vergelijking met FP+MONT bij patiënten met persisterend astma.
10) O'Connor RD, Stanford R, Crim C, Yancey SW, Edwards L, Rickard K en Dorinsky P. Effect of fluticasone propionate and salmeterol in a single device, fluticasone propionate and montelukast on overall asthma control, exacerbations, and costs. Ann Allergy Asthma Immunol. 2004;93:581-588.31 a. methode: gecombineerde analyse van 4 klinische studies. b. tijdshorizon: 12 weken. c. doelpopulatie: patiënten vanaf 15 jaar met een diagnose van astma gedurende tenminste 6 maanden en FEV1 tussen 50% en 80% van de voorspelde waarde en een toename in FEV1 van minstens 15% na 2 inhalaties (180 g) albuterol. Alle patiënten hadden enkel inhalatie of orale kortwerkende -agonisten ingenomen op een regelmatige basis of volgens nood gedurende de 3 maanden voorafgaand aan de screening. Exclusiecriteria waren gebruik van ICS binnen 2 maanden voorafgaand aan de screening, zwangerschap, gebruik van tabaksproducten het voorbije jaar, een voorgeschiedenis van roken van 10 pack-years of meer, hospitalisatie wegens astma binnen 3 maanden voorafgaand aan de screening, luchtweginfectie binnen 4 weken voorafgaand aan de screening en overgevoeligheid aan
-agonisten, sympathomimetica, leukotriene
agonisten of corticosteroïden. Steekproefgrootte 1910 patiënten (427 FP+SALM, 529 FP, 954 MONT). d. land: VS. e. alternatieven: FP 100
g + SALM 50
g (FP+SALM) versus montelukast 10 mg
(MONT) versus FP 100 g. f. bronnen voor klinische en economische informatie: 4 klinische studies, gepubliceerde kosten uit een artikel (zie artikel). g. resultaten: 60
•
Behandeling met FP+SALM scoorde significant beter wat betreft FEV1, PEFR, totale symptoomscore, gebruik van albuterol, nachtelijk ontwaken ten gevolge van astma in vergelijking met MONT.
•
Het risico op een astma-gerelateerde exacerbatie was 3.6 keer groter met MONT dan met FP+SALM.
•
De gemiddelde dagelijkse kost van een astma-exacerbatie per patiënt was $0.41 voor FP+SALM, $4.60 voor FP en $7.57 voor MONT. De gemiddelde dagelijkse kost van een astma-exacerbatie voor patiënten die een astma-exacerbatie hadden, was $29 voor FP+SALM, $128 voor FP en $154 voor MONT.
•
Besluit: patiënten met symptomatisch astma die voordien enkel behandeld werden met kortwerkende
-agonisten en die nood hebben aan een onderhouds-
behandeling, hebben meer kans om groter klinische voordelen te hebben, een lager risico op een astma-exacerbatie en lagere exacerbatie-gerelateerde kosten als bij hen een behandeling gestart wordt met FP+SALM dan met FP of MONT.
5.2. Bedenkingen Uit de resultaten van de studies (b)lijken LTRA's meestal als minder goede keuze uit de vergelijkingen te komen. Vooraleer echter besluiten te trekken, willen we graag nog enkele bedenkingen formuleren. Ten eerste moeten we rekening houden met het gevaar van 'publication bias'. De meeste studies worden gesponsord door medische firma's. Ze zullen er vooral naar streven studies te publiceren die hun product in een goed daglicht stellen. Wat betreft de bovenstaande bespreking, waren 9 van de 10 studies gesponsord door GlaxoSmithKline, een medische firma die geen LTRA's op de markt heeft maar wel FP (Flixotide®), SALM (Serevent®) en FP+SALM (Seretide®). De andere studie, van Bukstein, Henk en Luskin38 was gesponsord door Merck & Co, de producent van montelukast (Singulair®). Deze studie is de enige waar montelukast niet als minderwaardig alternatief wordt beschouwd. Toch zijn de resultaten ook hier niet uitgesproken positief voor montelukast. De auteurs kwamen tot het besluit dat de gemiddelde toename in totale astmagerelateerde uitgaven niet significant verschillend was in de MONT-groep in vergelijking met de FP-groep (maar wél hoger!). De auteurs merken zelf op dat het ontbreken van een verschil misschien te wijten is aan de kleine steekproef. Bovendien was de gemiddelde toename in astma-gerelateerde apotheek-uitgaven significant groter in de MONT-groep. Deze studie noteerde wel een significant lagere toename van aantal voorschriften voor 61
agonisten per jaar met MONT, maar geen significant verschil in aantal voorschriften voor OCS. Tenslotte melden de auteurs een significant groter aantal uitgevoerde voorschriften voor MONT in vergelijking met FP, wat geassocieerd wordt met therapietrouw en gedeeltelijk de hoger astma-gerelateerde apotheek-uitgaven verklaart.38 Ten tweede zijn steekproefgrootte en studieduur belangrijk voor het ontdekken van verschillen tussen verschillende behandelingen. Vooral in verband met gebruik van gezondheidszorgvoorzieningen zijn grote steekproeven met voldoende lange studieduur vereist opdat de studie in staat zou zijn significante verschillen te ontdekken tussen twee alternatieve behandelingen. Allen-Ramey et al.34 vermelden dat hun studie, die de grootste onderzoekspopulatie heeft van bovenstaande studies (6160 patiënten) en een studieduur van 12 maanden post-index, onvoldoende power had om een significant verschil te ontdekken in aantal hospitalisaties. Ten derde moeten we voorzichtig zijn met al te snel te willen veralgemenen. Voorgaande studies vonden allen plaats in de VS, extrapoleren van de resultaten naar de belgische situatie, met een ander gezondheidszorgsysteem, dient met de nodige omzichtigheid te gebeuren. Tenslotte willen we nog even vermelden dat het jammer is dat er geen kosteneffectiviteitssudies beschikbaar zijn over het gebruik van LTRA's bij inspanningsgeïnduceerd astma. Dit heeft misschien te maken met de aard van de parameters die traditioneel onderzocht worden bij EIA (maximum FEV1-afname, recuperatietijd en gebied boven de curve). Deze zijn vermoedelijk moeilijker uit te drukken in kosten.
5.3. Voorstelling van de resultaten Om de resultaten van bovenstaande studies aanschouwelijker voor te stellen, plaatsen we ze hieronder in een tabel. We splitsen de kosten-gegevens en de effectiviteits-gegevens op. KOSTEN Nr. van de studie
Soort kost
Resultaat
1
gemiddelde toename totale astmagerelateerde uitgaven
FP = MONT
1
gemiddelde toename astma-gerelateerde apotheekuitgaven
FP < MONT*
62
Nr. van de studie
Soort kost gemiddelde astma-gerelateerde kosten
2
Resultaat FP < MONT* FP < ZA*
3
totale astmakosten§
FP < ZA
3
totale gezondheidszorgkosten§
FP < ZA
3
gem. jaarlijkse kosten van astma
FP < ZA*
4
totale astmakosten
FP < MONT*
5
totale astmakosten
ICS+SALM < ICS+MONT*
5
astma-gerelateerde apotheekkosten
ICS+SALM < ICS+MONT*
5
totale gezondheidszorgkosten
ICS+SALM < ICS+MONT*
6
totale medicatiekosten
FP < MONT*
6
astma-gerelateerde kosten
FP < MONT*
6
totale algemene gezondheidszorgkosten
FP < MONT*
7
totale astmakosten
FP+SALM > MONT*
7
kosten behandelingsmedicatie
FP+SALM > MONT*
7
niet-medicamenteuze kosten
FP+SALM < MONT
7
gem. dag. kost /patiënt /symptoomvrije dag FP+SALM < MONT*
7
gem. dag. kost /patiënt /succesvolle behand. FP+SALM < MONT
8
gem. dag. kost van behand. van astma
FP < ZA
8
gem. dag. kost van succesvolle behand.
FP < ZA
8
gem. kost van symptoomvrije dag
FP < ZA
9
gem. dag. directe kost per patiënt
FP+SALM < FP+MONT*
9
Gem. dag. kost /succesvol behandelde pat.
FP+SALM < FP+MONT*
9
kost per symptoomvrije dag
FP+SALM < FP+MONT*
gem. dag. kost astma-exacerbatie per patiënt
FP+SALM < MONT
10
FP < MONT
Waarbij a < b betekent dat de kosten voor b hoger zijn. * statistisch significant verschil
63
§ bij deze studie gaat men eigenlijk de adjusted incrementele totale astmakosten en totale gezondheidszorgkosten na. Deze zijn beiden negatief, wat FP begunstigt.
We zien dat de kosten geassocieerd met behandeling met de LTRA's MONT en ZA telkens
hoger
zijn
dan
de
kosten
geassocieerd
met
behandeling
met
het
inhalatiecorticosteroïd FP. Bovendien zijn de kosten geassocieerd met MONT in combinatie met ICS ook steeds hoger dan de kosten van de combinatie ICS plus SALM. Enkel de combinatie FP plus SALM valt duurder uit dan MONT als monotherapie, maar dit geldt enkel voor de gemiddelde totale kosten en de kosten van de behandelingsmedicatie. De niet-medicamenteuze kosten, de gemiddelde dagelijkse kost per patiënt per symptoomvrije dag en de gemiddelde dagelijkse kost per patiënt per succesvolle behandeling zijn opnieuw hoger in de MONT-groep dan in de FP+SALM groep. EFFECTIVITEIT/ GEBRUIK VAN VOORZIENINGEN Nr van de studie
Parameter
Resultaat
1 wijzigen/toevoegen controlemedicatie
FP > MONT
1 gebruik kortwerkende -agonisten
FP > MONT*
1 # voorschriften OCS of antibiotica
FP = MONT
2 risico hospitalisatie
FP < MONT, ZA
risico ED visit
FP < ZA ,
2
FP > MONT
2 wijzigen/toevoegen controlemedicatie
FP < MONT, ZA*
3 risico hospitalisatie
FP < ZA
3 risico ED visit
FP < ZA
3 risico astma exacerbatie
FP < ZA
3 wijzigen/toevoegen controlemedicatie
FP < ZA
4 gebruik kortwerkende -agonisten§
FP > MONT
4 wijzigen/toevoegen controlemedicatie
FP < MONT*
4 risico hospitalisatie
FP < MONT
64
Nr van de studie
Parameter
Resultaat
5 risico hospitalisatie
ICS+SALM < ICS+MONT
5 gebruik kortwerkende -agonisten
ICS+SALM < ICS+MONT*
6 risico hospitalisatie
FP < MONT*
6 wijzigen/toevoegen controlemedicatie
FP < MONT*
7 astma exacerbaties
FP+SALM < MONT*
7 gebruik noodmedicatie
FP+SALM < MONT*
8 astma exacerbaties
FP < ZA
8 risico hospitalisatie
FP < ZA
8 gebruik salbutamol
FP < ZA
9 astma exacerbaties
FP+SALM < FP+MONT*
9 gebruik salbutamol
FP+SALM < FP+MONT*
10 gebruik albuterol
FP+SALM < MONT*
10 astma exacerbaties
FP+SALM < MONT
Het komt erop neer dat bij a < b, a effectiever is. * statistisch significant verschil § bij deze studie gaat men eigenlijk de afname in het gebruik van beta-agonisten na, waarbij de afname groter is in de montelukst-groep.
Het risico op een hospitalisatie is steeds groter bij patiënten die behandeld worden met MONT of ZA dan bij patiënten die behandeld worden met FP. Dit geldt ook voor de combinatie ICS plus MONT versus ICS plus SALM. Verder is ook het risico op een astma-exacerbatie steeds groter bij patiënten die worden behandeld met MONT of ZA dan bij patiënten die worden behandeld met FP (al dan niet in combinatie met SALM). Ook in combinatie met FP blijft het risico op een exacerbatie groter met MONT dan met FP plus SALM. Hospitalisaties en exacerbaties zijn echter zeldzame gebeurtenissen, waardoor er langdurige observatie van grote patiëntengroepen vereist is om statistisch significante verschillen te ontdekken tussen twee behandelingen. De verschillen zijn dus meestal ook niet significant, maar er is toch een duidelijke tendens.
65
Er zijn slechts twee studies die het risico op een ED visit vergelijken tussen twee behandelingen. MONT wordt geassocieerd met een lager risico, ZA daarentegen brengt in beide studies een hoger risico mee dan FP. Behandeling met LTRA was ook geassocieerd met een hoger gebruik van -agonisten in 5 van de 7 studies die deze parameter onderzochten (4 keer significant). Gebruik van agonisten was eenmaal significant hoger in de FP-groep in vergelijking met MONT. Verder gebeurde het wijzigen of toevoegen van controlemedicatie frequenter in de LTRA-groep dan in de FP-groep (in 4 van de 5 studies, waarvan 3 keer significant). Tenslotte bespreken we nog een aantal gegevens die we hebben weggelaten uit bovenstaande tabel omwille van het visuele effect (bij onderstaande gegevens zou a < b betekenen dat b effectiever is). Nr van de studie
Parameter
Resultaat
# voorschriften van de 1 studiemedicatie
FP < MONT*
# voorschriften van de 4 studiemedicatie
FP < MONT*
FEV1 12%, 7 symptoomvrije dagen
FP+SALM > MONT*
FEV1 12%, 8 symptoomvrije dagen
FP > ZA*
9
FP+SALM > FP+MONT*
FEV1
12%,
9 symptoomvrije dagen FEV1, PEFR, totale 10 symptoomscore
FP+SALM = FP+MONT FP+SALM > MONT*
Het komt erop neer dat bij a < b, b effectiever is. * statistisch significant verschil
Het aantal uitgevoerde voorschriften van de studiemedicatie werd in twee studies (1, 4) onderzocht. Dit aantal was telkens significant hoger in de MONT-groep dan in de FPgroep. Aangezien het aantal uitgevoerde voorschriften geassocieerd wordt met therapietrouw, zou de therapietrouw volgens deze resultaten dus groter zijn in de LTRAgroep. Anderzijds hebben we gemerkt dat het wijzigen of toevoegen van controlemedicatie frequenter gebeurt in de LTRA-groep dan in de FP-groep (zie supra). 66
Wat betreft de toename van FEV1 van
12% scoorden de LTRA's significant minder
goed dan de alternatieve behandeling (al dan niet in combinatietherapie) in de drie studies die de effecten van de behandeling op deze parameter nagingen. Bovendien behaalden de LTRA's ook minder goede resultaten dan de alternatieve behandeling voor de parameters symptoomvrije dagen en totale symptoomscore (driemaal een significant verschil, eenmaal een gelijkaardige score in beide groepen). Besluit: Aan de hand van deze retrospectieve, observationele economische studies kunnen we dus besluiten dat behandeling van astma met LTRA's minder kosten-effectief is dan behandeling met ICS (FP in het bijzonder). Bovendien is ook de behandeling van astma met de combinatietherapie ICS plus LTRA minder kosten-effectief dan de combinatie ICS plus -agonist.
6. Besluit In de GINA-richtlijnen worden leukotrieen receptor antagonisten (LTRA's) genoemd als mogelijk alternatief voor inhalatiecorticosteroïden (ICS) en langwerkende -agonisten bij de behandeling van persisterend astma. In deze scriptie hebben we de kosten-effectiviteit van de LTRA's onderzocht in verschillende settings, om een duidelijker beeld te krijgen van de plaats van deze geneesmiddelen in de behandeling van astma. Eerst hebben we de pathofysiologie van astma kort geschetst. Achtereenvolgens kwamen het ontstekingsproces, de structurele veranderingen (remodeling) en de functionele veranderingen (hyperreactiviteit en luchtwegobstructie) aan bod. Op die manier hebben we getracht een beeld te schetsen van de complexiteit en de ernst van deze aandoening en van de diverse aangrijpingspunten van de verschillende anti-astma-geneesmiddelen. Daarna hebben we de medicamenteuze behandeling van astma volgens de GINArichtlijnen besproken. Hier kwamen medicatieschema's voor de onderhoudsbehandeling van astma aan bod en hebben we enkele voorbeelden gegeven van geneesmiddelen die in België verkrijgbaar zijn. Verder hebben we ook de voornaamste bijwerkingen van de verschillende klassen geneesmiddelen opgesomd. In het derde hoofdstuk zijn we dieper ingegaan op het aandeel van de leukotriënen in de pathofysiologie van astma en de werking van de leukotrieen receptor antagonisten. Hier werd duidelijk dat de anti-leukotriënen een complementaire anti-inflammatoire werking kunnen hebben in de behandeling van astma en dus ook bijkomend klinisch voordeel kunnen bieden. 67
In het volgende hoofdstuk gingen we de effectiviteit van de LTRA's na aan de hand van gepubliceerde artikels die we via Medline en Pubmed hadden geselecteerd. Uit de studies bleek dat de LTRA's als monotherapie minder effectief zijn dan de ICS en dat het toevoegen van een -agonist aan ICS effectiever is dan de combinatie ICS plus LTRA. Verder hebben we aan de hand van de bestudeerde studies geen bewijs gevonden dat de LTRA's van bijzonder belang zouden zijn bij de behandeling van aspirine-geïnduceerd astma. De enige setting waar ze waarschijnlijk wel een meerwaarde hebben, is bij het voorkomen van inspannings-geïnduceerd astma. Uit de twee studies die het effect van behandeling met een LTRA vergeleken met een actieve stof, bleek dat montelukast na verloop van tijd significant grotere bescherming biedt tegen EIB dan salmeterol. Bij deze -agonist noteerde men immers een significant verlies van bronchobeschermend effect vanaf 4 weken, wat duidt op het ontwikkelen van tolerantie. Het aantal studies over LTRA's bij EIA is echter schaars en bovendien geven ze geen informatie over quality of life, exacerbaties en hospitalisaties. In het laatste hoofdstuk hebben we getracht een beeld te schetsen van de kosteneffectiviteit van LTRA's bij de behandeling van astma, aan de hand van reeds beschikbare kosteneffectiviteitsstudies over dit onderwerp. Hieruit blijkt dat LTRA's niet enkel minder effectief zijn dan andere anti-astmamedicatie, maar dat ze ook hogere kosten meebrengen. Bovendien is het jammer dat er over LTRA's en EIA geen kosteneffectiviteitsstudies beschikbaar zijn. Meer studies zijn dus nodig om het werkelijke voordeel van LTRA's bij EIA op gezondheidseconomisch vlak te kunnen inschatten. We kunnen dus besluiten dat ons onderzoek onvoldoende bewijzen heeft gevonden om te kunnen stellen dat behandeling met leukotrieen receptor antagonisten een evenwaardig alternatief is voor de standaard onderhoudsbehandeling van astma.
68
Chronologische literatuurlijst : (alfabetische literatuurlijst, zie bijlage E) 1
Maddox L., Schwartz D.A. (2002). The pathophysiology of asthma. Annu Rev Med, 53,
477-98. 2
NHLBI/WHO Workshop Report. Global Strategy for Asthma Management and
Prevention. NIH Publicatie N°02-3659. Issued January 1995 (updated 2002). Management segment (Chapter 7): updated 2004 from the 2003 document. Beschikbaar op: http://www.ginasthma.com/workshop.pdf 3
Davies D.E., Wicks J., Powell R.M., Puddicombe S.M., Holgate S.T. (2003, Feb).
Airway remodeling in asthma: new insights. J Allergy Clin Immunol, 111(2), 215-25. 4
Vignola A.M., Mirabella F., Costanzo G., Di Giorgio R., Gjomarkaj M., Bellia V. et al.
(2003, Mar). Airway remodeling in asthma. Chest, 123 (3 Suppl), 417S-22S. 5
Kips J.C. (2003). The relation between morphologic and functional airway changes in
bronchial asthma. Verh K Acad Geneeskd Belg, 65(4), 247-65, discussion 265-9. 6
Benayoun L., Pretolani M. (2003, Mar). Airway remodeling in asthma: mechanisms and
therapeutic perspectives. Med Sci (Paris), 19(3), 319-26. 7
Sterk P.J., van Aalderen W.M.C., Postma D.S. (1999). Longziekten, hoofdstuk 65.2
pathofysiologie van astma en COPD. Universitaire Pers Leuven. 8
National Asthma Education and Prevention Program, Clinical Practice Guidelines.
Expert Panel Report II: Guidelines for the Diagnosis and Management of Asthma. Bethesda, MD: National Institutes of Health, National Heart, Lung and Blood Institute; 1997.
NIH
Publicatie
N°97-4051.
Beschikbaar
op:
http://www.nhlbi.nih.gov/guidelines/asthma/asthgdln.pdf. 9
Joos G.F. (2003, Jun). Bronchial hyperresponsiveness: too complex to be useful? Curr
Opin Pharmacol, 3(3), 233-8.
69
10
Postma D.S., Kips J.C. (1999). Longziekten, hoofdstuk 66.1 klinische aspecten en
onderzoekingen bij astma. Universitaire Pers Leuven. 11
Consensusvergadering “Doelmatig gebruik van geneesmiddelen bij astma”. Juryrapport
RIZIV, 27 maart 2001. Beschikbaar op: http://www.riziv.fgov.be 12
Wenzel S.E. (2003). The role of leukotrienes in asthma. Prostaglandins Leukot Essent
Fatty Acids, 69, 145-155. 13
Salvi S.S., Krishna M.T., Sampson A.P., Holgate S.T. (2001). The anti-inflammatory
effects of leukotriene-modifying drugs and their use in asthma. Chest, 119, 1533-1546. 14
Katern bij de apothekerskrant van december 2003/januari 2004, tot stand gebracht in
samenwerking met de farmaceutische laboratoria van Merck Sharp & Dohme. 15
Szczeklik A., Stevenson D. (1999). Aspirin-induced asthma: advances in pathogenesis
and management. J Allergy Clin Immunol, 104, 5-13. 16
Volkman J.A., Pontikes P.J. (2002). Leukotriene modifiers to prevent aspirin-provoked
respiratory reactions in asthmatics. Ann Pharmacother, 36, 1457-61. 17
Dahlen B. (2000). Treatment of aspirin-intolerant asthma with anti-leukotrienes. Am J
Respir Crit Care Med, 161, S137-S141. 18
Price J.F. (2001). Choices of therapy for exercise-induced asthma in children. Allergy,
56, 12-17. 19
Ducharme F.M., Hicks G.C. (2003). Anti-leukotriene agents compared to inhaled
corticosteroids in the management of recurrent and/or chronic asthma in adults an children (Cochrane Review). In: The Cochrane Library, Issue 3, Oxford: Update Software.
70
20
Ducharme F., Hicks G., Kakuma R. (2003). Addition of anti-leukotriene agents to
inhaled corticosteroids for chronic asthma (Cochrane Review). In: The Cochrane Library, Issue 3, Oxford: Update Software. 21
Lyseng-Williamson K.A., Plosker G.L. (2003). Inhaled salmeterol/fluticasone
propionate combination: a pharmacoeconomic review of its use in the management of asthma. Pharmacoeconomics, 21(13), 951-89. 22
Sorkness C.A. (2001, Mar). Leukotriene receptor antagonists in the treatment of
asthma. Pharmacotherapy, 21(3 Pt 2), 34S-37S. 23
Muijsers R.B., Noble S. (2002). Montelukast: a review of its therapeutic potential in
asthma in children 2 to 14 years of age. Paediatr Drugs, 4(2), 123-39. 24
Warner J.O. (2001). The role of leukotriene receptor antagonists in the treatment of
chronic asthma in childhood. Allergy, 56 Suppl 66, 22-9. 25
Dunn C.J., Goa K.L. (2001). Zafirlukast: an update of its pharmacology and therapeutic
efficacy in asthma. Drugs, 61(2), 285-315. 26
Sheth K., Borker R., Emmett A., Rickard K., Dorinsky P. (2002). Cost-effectiveness
comparison of salmeterol/fluticasone propionate versus montelukast in the treatment of adults with persistent asthma. Pharmacoeconomics, 20(13), 909-18. 27
Menendez R., Stanford R.H., Edwards L., Kalberg C., Rickard K. (2001). Cost-efficacy
analysis of fluticasone propionate versus zafirlukast in patients with persistent asthma. Pharmacoeconomics, 19(8), 865-74. 28
Calhoun W., Nelson H., Nathan R., Pepsin P.J., Kalberg C., Emmett A. et al. (2001).
Comparison of fluticasone propionate-salmeterol combination therapy and montelukast in patients who are symptomatic on short acting B2-agonists alone. Am J Respir Crit Care Med, 164, 759-63.
71
29
Bleecker E.R., Welch M.J., Weinstein S.F., Kalberg C., Johnson M., Edwards L. et
al.(2000). Low dose inhaled fluticasone propionate versus oral zafirlukast in the treatment of persistent asthma. J Allergy Clin Immunol, 105, 1123-9. 30
O'Connor R.D., Nelson H., Borker R., Emmett A., Jhingran P., Rickard K. en Dorinsky
P. (2004). Cost effectiveness of fluticasone propionate plus salmeterol versus fluticasone propionate plus montelukast in the treatment of persistent asthma. Pharmacoeconomics, 22(12), 815-825. 31
O'Connor R.D., Stanford R., Crim C., Yancey S.W., Edwards L., Rickard K. en
Dorinsky P. (2004). Effect of fluticasone propionate and salmeterol in a single device, fluticasone propionate and montelukast on overall asthma control, exacerbations, and costs. Ann Allergy Asthma Immunol, 93, 581-588. 32
Spector S.L. en Tan R.A. (2004). Effectiveness of montelukast in the treatment of
cough variant asthma. Ann Allergy Asthma Immunol, 93, 232-236. 33
Orsini L., Limpa-Amara S., Crown W.H., Stanford R.H. en Kamal K. (2004). Asthma
hospitalization risk and costs for patients treated with fluticasone propionate vs montelukast. Ann Allergy Asthma Immunol, 92, 523-529. 34
Allen-Ramey F.C., Duong P.T., Riedel A.A., Markson L.E. en Weiss K.B. (2004).
Observational study of the effects of using montelukast vs fluticasone in patients matched at baseline. Ann Allergy Asthma Immunol, 93, 373-380. 35
Stelmach I., Majak P., Jerzynska J., Stelmach W. en Kuna P. (2004). Comparative
effect of triamcinolone, nedocromil and montelukast on asthma control in children: A randomized pragmatic study. Pediatr Allergy Immunol, 15, 359-364. 36
Busse W., Raphael G.D., Galant S., Kalberg C., Goode-Sellers S., Srebro S. et al.
(2001, Mar). Low-dose fluticasone propionate compared with montelukast for first-line treatment of persistent asthma: a randomized clinical trial. J Allergy Clin Immunol, 107(3), 461-8.
72
37
Busse W., Wolfe J., Storms W., Srebro S., Edwards L., Johnson M. et al. (2001,
Jul).Fluticasone propionate compared with zafirlukast in controlling persistent asthma: a randomized double-blind, placebo-controlled trial. J Fam Pract, 50(7), 595-602. 38
Bukstein D.A., Henk H.J., Luskin A.T. (2001, Sep). A comparison of asthma-related
expenditures for patients started on montelukast versus fluticasone propionate as monotherapy. Clin Ther, 23(9), 1589-600. 39
Pathak D.S., Davis E.A., Stanford R.H. (2002, Feb). Economic impact of asthma
therapy with fluticasone propionate, montelukast, or zafirlukast in a managed care population. Pharmacotherapy, 22(2), 166-74. 40
Stempel D.A., Meyer J.W., Stanford R.H., Yancey S.W. (2001, Jan). One-year claims
analysis comparing inhaled fluticasone propionate with zafirlukast for the treatment of asthma. J Allergy Clin Immunol, 107(1), 94-8. 41
Stempel D.A., Mauskopf J., McLaughlin T., Yazdani C., Stanford R.H. (2001,
Mar).Comparison of asthma costs in patients starting fluticasone propionate compared to patients starting montelukast. Respir Med, 95(3), 227-34. 42
Armstrong E.P., Malone D.C. (2002, Sep). Fluticasone is associated with lower asthma-
related costs than leukotriene modifiers in a real-world analysis. Pharmacotherapy, 22(9), 1117-23. 43
Stelmach I., Jerzynska J., Kuna P. (2002). A randomized, double-blind trial of the
effect of treatment with montelukast on bronchial hyperresponsiveness and serum eosinophilic cationic protein (ECP), soluble interleukin 2 receptor (sIL-2R), IL-4, and soluble intercellular adhesion molecule 1 (sICAM-1) in children with asthma. J Allergy Clin Immunol, 109, 257-63. 44
Stelmach I., Jerzynska J., Kuna P. (2002). A randomized, double-blind trial of the
effect of glucocorticoid, antileukotriene and -agonist treatment on IL-10 serum levels in children with asthma. Clin Exp Allergy, 32, 264-69.
73
45
Knorr B., Matz J., Bernstein J.A., Nguyen H., Seidenberg B.C., Reiss T.F. et al. (1998).
Montelukast for chronic asthma in 6- to 14-year-old children. A randomized, doubleblind trial. JAMA, 279, 1181-86. 46
Knorr B., Franchi L.M., Bisgaard H., Vermeulen J.H., LeSouef P., Santanello N. et
al.(2001, Sep). Montelukast, a leukotriene receptor antagonist, for the treatment of persistent asthma in children aged 2 to 5 years. Pediatrics, 108(3), e48. 47
Piacentini G.L., Peroni D.G., Miraglia Del Giuduce M., Bodini A., Costella S.,
Vicentini L. et al. (2002). Effect of montelukast on exhaled NO in asthmatic children exposed to relevant allergens. Pediatr Allergy Immunol, 13, 137-139. 48
Robinson D.S., Campbell D., Barnes P.J. (2001, Jun 23). Addition of leukotriene
antagonists to therapy in chronic persistent asthma: a randomised double-blind placebocontrolled trial. Lancet, 357(9273), 2007-11. 49
Laviolette M., Malmstrom K., Lu S., Chervinsky P., Pujet J.C., Peszek I. et al. (1999).
Montelukast added to inhaled beclomethasone in treatment of asthma. Am J Respir Crit Care Med, 160, 1862-68. 50
Virchow J.C., Prasse A., Naya I., Summerton L., Harris A. en The Zafirlukast Study
Group. (2000). Zafirlukast improves asthma control in patients receiving high-dose inhaled corticosteroids. Am J Respir Crit Care Med, 162, 578-85 51
Camargo C.A. Jr., Smithline H.A., Malice M.P., Green S.A., Reiss T.F. (2003, Feb 15).
A randomized controlled trial of intravenous montelukast in acute asthma. Am J Respir Crit Care Med, 167(4), 528-33. 52
Silverman R.A., Chan Y., Bonuccelli C.M., Simonson S.G. (1999). Zafirlukast
improves emergency department outcomes after an acute asthma episode (abstract). Ann Emerg Med, 34, 1. 53
Bjermer L., Bisgaard H., Bousquet J., Fabbri L.M., Greening A.P., Haahtela T. et
al.(2003). Montelukast and fluticasone compared with salmeterol and fluticasone in 74
protecting against asthma exacerbation in adults: one year, double blind, randomised, comparative trial. BMJ, 327, 891-5. 54
Fish J.E., Israel E., Murray J.J., Emmett A., Boone R., Yancey S.W. et al.
(2001).Salmeterol powder provides significantly better benefit than montelukast in asthmatic patients receiving concomitant inhaled corticosteroid therapy. Chest, 120, 423430. 55
Nelson H.S., Busse W.W., Kerwin E., Church N., Emmett A., Rickard K. et al. (2000).
Fluticasone propionate/salmeterol combination provides more effective asthma control than low-dose inhaled corticosteroid plus montelukast. J Allergy Clin Immunol, 106, 1088-95. 56
Ringdal N., Eliraz A., Pruzinec P., Weber H-H., Mulder P.G.H., Akveld M. et al.
(2003). The salmeterol/fluticasone combination is more effective than fluticasone plus oral montelukast in asthma. Respir Med, vol 97, 234-41. 57
Busse W., Nelson H., Wolfe J., Kalberg C., Yancey S.W., Rickard K.A.
(1999).Comparison of inhaled salmeterol and oral zafirlukast in patients with asthma. J Allergy Clin Immunol, 103, 1075-80. 58
Stempel D.A., O'Donnell J.C., Meyer J.W. (2002). Inhaled corticosteroids plus
salmeterol or montelukast: effects on resource utilisation and costs. J Allergy Clin Immunol, 109, 433-9. 59
Price D.B., Hernandez D., Magyar P., Fiterman J., Beeh K.M., James I.G. et al. (2003).
Randomised controlled trial of montelukast plus inhaled budesonide versus double dose inhaled budesonide in adult patients with asthma. Thorax, 58, 211-216. 60
Nayak A.S., Anderson P.J., Charous B.L., Williams K.L., Miller C.J., Bonuccelli C. et
al. (1998, Sep). Addition of zafirlukast compared with a doubled dosage of inhaled corticosteroids in asthmatic patients with symptoms on inhaled corticosteroids. Eur Respir J, 12 Suppl 28, 361S.
75
61
Phipatanakul W., Greene C., Downes S.J., Cronin B., Eller T.J., Schneider L.C. et
al.(2003). Montelukast improves asthma control in asthmatic children maintained on inhaled corticosteroids. Ann Allergy Asthma Immunol, 91, 49-54. 62
Simons F.E.R., Villa J.R., Lee B.W., Teper A.M., Lyttle B., Aristizabal G. et al. (2001).
Montelukast added to budesonide in children with persistent asthma: a randomized, double-blind, crossover study. J Pediatr, 138, 694-698. 63
Phipatanakul W., Nowak-Wegrzyn A., Eggleston P.A., Van Natta M., Kesavan J.,
Schuberth K. et al. (2002). The efficacy of montelukast in the treatment of cat allergeninduced asthma in children. J Allergy Clin Immunol, 109, 794-799. 64
Buchvald F., Bisgaard H. (2003). Comparisons of the complementary effect on exhaled
nitric oxide of salmeterol vs montelukast in asthmatic children taking regular inhaled budesonide. Ann Allergy Asthma Immunol, 91, 309-313. 65
Dahlen S.E., Malmstrom K., Nizankowska E., Dahlen B., Kuna P., Kowalski M. et
al.(2002). Improvement of aspirin-intolerant asthma by montelukast, a leukotriene receptor antagonist. Am J Respir Crit Care Med, 165, 9-14. 66
Mastalerz L., Nizankowska E., Sanak M., Mejza F., Pierzchalska M., Bazan-Socha S. et
al. (2002). Clinical and genetic features underlying the response of patients with bronchial asthma to treatment with a leukotriene receptor antagonist. Eur J Clin Invest, 32(12), 949-955. 67
Stevenson D.D., Simon R.A., Mathison D.A., Christiansen S.C. (2000). Montelukast is
only partially effective in inhibiting aspirin responses in aspirin-sensitive asthmatics. Ann Allergy Asthma Immunol, 85, 477-482. 68
Leff J.A., Busse W.W., Pearlman D., Bronsky E.A., Kemp J., Hendeles L. et al. (1998).
Montelukast, a leukotriene receptor antagonist, for the treatment of mild asthma and exercise-induced bronchoconstriction. N Engl J Med, 339, 147-52.
76
69
Kemp J.P., Dockhorn R.J., Shapiro G.G., Nguyen H.H., Reis T.F., Seidenberg B.C. et
al. (1998). Montelukast once daily inhibits exercise-induced bronchoconstriction in 6- to 14-year-old children with asthma. J Pediatr, 133, 424-8. 70
Pearlman D.S., Ostrom N.K., Bronsky E.A., Bonuccelli C.M., Hanby L.A. (1999). The
leukotriene
D4-receptor
antagonist
zafirlukast
attenuates
exercise-induced
bronchoconstriction in children. J Pediatr, 134, 273-9. 71
Villaran C., O'Neill S.J., Helbling A., van Noord J.A., Lee T.H., Chuchalin A.G. et
al.(1999). Montelukast versus salmeterol in patients with asthma and exercise-induced bronchoconstriction. J Allergy Clin Immunol, 104, 547-53. 72
Edelman J.M., Turpin J.A., Bronsky E.A., Grossman J., Kemp J.P., Ghannam A.F. et
al. (2000). Oral montelukast compared with inhaled salmeterol to prevent exerciseinduced bronchoconstriction. Ann Intern Med, 132, 97-104.
77
