1. Alapelvek
Ph.Hg.VIII. – Ph. Eur. 6.7–1 04/2010:10000
1. ALAPELVEK
1.1. ÁLTALÁNOS TUDNIVALÓK Az Alapelvek az Európai Gyógyszerkönyv valamennyi cikkelyére és fejezetére érvényesek. Az Európai Gyógyszerkönyv hivatalos szövege angolul és franciául jelenik meg, de az Európai Gyógyszerkönyvi Egyezményt aláíró országok más nyelvre is lefordíthatják. Kétséges vagy vitás esetekben kizárólag az angol és a francia változat a mérvadó. Az Európai Gyógyszerkönyv szövegeiben a jelző nélkül álló „Gyógyszerkönyv” szó az Európai Gyógyszerkönyvet jelenti. Az Európai Gyógyszerkönyv jelölésére a Ph. Eur. hivatalos rövidítés használható. Valamely cikkely címének vagy alcímének használata azt a tényt is magában foglalja, hogy a szóban forgó terméknek meg kell felelnie a vonatkozó cikkely követelményeinek. Amikor a Gyógyszerkönyv valamely szövegben cikkelyekre hivatkozik, a cikkely címe és sorszáma dőlt betűkkel szedett. A gyógyszerkészítményeknek teljes felhasználhatósági időtartamuk alatt, azaz lejárati idejük végéig, meg kell felelniük a cikkely követelményeinek; az illetékes hatóság a kinyitott vagy felbontott gyógyszerkészítményekre vonatkozóan külön lejárati időt és/vagy specifikációt is megállapíthat. Az egyéb cikkelyek tárgyát képező termékeknek felhasználásuk során kell megfelelniük. A felhasználhatósági időtartamot, valamint azt az időpontot, amelytől ezt az időtartamot számítani kell, az illetékes hatóság határozza meg, ill. hagyja jóvá, a stabilitási vizsgálatok kísérleti eredményeinek ismeretében. Ha az Alapelvekben vagy a cikkelyekben nincs más utalás, a cikkelyekben közöltek kötelező erejű követelményeket képeznek. Az általános fejezetek akkor válnak kötelezővé, amikor egy cikkely hivatkozik rájuk, kivéve, ha a hivatkozás utal arra, hogy a szöveg idézésének célja nem annak kötelező erejűvé tétele, hanem csak tájékoztatás. A cikkelyekben leírt hatóanyagok, segédanyagok, gyógyszerkészítmények és egyéb termékek mind ember-, mind állatgyógyászati célra használhatók (kivéve, ha használatukat kifejezetten az egyik területre korlátozzák), és csak akkor tekinthetők gyógyszerkönyvi minőségűnek, ha a cikkelyekben előírt valamennyi követelménynek megfelelnek. Ez nem jelenti azt, hogy egy cikkely összes vizsgálatának elvégzése szükségszerű előfeltétele annak, hogy a gyártó a termék felszabadítása előtt megállapítsa a Gyógyszerkönyvnek való megfelelést. A gyártó közvetett adatokból – pl. a gyártási eljárás validálási
1. Alapelvek
Ph.Hg.VIII. – Ph. Eur. 6.7–2
vizsgálataiból és a gyártásközi ellenőrzésekből – is megbizonyosodhat a termék gyógyszerkönyvi minőségéről. A Gyógyszerkönyvnek való megfelelés szükségessége tehát nem zárja ki eleve a gyártási paramétereken alapuló ún. paraméteres gyártási tétel felszabadítást, ha ezt az illetékes hatóságok adott körülmények között megfelelőnek ítélik. A Gyógyszerkönyvben előírt tartalmi meghatározások és egyéb vizsgálatok képezik azokat a hivatalos módszereket, amelyeken a Gyógyszerkönyv követelményei alapulnak. Az illetékes hatóság jóváhagyásával más vizsgálati módszerek is alkalmazhatók az ellenőrzésben, feltéve, ha ezen módszerek alapján egyértelműen eldönthető, hogy a hivatalos módszerek alkalmazása esetén teljesülnének-e a cikkely követelményei. Kétes vagy vitás esetben kizárólag a Gyógyszerkönyv vizsgálati módszerei mérvadók. Egyes, a Gyógyszerkönyvben hivatalos anyagok, különböző felhasználási célnak megfelelően különböző minőségfokozatban fordulhatnak elő. Ha a cikkely nem rendelkezik másként, a benne foglalt követelmények az anyag összes minőségi fokozatára vonatkoznak. Tájékoztatás céljából néhány cikkelyhez, különösen a segédanyagokéhoz, az anyag felhasználása szempontjából lényeges sajátságokat tartalmazó lista csatlakozik. A cikkely – szintén tájékoztatás végett – esetleg egy vagy több ilyen lényeges sajátság vizsgálatára alkalmas módszert is megad. Minőségügyi rendszerek. A cikkelyek által megjelenített minőségi standardok csak abban az esetben érvényesek, ha a kérdéses cikkelyek tárgyát képező termékeket megfelelő minőségügyi rendszer keretében állítják elő. Általános cikkelyek. Az egyedi cikkelyekben szereplő anyagokkal és készítményekkel szemben követelmény, hogy megfeleljenek a rájuk vonatkoztatható általános cikkelyek követelményeinek is. Az egyedi cikkelyekben általában nem található utalás az alkalmazandó általános cikkelyekre. Az általános cikkelyek minden olyan anyagra és készítményre vonatkoznak, amelyek az általános cikkely „Definíció” részében leírtaknak megfelelnek, kivéve, ha az általános cikkely bevezető része (preambuluma) például a Gyógyszerkönyvben egyedi cikkellyel rendelkező anyagokra és készítményekre korlátozza alkalmazásukat. A gyógyszerformákkal foglalkozó általános cikkelyek minden olyan készítményre vonatkoznak, amelyek az ott meghatározott típusokhoz tartoznak. Ezek nem szükségszerűen tartalmazzák az egyedi készítményekre vonatkozó összes követelményt, az illetékes hatóság azonban az általános cikkelyben foglaltakon túlmenően további követelményeket is előírhat. Az általános és egyedi cikkelyek kiegészítik egymást. Amennyiben egy általános cikkely rendelkezései nem érvényesek egy adott termékre, akkor ezt az egyedi cikkely egyértelműen közli.
1. Alapelvek
Ph.Hg.VIII. – Ph. Eur. 6.7–3
A gyógyszerkönyvi módszerek validálása. A cikkelyekben és általános fejezetekben szereplő vizsgálati módszereket az elfogadott tudományos gyakorlattal és az analitikai validálásokra vonatkozó aktuális ajánlásokkal összhangban validálták. A vizsgálatokat, hacsak az adott általános fejezetben vagy a cikkelyben nincs más előírás, az analitikusnak nem szükséges validálnia. Hagyományos kifejezések. Az „illetékes hatóság” azt a nemzeti, nemzetek feletti vagy nemzetközi testületet, ill. szervezetet jelenti, amely az adott kérdésben döntéshozói hatalommal rendelkezik. Ilyenek lehetnek pl. a nemzeti gyógyszerkönyvi hatóság, a gyógyszerengedélyező hatóságok vagy a hivatalos gyógyszerellenőrző laboratóriumok. Az „indokolt és engedélyezett esetek kivételével” kifejezés azt jelenti, hogy a készítménynek meg kell felelnie a követelményeknek, hacsak az illetékes hatóság egyedi, megindokolt esetben nem engedélyezi a követelmény módosítását vagy nem ad felmentést az alól. Egyes cikkelyekben vagy egyéb gyógyszerkönyvi szövegekben az „alkalmas” vagy „megfelelő” kifejezés használatos bizonyos reagensek, mikroorganizmusok, vizsgálati módszerek stb. megjelölésére. Ha a cikkely nem közli az alkalmassági kritériumokat, az alkalmasságot az illetékes hatóság számára bizonyítani kell. Gyógyszer. Gyógyszernek nevezünk: a) minden olyan anyagot vagy azok keverékét, melyről azt közlik, hogy rendelkezik az emberek és/vagy állatok betegségeinek kezelésére vagy megelőzésére alkalmas tulajdonságokkal; b) minden olyan anyagot vagy azok keverékét, amelyet embereknek és/vagy állatoknak azzal a céllal adhatnak, hogy farmakológiai, immunológiai vagy metabolikus hatása által helyreállítsa, javítsa vagy módosítsa azok élettani folyamatait, vagy, hogy az orvosi diagnózist lehetővé tegye. Növényi gyógyszer. Növényi gyógyszernek nevezünk minden olyan gyógyszert, amely hatóanyagként kizárólag egy- vagy többféle növényi drogot, illetve drogkészítményt tartalmaz, vagy ezen növényi drog(ok) és drogkészítmény(ek) kombinációját. Hatóanyag. Hatóanyagnak nevezünk minden anyagot, amelyet gyógyszer előállítására szánnak, és amely ily módon felhasználva a gyógyszer hatékony (aktív) alkotórésze lesz. Ezen anyagokat farmakológiai vagy egyéb közvetlen hatás kifejtésére használják a betegségek diagnosztizálásában, gyógyításában, enyhítésében, kezelésében, illetve megelőzésében, vagy annak érdekében, hogy a szervezetet és annak működését befolyásolják. Segédanyag. A hatóanyag kivételével a gyógyszer valamennyi összetevőjét segédanyagnak nevezzük. Így például segédanyagok az adjuvánsok, a stabilizáló szerek, a mikrobiológiai tartósítószerek, a hígító anyagok, az antioxidánsok.
1. Alapelvek
Ph.Hg.VIII. – Ph. Eur. 6.7–4
Kölcsönösen felcserélhető módszerek. Néhány általános fejezetben utalás található arra, hogy a kérdéses szöveget egyeztették a Japán Gyógyszerkönyv és/vagy az Amerikai Gyógyszerkönyv megfelelő szövegével, és ezek a szövegek kölcsönösen felcserélhetők. Ez azt jelenti, hogy az anyag vagy készítmény akkor is megfelel az Európai Gyógyszerkönyv követelményeinek, ha a vizsgálatokat a nevezett gyógyszerkönyvek vizsgálati módszerével végeztük. Bármely kétség vagy vita felmerülése esetén egyedül az Európai Gyógyszerkönyv a mérvadó. Szabályozó dokumentumokra történő utalások. A cikkelyek és általános fejezetek hivatkozhatnak a gyógyszerhatóságok által kiadott dokumentumokra, például az Európai Unió irányelveire és útmutatásaira. Ezek a hivatkozások a Gyógyszerkönyv felhasználói számára tájékoztatásként szolgálnak. Az ilyen utalások nem változtatják meg a hivatkozott dokumentum státuszát, amely egyaránt lehet kötelező vagy útmutató jellegű. 1.2. AZ ÁLTALÁNOS FEJEZETEKRE ÉS A CIKKELYEKRE
VONATKOZÓ EGYÉB RENDELKEZÉSEK Mennyiségek. A számszerű határértékekhez kötött vizsgálatokhoz és a tartalmi meghatározásokhoz előírt anyag mennyisége közelítő értéknek tekintendő. A ténylegesen felhasznált anyagot, amelynek mennyisége legfeljebb 10 százalékkal térhet el a megadottól, pontosan kell tömeg vagy térfogat szerint bemérni, és az eredményt erre a pontos bemérésre kell kiszámolni. Olyan vizsgálatok esetén, amelyekben nincs előírt számszerű határérték, hanem csak az azonos körülmények között vizsgált összehasonlító anyag viselkedéséhez viszonyítunk, a megadott anyagmennyiséget kell bemérni. A reagenseket az előírt mennyiségben kell alkalmazni. Az anyagmennyiségeket a jelzett pontosságnak megfelelően kell bemérni. Tömegméréskor a pontosság ±5 egység, az utolsó megadott számjegy után (pl. 0,25 g-ot 0,245 és 0,255 g közé esőnek kell tekinteni). Térfogatméréskor, ha a tizedesvessző utáni számjegy nulla vagy a szám tizedesvessző utáni része nullára végződik (pl. 10,0 vagy 0,50 ml), a térfogatot célszerűen kétjelű hasas pipettával, mérőlombikkal vagy bürettával kell mérni; egyébként mérőhengert vagy osztott pipettát használhatunk. A mikroliterben megadott térfogatokat mikropipettával vagy mikrofecskendővel mérjük be. Előfordul, hogy egyes esetekben az előiratban megadott mennyiségek pontossága nem felel meg a követelményben megadott értékes számjegyek számának. Ilyen esetben mind a tömeg-, mind a térfogatmérést kielégítően megnövelt pontossággal kell végezni. Készülékek és eljárások. A térfogatmérő üvegeszközöknek a vonatkozó Nemzetközi Szabvány „A” osztályú követelményeinek kell megfelelniük; ez
1. Alapelvek
Ph.Hg.VIII. – Ph. Eur. 6.7–5
utóbbiakat a Nemzetközi Szabványügyi Szervezet (International Organization for Standardization, ISO) állapítja meg. Ha más előírás nincs, az analitikai vizsgálatokat 15–25 °C hőmérsékleten kell elvégezni. Az összehasonlító vizsgálatokhoz – hacsak más előírás nincs – színtelen, átlátszó és semleges üvegből készült, lapos aljú, egyforma kémcsöveket használunk; az előírt folyadéktérfogatokat 16 mm belső átmérőjű kémcsövekre adják meg. Nagyobb belső átmérőjű kémcsövek is használhatók, ekkor azonban a folyadéktérfogatot arányosan meg kell növelni (2.1.5). Az összehasonlítandó folyadékok azonos térfogatait fehér vagy szükség esetén fekete alap felett, felülnézetben vizsgáljuk. A vizsgálatot szórt fényben végezzük. Ha egy vizsgálat vagy tartalmi meghatározás során indikátort kell alkalmaznunk, az oldószert az előírt indikátorra nézve előzetesen semlegesítenünk kell, hacsak üres kísérletet nem írtak elő. Vízfürdő. A „vízfürdő” kifejezés, hacsak más hőfokú víz nincs előírva, forrásban lévő vizet jelent. A melegítésnek más módja is lehetséges, feltéve, hogy a hőmérséklet megközelíti, de nem haladja meg a 100 °C-ot vagy az előírt hőmérsékletet. Szárítás és izzítás tömegállandóságig. A „tömegállandóságig szárítunk” és a „tömegállandóságig izzítunk” kifejezések azt jelentik, hogy két, egymást követő mérés eredménye legfeljebb 0,5 mg-mal különbözhet egymástól. A második mérés előtt az anyagot tovább szárítjuk vagy izzítjuk; ennek időtartama a visszamaradó anyag minőségétől és mennyiségétől függ. Ha a szárítási művelet leírásában az „exszikkátorban” vagy „vákuumban” kifejezés szerepel, azt a Szárítási veszteség (2.2.32) című fejezetben leírt módon végezzük. Reagensek. A Gyógyszerkönyvben leírt analitikai eljárások megfelelő elvégzése és az eredmények megbízhatósága részben a felhasznált reagensek minőségétől függ. A reagenseket a 4. általános fejezet írja le. Kizárólag analitikai tisztaságú reagensek használhatók; néhány reagens esetében a reagens alkalmasságának megállapítására vizsgálatokat írnak elő. Oldószerek. Ahol az oldószer neve nem szerepel, ott az „oldat” kifejezés vizes oldatot jelent. Ha a gyógyszerkönyvi analitikai eljárásokhoz vagy reagensek készítéséhez víz használatát írják elő, akkor azon a Tisztított víz (0008) cikkelynek megfelelő minőségű vizet kell érteni, figyelembe véve, hogy bizonyos esetekben a bakteriális endotoxinvizsgálat (Letöltetlen tisztított víz) és a mikrobiológiai szennyezésvizsgálat (Letöltött tisztított víz) követelményeinek való megfelelés nem lényeges. A „desztillált víz” kifejezés desztillálással tisztított vizet jelent.
1. Alapelvek
Ph.Hg.VIII. – Ph. Eur. 6.7–6
A külön megjelölés nélküli „etanol” kifejezés vízmentes etanolt jelent. A külön megjelölés nélküli „alkohol” kifejezés 96 %V/V-os etanolt jelent. Az etanol egyéb hígításait az „etanol” vagy „alkohol” kifejezés után a megfelelő etanol (C2H5O) térfogatszázalék adat jelöli. A tartalom kifejezése. A tartalom megjelölésére utaló „százalék” kifejezés (illetve %-jel) értelemszerűen az alábbi két lehetőség valamelyikét jelenti: −
%m/m (tömegszázalék): az anyag grammjainak száma 100 gramm végtermékben,
−
%V/V (térfogatszázalék): végtermékben.
az
anyag
ml-einek
száma
100
ml
A „milliomodrész” („parts per million”, ill. „ppm”) kifejezés, ha más előírás nincs, tömeg/tömeg arányra utal. Hőmérséklet. Ha valamely analitikai eljárás előiratában a hőmérséklet számérték nélkül szerepel, akkor az általános kifejezések a következőket jelentik: Mélyhűtőben:
–15 °C alatt
Hűtőszekrényben:
2–8 °C
Hideg vagy hűvös helyen:
8–15 °C
Szobahőmérsékleten:
15–25 °C
1.3. ÁLTALÁNOS FEJEZETEK Gyógyszeres tartályok. A gyógyszeres tartályokhoz használatos anyagokat a 3.1. általános fejezet írja le. Az egyes anyagokra, különösen a műanyagokra használt általános nevek mindegyike egész sor olyan terméket jelöl, amelyek nemcsak a fő alkotórész sajátságaiban, hanem az adalékanyagokat tekintve is különböznek egymástól. A vizsgálati módszerek és a határértékek az összetételtől függnek, és így csak azon anyagokra alkalmazhatók, amelyeknek összetétele megfelel a követelmények bevezető részében megadottaknak. Az ettől eltérő összetételű anyagok használatát, a rájuk vonatkozó vizsgálati módszerekkel és határértékkel együtt, az illetékes hatóság engedélyezheti. A tartályokra vonatkozó követelményeket a 3.2. általános fejezet úgy fogalmazza meg, hogy azok az adott csoportba tartozó tartályokra általánosan alkalmazhatók. A beszerezhető tartályok sokfélesége és a további fejlődés miatt viszont az adott követelmények közzététele, indokolt esetben, nem zárja ki olyan tartályok felhasználását, amelyek más előírásoknak felelnek meg, ha ehhez az illetékes hatóság hozzájárul. A Gyógyszerkönyv cikkelyei a tartályokat illetően utalhatnak a 3.2. fejezetben található definíciókra és specifikációkra. A gyógyszerformák általános
1. Alapelvek
Ph.Hg.VIII. – Ph. Eur. 6.7–7
cikkelyei a „Definíció”, ill. az „Előállítás” címszó alatt írhatják elő bizonyos típusú tartályok használatát, bizonyos egyéb cikkelyek pedig az „Eltartás” címszó alatt jelzik a használatra javasolt tartálytípust.
1.4. CIKKELYEK CÍM A cikkelyek főcíme az Európai Gyógyszerkönyvben a termék angol, ill. francia neve, ez alatt szerepel alcímként a latin név. (A VIII. Magyar Gyógyszerkönyvben a cikkelyek főcíme a latin, alcíme pedig a magyar név – a szerk.) RELATÍV ATOMTÖMEG ÉS RELATÍV MOLEKULATÖMEG A relatív atomtömeg (Ar) vagy a relatív molekulatömeg (Mr) minden cikkely elején megtalálható, ahol az indokolt. A relatív atomtömeg és molekulatömeg, valamint az összegképlet és szerkezeti képlet nem jelent analitikai követelményt. CHEMICAL ABSTRACT SERVICE (CAS) REGISZTRÁCIÓS SZÁM A CAS Regisztrációs Számok adott esetben tájékoztatásként vannak feltüntetve, hogy a felhasználónak lehetővé tegyék a hasznos információk kényelmes elérését. A CAS Regisztrációs Szám (CAS Registry Number®) az Amerikai Vegyészeti Társaság (American Chemical Society) bejegyzett védjegye. DEFINÍCIÓ A „Definíció” címszó alatt a cikkely tárgyát képező gyógyszeranyag, gyógyszerkészítmény, ill. egyéb termék hivatalos meghatározása található. Tartalmi határértékek. Ha a cikkely tartalmi határértékeket ír elő, akkor ezek a „Tartalmi meghatározás” cím alatt előírt módszerrel kapott értékre vonatkoznak. Növényi drogok. A növényi drogok cikkelyeiben a definíció például azt is jelzi, hogy az egész drog, vagy pedig annak porított formája képezi-e a cikkely tárgyát; ha a cikkely a drognak több formájára, például mind az egész drogra, mind a porítottra vonatkozik, a definíció ezt is rögzíti. ELŐÁLLÍTÁS Az „Előállítás” cím alatt közölt előírások a gyártási folyamatok bizonyos szempontjaira kívánják a figyelmet felhívni, de nem feltétlenül terjednek ki minden részletre. Ezek – hacsak nincs más előírás – kötelező követelmények a gyártó számára, és vonatkozhatnak például a kiindulási anyagokra, magára a
1. Alapelvek
Ph.Hg.VIII. – Ph. Eur. 6.7–8
gyártási folyamatra, annak validálására és ellenőrzésére, a gyártásközi ellenőrzésre vagy a végtermék vizsgálatára, melyet a gyártó felszabadítás előtt – akár kiválasztott tételekkel, akár minden egyes gyártási tétellel – köteles elvégezni. Ezen előírások betartását független analitikus a végtermékből vett minta alapján nem feltétlenül igazolhatja. Az illetékes hatóság például a gyártótól kapott adatok értékelésével, a gyártás ellenőrzésével vagy a megfelelő minták vizsgálatával állapíthatja meg, hogy követték-e az utasításokat. Amennyiben az „Előállítás” rész hiányzik, abból még nem következik, hogy az előzőekben vázolt szempontok figyelmen kívül hagyhatók. A vakcinatörzs és a vakcina összetételének kiválasztása. Egy adott cikkely „Előállítás” része definiálhatja a vakcinatörzset vagy a vakcina összetételét. Az ezen sajátságok igazolására szolgáló módszerek, hacsak nincs más előírás, az alkalmas módszerek példáiként szerepelnek és tájékoztatásul szolgálnak. Az illetékes hatóság hozzájárulásával más vizsgálati módszerek is használhatók, anélkül, hogy a cikkelyben megadott módszerre keresztvalidálást kellene végezni. SAJÁTSÁGOK A „Sajátságok” cím alatt leírtakat nem kell szigorúan értelmezni, és azok nem tekintendők vizsgálati követelményeknek. Oldékonyság. A „Sajátságok” címszó alatt az oldékonyság jellemzésére használt kifejezések 15–25 °C közötti hőmérsékletre vonatkoznak és jelentésük a következő: Kifejezés
1 g oldott anyagra vonatkoztatott megközelítő oldószertérfogat, milliliterben
Nagyon bőségesen oldódik
<1
Bőségesen oldódik
1–10
Oldódik
10–30
Mérsékelten oldódik
30–100
Kevéssé oldódik
100–1000
Alig oldódik
1000–10 000
Gyakorlatilag nem oldódik
>10 000
A „részben oldódik” kifejezés rendszerint olyan keverék leírásában szerepel, amelynek csak egyes alkotórészei oldódnak. Az „elegyedik” kifejezés olyan folyadékra vonatkozik, amely minden arányban elegyedik a megadott oldószerrel. AZONOSÍTÁS
1. Alapelvek
Ph.Hg.VIII. – Ph. Eur. 6.7–9
A vizsgálatok célja. Az „Azonosítás” címszó alatt leírtak nem a termék kémiai szerkezetének vagy összetételének maradéktalan igazolására szolgálnak, hanem arra, hogy elfogadható biztonsággal megerősítsék, hogy a termék megegyezik azzal, amit a címke feltüntet. Első és második azonosítás. Egyes cikkelyekben az azonosítás „Első azonosítás” és „Második azonosítás” címen két részre oszlik. Az első azonosítást képező vizsgálat(ok) minden esetben alkalmazható(k) a termék azonosítására . A második azonosítást képező vizsgálat(ok) gyógyszertárakban alkalmazható(k) azonosításra, olyan esetekben, amikor igazolható, hogy az anyag, ill. a készítmény egyértelműen olyan gyártási tételből származik, amelyről bizonylat igazolja, hogy megfelel a cikkely összes többi követelményének. Egyes cikkelyek az azonosítási vizsgálatok két vagy több – egyenértékű és egymástól függetlenül alkalmazható – kombinációját írják elő az első azonosítás céljára. Ezen kombinációk közül egy vagy több rendszerint utalást tartalmaz a cikkely „Vizsgálatok” című részében található valamelyik vizsgálatra. Ez felhasználható az azonosítást és az előírt vizsgálatokat egyaránt elvégző analitikus munkájának egyszerűsítésére. Például az azonosítási vizsgálatok egyik kombinációja egy „Enantiomer tisztaság” vizsgálatra hivatkozik, míg a másik egy „Fajlagos optikai forgatóképesség” vizsgálatra. A két vizsgálat célja ugyanaz, nevezetesen a megfelelő enantiomer jelenlétének megerősítése. Porított növényi drogok. A növényi drogok cikkelyei tartalmazhatják a porított drog sematikus rajzát. Ezek a rajzok a megfelelő azonosítási vizsgálatban található leírást egészítik ki. VIZSGÁLATOK ÉS TARTALMI MEGHATÁROZÁSOK A vizsgálatok célja. A követelmények nem terjednek ki valamennyi lehetséges szennyező figyelembevételére. Nem engedhető meg például olyan szennyező jelenléte, amely az előírt vizsgálati módszerekkel ugyan nem mutatható ki, de a józan felfogás és a jó gyógyszerészi gyakorlat megköveteli kizárását. Lásd még a „Szennyezők” címszó alatt leírtakat. Számolás. Ha valamilyen vizsgálat vagy tartalmi meghatározás eredményét szárított vagy vízmentes anyagra, ill. egyéb megadott alapra vonatkoztatva kell kiszámolni, akkor a szárítási veszteség, a víztartalom vagy egyéb jellemzők meghatározását a cikkelyben előírt megfelelő vizsgálati módszer szerint kell elvégezni. A „szárított anyagra” vagy „vízmentes anyagra” kifejezéseket, az eredmény után, zárójelben kell feltüntetni. Határértékek. Az előírt határértékek az általános analitikai gyakorlat során nyerhető adatokon alapulnak; figyelembe véve a szokványos analitikai hibákat, a gyártási folyamat elfogadható ingadozásait, valamint a megengedhető mértékű bomlást. Az előírt határértékeken túli engedmények nem tehetők, ha
1. Alapelvek
Ph.Hg.VIII. – Ph. Eur. 6.7–10
azt kívánjuk megállapítani, hogy a vizsgált termék megfelel-e a kérdéses cikkely követelményeinek. Annak megállapítására, hogy egy anyag megfelel-e valamilyen számszerű határértéknek, a vizsgálat vagy meghatározás kiszámolt eredményét mindenekelőtt a követelményben megadott számérték utolsó értékes számjegyéig kerekítjük, amennyiben más előírás nincs. Ha az első elhagyandó számjegy 5 vagy 5-nél nagyobb szám, az utolsó számjegyet eggyel megnöveljük, ha viszont az első elhagyandó szám 5-nél kisebb, az utolsó számjegyet változatlanul hagyjuk. A szennyezők megengedett határértékének jelölése. Az összehasonlításon alapuló vizsgálatoknál a szennyező, ill. a szennyezők összegének megengedhető mennyiségére megadott közelítő érték csak tájékoztató jellegű. Az elfogadás, ill. elutasítás alapja az előírt vizsgálat követelményeinek való megfelelés vagy meg nem felelés. Ha valamilyen megnevezett szennyező kimutatásához nincs előírva a szennyező referenciaanyagának használata, a szennyező mennyisége – ha nincs más előírás – a cikkelyben megadott összehasonlító oldat készítéséhez használt anyag névleges koncentrációjában fejezhető ki. Növényi drogok. Növényi drogok esetében – ha a cikkelyben nincs más rendelkezés – a szulfáthamut, az összes hamut, a vízben oldódó részt, az alkoholban oldódó részt, a víztartalmat, az illóolaj-tartalmat és a hatóanyag mennyiségét a külön szárításnak alá nem vetett drogra vonatkoztatva számoljuk. Egyenértéktömeg. Ahol az egyenértéktömeg meg van adva, ott gyógyszerkönyvi célokra csakis ezt szabad alkalmazni az eredmények kiszámolásához. Táptalajok. A cikkelyekben és általános fejezetekben leírt táptalajokat az adott célra megfelelőnek találták. Ugyanakkor a táptalajok összetevői, különösen a biológiai eredetűek, változó minőségűek lehetnek, így az optimális teljesítőképesség érdekében szükségessé válhat egyes összetevők koncentrációjának módosítása, különösképpen a következőké: –
peptonok, illetve figyelembevételével;
hús-
vagy
élesztőkivonatok,
tápértékük
–
tompító anyagok;
–
epesók, epekivonat, dezoxikolát és festékek, szelektivitásuk alapján;
–
antibiotikumok, aktivitásuk alapján.
ELTARTÁS Az „Eltartás” címszó alatt található információk és ajánlások nem jelentenek gyógyszerkönyvi követelményeket, az illetékes hatóság azonban előírhat különleges eltartási körülményeket, amelyek azután kötelező erejűek.
1. Alapelvek
Ph.Hg.VIII. – Ph. Eur. 6.7–11
A Gyógyszerkönyvben hivatalos termékeket úgy kell eltartani, hogy szennyeződésüket és bomlásukat – amennyire csak lehetséges – megakadályozzuk. Ha különleges eltartási körülmények javasoltak – beleértve a tartályok típusát (lásd jelen fejezet 1.3 Általános fejezetek részét) és a hőmérsékleti határokat is – ezeket az egyes cikkelyek tüntetik fel. A cikkelyek „Eltartás” részében használt alábbi kifejezések értelmezése a következő. A légmentesen záró tartályban kifejezés azt jelenti, hogy a kérdéses terméket légmentesen záró tartályban (3.2) kell tartani. Ha a tartályt magas páratartalmú légtérben nyitjuk ki, akkor megfelelő elővigyázatossági intézkedések szükségesek. Szükség esetén az alacsony nedvességtartalom a tartályba helyezett szárítóanyaggal biztosítható. A szárítóanyag nem érintkezhet közvetlenül a tárolt anyaggal. A fénytől védve kifejezés azt jelenti, hogy a kérdéses terméket olyan tartályban kell eltartani, amelynek anyaga megfelelő mértékben elnyeli a bomlást előidéző fénysugarakat, vagy olyan tartályban, amely fényvédő burkolattal van ellátva. Megoldás lehet az is, hogy olyan helyen tartjuk a terméket, ahol minden károsító fényhatás kizárható. FELIRAT A gyógyszerkészítmények feliratozását általában nemzetek feletti és nemzeti előírások, valamint nemzetközi megegyezések szabályozzák. A „Felirat” címszó alatt közölt adatok ennek folytán nem képeznek mindenre kiterjedő felsorolást, és gyógyszerkönyvi szempontból csak azon adatok feltüntetése kötelező, amelyek nélkülözhetetlenek annak igazolására, hogy a termék megfelel vagy nem felel meg a cikkely követelményeinek. Minden egyéb, a „Felirat” címszó alatt közölt információt ajánlásnak kell tekinteni. Amikor a Gyógyszerkönyv a „Felirat” szót használja, a feliratnak a tartályra, a csomagolásra, a kísérőiratra vagy a termékhez mellékelt analitikai bizonylatra kell kerülnie, aszerint, hogy az illetékes hatóság hogyan határoz. FIGYELMEZTETÉSEK A cikkelyekben leírt anyagok és a gyógyszerkönyvi használatra előírt reagensek károsak lehetnek az egészségre, ha a szükséges óvintézkedéseket nem tartjuk be. A helyes minőségellenőrzési laboratóriumi gyakorlat irányelveit és a megfelelő rendelkezéseket mindig szem előtt kell tartani. Egyes cikkelyek szövegében külön figyelmeztetés utal bizonyos speciális veszélyekre, a külön figyelmeztetés hiánya azonban nem jelenti azt, hogy kockázat nem áll fenn. SZENNYEZŐK Egyes cikkelyek felsorolják azokat az ismert és lehetséges szennyezőket, amelyeket a cikkelyben szereplő vizsgálatokkal biztosan ki lehet mutatni. Lásd
1. Alapelvek
Ph.Hg.VIII. – Ph. Eur. 6.7–12
még A gyógyszeranyagok szennyezésvizsgálata (5.10) című általános fejezetet. A szennyezőket az ábécé betűivel jelölik. Ahol egy adott betű hiányzik, ott az általa jelölt szennyezőt a cikkely közzétételét megelőző kidolgozási fázis vagy a cikkely felújítása során törölték a listáról. A SEGÉDANYAGOK FELHASZNÁLÁST BEFOLYÁSOLÓ SAJÁTSÁGAI A segédanyagok cikkelyei tartalmazhatnak egy, a felhasználást befolyásoló sajátságokra vonatkozó részt. Ezen sajátságok, valamint a meghatározásuk céljára szánt módszerek és tűréshatáraik tájékoztató jellegűek és nem tartoznak a kötelező érvényű követelmények közé, mindazonáltal fontosak lehetnek az adott segédanyag felhasználásának szempontjából (lásd még az 1.1 Általános tudnivalókat). REFERENCIASTANDARDOK Egyes cikkelyek referenciastandardok (kémiai referenciaanyagok, biológiai referenciakészítmények, referenciaspektrumok) alkalmazását írják elő. Lásd még az 5.12. fejezetet. A hivatalos referenciastandardokat az Európai Gyógyszerkönyvi Bizottság hozza létre; döntővizsgálatok esetén kizárólag ezek tekinthetők mérvadónak. A referenciastandardok az Európai Gyógyszerminőségi és Egészségügyi Igazgatóságtól (EDQM) szerezhetők be. A beszerezhető referenciastandardokról szóló információ, valamint a tételek érvényességére vonatkozó nyilatkozat az EDQM honlapján keresztül érhető el. 1.5. ÁLTALÁNOS RÖVIDÍTÉSEK ÉS JELEK A
Abszorbancia
A 1% 1cm
Fajlagos abszorpciós koefficiens
Ar
Relatív atomtömeg
[α ]20 D
Fajlagos optikai forgatóképesség
fp
Forráspont
BRP
Biológiai Referenciakészítmény
CRS
Kémiai referencianyag
d 20 20
Relatív sűrűség
NE
Nemzetközi Egység (IU)
λ
Hullámhossz
M
Molaritás
Mr
Relatív molekulatömeg
1. Alapelvek
Ph.Hg.VIII. – Ph. Eur. 6.7–13
op
Olvadáspont
n 20 D
Törésmutató
Ph.Eur.E.
Európai Gyógyszerkönyvi Egység (Ph.Eur.U)
ppm
Milliomodrész
R
A 4. Reagensek című fejezetben definiált anyag vagy oldat jelölése
Rf
Visszatartási (retenciós) faktor (lásd a 2.2.46. fejezetet)
Rst
Az anyag által megtett út és a referenciaanyag által megtett út hányadosának jelölése a kromatográfiában
RV
A térfogatos meghatározásban használatos titeralapanyag jelölése (4.2.1. fejezet)
Az immunglobulinok, használatos rövidítések
immunszérumok
és
vakcinák
cikkelyeiben
LD50
Valamely anyag statisztikai módszerekkel meghatározott azon mennyisége, mely az előírt módon alkalmazva, adott időtartamon belül várhatóan a kísérleti állatok 50%-ának elhullását okozza
MLD
Legkisebb halálos adag (Dosis letalis minima; DLM)
L+/10 dózis
Az a legkisebb toxinmennyiség, mely az előírt vizsgálati körülmények között, 0,1 NE antitoxinnal elegyítve és az előírt módon alkalmazva, adott időtartamon belül a kísérleti állatok elhullását okozza
L+ dózis
Az a legkisebb toxinmennyiség, mely az előírt vizsgálati körülmények között, 1 NE antitoxinnal elegyítve és az előírt módon alkalmazva, adott időtartamon belül a kísérleti állatok elhullását okozza
lr/100 dózis
Az a legkisebb toxinmennyiség, mely az előírt vizsgálati körülmények között, 0,01 NE antitoxinnal elegyítve és intrakután alkalmazva, adott időtartamon belül a beadás helyén jellegzetes reakciót vált ki
Lp/10 dózis
Az a legkisebb toxinmennyiség, mely az előírt vizsgálati körülmények között, 0,1 NE antitoxinnal elegyítve és az előírt módon alkalmazva, adott időtartamon belül a kísérleti állatok bénulását okozza
Lo/10 dózis
Az a legnagyobb toxinmennyiség, mely az előírt vizsgálati körülmények között, 0,1 NE antitoxinnal elegyítve és az
1. Alapelvek
Ph.Hg.VIII. – Ph. Eur. 6.7–14 előírt módon alkalmazva, a megadott időtartamon belül nem okoz toxikus tüneteket a kísérleti állatokon
Lf dózis
A toxin vagy toxoid azon mennyisége, amely 1 NE antitoxinnal a legrövidebb időn belül flokkulál
CCID50
Az a statisztikai módszerekkel meghatározott vírusmennyiség, amely sejtkultúrákhoz adagolva, várhatóan azok 50%-át megfertőzi
EID50
Az a statisztikai módszerekkel meghatározott vírusmennyiség, amely előkeltetett tojásokba oltva, várhatóan azok 50%-át megfertőzi
ID50
Az a statisztikai módszerekkel meghatározott vírusmennyiség, amely a kísérleti állatokba oltva, várhatóan azok 50%-át megfertőzi
PD50
Az a statisztikai módszerekkel meghatározott vakcinamennyiség, amely az előírt vizsgálati körülmények között várhatóan a kísérleti állatok 50%-át megvédi azon mikroorganizmus vagy toxin felülfertőző (provokációra használt) dózisával szemben, amely ellen a vakcinát alkalmazzák
ED50
Az a statisztikai módszerrel meghatározott vakcinamennyiség, amely az előírt vizsgálati körülmények között várhatóan a kísérleti állatok 50%-ában specifikus ellenanyagképződést eredményez az adott vakcina antigénnel szemben
PFU
Pock- vagy plakk-képző egység
SPF
Meghatározott mikroorganizmusoktól mentes
Mikroorganizmus-gyűjtemények ATCC
American Type Culture Collection 10801 University Boulevard Manassas, Virginia 20110-2209, USA
C.I.P.
Collection de Bactéries de l` Institut Pasteur B.P. 52, 25 rue de Docteur Roux 75724 Paris Cedex 15, France
IMI
International Mycological Institute Bakeham Lane
1. Alapelvek
Ph.Hg.VIII. – Ph. Eur. 6.7–15 Surrey TW20 9TY, Great Britain
I.P.
Collection Nationale de Culture de Microorganismes (C.N.C.M.) Institut Pasteur 25, rue du Docteur Roux 75724 Paris Cedex 15, France
NCIMB
National Collection of Industrial and Marine Bacteria Ltd 23 St Machar Drive Aberdeen AB2 1RY, Great Britain
NCPF
National Collection of Pathogenic Fungi London School of Hygiene and Tropical Medicine Keppel Street, London WC1E 7HT, Great Britain
NCTC
National Collection of Type Cultures Central Public Health Laboratory Colindale Avenue, London NW9 5HT, Great Britain
NCYC
National Collection of Yeast Cultures AFRC Food Research Institute Colney Lane, Norwich NR4 7UA, Great Britain
S.S.I.
Statens Serum Institut 80 Amager Boulevard, Copenhagen, Denmark
1.6. A GYÓGYSZERKÖNYVBEN HASZNÁLATOS NEMZETKÖZI MÉRTÉKEGYSÉGRENDSZER (SI) EGYSÉGEI ÉS EGYENÉRTÉKŰSÉGÜK MÁS EGYSÉGEKKEL A NEMZETKÖZI MÉRTÉKEGYSÉGRENDSZER (SI)
1. Alapelvek
Ph.Hg.VIII. – Ph. Eur. 6.7–16
A nemzetközi mértékegységrendszer egységei három osztályba sorolhatók: alapegységek, származtatott egységek és kiegészítő egységek 1 . Az alapegységeket és definícióikat az 1.6-1. táblázat foglalja össze. A származtatott egységek az alapegységekből képezhetők a megfelelő mennyiségek közti algebrai összefüggések felhasználásával. Néhány ilyen származtatott egységnek speciális elnevezése és jele van. Az Európai Gyógyszerkönyvben használatos, alapegységeken kívüli SI-egységek az 1.6-2. táblázatban találhatók. Néhány fontos és széleskörűen használatos, de az SI-rendszerbe nem tartozó mértékegységet az 1.6-3. táblázatban tüntettünk fel. Az 1.6-4. táblázat azoknak a prefixumoknak a gyűjteménye, amelyekkel az SIegységek tizes többszöröseit és törtrészeit képezzük. MEGJEGYZÉSEK 1. A Gyógyszerkönyvben a Celsius fokokban kifejezett hőmérséklet (jele t) használatos. Ezt a t = T - T0 egyenlet definiálja, ahol T0 = 273,15 K (definíció szerint). A Celsius hőmérsékletet Celsius fokokban (jele °C) fejezzük ki. A Celsius fok és a Kelvin, mint egységek, azonosak. 2. A koncentráció megadására a Gyógyszerkönyvben használatos gyakorlati kifejezések definíciói az Alapelvek című fejezetben találhatók. 3. A radián a kör két azon sugara által bezárt síkszög, melyek által kimetszett körív hossza egyenlő a sugár hosszával. 4. A Gyógyszerkönyv a centrifugáláshoz szükséges gyorsulást a nehézségi gyorsuláshoz (g) viszonyítva adja meg. A nehézségi gyorsulás értéke: g = 9,80665 m·s-2 5. A Gyógyszerkönyvben előfordulnak dimenzió nélküli mennyiségek, pl. a relatív sűrűség (2.2.5), az abszorbancia (2.2.25), a fajlagos abszorbancia (2.2.25) és a törésmutató (2.2.6). 6. Az enzimaktivitás egysége a mikrokatal. Egy mikrokatal az az enzimaktivitás, amely meghatározott körülmények között másodpercenként 1 mikromól szubsztrátum átalakulását (pl. hidrolízisét) eredményezi. 1.6-1. táblázat – SI alapegységek 1
Az SI-egységek definíciói a Bureau International des Poids et Mesures, Pavillon de Breteuil, F-92310 Sevres által kiadott “Le Système International d’Unités (SI)” című kiadványban találhatók.
1. Alapelvek
Ph.Hg.VIII. – Ph. Eur. 6.7–17
Mennyiség
Definíció
neve
jele
neve
jele
Hosszúság
l
méter
m
A méter annak az útnak a hosszúsága, amelyet a fény vákuumban 1/299 792 458 másodperc alatt tesz meg.
Tömeg
m
kilogramm
kg
A kilogramm a nemzetközi kilogramm-etalon tömegével azonos.
Idő
t
másodperc
s
A másodperc az alapállapotú 133Cs atom két hiperfinom energiaszintje közti átmenetnek megfelelő sugárzás 9 192 631 770 periódusának időtartama.
Elektromos áramerősség
I
amper
A
Az amper az az állandó áramerősség, amely két végtelen hosszúságú, egyenes, párhuzamos, elhanyagolhatóan kicsi körkeresztmetszetű, egymástól 1 m távolságban vákuumban elhelyezett vezetőben áramolva, a két vezető között méterenként 2·10-7 newton erőt hoz létre.
Termodinamikai hőmérséklet
T
kelvin
K
A kelvin a víz hármaspontja termodinamikai hőmérsékletének 1/273,16-szorosa.
Anyagmennyiség
n
mól
mol
A mól valamely rendszer azon anyagmennyisége, amely annyi részecskét 2 tartalmaz, amennyi a 0,012 kilogramm 12Cben lévő atomok száma.*
cd
A kandela annak a fényforrásnak a fényerőssége adott irányban, amely 540·1012 hertz frekvenciájú monokro-matikus sugárzást bocsát ki, és energi-ájának intenzitása ebben az irányban 1/683 watt/szteradián.
Fényerősség
*
Mértékegység
Iv
kandela
Ha a mólt használjuk egységként, a részecskéket meg kell nevezni; ezek lehetnek atomok, molekulák, ionok, elektronok, egyéb részecskék, ill. e részecskék meghatározott csoportjai.
1. Alapelvek
Ph.Hg.VIII. – Ph. Eur. 6.7–18
1.6-2. táblázat. – Az Európai Gyógyszerkönyvben használatos SI-egységek és kifejezésük más egységekben Mennyiség Neve
Mértékegység Jele
Neve
Jele
Kifejezése SIalapegységben
Hullámszám
ν
reciprokméter
1/m
m-1
Hullámhossz
λ
mikrométer nanométer
μm nm
10-6 m 10-9 m
Terület
A, S négyzetméter
m2
m2
Térfogat
V
m3
m3
Hz
-1
köbméter
Frekvencia
ν
hertz
Sűrűség
ρ
kilogramm/köb kg/m3 kg·m-3 méter
Sebesség
v
méter/
Kifejezése egyéb SIegységben
Átalakítás egyéb egységből SI-egységgé
1 ml = 1 cm3 = 10–6 m3
s
m/s
m·s-1
1 g/ml = 1 g/cm3 = 103 kg·m–3
szekundum Erő
F
newton
N
m·kg·s-2
1 din = 1 g·cm·s–2 = 10–5 N 1 kp = 9,806 65 N
Nyomás
p
pascal
Pa
m-1·kg·s-2
N·m–2
1 din/cm2 = 10–1 Pa = 10–1 N·m–2 1 atm = 101 325 Pa = 101,325 kPa 1 bar = 105 Pa = 0,1 MPa 1 Hgmm =133,322 387 Pa 1 Torr = 133,322 368 Pa 1 psi = 6,894 757 kPa
Dinamikus viszkozitás
η
pascal szekundum
Pa⋅s
m-1·kg·s-1
N·s·m-2
1P =10–1 Pa·s =10-1N·s·m-2 1 cP = 1 mPa·s
Kinematikus viszkozitás
ν
négyzetméter m2/s per szekundum
m2·s-1
Pa·s·m3·kg–1 N·m·s·kg–1
1 St = 1cm2·s-1 = 10–4 m2·s–1
Energia
W
joule
J
m2·kg·s-2
N·m
1 erg = 1 cm2·g·s-2 = 1 din·cm = 10-7 J 1 cal = 4,1868 J
Teljesítmény Sugárzott teljesítmény
P
watt
W
m2·kg·s-3
N·m·s-1 J·s-1
1 erg/s = 1 din·cm·s–1 = 10-7 W = 10-7 N·m·s-1 = 10-7 J·s-1
Elnyelt sugárdózis
D
gray
Gy
m2·s–2
J·kg–1
1 rad = 10–2 Gy
Elektromos feszültség, elektromotoros erő
U
volt
V
m2·kg·s-3·A-1
W·A-1
1. Alapelvek
Ph.Hg.VIII. – Ph. Eur. 6.7–19
Elektromos ellenállás
R
ohm
Ω
m2·kg·s-3·A-2
V·A-1
Elektromos töltésmennyiség
Q
coulomb
C
A·s
Radioaktív anyag aktivitása
A
becquerel
Bq
s-1
1 Ci = 37·109 Bq = 37·109 s-1
Koncentráció, Moláris koncentráció
c
mól/köbméter
mol/ m3
mol·m-3
1 mol/l = 1M = 1 mol/dm3 = 103 mol·m–3
Tömegkoncentráció
ρ
kilogramm per köbméter
kg/m3 kg·m-3
1 g/l = 1 g/dm3 = 1 kg·m–3
1.6-3. táblázat – Az SI egységeken kívül használatos egyéb mértékegységek Mértékegység
Mennyiség Neve
SI egységben kifejezve Jele
Idő
perc óra nap
min h d
1 min = 60 s 1 h = 60 min = 3600 s 1 d = 24 h = 86 400 s
Síkszög
fok
°
1° = (π/180) rad
Térfogat
liter
l
1 l = 1 dm3 = 10-3 m3
Tömeg
tonna
t
1 t = 103 kg
Fordulatszám
fordulat/perc
r/min
1 r/min = (1/60) s-1
1.6.-4. táblázat – Az egységek tizes többszöröseinek és törtrészeinek jele Szorzószám 18
10
Előtag exa
Jele E
Szorzószám
Előtag
Jele
-1
deci
d
-2
centi
c
10
10
15
peta
P
10
1012
tera
T
10-3
milli
m
G
10
-6
mikro
μ
10
-9
nano
n
-12
piko
p
femto
f
atto
a
9
10
6
10
3
giga mega
M
10
kilo
k
10
102
hekto
h
10-15
10
1
deka
da (dk)
–18
10
