Az állati eredetű szivacsos Ph. Hg. VIII. Ph. Eur

Ph. Hg. VIII. – Ph. Eur. 5.0 – 1

5.2.8. Az állati eredetű szivacsos …

01/2005:50208

5.2.8. Az állati eredetű fertőző szivacsos agyvelőbetegségkórokozók ember- és állatgyógyászati készítmények útján történő átviteli kockázatának minimálisra csökkentése Ez a fejezet azonos az Útmutató az Állati Eredetű Szivacsos Agyvelőbetegség Kórokozók Ember- és Állatgyógyászati Készítmények Útján Történő Átviteli Kockázatának Minimálisra Csökkentése tárgyában 2003 októberében kelt Kommentár 2. Módosításával [Törzskönyvezett Gyógyszerkészítmények Bizottsága (Committee for Proprietary Medicinal Products, CPMP) – Állatgyógyászati Készítmények Bizottsága (Committee for Veterinary Medicinal Products, CVMP) – Európai Gyógyszerértkelő Ügynöksége (European Agency for the Evaluation of Medicinal Products].

Tartalom 1. BEVEZETÉS 1-1. Tudományos háttér 1-2. Megfelelés a szabályozásnak 2. A FEJEZET HATÁLYA 3. ÁLTALÁNOS SZEMPONTOK 3-1. A kockázatminimalizálás tudományos szempontjai 3-2. A forrásként felhasznált állatok 3-2-1. A földrajzi származási hely 3-2-1-1. Szarvasmarha eredetű anyagok 3-2-1-2. Juhok és kecskék (kis kérődzők) 3-2-2. BSE-szempontjából elhanyagolható kockázatú (zárt) szarvasmarha csordák 3-3. Kiindulási anyagként felhasznált állati testrészek, testfolyadékok és váladékok 3-4. Az állatok életkora 3-5. Előállítási eljárás 4. A GYÓGYSZERKÉSZÍTMÉNYEK ELŐÁLLÍTÁSA ÉS ELKÉSZÍTÉSE SORÁN FELHASZNÁLT ANYAGOK KOCKÁZATBECSLÉSE A HATÓSÁGI KÖVETELMÉNYEKNEK VALÓ MEGFELELÉS ÖSSZEFÜGGÉSÉBEN 5. AZ ELŐNY/KOCKÁZAT ÉRTÉKELÉSE



6. SPECIÁLIS MEGFONTOLÁSOK 6-1. Kollagén 6-2. Zselatin 6-3. Marhavér - származékok 6-4. Faggyúszármazékok 6-5. Csontszén 6-6. Tej és tejszármazékok 6-7. Gyapjú - származékok 6-8. Aminosavak 1. BEVEZETÉS 1-1. TUDOMÁNYOS HÁTÉR A fertőző szivacsos agyvelőbetegségek (Transmissible Spongiform Encephalopathies, TESs) idült degeneratív idegrendszeri megbetegedések, amelyeket egy sejtbeli glikoprotein (prion protein, PrP) abnormális izoformájának felszaporodása jellemez. A PrP abnormális izoformája (PrPSc) abban különbözik a normális PrP-től (PrPc), hogy proteázokkal és termikus bontással szemben jelentős mértékű ellenállóképességgel rendelkezik. Az abnormális izoformát tekintik a TSE átviteléért felelős fertőző ágensnek. Az állatok TSE-betegségei közé tartoznak: –

szarvasmarhák szivacsos agyvelőbetegsége (bovine spongiform encephalopathy, BSE),

–

juhok és kecskék surlókórja (scrapie),

–

szarvasfélék (szarvasok, jávorantilopok) idült sorvadásos betegsége (chronic wasting disease, CWD),

–

nyércek fertőző agyvelőbetegsége (transmissible mink encephalopathy, TME), tenyésztett nyércek esetében,

–

macskafélék szivacsos agyvelőbetegsége (feline spongiform encephalopathy, FSE), különösen házimacskák és fogságban élő nagymacskák esetében,

–

állatkerti egzotikus patásállatok szivacsos agyvelőbetegsége.



Emberben előforduló szivacsos agyvelőbetegségek közé tartoznak a CreutzfeldtJakob betegség (CJD) különféle formái, a Kuru, a Gerstmann-SträusslerScheinker-szindróma (GSS) és a Végzetes Családi Álmatlanság (Fatal Familial Insomnia, FFI). A szivacsos agyvelőbetegség orvosi (iatrogén) átvitele is ismert. Véletlenül vittek át surlókórt birkába olyan Louping Ill vakcinával, amelyet formaldehiddel kezelt birka agyvelőből és lépből készítettek, és amelybe – gondatlanságból – surlókórral fertőzött birkából származó anyag is került. Emberek esetében is közöltek már CJD-átvitelt. A fertőzést parenterálisan alkalmazott növekedési hormonnak és gonadotropinnak tulajdonítják; mindkettő emberi tetem hipofízisből származott. Néhány CJD esetet fertőzött agysebészeti eszközök használatára, továbbá emberi kemény agyhártya és szaruhártya transzplantációjára vezettek vissza. A fertőző szivacsos agyvelőbetegségnek fajok közötti átvitelét számos természetes gát korlátozza. Az átvihetőséget befolyásolja az eredeti faj, a prion fajtája és mennyisége, a behatás módja és, egyes fajtákban, a PrP gén hordozó allélje. A fajok közti gátak azonban megfelelő feltételek mellett áthatolhatók. A szarvasmarha eredetű szivacsos agyvelőbetegséget (BSE) először 1986-ban az Egyesült Királyságban ismerték fel, ahol nagyszámú szarvasmarha, illetve néhány csorda megfertőződött. Az már bizonyos, hogy a BSE élelmiszerrel terjedő betegség, amely TSE-fertőzött állatokból készült hús-, vagy csonttartalmú ételek okoznak. Más országokban is tapasztaltak BSE eseteket, részben az Egyesült Királyságból származó importált állatoknál, részben a belföldi állatok között. Meggyőző bizonyíték van arra, hogy a Creutzfeldt-Jakob-betegség variánsáért (vCJD) is a szarvasmarha eredetű szivacsos agyvelőbetegség (BSE) kórokozója felelős. Ezért indokolt a kellő óvatosság, ha gyógyszerkészítmények előállítására olyan biológiai anyagokat használnak, amelyeket TSE betegséggel természetes módon fertőzhető fajtákból – főleg szarvasmarha fajtákból – erednek. A surlókór (scrapie) világszerte előforduló betegség, és a legtöbb európai országban is jelezték már előfordulását. Leggyakoribb az Egyesült Királyságban. Bár az ember már több, mint 200 éve ki van téve természetesen előforduló surlókór fertőzésnek, a surlókór és az emberben előforduló szivacsos agyvelőbetegség közvetlen kapcsolatának nincs járványtani bizonyítéka. Elméletileg azonban fennáll annak kockázata – bár ennek mértékét nem ismerjük -, hogy juhok etetésére BSE-fertőzött fehérje-kiegészítőket használtak. Ha az ilyen takarmány juhok surlókórként diagnosztizált ismétlődő BSE fertőzését okozza, ez és az emberi TSE kockázatát is felvetheti. Az is feltehető továbbá, hogy kis a kérődzők csoportjába fertőzőtt takarmány hatása útján bevitt kórokozó a körfolyamat révén felerősödik. 1-2. MEGFELELÉS A HATÓSÁGI KÖVETELMÉNYEKNEK



A kockázat becslése. Minthogy egyes gyógyszerkészítmények előállításánál elkerülhetetlen bizonyos állati eredetű anyagok felhasználása, és ily módon a forrást tekintve, ritkán lehetséges a kockázat teljes mértékű kiküszöbölése, az állati eredetű TSE-k gyógyszerkészítmények útján történő átvitelének kockázatát kezelő rendszabályok ezért inkább kockázatminimalizálást jelentenek, semmint a kockázat teljes kiküszöbölését. Következésképpen a szabályozásnak való megfelelésnek a kockázat értékelésen kell alapulnia, melynek során figyelembe kell venni az e fejezetben felsorolt valamennyi befolyásoló tényezőt (lásd alább). Törvényi előírások. A 2003/63/EC (1) Bizottsági Irányelv által módosított 2001/82/EC, ill. 2001/83/EC az állatgyógyászati, ill. embergyógyászati készítményekre vonatkozó Európai Parlamenti és Tanácsi Irányelvek I. függeléke alapján az útmutató törvényi erejűvé vált. Ezek az irányelvek megkövetelik: az embergyógyászati és állatgyógyászati készítmények forgalombahozatali engedélyezését a kérelmezőknek bizonyítaniuk kell, hogy a gyógyszerkészítményeket az Európai Unió Hivatalos Lapjában közzétett Útmutató legutolsó változatának megfelelően állították elő. Ez a forgalombahozatali engedély megadását követően is folyamatosan fennálló kötelezettség. Az Európai Parlament és a Tanács 999/2001 sz. (EC) (2) rendeletében közölt Meghatározott Kockázati Anyagok-ról lefektetett alapelv definíciószerűen nem vonatkozik a gyógyszerekre. A nagy fertőzőképességű szövetekből származó anyagok felhasználását – megfelelő haszon/kockázat értékelést követően – részletesen indokolni kell (lásd később alább). Az útmutatót az Európai Közösség különböző jogforrásaival együtt kell figyelembe venni, beleértve az 1991 óta folyamatosan hatályba léptetett Bizottsági határozatokat is. Ezekre a határozatokra, adott esetben a szöveg megfelelő helyén utalások találhatók. A Törzskönyvezett Gyógyszerkészítmények Bizottsága (Committee for Proprietary Medicinal Products, CPMP) és a Törzskönyvezett Állatgyógyászati Készítmények Bizottsága (Committee for Veterinary Medicinal Products, CVMP) által készített állásfoglalások és értelmező megjegyzéseket is alkalmazni kell a szabályozásnak való megfelelés céljából, hacsak az útmutató ezeketfelül nem írjta. Az Európai Gyógyszerönyv Állati eredetű szivacsos agyvelőbetegségek kórokozóinak átviteli kockázatával veszélyeztetett termékek c. általános cikkelye hivatkozik a jelen fejezetre, amely azonos az útmutató szövegével. A cikkely szolgál alapul a Megfelelőségi Tanúsítványok kibocsátásához, amelyek az emberés állatgyógyászati készítmények előállítására felhasznált anyagok megfelelnek a TSE-előírásoknak.

(1) (2)

O.J. L 159, 2003.06.27. 46. old. O.J. L 147, 2001.05.31. 1. old.



Az útmutató magyarázata. Ahogy a TSE-k, különösen a betegségek patogenezisének tudományos megértése fokozatosan fejlődik, szükséges lehet, hogy a CPMP és ennek Biotechnológiai Munkabizottsága – a CVMP-vel és ennek Immunológiai Munkabizottságával együttműködve – állásfoglalások vagy értelmező megjegyzések formájában, az útmutató magyarázata céljából, a jövőben kiegészítő útmutatót dolgozzon ki. A kiegészítő útmutatót a Bizottságnak közzé kell tennie, valamint publikálni kell az Európai Gyógyszerértékelő Ügynökség (European Agency for the Evaluation of Medicinal Products, EMEA) honlapján és azt az Európai Gyógyszerminőségi Igazgatóság (European Directorate for the Quality of Medicines, EDQM) a tanusítvány kiadása során figyelembe kell venni. A módosított útmutató hatályba helyezése. Az Európai Unióban minden engedélyezett gyógyszerkészítményről bizonyítani kell, hogy megfelel az állati eredetű szivacsos agyvelőbetegség kórokozóinak emberi és állatgyógyászati készítmények útján történő átviteli kockázatának minimalizálására vonatkozó útmutató (EMEA/410/01-Rev.1) előírásainak – összhangban azokkal a törvényi követelményekkel, amelyek a 2001/82/EC Irányelv I. Függelékében (állatgyógyászati készítmények), vagy a 2003/63/EC Irányelv által módosított 2001/83/EC Irányelvben (humán gyógyszerek) vannak foglalva. A módosított útmutatót előremenőleg kell alkalmazni, azaz minden, a későbbiekben engedélyezésre kerülő gyógyszerkészítményt illetően, vagy olyan gyógyszerkészítmények esetében, melyek forgalombahozatali engedélyét a módosított útmutató hatálybalépését követően fogják megújítani. 2. A FEJEZET TÁRGYKÖRE TSE ÁLTAL ÉRINTETT ÁLLATFAJOK „TSE által érintett állatfajok” (4) körébe tartoznak: szarvasmarhák, juhok, kecskék és azok az állatok, amelyek természettől fogva érzékenyek az átvihető szivacsos agyvelőbetegséggel történő fertőzésre, vagy érzékenyek a szájon át történő fertőzésre (3) . Az ember és az egyéb nem emberszabású főemlősök nem tartoznak ide.

(3)

Szabályozási útmutatót és állásfoglalásokat a CPMP és Biotechnológiai Munkabizottsága bocsátott ki a humán szöveti eredetű gyógyszerkészítményekről CJD-vel és a vCJD-vel kapcsolatban. Ezen útmutató a http:/ /www.eme.eu.int honlapon érhetők el. (4) A sertések és a madarak, amelyek gyógyszerkészítmények előállítása szempontjából különös fontosságúak, természettől fogva nem érzékenyek szájon át történő fertőzésre. Emiatt ezek – a jelen fejezetben foglaltak értelmében – nem TSE által érintett állatfajok, csakúgy, mint a kutyák, nyulak és halak sem.



ANYAGOK Ez a fejezet azokkal a „TSE által érintett állatfajok”-ból származó anyagokkal foglalkozik, amelyeket az alábbi termékek előállítására használnak: –

hatóanyagok,

–

segédanyagok és adjuvánsok,

–

a gyártásban használt nyersanyagok és kiindulási anyagok, valamint reagensek (pl. szarvasmarha-szérumalbumin, enzimek, táptalajok, beleértve az új forgalomba hozatali engedélyezés tárgyát képező gyógyszerek előállításához használt szaporító sejtbankok vagy új törzs-sejtbankok készítéséhez használt táptalajokat is).

Ezt a fejezetet alkalmazni kell olyan anyagokra is, amelyek közvetlen érintkezésbe kerülnek a gyógyszerkészítmény gyártásában alkalmazott berendezéssel vagy amelyek érintkeznek a gyógyszerkészítménnyel, és ennélfogva fennáll a szennyezés lehetősége. Az üzem és a berendezés kvalifikálása során használt anyagokat – mint pl. az aszeptikus letöltőfolyamat validálásában használt táptalajok – úgy kell tekinteni, hogy megfelelnek-e a fejezetnek feltéve, hogy az összetevőjük/összetevőik olyan szövetekből származnak, amelyek nem rendelkeznek kimutatható fertőzőképességgel (C kategóriájú szövetek), amelyeknék figyelembe vették potenciálisan fertőző szövetekkel való keresztszennyezés kockázatát (lásd a 3-3 vizsgálati pontot) és amelyek GBR I/II országból (lásd a 3-2 pontot) erednek. Az erre vonatkozó információt a forgalombahozatali engedélyezés dossziéjában kell benyújtani és a Helyes Gyógyszergyártási Gyakorlatnak (GMP) való megfelelés szokásos inspekciója során kell ellenőrizni. A gyógyszerkészítménnyel a szokásos előállítási vagy zárószakaszban vagy az elsődleges csomagolási műveletben érintkezésbe kerülő egyéb, faggyú-eredetű anyagok, mint például tisztítószerek, lágyítók és kenőanyagok, úgy tekintjük, hogy megfelelnek e fejezetnek ha ezek az anyagok kielégítik a 6. pontban leírt követelményeket. OLTÓCSÍRATÉTELEK, SEJTBANKOK ÉS A RUTIN FERMENTÁCIÓ/GYÁRTÁS (5)

(5)

Lásd még: állásfoglalás az állati szivacsos agyvelőbetegség-kórokozók állatgyógyászati vakcinák gyártásában használt oltócsíra törzsek által történő átvitele kockázatának becsléséről EMEA/CVMP/019/2001 február 01, elfogadva az Állatgyógyászati Készítmények Bizottsága (Committee for Veterinary Medicinal Products, CVMP) által 2001 júliusában, Az Európai Bizottság Hivatalos Lapja C 286, 2001 október 12, 12. old.



A hatósági követelményeknek való megfelelés szempontjából az útmutató érvényes azokra az oltócsíratörzstételekre és törzs-sejtbankokra is, amelyek a 2000 július 1 után (humán gyógyszerek) vagy 2000 október 1 után (állatgyógyászati gyógyszerek) benyújtott forgalombahozatali engedély iránti kérelem tárgyát képző gyógyszerkészítmény előállítására használnak. Azokat az oltócsíratörzstételeket és törzs-sejtbankokat, melyeket –

vakcina antigénekhez;

–

biotechnológiai eredetű gyógyszerkészítményhez a 2309/93 sz. Tanácsi Rendelkezés Függelékének A-része értelmében; és

–

egyéb, előállításuk során oltócsírákat vagy sejtbank-rendszereket felhasználó gyógyszerkészítményekhez,

felhasználtak, és amelyeket egy engedélyezett gyógyszerkészítmény valamely alkotórészének előállítására már jóváhagytak, úgy tekintjük, hogy megfelelnek az útmutatónak, még akkor is, ha 2000 július 1 után (humán gyógyszerkszítmények) vagy 2000 október 1 után (állatgyógyászati készítmények) benyújtott forgalombahozatali engedély iránti kérelemben szerepelnek. A 2000 július 1 előtt (humán gyógyszerkészítmények) vagy 2000 október 1 előtt (állatgyógyászati készítmények) létrehozott, de forgalombahozatalra engedélyezett gyógyszerkészítmény alkotórészeként még jóvá nem hagyott törzs-sejtbankokról és oltócsírákról bizonyítani kell, hogy eleget tesznek a az útmutató követelményeinek. Amennyiben ezen sejtbankok vagy oltócsírák létesítéséhez használt nyersanyagok vagy kiindulási-anyagok vagy reagensekre vonatkozóan számára (már) nem áll rendelkezésre teljes dokumentáció, a kérelmezőnek – az útmutató 4. pontjában foglaltak alapján – kockázatbecslést kell benyújtania. A 2000 július 1 előtt (humán gyógyszerek), vagy 2000 október 1 előtt engedélyezett gyógyszerek előállításához létrehozott azon oltócsíra szaporító tételek vagy sejtbankok, melyeket a Tagállamok vagy az EMEA illetékes hatósága megfelelő kockázatbecslésnek vetett alá, és elfogadhatónak minősített – az előírásoknak megfelelőnek minősülnek. Ugyanakkor, amennyiben „TSE által érintett állatfajok”-ból eredő anyagokat fermentációs/rutin gyártási folyamatokban vagy oltócsíra szaporítótételek és szaporító sejtbankok létesítésében használnak, a kérelmezőnek bizonyítania kell, hogy ezek kielégítik az útmutató követelményeit. 3. ÁLTALÁNOS SZEMPONTOK 3-1. A KOCKÁZAT-MINIMALIZÁLÁS TUDOMÁNYOS SZEMPONTJAI



Ha a gyártó választhat, úgy az előállításhoz „TSE által nem érintett állatfaj”-t vagy nem-állati eredetű anyagokat kell előnyben részesítenie. „TSE által nem érintett” vagy nem-állati eredetű helyett „TSE által érintett állatfaj”-ból eredő anyagok felhasználása esetén ennek indoklását meg kell adni. Amennyiben a gyártáshoz „TSE által érintett állatfaj”-ból származó anyagokat kell felhasználni, úgy az összes szükséges intézkedést meg kell gondolni a TSE-fertőzés átviteli kockázatának minimalizálása érdekében. A TSE-fertőzőképesség in vivo kimutatására jól alkalmazható vizsgálati módszer ezidőszerint még nem áll rendelkezésre. A diagnózis alapja a jellegzetes agyi károsodások kórszövettani és/vagy a PrPSc Western blot alapú vagy immunanalitikai úton történő post mortem kimutatása. A fertőzőképesség bizonyítása a gyanús szövetnek célfajtába vagy laboratóriumi állatokba való beoltásával, szintén használatos. Mégis, a TSE-k hosszú lappangási ideje miatt az in vivo vizsgálatok eredménye csupán hónapok vagy évek múltával áll rendelkezésre. Egyes, a fertőzött állatok agymintáiban a PrPSc kimutatására alkalmas in vitro diagnosztikai vizsgáló módszereket használatra alkalmasnak ismernek el, ezek a módszerek azonban általában kevésbé érzékenyek, mint a fertőzőképesség in vivo meghatározása. A forrásként felhasznált állatok in vitro vizsgálatokkal való szűrése mindazonáltal meggátolhatja a betegség lappangási idejének késői szakaszában levő állatok felhasználását, és információt adhat egy adott ország vagy régió járványtani helyzetéről. A TSE átviteli kockázatának minimalizálása három kiegészítő paraméteren alapul: –

a forrásként felhasznált állatok és földrajzi származási helyük,

–

a gyártásban használt állati anyag jellege és nagyobb kockázati anyaggal való kereszt-fertőzés elkerülésére bevezetett eljárások,

–

a gyártási eljárások, beleértve a minőségbiztosítási rendszert, a termékállandóság és a nyomonkövethetőség biztosítása céljából bevezetett eljárásokat.

3-2. FORRÁSKÉNT FELHASZNÁLT ÁLLATOK A gyógyszerkészítmények előállítására szolgáló anyagok gyártására forrásként használt anyagoknak olyan állatokból kell származniuk, amelyek emberi fogyasztásra alkalmasak; az alkalmasságot az állat leölése előtt és után Közösségi vagy azzal egyenértékű (harmadik országi) feltételek mellett végzett ellenőrzés állapítja meg. Ez alól kivétel az élő állatokból származó anyag, melyet olyan élő állatokból kell nyerni, amelyeket klinikai vizsgálat egészségesnek talált. 3-2-1. A forrás földrajzi kiválasztása.



3-2-1-1. Szarvasmarha eredetű anyagok Valamely meghatározott ország vagy zóna BSE-helyzetének megállapítására ezidőszerint két szervezet hivatott: a Járványos Állatbetegségek Nemzetközi Szervezete (Organisation Internationale des Epizootics, OIE (6) ) Nemzetközi Állategészségügyi Kódex szarvasmarhák szivacsos agyvelőbetegségéről szóló fejezetében megadja az országok státuszának értékelési szempontjait. Az OIE ezenkívül jegyzéket tesz közzé az ismertté vált, világszerte előfordult BSE esetekről. Az Európai Bizottság Tudományos Operatív Bizottsága (European Commission Scientific Steering Committee, SSC) (7) rendszert hozott létre, amely az országokat földrajzi BSE-kockázatuk (geographical BSE risk, GBR) szerint besorolja. Az Európai Parlament és a Bizottság (EC)999/2001 sz. Rendelete (TSERendelet)(2) előírja bizonyos átvihető szivacsos agyvelőbetegségek megelőzésének, ellenőrzésének és kiirtásának szabályait; ez a Rendelet 2001 július 1-én lépett hatályba. Jóllehet ezen Rendelet hatálya nem terjed ki a gyógyszerekre, az orvostechnikai eszközökre és kozmetikumokra, a BSE-helyzet meghatározásának elveit alkalmazni kell egy adott ország vagy régió BSE-státuszának megállapításakor. Ezen fejezet céljára az SSC GBR-besorolást kell használni egy adott ország státuszának jelzésére. Ha azonban az országokat az (EC)999/2001 sz. Rendelet szerint is besorolták, ezt a kategorizálást kell használni. Az Európai Bizottság Tudományos Operatív Bizottsága szerinti Besorolás Az Európai Tudományos Operatív Bizottság földrajzi BSE-kockázati besorolása (GBR) megadja a valószínűségi szintjét annak, hogy egy adott országban vagy régióban egy vagy több szarvasmarha klinikailag vagy preklinikailag BSEfertőzött. A fertőzöttség négy kategóriájának meghatározását a követkető táblázat adja.

(6)

(7)

GBR szint

Egy födrajzi régióban/országban egy vagy több klinikailag/preklinikailag BSE-fertőzöttnek minősülő szarvasmarha jelenléte

I

nagymértékben valószínűtlen

II

valószínűtlen, de nem kizárt

http:/ /www.oie.int A 97/404/EC sz. Bizottsági Döntés által létrehozott Tudományos Operatív Bizottság feladata, hogy a fogyasztók egészségét érintő anyagokról a lehető legjobb tudományos tanácsok szolgáltatásával támogassa a Bizottságot. 2003 májusától feladatait átvette az Európai Élelmiszerbiztonsági Ügynökség (European Food Safety Agency, EFSA): http:/ /www.efsa.eu.int


Ph. Hg. VIII. – Ph. Eur. 5.0 – 10

III

valószínű, de nem bizonyított, ill. alacsony szinten igazolt

IV

magasabb szinten igazolt(1)

(1) évente 100 vagy annál több eset 1 millió kifejlett szarvasmarha közül

Az országok GBR-értékeléséről szóló jelentés az SSC honlapján (8) található. Ha egy ország BSE-állapotát az SSC nem sorolta be, úgy kockázatbecslést kell benyújtani; ennél a GBR-osztályozás SSC-követelményeit kell figyelembe venni. Ha van választási lehetőség, az állatokat a lehető legalacsonyabb GBR-szintű országokból kell beszerezni, kivéve, ha indokolt magasabb GBR-szintű országból származó anyag használata. A 6. pontban „Speciális megfontolások” alatt felsorolt anyagok némelyike beszerezhető III kategóriájú, sőt egyes esetekben IV kategóriájú országból is, feltéve, hogy a megfelelő pontokban alább felsorolt ellenőrzéseket és követelményeket alkalmazzák. Ezen kivételektől eltekintve, az állatok nem szerezhetők be IV kategóriájú országokból, és a III kategóriájú országokból származó állatok felhasználását mindig meg kell indokolni. 3-2-1-2. Juhok és kecskék (kis kérődzők) A természetes módon előforduló klinikai surlókór esetekről világszerte számos ország ad hírt. Mivel juhok esetén a BSE és a surlókór összetéveszthető, elővigyázatossági intézkedésként, kis kérődzőkből származó anyagok esetében számításba kell venni mind a BSE, mind a surlókór előfordulását abban az országban, ahonnan az anyagok származnak. A „BSE-szempontból elhanyagolható kockázatú (zárt) szarvasmarha csordá”-ra vonatkozó elvek (lásd a 3-2-2 pontot) a kis kérődzőkre is alkalmazhatók a kis kérődzőkből álló nyáj TSE-fertőzöttségi helyzetének megállapítására vonatkozó rendszer kifejlesztése során. A BSE juhok közti előfordulásának lehetősége miatt TSE-mentes nyájak létesítésekor, fontolóra kell venni a BSE/surlókór fertőzéssel szemben ellenálló genotípusok használatát. A kecskéket azonban nem tanulmányozták eléggé a genotípus-specifikus érzékenység szempontjából. Kis kérődzőkből eredő anyagot lehetőleg igazoltan TSE mentes nyájakból, vagy olyan országokból kell beszerezni, ahol hosszú ideje nem fordult elő surlókór; ilyen ország Újzéland vagy Ausztrália. Máshonnan eredő anyagot illetően meg kell követelni az igazolást. 3-2-2. BSE-szempontból elhanyagolható kockázatú (zárt) szarvasmarha csordák. Forrásként a legbiztonságosabb az olyan országokból való eredet, ahol a BSE-jelenlét nagymértékben valószínűtlen, azaz a GBR I országokból. Más országokban egy-egy időpontban előfordulhatnak vagy előfordulhattak BSE (8)

http:/ / europa.eu.int/comm/food/fs/sc/ssc/eredmény_en.html


Ph. Hg. VIII. – Ph. Eur. 5.0 – 11

fertőzés esetek; az „elhanyagolható kockázatú (zárt) szarvasmarha csorda” gyakorlati fogalmat az SSC fejlesztette ki, és a CPMP valamint a CVMP hagyta jóvá. Egy „BSE-szempontból elhanyagolható kockázatú (zárt) szarvasmarha csorda” létesítésének és fenntartásának ismérvei megtalálhatók az 1999 július 2223-i SSC-véleményben (9) . Jelenleg még nem lehetséges számszerűen meghatározni a földrajzi BSE-kockázat csökkenését a BSE-szempontból elhanyagolható kockázatú (zárt) szarvasmarha csordák szarvasmarhái esetében. Mégis, várható, hogy ez a kockázat-csökkenés jelentős. Ezért, az ország GBR besorolása mellet az anyagforrás kockázatbecslése során figyelembe kell venni, hogy az anyag ilyen, zárt szarvasmarha csordából származik. 3-3. A KIINDULÁSI ANYAGKÉNT FELHASZNÁLT ÁLLATI TESTRÉSZEK, TESTFOLYADÉKOK ÉS VÁLADÉKOK A TSE-fertőzött állatok különböző szerveinek és váladékainak fertőzőképessége különböző (10) . E fejezet Függelékének táblázatai (11) összefoglalják a legfrissebb adatokat a szarvasmarha BSE-fertőzöttség és PrPSc eloszlásáról, valamint a juhok és kecskék surlókór-fertőzöttségének eloszlásáról. A táblázatokban közölt információ kizárólag természetesen előforduló betegség vagy szájon át történő primer kísérletes fertőzés (szarvasmarhában) megfigyeléseken alapul, azonban nem foglal magában olyan adatokat, amelyek kísérleti állatokhoz adaptált TSE törzseket használó modellekkel nyertek, mivel a passzált törzs fenotípusok lényegesen és kiszámíthatatlanul eltérhetnek a természetesen fellépő betegségtől. Mivel a hibás szerkezetű (misfolded) vendégproteinnek (PrPSc) immunhisztokémiai és/vagy Western blot kimutatása bizonyítottan helyettesítő jelzője a fertőzőképességnek, a biomeghatározás adataival párhuzamosan a PrPSc vizsgálati eredményeket is bemutatták. A szövetek három nagy fertőzőképességi kategóriába vannak csoportosítva, tekintet nélkül a betegség stádiumára:

(9)

SSC Tudományos vélemény a „BSE-szempontból elhanyagolható kockázatú (zárt) szarvasmarha csordákkal kapcsolatos feltételekről – elfogadva az 1999 július 22-23-i találkozón. http:/ / europa .eu.int/comm/food/fs/sc/ssc/out56_eu.htmk. (10) Ha „TSE által érintett állatfaji” eredetű anyagokat kell használni, úgy a legalacsonyabb kockázati besorolású anyagok használandók. (11) A szövetek besorolási táblázatai a legfrissebb WHO útmutatók a biológiai és gyógyszerkészítményekkel kapcsolatos fertőző szivacsos agyvelőbetegségről c.írányelven alapulnak. (2003 február) WHO/BCT/QSD/03.01.


A-kategória

Ph. Hg. VIII. – Ph. Eur. 5.0 – 12

Nagy fertőzőképességű szövetek központi idegrendszeri szövetek, amelyek minden TSE késői szakaszában nagy fertőzőképességet érnek el, valamint bizonyos más, a központi iderendszerrel anatómiailag kapcsolatban levő szövetek

B-kategória

Kisebb fertőzőképességű szövetek perifériás szövetek, amelyek a fertőzőképesség és/vagy PrPSc tekintetében pozitív vizsgálati eredményt adtak a TSE legalább egyik formáját illetően

C-kategória

Kimutatható fertőzőképességgel nem rendelkező szövetek fertőzőképességre megvizsgált szövetek kimutatható fertőzőképesség nélkül és/vagy negatív PrPSc vizsgálati eredménnyel

Az A-kategóriájú szövetek és a belőlük származó anyagok gyógyszerkészítmények előállítására nem használhatók – indokolt esetek (lásd 5. pont) kivételével. Ámbár a kisebb kockázatú (B-kategóriájú) szövetek csaknem biztosan néhány olyat is magukba foglalnak, melyek másoknál kisebb kockázatúak (pl. vér) és olyat is, melyek másoknál nagyobb kockázatúak (pl. limforetikuláris szövetek), az ezen szövetek fertőzőképességi szintjét jelző adatok túl korlátozott számúak ahhoz, hogy ezt a kategóriát további kockázati alszintekbe lehetne sorolni. Az is nyilvánvaló, hogy egy adott szövet egyik vagy másik kategóriába való besorolása betegség- és fajtafüggő lehet, és új adatok megjelenésével revíziójára lehet szüség. A kockázatbecslés érdekében (lásd 4. pont) a gyártók és/vagy a forgalombahozatali engedély jogosultjai/kérelmezői figyelembe kell vegyék a szöveteket osztályozó táblázatokat ezen fejezet Függelékében (12) . A táblázat kategóriái csupán jelzések és fontos megjegyezni a következőket. –

(12)

Bizonyos helyzetekben a különböző fertőzőképességű kategóriákba tartozó szövetek között keresztszennyezés lehetséges. A kockázat lehetőségét befolyásolják a szövetek eltávolításának körülményei, különösen a kisebb fertőzőképességű vagy nem kimutatható fertőzőképességű (B és C kategóriájú) szövetek nagy fertőzőképességű (A-kategóriájú) szövetekkel való érintkezése. Ily módon bizonyos szövetek keresztszennyeződése megnőhet fertőzött állatok agyba hatoló (belövéses) kábítása utáni leölésekor, vagy az agy illetve a gerincagy fűrészelése következtében. A keresztszennyezés kockázatát

A 3 kategória bevezetése a szövetek osztályozási rendszerébe nem érvényteleníti a korábban használt 4 kategóriás szöveti osztályozáson alapuló kockázatbecsléseket, melyeket engedélyezett gyógyszerkészítményeknél végeztek.


Ph. Hg. VIII. – Ph. Eur. 5.0 – 13

csökkenti, ha a testfolyadékokat a szövetek és sejtalkotók minimális károsításával gyűjtik össze, és ha a magzati vért úgy gyűjtik, hogy más anyai vagy magzati szövetek, mint a placenta vagy a magzatburok és az embrionális bélzsák eredetű szövetek által nem szennyeződnek. Igen nehéz vagy lehetetlen bizonyos szöveteknek A-kategóriába sorolt (pl. koponya eredetű) szövetekkel való keresztszennyeződését megelőzni. Ezt a kockázatbecslésnél figyelembe kell venni. –

Bizonyos anyagok esetében fontos lehet az állatok elkábításánál/leölésénél alkalmazott technika, a lehetséges kockázat minimumra csökkentése érdekében (13) , az agyeredetű részecskék perifériás szervekbe – különösen a tüdőkbe – való eljutásának valószínűsége miatt. Az állatok elkábításának/leölésének technikáját, valamint a nagy fertőzőképességű szövetek eltávolításának folyamatát írásba kell foglalni. A felhasználandó állati szövetek/szervek gyűjtésének eljárását, csakúgy, mint a nagyobb kockázati anyagokkal történő keresztszennyezés elkerülésének rendszabályait részletesen le kell írni.

–

A szöveteknek és a szerveknek hordozott BSE-fertőzőképességgel való, a szarvasmarha elkábításának és leölésének módszeréből következő szennyezésének kockázata a potenciálisan a központi idegrendszeri anyagokban a következő tényezők függvénye: –

a BSE-fertőzőképesség terjedelme a leölt állat agyában,

–

az agy károsodásának terjedelme,

–

az agyi részek szétszóródása az állat testébe.

Ezeket a tényezőket a forrásként használt állatok osztályba sorolásával, szarvasmarhák esetén az állatok korával és a szarvasmarha leölése utáni – validált módszerrel történő – vizsgálatával együtt figyelembe kell venni. A fent jelzettek alapjául szolgáló elvek egyformán alkalmazhatók juhokra és kecskékre is. A keresztszennyezés-okozta kockázat néhány kiegészítő tényezőnek is függvénye. Ilyenek: – –

a szövetek összegyűjtése során a szennyezés elkerülésére alkalmazott rendszabályok (lásd fent), a szennyezés szintje (a szennyező szövetek mennyisége),

–

az egyazon időben gyűjtött anyagok típusa és mennyisége.

(13)

Az állatok elkábításáról és a BSE-kockázatról (az agy részeinek a vérbe és a tetembe való elterjedésének kockázata bizonyos elkábítási módszerek alkalmazása esetén) szóló SSC vélemény – elfogadva a 2002 január 10-11-i találkozón. http/europa.eu.int/comm./food/fs/sc/ssc out245_en.pdf


Ph. Hg. VIII. – Ph. Eur. 5.0 – 14

A gyártóknak vagy a forgalombahozatali engedély jogosultjainak/kérelmezőinek számításba kell venniük a keresztszennyezéssel kapcsolatos kockázatot. 3-4. AZ ÁLLATOK ÉLETKORA Mivel a TSE-fertőzőképesség többéves lappangási időszak alatt gyülemlik fel, célszerű fiatal állatok felhasználása anyagforrásként. 3-5. AZ ELŐÁLLÍTÁSI ELJÁRÁS Egy gyógyszerkészítmény átfogó TSE-kockázat csökkentésének becslésénél figyelembe kell venni az ellenőrző rendszabályokat – a következőkre való tekintettel: –

a nyersanyagok/kiindulási anyagok eredete, és

–

az előállítási eljárás.

A forrás ellenőrzése igen fontos ismérv a termék elfogadható biztonságának elérésében, ismerve a TSE-kórokozóknak a legtöbb inaktiváló eljárással szembeni bizonyított ellenállását. A gyártási folyamat ellenőrzésére és a gyártási tételek leírására (azaz a gyártási tétel pontos körülírása, a kész gyártási tételek elkülönítése, az előállításuk között végzett tisztítási művelet) minőségbiztosítási rendszert kell életbe léptetni, mint amilyen az ISO 9000, a HACCP (14) vagy a GMP. Eljárások léptetendők életbe a nyersanyagok/kiinduló anyagok beszállítóinak nyomonkövethetősége, auditálása, valamint az önauditálás biztosítása érdekében. Bizonyos gyártási eljárások jelentősen hozzájárulhatnak a TSE szennyezés kockázatának csökkentéséhez, így pl. a faggyúszármazékok előállításában használt eljárások (lásd 6. pontot). Minthogy ilyen szigorú anyagfeldolgozást sok termékre nem lehet alkalmazni, a szennyezés fizikai eltávolítását magába foglaló eljárások, mint pl. a prionban gazdag anyag eltávolítása kicsapással és szűréssel, valószínűleg alkalmasabbak, mint a kémiai kezelések. Az előállítási eljárás leírását – beleértve az alkalmazott gyártásközi ellenőrzését is – be kell mutatni és elemezni kell azokat a lépéseket, amelyek alkalmassá válhatnak a TSE szennyezés csökkentésére vagy kiküszöbölésére. Valahányszor különböző gyártóhelyek vesznek részt az előállításban, az egyes gyártóhelyeken végrehajtott lépéseket világosan azonosítani kell. Írásba kell foglalni azokat az életbe léptetett intézkedéseket, melyek biztosítják, hogy minden tétel visszavezethető a forrásként használt anyagra.

(14)

Hazard Analysis Critical Control Point.


Ph. Hg. VIII. – Ph. Eur. 5.0 – 15

A tisztítási eljárás. A TSE-kórokozók eltávolítása céljából a gyártóberendezés tisztításának validálása nehéz feladat lehet. Beszámoltak arról, hogy TSE kórokozókkal nagy töménységben fertőzött készítményeknek kitett rozsdamentes acél eszközök felületén kimutatható fertőzőképesség maradt vissza. Az összes adszorbeált fehérje eltávolítására nátronlúg vagy klór felszabadulással ható fertőtlenítőszerek (pl. 1 órán át 20 000 ppm klór) használata elfogadható megközelítésnek tekinthető – olyan helyen, ahol le nem cserélhető eszközök potenciálisan fertőző anyaggal érintkeznek. Ahol egy termék gyártásában Akategóriába sorolt fertőzőképességű anyagot használnak, ott – hacsak másként nem indokolt – kizárólag az adott célra beállított berendezést kell alkalmazni. Ha egy termék előállítása során kockázati anyagot használnak, tisztítási műveleteket – beleértve az ellenőrzés rendszabályait is – kell életbe léptetni annak érdekében, hogy a gyártási tételek közt a keresztszennyezés kockázatát minimálisra csökkentsék. Ez különösen akkor fontos, ha ugyanazon üzemben, ugyanazokkal az eszközökkel különböző kockázati kategóriájú anyagokkal dolgoznak. Az eltávolítás/inaktiválás validálása. A TSE megszüntetésének/inaktiválásának validálási tanulmányai nehezen értelmezhetők. Át kell gondolni a kísérletileg szennyezett (spiked) anyag tulajdonságait és ennek a természetes helyzettel való összefüggését, valamint a tanulmány tervezetét (beleértve a folyamatok léptékcsökkentését is) és a kórokozó kimutatásának (in vitro vagy in vivo) módszerét. További kutatásokra van szükség ahhoz, hogy közös megállapodás születhessen a validációs tanulmányokhoz alkalmazott legmegfelelőbb kísérletes szennyező készítmény tekintetében. A validációs tanulmány emiatt jelenleg nem általános követelmény. Ennek ellenére, amennyiben a készítmény TSE-biztonsága érdekében hivatkozás történik arra, hogy a gyártási folyamatok képesek a TSE kórokozók eltávolítására vagy hatástalanítására, ezt alkalmas validálási eljárással bizonyítani kell. A gyártókat támogatni kell abban, hogy a megfelelő állati forrásanyag beszerzésén kívül folytassák arra irányuló kutatásaikat, melyek elősegítik a TSE kórokozók eltávolítását/inaktiválását bizosító gyártási lépések megtalálását. Mindenesetre a gyártási eljárás tervezésénél lehetőleg figyelembe kell venni a TSE kórokozók eltávolítására vagy inaktiválására alkalmasnak vélt módszerekről remdelkezésre álló információkat. 4. A GYÓGYSZERKÉSZÍTMÉNYEK ELŐÁLLÍTÁSÁBAN ÉS ELKÉSZÍTÉSÉBEN FELHASZNÁLT ANYAGOK KOCKÁZATBECSLÉSE A HATÓSÁGI KÖVETELMÉNYEKNEK VALÓ MEGFELELÉS ÖSSZEFÜGGÉSÉBEN


Ph. Hg. VIII. – Ph. Eur. 5.0 – 16

A TSE fertőzéssel kapcsolatos kockázat becsléséhez szükség van a 3-1. pontban (A kockázatminimalizálás tudományos szempontjai) körvonalazott összes paraméter gondos figyelembevételére. Az ezen fejezet bevezetésében indokoltak szerint a hatósági követelményeknek való megfelelés a kockázatbecslés kedvező eredményén alapul. A gyártó és/vagy a forgalombahozatali engedély jogosultja vagy kérelmezője által egy gyógyszerkészítmény előállítása során felhasznált „TSE által érintett állatfaj”-ból származó anyagok kockázatbecslésének biztosítani kell, hogy minden TSE kockázati tényezőt figyelembe vettek, és ahol lehetséges, a kockázatot – az ezen fejezetben leírt elvek alkalmazásával – a minimumra csökkentették. A forgalombahozatali engedély jogosultjai vagy kérelmezői a kockázatbecslés alapjaként az EDQM által kiadott, TSE-re vonatkozó megfelelőségi tanúsítványt használhatják. A forgalombahozatali engedély jogosultja vagy kérelmezője által egy gyógyszerkészítményről vezetett átfogó kockázatbecslésben figyelembe kell venni minden „TSE által érintett állatfaj”-ból származó anyag kockázatbecslését, és – ahol lehet – a hatóanyagnál és/vagy a készterméknél az előállítási lépések során elért TSE-csökkentést vagy hatástalanítást. A hatósági követelményeknek való megfelelés végső megállapítása az illetékes hatóság feladata. A gyártóra és/vagy a forgalombahozatali engedély jogosultjára illetve kérelmezőjére hárul mind a humán gyógyászati termék, mind az állatgyógyászati termék esetében egy „TSE által érintett állatfaj”-ból származó anyagra vonatkozó ellenőrző intézkedések kiválasztása és indokolása – figyelembe véve a tudomány és a technológia legújabb állását. 5. AZ ELŐNY/KOCKÁZAT ÉRTÉKELÉSE A 3. és a 4. pontban említett paramétereken kívül egy olyan konkrét gyógyszerkészítmény elfogadhatósága tekintetében, amely „TSE által érintett állatfaj”-ból származó anyagot tartalmaz, vagy amely az előállításból eredően ilyen anyagokat tartalmazhat, a következő tényezőket is figyelembe kell venni: –

a gyógyszerkészítmény beadásának módja,

–

a gyógyszerkészítményben felhasznált állati anyag mennyisége,

–

a legnagyobb terápiás adag (napi dózis és a kezelés időtartama),

–

a gyógyszerkészítmény tervezett alkalmazási területe és klinikai haszna.


Ph. Hg. VIII. – Ph. Eur. 5.0 – 17

Nagy fertőzőképességű szöveteket (A-kategóriájú szövetek) és belőlük származó anyagokat nem szabad használni gyógyszerkészítmények vagy kiindulási anyaguk köztitermékeik (beleértve hatóanyagokat, segédanyagokat és reagenseket) – kivéve, ha ez indokolt. Indokolást kell adni, hogy más anyag miért nem használható. Ilyen kivételes és indokolt körülmények között nagy fertőzőképességű szövetek használata hatóanyagok előállítására akkor mérlegelhető, ha elvégzik az e fejezet 4. pontjában leírt kockázatbecslést és a forgalombahozatali engedély kérelmezője – a szándékolt klinikai felhasználást figyelembe véve – pozitív előny/kockázat értékelést nyújt be. A-kategóriába sorolt anyagokat, amennyiben használatuk indokolt, GBR I országokból származó állatokból kell előállítani. 6. SPECIÁLIS MEGFONTOLÁSOK A „TSE által érintett állatfajok”-ból készített következő anyagok az e fejezetben közöltek tekintetében akkor ítélhetők megfelelőnek, ha legalább az alább meghatározott feltételeknek megfelelnek. A forgalombahozatali engedély jogosultjának/kérelmezőjének be kell nyújtania az e tekintetben lényeges információt vagy az EDQM által kiadott megfelelőségi tanúsítványt. 6-1. KOLLAGÉN A kollagén az emlősök kötőszövetének rostos szerkezetű fehérje-komponense. A kollagén vonatkozásában olyan dokumentációt kell benyújtani az ennek a fejezetnek való megfelelés bizonyítására, amely figyelembe veszi a 3-tól 5-ig terjedő szakaszokban felsorolt intézkedéseket. Tekintetbe kell venni továbbá a következőket. – –

A csontokból előállított kollagénre a zselatinra megállapított követelményeket kell alkalmazni (lásd alább). A bőrökből és irhából előállított kollagén általában nem jelent mérhető TSEkockázatot, feltéve, hogy beszerzésük során elkerülték potenciálisan fertőzött anyagokkal, pl. kiömlött vérrel és/vagy központi idegrendszeri szövetekkel való szennyeződésüket.

6-2. ZSELATIN A zselatin természetes, oldható, géllé alakuló vagy nem gélesedő fehérje, amelyet állati eredetű csontokból, bőrből, irhából, inakból előállított kollagén részleges hidrolízisével nyernek. A zselatin vonatkozásában olyan dokumentációt kell benyújtani az e fejezetnek való megfelelés bizonyítására, amely, figyelembe veszi a 3-tól 5-ig terjedő szakaszokban fesorolt intézkedéseket. Tekintetbe kell venni továbbá a következőket.


Ph. Hg. VIII. – Ph. Eur. 5.0 – 18

A forrásként felhasznált anyagok. A gyógyszerkészítményekben felhasznált zselatint csontokból vagy irhából állítják elő. Irha mint kiindulási anyag. A jelenlegi ismeretek szerint az irha, zselatin előállítására sokkal biztonságosabb forrásanyagot jelent, mint a csontok. Ennek ellenére nagyon ajánlott intézkedéseket tenni potenciálisan fertőzött anyaggal történő keresztszennyezés elkerülésére a beszerzés során. Csontok mint kiindulási anyag. Ahol csontokat használnak zselatin előállítására, ott igen szigorú gyártási feltételeket kell alkalmazni (lásd alább). Az elsődleges óvatossági intézkedés, amely jelentősen befolyásolja a termékbiztonságot, az, hogy a kiindulási anyagból mindenképpen eltávolítsák a koponyát és a gerincvelőt. Amennyiben megvalósítható, a csontok GBR I és II besorolású országokból származzanak. GBR III besorolású országokból származó csontok is használhatók, ha a zselatint az alább jelzett feltételek mellett állítják elő és, ha a 12 hónapnál idősebb szarvasmarhák csigolyáit kizárják a kiindulási/nyersanyagok sorából (15) . Az előállítás módszerei. Az irhából előállított zselatin gyártási körülményei nem igényelnek különös rendszabályokat, feltéve, hogy a keresztszennyezés elkerülésére mind az irha beszerzésénél, mind a gyártási folyamat alatt ellenőrző intézkedések történnek. Az előállítás módját azonban figyelembe kell venni, ha csontokat használnak kiindulási anyagként. –

Zselatin gyártására szolgáló csontok (csigolyákat is beleértve) savas kezelést használó előállítás esetén, csupán GBR I vagy GBR II besorolású országokból származhatnak. A csontok/osszein ezt követő lúgos kezelése (pH 13-nál, 1 órán át) tovább növeli a savkezelt csont/zselatin TSE fertőzéssel szembeni biztonságát. GBR III besorolású országból származó csontok esetén a lúgos eljárást kell alkalmazni, de GBR I és GBR II besorolású országokból beszerzett csontok esetén is ez a gyártási módszer választható.

(15)

Az Európai Parlament és Tanács EC 1774/2002 sz., nem emberi fogyasztásra szánt állati melléktermékekre vonatkozó egészségügyi rendszabályokat rögzítő rendelete alkalmazandó, hacsak másként nem indokolt. A zselatin és kollagén gyártását illetően vagy ezek gyógyszerkészítményekben való felhasználás céljából történő előállításához importált nyersanyagként csak az emberi fogyasztásra megfelelő állatokból származó anyagok használhatók. Az ilyen, II kategóriájú országokból származó, a kockázatbecslés szerint biztonságos állatok csigolyáinak felhasználása továbbra is megengedett.


–

Ph. Hg. VIII. – Ph. Eur. 5.0 – 19

A tipikus lúgos gyártási folyamat esetén a csontokat finomra megőrlik, forró vízzel zsírtalanítják, majd hígított sósavval (minimum 4% és pH<1,5-nél) legalább 2 napon át demineralizálják. Az így készült osszeint telített mészoldattal (pH=legalább 12,5) kezelik legalább 20 napon át. Ezután a zselatint kivonják, mossák, szűrik és töményítik, majd egy hirtelen hőkezeléssel „flash” sterilezik; ennél a lépésnél 4 másodpercig tartó 138–140 °C-os hőhatást alkalmaznak. A szarvasmarha irhából is készíthető a lúgos eljárással zselatin. A marhacsontok savas eljárással is kezelhetők. A meszes lépést ezután egy savas előkezeléssel helyettesítik, amikoris az osszeint egy éjszakán át pH<4 oldatban áztatják.

6-3. MARHA EREDETŰ VÉRSZÁRMAZÉKOK Magzati marhaszérumot általában sejttenyészetekben használnak. Magzati marhaszérum mészárszékből beszerzett, emberi fogyasztásra alkalmas anyaállat magzatából nyerhető. Az anyaméhet ehhez teljes egészében eltávolítják, és a magzat vérét e célra szolgáló térben szívpunktúrával, aszeptikus technikát alkalmazva, zárt gyűjtőrendszerbe gyűjtik. Újszülőtt borjúszérumot 20 napnál fiatalabb borjakból, borjúszérumot pedig 12 hónapnál fiatalabb állatokból nyernek. Donor marhaszérum esetében, figyelembe véve, hogy 36 hónapnál fiatalabb állatokból származik, a donor csorda TSEállapotának jól meghatározottnak és dokumentáltnak kell lennie. A szérumot minden esetben meghatározott eljárások szerint, ilyen eljárásban gyakorlott személyzetnek kell gyűjtenie, hogy magasabb kockázati fokú szövetekkel való keresztszennyezést elkerüljük. A marha eredetű vérszármazékok vonatkozásában olyan dokumentációt kell benyújtani az ennek a fejezetnek való megfelelés bizonyítására, amely figyelembe veszi a 3-tól 5-ig terjedő szakaszokban felsorolt intézkedéseket. Tekintetbe kell venni továbbá a következőket. Nyomonkövethetőség. Biztosítani kell a vágóhíd nyomonkövethetőségét a szérum vagy plazma minden egyes gyártási tétele esetében. A vágóhidaknak elérhető jegyzékkel kell rendelkezniük mindazon gazdaságokról, amelyekből az állatok származnak. Ha a szérum élő állatoktól származik, minden egyes gyártási tételről feljegyzésnek kell rendelkezésre állni, amely biztosítja a gazdaság lenyomozhatóságát. Földrajzi eredet


Ph. Hg. VIII. – Ph. Eur. 5.0 – 20

Jóllehet a szarvasmarha BSE szöveti fertőzőképessége korlátozottabb, mint a surlókór, óvatossági rendszabályként a marhavérnek GBR I és GBR II besorolású országokból kell származni, hacsak másként nem indokolt. Állatok elkábításának módszerei Ha leölt állatokból származik a minta, az anyag épségének biztosítása szempontjából fontos a leölés módja. Bizonyított, hogy a rögzített závárzatú pisztollyal végzett pálcázással, vagy pálcázás nélküli kábítás, valamint a pneumatikus pisztollyal végzett kábítás, különösen ha az levegőt fecskendez be, roncsolhatja az agyat és az agyrészeket szétszórja a véráramba. Elhanyagolható kockázat várható a nem-penetráló kábítástól és az elektrosokktól (16) . Emiatt a marhavér-gyűjtő eljárás leírásához le kell jegyezni az állat elkábításának módszereit. Ha az állati eredetű anyag forrásaként olyan ország is engedélyezett, ahol BSE eseteket mutattak ki (GBR III besorolású ország), az ilyen országban az állatok leölésénél nem-roncsoló kábítást kell alkalmazni. 6-4. FAGGYÚSZÁRMAZÉKOK A faggyú bőralatti, hasi és izomközti területekről és csontokból származó zsír. A faggyúszármazékok előállítására kiindulási anyagként használt faggyú, a nem emberi fogyasztásra szánt állati melléktermékek egészségügyi szabályairól szóló, az Európai Parlament és a Tanács 2002 október 3-án kelt, (EC) 1774/2002 (17) sz. Rendeletében leírt 3-as kategóriájú vagy azzal egyenértékű anyag legyen. A faggyúból előállított származékok, mint a glicerin és a zsírsavak szígorú eljárásokkal készülnek, úgy, hogy fertőzőképességük valószínűtlen. Ezeket a CPMP és a CVMP különös figyelemmel megvizsgálta. Emiatt az ilyen anyagokat, melyeket legalább olyan szigorú körülmények között állítottak elő, mint az alább megadottak, ezen fejezettel összhangban levőnek kell tartani, tekintet nélkül a földrajzi eredetre és a fagyúszármazékokat szolgáltató szövetek természetére. Pédák a szigorú eljárásokra: –

átészterezés vagy hidrolízis legakább 200 °C-on, legalább 20 percig, nyomás alatt (glicerin, zsírsavak és zsírsav-észterek gyártása),

–

szappanosítás 12 M nátrium-hidroxiddal (glicerin és szappangyártás):

(16)

SSC vélemény a kábíási módszerek és a BSE kockázat vonatkozásában (Agyrészeknek a vérbe és a tetembe való szétszóródása bizonyos kábítási módszerek alkalmazásakor) – elfogadva a 2002 január 10-11-i értekezleten. http: / /europa.eu.int/comm/food/fs/sc/ssc/out245_en.pdf (17) OJ L 273, 2002.10.10., 1. old.


–

Ph. Hg. VIII. – Ph. Eur. 5.0 – 21

–

külön gyártási tétel előállítása esetén: legalább 95 °C-on, legalább 3 órán át,

–

folyamatos előállítás esetén: legalább 140 °C-on, nyomás alatt, legalább 8 percig, vagy ezzel egyenértékű más eljárással,

desztillálás 200 °C-on.

Az ilyen körülmények mellett előállított faggyúszármazékok TSE kockázata nem valószínű, ezért azokat e fejezet követelményeivel összhangban levőknek kell tekinteni. A más körülmények között előállított faggyúszármazékok esetében bizonyítani kell az e fejezetnek való megfelelést. 6-5. CSONTSZÉN Az állati szenet állati szövetek, mint pl. csontok elszenesítésével állítják elő; ezt magas hőmérsékleten >800 °C-on végzik. Ha másként nem indokolt, az állati csontszén előállításának kiinduló anyaga, a nem emberi fogyasztásra szánt állati melléktermékek egészségügyi szabályairól szóló, az Európai Parlament és a Tanács (EC) 1774/2002 sz., 2002 október 3-án kelt Rendeletében leírt 3-as kategóriájú, vagy azzal egyenértékű legyen. Tekintet nélkül a földrajzi eredetre és az állati szövet természetére, az állati csontszén ezen fejezet kívánalmaival összhangban levőnek tekintendő. Nem valószínű, hogy az ilyen körülmények szerint előállított csontszén TSEkockázatot jelent, ezért az e fejezet kívánalmaival összhangban levőnek tekintendő. Más körülmények között készített csontszén esetében bizonyítani kell az e fejezetnek való megfelelést. 6-6. TEJ ÉS TEJSZÁRMAZÉKOK Jelenlegi tudományos ismereteink fényében a tej esetében – függetlenül annak földrajzi származási helyétől – valószínűtlen a TSE-szennyezés kockázata.. Bizonyos anyagokat, beleértve a laktózt is, a savóból (a sajtgyártásnál a koaguláció után fennmaradó folyadékból) vonnak ki. A koagulációban borjú tejoltót, az oltógyomor egy kivonatát, vagy más kérődzőkből származó tejoltót alkalmaznak. A CPMP/CVMP kockázatbecslést végzett a laktózra és más, tejoltót alkalmazó savó-származékokra; ennek során megállapították, hogy elhanyagolható a TSEkockázat, ha a borjú-tejoltót a kockázatbecslés-jelentésben (18) leírt eljárás szerint (18)

A Védjegyyzett Gyógyszerkészítmények Bizottsága és ennek Biotechnológiai Munkacsoport- ja kockázatbecslési és hatósági értékelést készített a borjú-tejoltóval előállított laktózról. A


Ph. Hg. VIII. – Ph. Eur. 5.0 – 22

állítják elő. A végkövetkeztetést jóváhagyta az SSC (19) , amely ugyancsak vizsgálta a tejoltóval kapcsolatos TSE kockázatot (20) . Az alább leírt körülmények szerint előállított tejszármazékok általi TSE kockázat nem valószínű, ezért e fejezet előírásait tekintve megfelelőnek minősülnek. –

A tej egészséges állatoktól származik, az emberi fogyasztásra szánt tejhez hasonló módon begyűjtve, és

–

a tejszármazék előállítása során a borjú tejoltón kívül nem használnak más kérődzőtől eredő anyagot (pl. kazeinbontó hasnyálmirigy-enzimeket).

Tejszármazékok más módon történő előállítása vagy más kérődző-fajból származó tejoltó használata esetén bizonyítani kell az e fejezet előírásainak való megfelelést. 6-7. GYAPJÚSZÁRMAZÉKOK A kérődzők gyapjából és szőréből készített származékokat, mint pl. a lanolint és a gyapjúalkoholokat kell vizsgálni az ezen fejezetnek való megfelelésük szempontjából, feltéve, hogy a gyapjút és a szőrt élő állatoktól gyűjtötték be. Gyapjúból készült olyan gyapjúszármazékok, amelyek „emberi fogyasztásra alkalmas”-nak minősített leölt állatoktól származnak, és amelyek előállítása a pH, a hőmérséklet és a kezelés időtartamát illetően az alább felsorolt előállítási feltételek legalább egyikének megfelelnek – minthogy az ilyen származékok nem valószínű, hogy bármilyen TSE-kockázatot jelentenének jelen fejezetben közöltek tekintetében megfelelőnek minősülnek. –

Kezelés pH 13 vagy afölötti pH-jú közegben (kezdeti NaOH koncentráció legalább 0,1 M) legalább 1 órán át 60 °C vagy afölötti hőmérsékleten. Ez történik általában a szerves-lúgos közegű kezelés reflux szakasza alatt.

–

Csökkentett nyomáson végzett molekuláris desztilláció 220 °C-on vagy afölött.

Ettől eltérő feltételek mellett előállított gyapjúszármazékokról bizonyítani kell, hogy megfelelnek e fejezet előírásainak.

kockázatbecslés figyelembe vette az állatok eredetét, az oltógyomor kiemelését és a jól meghatározott minőségbiztosítási eljárásokat. Különösképpen fontos az oltógyomor készítésére használt állatok etetésére alkalmazott tej-pótanyagok minősége. A jelentés megtalálható: http:/ /www.emea.eu.int (19) Állásfoglalás a laktózgyártásban használt borjúeredetű tejoltó biztonságáról. Elfogadva az SSC 2002 április 4-5-i összejövetelén (http://europa.eu.int/comm/food/fs/sc/ssc/out255_en pdf) (20) Az SSC véleményezte az állati tejoltó biztonságát , különös tekintettel az állati TSE és BSE eredetű kockázatra; elfogadva a 2002 május 16-i összejövetelen. (http:/ /europa.eu.int/comm/food/fs/sc/ssc/out265_en.pdf)


Ph. Hg. VIII. – Ph. Eur. 5.0 – 23

6-8. AMINOSAVAK Aminosavak különböző forrásból származó anyagok hidrolízisével nyerhetők. Ha másként nem indokolt, aminosavak előállításának kiinduló anyagaként, a nem emberi fogyasztásra szánt állati melléktermékek egészségügyi szabályairól szóló, az Európai Parlament és a Tanács (EC) 1774/2002 sz., 2002 október 3-án kelt Rendeletében leírt 3-as kategóriájú, vagy azzal egyenértékű anyag használandó. A következő feldolgozási körülmények alkalmazásával előállított aminosavak esetében, összhangban a 98/256/EC sz. (21) és a 201/376/EC sz. (22) Bizottsági Döntéssel, bármilyen TSE kockázat fellépése valószínűtlen, ezért a jelen fejezetben előírtak vonatkozásában az ilyen aminosavak megfelelőnek minősülnek. A körülmények: –

bőrökből és irhából olyan eljárással előállított aminosavak, amely szerint az anyagot pH 1–2, majd pH 11 vagy e fölötti közegben kezelik, és ezt követően 140 °C-on, 3 bar nyomáson 30 percig tartják,

–

a keletkezett aminosavakat vagy peptideket le kell szűrni, és

–

(a szüredéket) validált és érzékeny módszerrel analizálják, hogy az esetlegesen nem elhidrolizált maradék makromolekulákat – megfelelő összehasonlító sorozat használatával – ellenőrizzék.

Más körülmények mellett előállított aminosavak esetén az e fejezetnek való megfelelést bizonyítani kell.

Függelék: a fertőzőképesség főbb kategóriái Az alább következő táblázatok a WHO Irányelv a Fertőző Szivacsos Agyvelőbetegségekről a Biológiai és Gyógyszerkészítmények Vonatkozásában (2003 február) c. műből származnak. Adatjelzések a táblázatokban: +

= fertőzőképesség vagy PrPTSE(23) ,

–

= kimutatható fertőzőképesség vagy PrPTSE hiánya,

(21)

OJ L 113 1998 4.15 32. old. OJ L 132 2001 5.15 17. old. (23) E fejezetben a prion protein abnormális izoformáját PrPSc-ként jelöljük. Mivel azonban a táblázatokat közvetlenül a WHO fentebb említett útmutatójából vettük át az abnormális prion proteinre, megtartottuk a: PrPTSE WHO jelölést. (22)

Ph. Hg. VIII. – Ph. Eur. 5.0 – 24

5.2.8. Az állati eredetű szivacsos … NT = nincs vizsgálva, ?

= ellentmondó vagy bizonytalan eredmények A-kategória: nagy fertőzőképességű szövetek Szövetek

Szarvasmarha

Juhok és kecskék

BSE

Surlókór

Fertőzőképesség1

PrPTSE

Fertőzőképesség1

PrPTSE

Agy

+

+

+

+

Gerincagy

+

+

+

+

Retina, látóideg

+

NT

NT

+

Gerincganglionok

+

NT

NT

+

Trigeminus ganglionok

+

NT

NT

+

Hipofízis2

–

NT

+

NT

NT

NT

NT

NT

Kemény agyhártya2

1. Fertőzőképesség biomeghatározást végeztek vagy szarvasmarhán vagy egéren (vagy mindkettőn); a juh és kecske szövetek biomeghatárzását többnyire csak egéren végezték. Juhok és kecskék vonatkozásában nem minden eredmény egyeztethető össze a két állatfajnál. 2. Az emberi hipofízis vagy kemény agyhártya fertőzőképességéről nem közöltek kisérletes adatokat, de holttetem kemény agyhártya patch-ok (??) és holttetem hipofízisből származó növekedési hormonok átvitték a betegséget sok emberre és ezért be kell sorolni a nagykockázatú szöveti kategóriába. B-kategória: kisebb fertőzőképességű szövetek Szarvasmarha BSE

Szövetek

Juhok és kecskék surlókór

Fertőzőképesség

PrPTSE

Fertőzőképesség

PrPTSE

–

NT

+

NT

NT

+

NT

+

Lép

–

–

+

+

Nyirokcsomók

–

–

+

+

Mandula

+

NT

+

+

Perifériás idegrendszer Perifériás idegek 1

Bélrendszeri fonat Nyirokszövetek

Ph. Hg. VIII. – Ph. Eur. 5.0 – 25


Pislogóhártya

NT

–

NT

+

–

NT

+

NT

–

NT

NT

+

–

NT

NT

+

–

NT

NT

+

Nyombél

–

NT

NT

+

Éhbél

Csecsemőmirigy Tápcsatorna Nyelőcső 2

Előgyomor (csak kérődzők) Gyomor/oltógyomor

2

–

NT

NT

+

3

Csípőbél

+

+

+

+

Vastagbél

–

NT

+

+

–

NT

+

+

Tüdő*

–

NT

–

NT

Máj

–

NT

+

NT

Vese*

–

–

–

–

NT

NT

+

NT

Hasnyálmirigy

–

NT

+

NT

Csontvelő

+

NT

+

NT

Véredények

–

NT

NT

+

Szaglóhám

–

NT

+

NT

NT

NT

NT

NT

–

NT

+

NT

NT

NT

NT

NT

–

NT

+

NT

–

NT

+

–

Nemzőszervi szövetek Méhlepény Egyéb szövetek

Mellékvese

Fogíny szövet* Nyálmirigy 4

Szaruhártya * Testfolyadékok Liquor Vér

5

1. Szarvasmarhában, a disztális csípőbélre korlátozódva. 2. Kérődző előgyomrokat (retikulum, bendő, százrétű gyomor) széles körben fogyasztják, miként a valódi gyomrot (oltógyomor) is. A szarvasmarha oltógyomra (és néha a juhé) tejoltó forrás. 3. Szarvasmarha és juh esetén csak a disztális csípőbél fertőzőképességének biomeghatározását végezték el. 4. Mivel sokezer szaruhártya átültetés közül csak egy vagy két befogadó CJD-esetét tulajdonítják ennek a fertőzésnek, a szaruhártyát kis kockázatúnak kategorizálják; más elülső kamrai szövetek (lencse, szivárványhártya, kötőhártya) negatív vizsgálati eredményt adtak mind vCJD, mind más humán TSE-k vonatkozásában, és annak sincs járványtani bizonyítéka, hogy iatrogén fertőzésről lenne szó. 5. A betegek véréből rágcsálókra átvitt sCJD betegségről szóló régebbi híradásokat nem erősítették meg; a TSE vér, vér-alkotórészek és terápiás plazma-termékek általi átvitelének kísérleti és

Ph. Hg. VIII. – Ph. Eur. 5.0 – 26


járványtani együttes adatai nem sugallják a „klasszikus” TSE bármely formájának betegek vére által történt átvitelét. Nem gyűlt össze elegendő adat vCJD-betegek véréről hasonló kijelentés tételére. Magzati borjúvérnek nincs kimutatható fertőzőképessége, de természetes surlókórral vagy kísérletesen bevitt BSE-vel fertőzött genotipikusan érzékeny juh nagy térfogatú vérének átömlesztésével átvitték a betegséget egészséges juhokra. Rágcsáló-adaptált TSE törzsekkel végzett tanulmányokban is bizonyítottak fertőzőképességet. * Ezeket a szöveteket B-kategóriába, a kisebb fertőzőképességű szövetek közé sorolták, mivel humán CJD-ben (vCJD vagy egyéb) fertőzőképességet és/vagy PrPTSE-t találtak.

C kategória: kimutatható fertőzőképességgel nem rendelkező szövetek Szarvasmarha BSE

Szövetek

Juhok és kecskék Surlókór

Fertőzőképesség

PrPTSE

Fertőzőképesség

PrPTSE

Here

–

NT

–

NT

Prosztata/mellékhere/ondóhólyag

–

NT

–

NT

Ondó

–

NT

NT

NT

Petefészek

–

NT

–

NT

Méh (nem terhes)

–

NT

–

NT

Méhlepény folyadékok

–

NT

NT

NT

–

NT

–

NT

–

NT

?

NT

–

NT

NT

NT

Vázizom

–

NT

–

NT

Nyelv

–

NT

NT

NT

Szív/szívburok

–

NT

–

NT

Ín

–

NT

NT

NT

Légcső

–

NT

NT

NT

Bőr

–

NT

–

NT

Zsírszövet

–

NT

NT

NT

Pajzsmirigy

NT

NT

–

NT

–

NT

–

NT

–

NT

–

NT

NT

NT

–

NT

–

NT

NT

NT

P

P

Nemzőszervi szövetek

1

Magzat

1

Embriók

Izom-csontváz szövetek Csont 2

Egyéb szövetek

Tejmirigy/tőgy Testfolyadékok, váladékok Tej3 4

Előtej

4

Köldökvér [Cord blood]


Ph. Hg. VIII. – Ph. Eur. 5.0 – 27

Nyál

NT

NT

–

NT

Veríték

NT

NT

NT

NT

Könny

NT

NT

NT

NT

Orrnyálka

NT

NT

NT

NT

Vizelet

–

NT

NT

NT

Széklet

–

NT

–

NT

1. BSE által megtámadott szarvasmarha embriók nem vitték át a fertőzést egérre, a véren kívül azonban más magzati borjúszövetekkel nem végeztek fertőzőképességi méréseket (negatív egérbiomeghatározás). Olyan anyaállatoktól született borjak, amelyek BSE által megtámadott szarvasmarhából származó embriót kaptak, túléltek hét éves megfigyelési időszakot és sem a nem fertőzött anyaállatok, sem borjaik agyának vizsgálata nem mutatott szivacsos agyvelőbetegséget vagy PrPTSE-t. 2. Izomhomogenizátumok agyba való átoltása nem adta át a kórt 1) sCJD-fertőzött emberektől főemlősöknek; 2) BSE-fertőzött szarvasmarháktól egereknek vagy szarvasmarháknak; és 3) természetes vagy mesterségesen előidézett surlókórral fertőzött juhoktól és kecskéktől egereknek. Régebbi közlések egyedi átfertőzési esetekről adnak hírt kecske és hörcsögizomról, valamint egy újabb beszámoló vad tipusú és transzgenikus egerek izomszövetéről, minthogy azonban ezen tanulmányok mindegyike passzált TSE törzsekkel folyt, természetes kóresetekhez való relevanciájuk nem dönthető el. Egy újabb emberi esetismertetés leírt egy CJD-fertőzött beteget, izomgyulladással, bőséges PrPTSE-vel a beteg izomban. Sok mérlegelés után a bizottság mindazonáltal úgy döntött, hogy az izmot továbbra is a „nem kimutatható fertőzőképességű” kategóriába sorolja, mindaddig, amíg a nemkomplikált természetes fertőzésekről nem áll rendelkezésre több információ. 3. Az a bizonyíték, hogy a tejben nincs fertőzőképesség, azokon a térbeli-időbeli járványtani megfigyeléseken alapul, hogy anyai átörökítés nem kimutatható; fertőzött tehenek által szoptatott több, mint száz borjúban klinikai megfigyelések szerint nem alakult ki BSE; és kísérleti megfigyelések szerint fertőzött tehenek tejét egerek agyába juttatva, vagy szájon át adva, a tej nem közvetítette a kórt. Folyamatban levő kísérletekben fertőzött tehenek nagy mennyiségű tejét koncentrálták és vizsgálták PrPTSE jelenlétére. 4. Az egyes közleményekben leírt, emberi köldökvér, előtej és vizelet által átvitt CJD-t sohasem erősítették meg és az ilyen fertőzés-átvitelt valószínűtlennek tekintik. 5. Egy eddig nem közölt PrP típust (PrPu) azonosítottak sporadikus és familiáris CJD-fertőzött betegek vizeletében, ennek jelentőségét az átviteli kockázatban azonban még meg kell állapítani. P

Az állati eredetű szivacsos Ph. Hg. VIII. Ph. Eur

Recommend Documents