Yunita Puspitasari, Suradi, Reviono

Yunita Puspitasari: Pengaruh Erdostein pada Kadar GSH, IL-8, VEP1, dan Skor CAT pada PPOK Stabil

Pengaruh Erdostein pada Kadar Glutathione, Interleukin 8, Volume Ekspirasi Paksa Detik Pertama, dan Skor CAT pada Penyakit Paru Obstruktif Kronik Stabil Yunita Puspitasari, Suradi, Reviono Departemen Pulmonologi dan Ilmu Kedokteran Respirasi, Fakultas Kedokteran Universitas Sebelas Maret, RS Dr. Moewardi Surakarta Abstrak

Latar belakang: Inflamasi saluran napas perifer dan kerusakan struktural saluran napas pada PPOK berkontribusi secara fungsional terhadap hambatan aliran udara ekspirasi. Penelitian ini dilakukan untuk menilai apakah pengaruh pemberian erdostein pada kadar GSH, interleukin 8 (IL-8), nilai volume ekspirasi paksa detik pertama (VEP1 )dan skor CAT pasien penyakit paru obstruktif kronik stabil. Metode: Penelitian ini merupakan uji klinis dengan desain single blind randomized controlled trial. Subjek penelitian adalah pasien PPOK stabil yang datang ke Poliklinik Paru RSUD Dr. Moewardi Surakarta pada bulan September 2014. Subjek dibagi menjadi dua kelompok. Kedua kelompok mendapat terapi standar. Erdostein 300 mg diberikan dua kali sehari pada kelompok pertama (n=13) selama 10 hari, sedangkan kelompok kedua mendapat plasebo (n=13). Penentuan derajat obstruksi dengan pemeriksaan volume ekspirasi paksa detik pertama (VEP1), pengukuran kadar GSH, IL-8 dan penilaian skor CAT dilakukan sebelum dan sesudah pemberian erdostein selama 10 hari. Pengaruh pemberian erdostein dinilai berdasarkan ada tidaknya kenaikan VEP1 dan GSH serta penurunan skor CAT dan kadar IL-8. Hasil: Pemberian erdostein secara signifikan dapat menurunkan skor CAT dengan nilai p=0,017. Peningkatan VEP1 setelah pemberian erdostein secara statistik tidak bermakna (p=0,823) demikian juga dengan kadar GSH (p=0,532) dan kadar IL-8 (p=0,396). Terdapat perbedaan perubahan yang signifikan setelah perlakuan pada kadar GSH (p=0,000). Tidak ada perbedaan yang signifikan antara kedua kelompok setelah perlakuan pada nilai VEP1 (p= 0,590), skor CAT (p=0,297) maupun kadar IL-8 (p=0,665). Kesimpulan: Pemberian erdostein menurunkan skor CAT pasien PPOK stabil. Terdapat peningkatan kadar GSH dan VEP1 namun secara statistik tidak bermakna. Kadar IL-8 sebagai penanda inflamasi tidak menunjukkan penurunan. (J Respir Indo. 2015; 35: 181-92) Kata kunci: erdostein, PPOK stabil, VEP1, skor CAT, kadar GSH, kadar IL-8.

The Influence Of Erdostein in Glutathione, IL-8 Level, VEP1 Value, and CAT Score in Stable Chronic Obstructive Pulmonary Disease Patients Abstract

Background: Peripheral airway inflammation and structural airway injury in COPD functionally contribute to expiratory airflow limitation. The study aims to investigate the influence of erdostein in GSH, IL-8 level, VEP1 value and CAT score in stable chronic obstructive pulmonary disease patients. Methods: This is a clinical single-blind randomized controlled trial study. Subjects were stable COPD outpatients of Dr. Moewardi Hospitals Surakarta. We randomized the subjects into two groups. Both groups received standard theraphy. Three hundred milligram erdostein was given twice daily in first group (n= 13) for 10 days, while the second group (n= 13) received placebo twice daily for 10 days. CAT score was carried out at the start and the completion of 10 day treatment along with measurement of severity of obstruction with forced expiratory volume in one second, GSH and IL-8 level. Results: Erdostein significantly reduced CAT score (p=0.017). The increase of VEP1 value between the groups was not significant (p= 0.823) thus GSH (p=0.532) and IL-8 level (p=0.396). There was not significant difference between the groups after treatment in VEP1 value (p= 0.590), CAT score (p=0.297) and IL-8 level (p=0,665). Conclusion: Erdostein significantly reduced CAT score in stable chronic obstructive pulmonary disease patients. The increase of GSH level and VEP1 was not significant. IL-8 level as a marker of inflammation was not decrease. (J Respir Indo. 2015; 35: 181-92) Keywords: erdostein, stable COPD, VEP1, CAT score, GSH level, IL-8 level.

Korespondensi: Yunita Puspitasari Email: [email protected] Hp: 081514180568

J Respir Indo Vol. 35 No. 3 Juli 2015

181


PENDAHULUAN

pengaruh PPOK terhadap kesejahteraan dan kehi

The Global Burden of Disease Study mem perkirakan tahun 2020 penyakit paru obstruktif kronik (PPOK) akan menempati urutan ketiga penyebab kematian di seluruh dunia dan diproyeksikan menjadi penyebab keempat kematian pada tahun 2030.1 Indonesia tahun 2004 menunjukkan PPOK urutan pertama penyumbang angka kesakitan (35%).2 Perubahan struktural saluran napas pada PPOK terjadi akibat mekanisme yang kompleks. Mekanisme tersebut adalah inflamasi, stres oksidatif, ketidakseimbangan

protease-antiprotease

dan

apoptosis.1,3-5 Saluran napas dan paru selalu terpajan oksidan baik eksogen maupun endogen sehingga sangat rentan terhadap stres oksidatif.4-6 Tingkat peradangan, fibrosis dan cairan eksudat di lumen saluran napas kecil berkorelasi dengan penurunan volume ekspirasi paksa detik pertama (VEP1) dan rasio VEP1/ KVP (kapasitas vital paksa).2 Mukolitik dipertimbangkan untuk menurunkan viskoelastisitas duksi

sputum

dan

sputum.7 Erdostein

N-(carboxymethylthioacetyl)

memperbaiki

dengan

pro

nama

kimia

homocysteine

thio

lactone mempunyai aktivitas farmakologi setelah dimetabolisme menjadi metabolit aktif N-thiodiglycolylHomocysteine (Met 1) yang membuka ikatan disulfida pada mukoprotein bronkus sehingga memberi efek mukolitik.7,8 Sebagai antioksidan dan antiinflamasi erdostein memiliki gugus sulfhidril (free thiol) yang menghambat aktivitas scavenging radikal bebas (ROS) dengan cara berkonjugasi langsung dengan oksidan H2O2 sehingga oksidan menjadi netral (H2O).9,10 Sebagai

antioksidan

erdostein

menjadi

prekursor glutathion bentuk tereduksi (reduced glutathione = GSH) dan merangsang sintesis GSH.10 Glutation digunakan sebagai substrat glutathion peroksidase (GPx) untuk mendetoksifikasi hydrogen peroksida (H2O2) yang merupakan ROS dalam sel.10,11 Secara kuantitatif merupakan penyangga redoks utama intraselular.12 Chronic

Obstructive

Pulmonary

Disease

Assessment Test (CAT) merupakan tes standar dan tervalidasi mengandung 8 item untuk mengevaluasi

182

dupan sehari-hari meliputi batuk, produksi dahak, rasa berat di dada, sesak napas, keterbatasan aktivitas, kekhawatiran karena kondisi paru, tenaga dan gangguan tidur. Volume ekspirasi paksa detik pertama (VEP1) perlu untuk menetapkan diagnosis dan mengkonfirmasi keparahan obstruksi saluran napas pada pasien PPOK. Chronic Obs-tructive Pulmonary Disease Assessment Test (CAT) dan VEP1 merupakan pengukuran yang saling melengkapi untuk

penilaian

dan

penatalaksanaan

PPOK.

Keduanya merupakan metode yang dapat dipercaya untuk menilai respons pengobatan dan progresivitas penyakit. Penelitian ini dilakukan untuk mengetahui pengaruh pemberian erdostein terhadap derajat obstruksi dan skor CAT penderita PPOK stabil melalui

penilaian

fungsi

erdostein

sebagai

antioksidan dan antiinflamasi. Penurunan inflamasi ditandai penurunan ekspresi dan sekresi sitokin proinflamasi

(IL-8).

Penurunan

stres

oksidatif

ditandai oleh pengukuran kadar glutathione (GSH). Penurunan hambatan aliran udara diukur dengan nilai VEP1. Hambatan aliran udara yang menurun akan memperbaiki gejala klinis yang dapat diukur dengan skor CAT. METODE Penelitian ini merupakan uji klinis dengan desain single blind randomized controlled trial. Penelitian dilakukan di poliklinik paru RSUD Dr. Moewardi Surakarta pada bulan September 2014 sampai memenuhi jumlah sampel. Besar sampel ditentukan berdasarkan jenis penelitian analitik dan didapatkan jumlah sampel 26 orang terdiri dari 13 orang untuk kelompok plasebo dan 13 orang untuk kelompok erdostein. Populasi target penelitian ini adalah pasien PPOK stabil. Populasi terjangkau adalah penderita PPOK stabil yang menjalani rawat jalan di poliklinik paru RSUD Dr. Moewardi pada bulan September 2014 sampai memenuhi jumlah sampel. Kriteria inklusi adalah pasien terdiagnosis



sebagai PPOK stabil secara klinis, laki-laki, umur > 40

(GPx) untuk mendetoksifikasi hidrogen peroksida

tahun berdasarkan selisih hari kelahiran dengan

(H2O2) suatu sumber ROS dalam sel. Sintesis GSH

ulang tahun yang terakhir pada saat penelitian,

tergantung dari ketersediaan sistein. Konsentrasi

bersedia ikut dalam penelitian dan menandatangani

GSH selular menurun sebagai respon terhadap

lembar persetujuan, bersedia mengisi kuesioner secara

malnutrisi protein, stres oksidatif dan beberapa kondisi

lengkap dan benar. Kriteria eksklusi adalah pasien

patologis lain. Antioksidan erdostein menghambat

PPOK yang telah memakai antioksidan sebelum

stress oksidatif dengan menginduksi biosintesis GSH.

penelitian, pasien PPOK dengan penyakit hepar,

Kadar GSH diukur dengan metode enzimatik dengan

pasien PPOK dengan penyakit ginjal, pasien PPOK

spektrofotometri menggunakan alat Bioxytech® GSH-

dengan kanker paru, ditemukan infeksi di luar saluran

420TM. Satuan kadar GSH μmol/gHb. Skala ukur

pernapasan, diabetes melitus. Kriteria drop out adalah

menggunakan skala numerik (rasio).

pasien mengalami eksaserbasi akut, menggunakan

Interleukin 8 merupakan kemokin dihasilkan

suplementasi lain selama penelitian berlangsung, tidak

oleh makrofag

terlacak lagi saat follow up, mengundurkan diri, muncul

8 juga merupakan neutrophil chemotactic factor

efek samping terhadap erdosteine antara lain nausea,

yang

heartburn, nyeri perut, gangguan pengecapan selama penelitian berlangsung, pasien meninggal. Variabel tergantung adalah VEP1 dan CAT

teraktivasi melepaskan serin protease sehingga

sedangkan variabel bebas adalah erdostein. Diagnosis

fungsional terhadap hambatan aliran udara ekspirasi.

PPOK stabil adalah jika pasien PPOK tidak dalam kondisi eksaserbasi akut (sesak meningkat, sputum bertambah dan perubahan konsistensi/ warna sputum).

1

Derajat obstruksi adalah tingkat hambatan aliran udara. Derajat obstruksi pada PPOK berdasarkan nilai VEP1 pasca uji bronkodilator. Volume ekspirasi paksa detik pertama (VEP1) adalah jumlah volume udara yang dikeluarkan secara paksa pada detik pertama. Pengukuran VEP1 menggunakan spirometri COSMED Pony FX. Skala ukur menggunakan skala numerik (rasio). Chronic Obstructive Pulmonary Disease Assesment Test terdiri dari 8 item kuesioner tervalidasi untuk menilai gangguan status kesehatan pada pasien PPOK meliputi keluhan batuk, adanya dahak, rasa berat di dada, sesak napas saat naik tangga, keterbatasan aktivitas sehari-hari di rumah, rasa khawatir terhadap penyakit paru yang diderita, sulit tidur, dan kelemahan fisik/tenaga. Tiap item dinilai dengan enam skala (0-5). Skala pengukuran menggunakan skala numerik (rasio). Glutathion merupakan molekul thiol dengan berat molekul rendah berfungsi sebagai antioksidan, melindungi terhadap reactive oxygen species (ROS). Glutathion digunakan sebagai substrat glutathione peroxidase J Respir Indo Vol. 35 No. 3 Juli 2015

dan beberapa sel lain. Interleukin

menginduksi

kemotaksis

netrofil.

Netrofil

terjadi destruksi elastin alveolar. Inflamasi saluran napas perifer dan parenkim paru berkontribusi secara Interleukin-8 diukur menggunakan metode ELISA menggunakan alat Quantikine® Human CXCL8/IL8 Immunoassay. Kadar IL-8 dalam satuan pg/ mL. Skala ukur menggunakan skala numerik (rasio). Erdostein merupakan senyawa dengan gugus thiol yang setelah dimetabolisme menjadi Met 1 juga berefek antioksidan dan antiinflamasi. Erdostein dalam penelitian ini diproduksi oleh perusahaan farmasi, diberikan dalam bentuk kapsul dengan dosis 2x300 mg selama 10 hari. Plasebo adalah kapsul berisi amilum (pati) yaitu suatu karbohidrat kompleks yang tidak larut air, tawar dan tidak berbau. Skala data menggunakan skala kategorikal (nominal). Subjek yang memenuhi kriteria inklusi diberikan edukasi, dicatat identitas dan data lainnya meliputi riwayat merokok, lama menderita sakit, penyakit lain yang diderita, dan lain-lain pada formulir yang disediakan. Subjek diminta untuk mengisi kuesioner CAT untuk menilai berat ringan gejala klinis PPOK . Data awal subjek diperoleh dari anamnesis, skor CAT, nilai VEP1 dari pengukuran spirometri, pengambilan darah untuk pengukuran kadar GSH dan IL-8. Selanjutnya subjek dibagi menjadi 2 grup secara random, grup pertama mendapat erdosteine

183


2x300 mg selama 10 hari, grup kedua mendapat

berdasarkan tabel random sederhana, didapatkan

plasebo selama 10 hari. Obat rutin yang subjek pakai

13 pasien PPOK stabil kelompok erdostein dan 13

tetap dipakai seperti biasa. Evaluasi efek samping obat

pasien PPOK stabil kelompok kontrol.

dilakukan melalui telepon dan saat penderita kontrol.

Karakteristik variabel yang perlu dideskripsikan

Hari ke-11 dilakukan kembali skoring CAT, pemeriksaan

meliputi umur, tinggi badan, berat badan dan IMT yang

spirometri untuk mendapatkan nilai VEP1, pengambilan

dinyatakan secara numerik, serta riwayat merokok

darah untuk pengukuran kadar GSH dan IL-8.

(Indeks Brinkman) dan komorbid yang dinyatakan secara

Penulis mengajukan persetujuan etik penelitian

kategorik. Variabel-variabel numerik dideskripsikan

ke Panitia Kelaikan Etik Fakultas Kedokteran UNS

dengan nilai rata-rata (mean), nilai tengah (median),

Surakarta sebelum dilakukan penelitian. Analisis data

simpangan baku (standar deviasi), nilai terendah

dilakukan dengan memakai SPSS 16 for Windows.

(minimum), dan nilai tertinggi (maksimum). Variabel-

Perbandingan antara variabel bebas dan tergantung

variabel kategorik dideskripsikan dengan frekuensi

menggunakan uji beda. Batas kemaknaan nilai p >

dan prosentase tiap-tiap kategori. Karakteristik dasar

0,05 tidak bermakna, nilai p ≤ 0,05 bermakna.

subjek penelitian dapat dilihat pada tabel 1. Berdasarkan tabel 1, sampel kedua kelompok

HASIL

menunjukkan homogenitas (keseragaman) pada

Penelitian ini melibatkan 26 pasien PPOK

semua karakteristik kecuali pada riwayat merokok.

stabil yang menjalani rawat jalan di poli Paru RSUD

Terdapat perbedaan distribusi derajat merokok antara

Dr. Moewardi Surakarta pada tanggal 8 Oktober 2014

kedua kelompok (p < 0,05) dengan kecenderungan

sampai dengan 29 November 2014. Subjek dibagi

kelompok plasebo mempunyai riwayat merokok

menjadi kelompok erdostein dan kelompok kontrol

yang lebih berat dibandingkan kelompok erdostein.

Tabel 1. Karakteristik variabel penelitian Karakteristik Umur (tahun) Mean ± SD Median (Min – Max) Tinggi badan (cm) Mean ± SD Median (Min – Max) Berat badan (kg) Mean ± SD Median (Min – Max)

Kelompok Plasebo (N= 13)

Kelompok Erdostein (N = 13)

Nilai p

65,38 ± 8,89 63 (52 – 79)

63,23 ± 5,75 61 (55 – 73)

0,470

158,23 ± 5,26 160 (150 – 166)

160,85 ± 8,16 161 (150 – 178)

0,341

52,85 ± 13,54 49 (35 – 78)

53,05 ± 7,59 55 (44 – 69)

0,962

Indeks massa tubuh (IMT) (kg/m2) Mean ± SD 21,11 ± 5,53 20,53 ± 2,71 0,739 Median (Min – Max) 19,14 (13,67 – 34,67) 20,44 (16,16 – 25,64) Riwayat merokok (indeks Brinkman) Tidak merokok 0 (0,0%) 2 (15,4%) 0,024* Ringan 3 (23,1%) 5 (38,5%) Sedang 6 (46,2%) 6 (46,2%) Berat 4 (30,8%) 0 (0,0%) Komorbid Hipertensi 2 (15,4%) 3 (23,1%) 0,915 HHD 1 (7,7%) 1 (7,7%) Bekas TB 1 (7,7%) 1 (7,7%) Angina stabil 1 (7,7%) 1 (7,7%) Glaukoma 0 (0,0%) 1 (7,7%) Tidak ada 8 (61,5%) 6 (46,2%) 1 Keterangan: Teknik yang digunakan adalah independent samples t test (numerik), mann-whitney (derajat merokok), dan chi square (komorbid). * p < 0,05 artinya perbedaan signifikan (kedua kelompok tidak homogen).

184



Variabel penelitian meliputi % VEP1, skor CAT,

Berdasarkan Tabel 2 perubahan signifikan

kadar GSH dan IL-8. Subjek penelitian terbagi ke dalam

pada kelompok plasebo terjadi pada skor CAT

dua kelompok yaitu kelompok plasebo dan erdostein.

dan kadar GSH (p < 0,05), skor CAT menurun dan

Data

masing-masing kelompok dan masing-masing

kadar GSH meningkat. Perubahan signifikan tidak

parameter dibedakan menjadi tiga yaitu nilai awal

terjadi pada %VEP1 dan kadar IL-8 (p > 0,05).

(pre), nilai akhir (post), dan selisih (post – pre). Teknik

Kesimpulannya pemberian plasebo secara signifikan

pengujian normalitas yang digunakan adalah shapiro-

dapat menurunkan skor CAT dan meningkatkan

wilk. Teknik ini dapat memberikan hasil pengujian yang

kadar GSH.

akurat pada sampel berukuran kecil (n < 50).

Peran pemberian erdostein terhadap variabel

Peran pemberian plasebo terhadap variabel penelitian

penelitian Peran pemberian erdostein terhadap variabel

Peran pemberian plasebo terhadap variabel

penelitian ditunjukkan dengan adanya perubahan

penelitian ditunjukkan dengan adanya perubahan

dari nilai awal (pre) ke nilai akhir (post) pada

dari nilai awal (pre) ke nilai akhir (post) pada

kelompok erdostein dapat dilihat pada tabel 3.

kelompok plasebo dapat dilihat pada tabel 2. Tabel 2. Perbandingan nilai awal (pre) dan nilai akhir (post) variabel penelitian pada kelompok plasebo Variabel %VEP1 Mean ± SD Median (Min – Max) CAT Mean ± SD Median (Min – Max) GSH Mean ± SD Median (Min – Max) IL-8 Mean ± SD Median (Min – Max) Keterangan:

Nilai Awal (pre)

Nilai Akhir (post)

p1

44,50 ± 21,62 40,66 (15,21 – 93,44)

42,57 ± 17,19 40,87 (18,26 – 75,64)

0,790

19,85 ± 6,41 17 (11 – 30)

14,77 ± 4,80 15 (7 – 21)

0,006*

4,83 ± 2,77 3,9 (1,7 – 12,2)

7,24 ± 2,83 6,7 (2,6 – 12,2)

0,000*

208,46 ± 182,01 141,8 (22,7 – 592,4)

250,15 ± 290,12 123,3 (3 – 1026,1)

0,573

Teknik yang digunakan adalah paired samples t test apabila data memenuhi syarat normalitas dan wilcoxon signed rank test apabila data tidak memenuhi syarat normalitas. * p < 0,05 artinya perbedaan signifikan (ada perubahan). 1

Tabel 3. Perbandingan nilai awal (pre) dan nilai akhir (post) variabel penelitian pada kelompok erdostein Variabel %VEP1 Mean ± SD Median (Min – Max) CAT Mean ± SD Median (Min – Max) GSH Mean ± SD Median (Min – Max) IL-8 Mean ± SD Median (Min – Max) Keterangan:

Nilai Awal (pre)

Nilai Akhir (post)

p1

49,63 ± 17,13 44,51 (23,60 – 82,56)

49,18 ± 16,61 48,32 (24,85 – 85,07)

0,823

14,54 ± 6,67 14 (5 – 29)

11,46 ± 5,22 9 (4 – 21)

0,017*

2,1 ± 1,52 1,4 (0,9 – 6,7)

2,27 ± 1,42 1,8 (1 – 6)

0,532

219,01 ± 445,24 46,2 (23,3 – 1641,0)

320,25 ± 411,12 83,1 (18,8 – 1082)

0,396

Teknik yang digunakan adalah paired samples t test apabila data memenuhi syarat normalitas dan wilcoxon signed rank test apabila data tidak memenuhi syarat normalitas. * p < 0,05 artinya perbedaan signifikan (ada perubahan).

1


185


Berdasarkan tabel 3, perubahan signifikan

nilai awal (pre) % VEP1 dan IL-8 dinyatakan homogen

pada kelompok erdostein hanya terjadi pada skor CAT

(p > 0,05) antara kedua kelompok sehingga uji

(p < 0,05), diketahui skor CAT menurun. Perubahan

hipotesis perbedaan pengaruh pemberian perlakuan

signifikan tidak terjadi pada %VEP1, CAT dan IL-8 (p

dapat dilakukan berdasarkan nilai akhir (post) seperti

> 0,05). Kesimpulannya pemberian erdostein secara

terlihat pada tabel 5.

signifikan dapat menurunkan skor CAT.

Berdasarkan tabel 5 nilai akhir (post) %VEP1,

Perbandingan nilai awal (pre) dan nilai akhir (post) variabel penelitian antara kedua kelompok Uji beda efek pemberian perlakuan antara kedua

kelompok

penelitian

dapat

skor CAT dan kadar IL-8 dinyatakan tidak berbeda signifikan (p > 0,05) sehingga dapat disimpulkan bahwa pemberian erdostein tidak memberikan pengaruh

signifikan

terhadap

ketiga

variabel

dilakukan

tersebut. Adapun nilai akhir (post) GSH dinyatakan

berdasarkan nilai akhir (post) dengan syarat nilai

berbeda signifikan (p < 0,05) di mana GSH kelompok

awal (pre) antara kedua kelompok tidak berbeda

erdostein lebih rendah dibandingkan GSH kelompok

signifikan (homogen) seperti terlihat pada tabel 4.

plasebo. Meskipun ini berarti bahwa pemberian

Nilai awal (pre) CAT dinyatakan tidak homogen

erdostein berpengaruh signifikan terhadap GSH

(p < 0,05) antara kedua kelompok sehingga uji beda

namun kesimpulan tersebut tidak dapat digunakan

efek pemberian perlakuan tidak tepat apabila dilakukan

mengingat sejak awal GSH kedua kelompok

berdasarkan nilai akhir (post)nya. Berdasarkan tabel 4

memang tidak sama.

Tabel 4. Perbandingan nilai awal (pre) variabel penelitian antara kedua kelompok Variabel



p1

Pre %VEP1 Mean ± SD 44,50 ± 21,62 49,63 ± 17,13 0,509 Median (Min – Max) 40,66 (15,21 – 93,44) 44,51 (23,60 – 82,56) Pre CAT Mean ± SD 19,85 ± 6,41 14,54 ± 6,67 0,049* Median (Min – Max) 17 (11 – 30) 14 (5 – 29) Pre GSH Mean ± SD 4,83 ± 2,77 2,1 ± 1,52 0,001* Median (Min – Max) 3,9 (1,7 – 12,2) 1,4 (0,9 – 6,7) Pre IL-8 Mean ± SD 208,46 ± 182,01 219,01 ± 445,24 0,249 Median (Min – Max) 141,8 (22,7 – 592,4) 46,2 (23,3 – 1641,0) 1 Keterangan: Teknik yang digunakan adalah independent samples t test apabila data memenuhi syarat normalitas dan mannwhitney apabila data tidak memenuhi syarat normalitas. * p < 0,05 artinya perbedaan signifikan (kedua kelompok tidak homogen). Tabel 5. Perbandingan nilai akhir (post) variabel penelitian antara kedua kelompok Variabel



p1

Post %VEP1 Mean ± SD 42,57 ± 17,19 49,18 ± 16,61 0,329 Median (Min – Max) 40,87 (18,26 – 75,64) 48,32 (24,85 – 85,07) Post CAT Mean ± SD 14,77 ± 4,80 11,46 ± 5,22 0,106 Median (Min – Max) 15 (7 – 21) 9 (4 – 21) Post GSH Mean ± SD 7,24 ± 2,83 2,27 ± 1,42 0,000* Median (Min – Max) 6,7 (2,6 – 12,2) 1,8 (1 – 6) Post IL-8 Mean ± SD 250,15 ± 290,12 320,25 ± 411,12 0,489 Median (Min – Max) 123,3 (3 – 1026,1) 83,1 (18,8 – 1082) 1 Keterangan: Teknik yang digunakan adalah independent samples t test apabila data memenuhi syarat normalitas dan mannwhitney apabila data tidak memenuhi syarat normalitas. * p < 0,05 artinya perbedaan signifikan (kedua kelompok tidak homogen).

186



Tabel 6. Perbandingan selisih nilai (post – pre) variabel penelitian antara kedua kelompok Kelompok Plasebo (N= 13)

Variabel


p1

Post – Pre %VEP1 Mean ± SD -1,93 ± 16,68 -0,45 ± 7,16 0,590 Median (Min – Max) 0,71 (-51,07 – 18,74) -1,87 (-8,74 – 14,77) Post – Pre CAT Mean ± SD -5,08 ± 5,45 -3,08 ± 4,01 0,297 Median (Min – Max) -5 (-14 – 4) -3 (-9 – 3) Post – Pre GSH Mean ± SD 2,41 ± 1,63 0,17 ± 0,95 0,000* Median (Min – Max) 2,8 (0 – 5,2) 0,2 (-1,6 – 1,6) Post – Pre IL-8 Mean ± SD 41,68 ± 259,14 101,24 ± 414,74 0,665 Median (Min – Max) 89,5 (-454,6 – 433,7) 29,2 (-559 – 828,4) 1 Keterangan: Teknik yang digunakan adalah independent samples t test (numerik) apabila data memenuhi syarat normalitas dan mann-whitney (derajat merokok) apabila data tidak memenuhi syarat normalitas. * p < 0,05 artinya perbedaan signifikan (kedua kelompok tidak homogen).

Perbandingan selisih nilai (post – pre) variabel penelitian antara kedua kelompok Uji

beda

efek

pemberian

masing-masing

perlakuan antara kedua kelompok penelitian dapat dilakukan berdasarkan nilai selisih (post – pre) yang memang menyatakan perubahan nilai yang terjadi selama penelitian (karena adanya pemberian perlakuan) dapat dilihat padaTabel 6. Berdasarkan Tabel 6 perbedaan perubahan yang signifikan antara kedua kelompok hanya terjadi pada GSH (p < 0,05). Peningkatan GSH karena pemberian plasebo justru lebih tinggi dibandingkan peningkatan GSH karena pemberian erdostein. PEMBAHASAN Inflamasi saluran napas pasien PPOK merupakan amplifikasi dari respons inflamasi normal akibat iritasi kronik seperti asap rokok. Mekanisme untuk amplifikasi ini belum diketahui, kemungkinan disebabkan faktor genetik. Pasien PPOK yang tidak mempunyai riwayat merokok, penyebab respons inflamasi yang terjadi belum diketahui. Inflamasi paru diperberat oleh stres oksidatif dan kelebihan proteinase. Tingkat peradangan, fibrosis dan cairan eksudat di lumen saluran napas kecil berkorelasi dengan penurunan volume ekspirasi paksa detik pertama (VEP1) dan rasio VEP1/KVP.2 Berbagai oksidan dan radikal bebas berimplikasi pada patogenesis PPOK sehingga merupakan suatu hal yang mungkin apabila antioksidan dan antiinflamasi akan efektif dalam penatalaksanaan PPOK.13


Fungsi paru dan kualitas hidup penderita PPOK akan mengalami penurunan dari waktu ke waktu.2 Pemberian terapi yang terdiri dari berbagai macam bronkodilator hanya merupakan terapi simtomatik pada penderita PPOK. Pendekatan terapi

tambahan

seperti

suplementasi

nutrisi

antioksidan dan mikronutrien secara epidemiologi dapat memberikan keuntungan sehingga diharapkan manajemen PPOK lebih optimal dibanding terapi konvensional.14 Erdostein merupakan agent mukolitik yang mengandung gugus thiol yang menghambat aktivitas scavenging radikal bebas (ROS).9,10 Penelitian ini dilakukan untuk mengetahui pengaruh pemberian erdostein pada nilai VEP1, skor CAT, kadar GSH dan IL-8 pasien PPOK stabil melalui penilaian fungsi erdostein sebagai antioksidan dan antiinflamasi. Pengukuran derajat obstruksi berdasarkan VEP1 dan skor CAT sebagai penanda klinis. Perbaikan stres oksidatif dan inflamasi yang menurun akan menurunkan hambatan aliran udara yang diukur dengan nilai VEP1. Hambatan aliran udara yang menurun akan menurunkan gejala klinis yang dapat dinilai dengan skor CAT. Radikal bebas (ROS) yang menurun tidak menimbulkan stres oksidatif sehingga kadar GSH tidak menurun dan pemberian erdostein akan meningkatkan ketersediaan sistein untuk sintesis GSH. Penurunan ROS juga akan menghambat aktivitas NFκβ sehingga transkripsi mediator inflamasi (IL-8) juga akan menurun. Rerata umur subjek penelitian pada kelompok erdostein adalah 63,23±5,75 tahun dan 65,38±8,89 187


tahun pada kelompok plasebo. Rerata umur subjek

penyakit komorbid yang dapat mempengaruhi

pada penelitian ini lebih muda dibanding penelitian

prognosis.

Indrayati (2014) dengan rerata 67,20±9,43 tahun

komorbiditas terbanyak dan tersering. Tuberkulosis

dan 67,13±9,84 tahun, Martani RA (2013) dengan

selain merupakan diagnosis banding PPOK juga

rerata 70,31±9,08 tahun dan 69,28±8,17 dan

potensial menjadi komorbid. Komorbid pada PPOK

Kesuma(2011) dengan rerata 72,27±7,27. Umur

berpengaruh terhadap derajat berat PPOK dan

merupakan faktor risiko PPOK dengan mekanisme

terapi harus memperhatikan komorbid yang ada.

Penyakit

kardiovaskuler

merupakan

yang belum jelas dipahami apakah individu sehat dengan pertambahan umur akan berkembang menjadi

Pengaruh pemberian erdostein terhadap nilai

PPOK atau pertambahan umur merupakan refleksi

VEP1

akumulasi berbagai pajanan sepanjang hidup pasien.

1

Rerata indeks massa tubuh (IMT) subjek penelitian

pada

kelompok

erdostein

20,53

±

2,71 sedangkan kelompok plasebo 21,11 ± 5,53. Penelitian sebelumnya didapatkan 13(86,7%) pada kelompok perlakuan dan 14(93,3%) pada kelompok kontrol termasuk normoweight. Pada penelitian lainnya, IMT subjek penelitian normoweight 68,8% kelompok perlakuan dan 44,4% kelompok plasebo. Peranan nutrisi sebagai faktor risiko tersendiri sebagai penyebab berkembangnya PPOK belum jelas. Malnutrisi dan penurunan berat badan dapat menurunkan kekuatan dan ketahanan otot respirasi karena penurunan massa otot dan kekuatan serabut otot.2 Subjek penelitian pada kelompok erdostein maupun plasebo 46,2% mempunyai indeks Brinkman sedang. Subjek yang tidak merokok 2 orang (13,3%) pada kelompok erdostein. Penelitian sebelumnya, subjek dengan IB berat sebanyak 55,6% dan 30,8%. Kebiasaan merokok adalah penyebab kausal PPOK terpenting. Asap rokok mempunyai prevalens tinggi sebagai penyebab gejala respirasi dan gangguan fungsi paru. Risiko PPOK pada perokok tergantung dosis rokok yang dihisap, usia mulai merokok, jumlah batang rokok pertahun dan lamanya merokok (Indeks Brinkman). Pajanan polutan indoor dan outdoor, perokok pasif dan interaksi faktor genetik dan lingkungan terkait insidensi PPOK pada bukan perokok.2 Komorbid pada subjek penelitian adalah angina stabil, hypertensive heart disease, bekas TB, hipertensi dan glaukoma. PPOK biasanya disertai

188

Hasil penelitian didapatkan perbedaan rerata % VEP1 sebelum perlakuan dan setelah perlakuan pada kelompok erdostein (49,63 ± 17,13 dan 49,18 ± 17,13) secara statistik tidak bermakna demikian juga pada kelompok plasebo (44,50 ± 21,62 dan 42,57 ± 17,19). Moretti7 melaporkan penelitian pada 195 pasien PPOK dan infeksi bronkial mendapatkan peningkatan VEP1 sebesar 14% dari baseline pada pasien mendapat erdostein. Hilangnya elastic recoil paru akibat destruksi dinding alveoli dan destruksi penyokong alveolar menyebabkan hambatan aliran udara sehingga terjadi hiperinflasi dan timbul gejala sesak napas serta keterbatasan kapasitas exercise pada penderita PPOK.1 Perubahan patologis akibat inflamasi terjadi karena peningkatan sel inflamasi di berbagai bagian paru yang menimbulkan kerusakan dan perubahan struktural akibat cedera dan perbaikan berulang. Perubahan inflamasi dan struktural saluran napas akan tetap berlangsung sesuai dengan beratnya penyakit walaupun sudah berhenti merokok.2 Inflamasi kronik pada PPOK berlangsung pada jalan napas kecil dan parenkim paru yang melibatkan netrofil, makrofag dan CD8+.15 Respons inflamasi dimediasi oksidan yang diinhalasi maupun yang dikeluarkan oleh netrofil, makrofag alveolar, eosinofil dan epitel yang teraktivasi menyebabkan pembentukan ROS.16 ROS merangsang aktivasi faktor transkripsi NFκβ. Faktor transkripsi NFκβ merupakan faktor yang sangat berperan dalam pengeluaran mediator inflamasi pada PPOK. Aktivasi NFκβ menyebabkan sel-sel inflamasi (makrofag, netrofil, eosinofil, limfosit) mengeluarkan berbagai



mediator inflamasi antara lain IL-6, IL-8, IL-1β, TNF-ά,

19,85±6,41 dan rerata skor CAT akhir didapatkan

netrofil elastase serta MMP-9. Pengeluaran berbagai

14,77±4,80 dengan nilai p= 0,006 yang berarti

mediator inflamasi menyebabkan peningkatan infla

perbedaan rerata skor CAT sebelum dan setelah

masi, edema mukosa dan hipersekresi mukus. Tingkat

pemberian plasebo pada kelompok kontrol secara

peradangan, fibrosis dan cairan eksudat di lumen

statistik juga

saluran napas kecil berkorelasi dengan penurunan

dengan penelitian ini masih belum didapatkan.

volume ekspirasi paksa detik pertama (VEP1).

Moretti dkk.7 melaporkan efikasi erdostein 2x300 mg

bermakna. Penelitian yang sama

Obstruksi saluran napas kecil terjadi akibat

perhari selama >12 minggu pada pasien PPOK stabil

proses inflamasi, pelepasan faktor kemotaktik dari

dievaluasi pada dua penelitian cross-over, double-

makrofag seperti IL-8 dan LTB4 yang akan merangsang

blind, placebo-controlled dan didapatkan parameter

netrofil, kemudian disusul sekresi mediator fibrogenik

perbaikan klinik dibandingkan plasebo. Penelitian

yang akan menimbulkan fibrosis saluran napas kecil

EQUALIFE tahun 2004 melaporkan pemberian

dan terjadi obstruksi yang irreversibel.

erdostein selama 2 bulan disamping terapi usual

Pemberian erdostein diharapkan dapat mengu rangi ROS sehingga ekspresi dan pembentukan

menghasilkan perbaikan health-related quality of life secara signifikan dibanding plasebo.

sitokin proinflamasi menurun dan hipersekresi mukus

Chronic Obstructive Pulmonary Disease

juga menurun. Penurunan mukus akan mengurangi

Assesment Test merupakan kuesioner yang menilai

hambatan aliran udara yang ditandai dengan

gangguan status kesehatan pada pasien PPOK

peningkatan VEP1. Pada penelitian ini peningkatan

meliputi batuk, produksi dahak, rasa berat di dada,

VEP1 secara statistik tidak bermakna, kemungkinan

sesak napas, keterbatasan aktivitas, kekhawatiran

dikarenakan sebagian besar pasien merupakan

keluar rumah, adanya tenaga dan gangguan tidur.

PPOK derajat berat (30%≤VEP1<50% prediksi)

Chronic Obstructive Pulmonary Disease Assesment

dan faktor perancu seperti paparan asap rokok

Test untuk menilai status kesehatan dalam praktek

dan polutan tidak dapat dikendalikan. Kerusakan

sehari-hari, mudah dilakukan dan berhubungan

struktural saluran napas tidak bisa diubah, sehingga

dengan variabel penting secara klinis (VEP1,

pemberian obat-obatan bersifat simtomatis, hanya

eksaserbasi). Kuesioner tersebut dapat diulang-

mengoreksi klinis jadi tidak memperbaiki struktur.

ulang dan responsif untuk onset eksaserbasi dan perbaikan. Erdostein merupakan mukolitik yang juga

Pengaruh pemberian erdostein terhadap skor CAT

sebagai antioksidan dan antiinflamasi yang menu Chronic

Obstructive

Pulmonary

Disease

runkan viskositas, elastisitas dan komposisi sputum.7,8

Assessment Test (CAT) merupakan sistem penilaian

Penurunan ROS karena pemberian erdostein akan

sederhana untuk menilai dampak PPOK terhadap

mengambat aktifitas NFκβ sehingga mencegah

status kesehatan pasien. Kuesioner CAT terdiri dari 8

pengeluaran sitokin proinflamasi. Penurunan jumlah

item penilaian. Hasil penilaian mempunyai skor 0-40,

sitokin proinflamasi menyebabkan penurunan inflamasi

gejala penderita PPOK termasuk less symptoms

saluran napas, edema saluran napas dan hipersekresi

apabila skor CAT <10 dan more symptoms apabila

mukus yang akan mengurangi hambatan aliran udara

skor CAT >10. Perbaikan skor CAT dilihat dari

selanjutnya menurunkan gejala. Chronic Obstructive

penurunan skor CAT setelah pemberian perlakuan.

Pulmonary Disease Assesment Test merupakan

Perbedaan rerata skor CAT pada kelompok erdostein

sebelum

perlakuan

14,54±6,67

kuesioner yang menilai gangguan status kesehatan

dan

pada pasien PPOK meliputi batuk, produksi dahak,

setelah perlakuan 11,46±5,22 dengan nilai p=

sesak napas, keterbatasan aktivitas dan gangguan

0,017 berarti secara statistik bermakna. Perbedaan

tidur.

Penurunan

gejala

yang

terjadi

dengan

rerata skor CAT awal pada kelompok kontrol adalah J Respir Indo Vol. 35 No. 3 Juli 2015

189


pemberian erdostein dapat dibuktikan dengan skor

hilangnya GSH dari sel. Sedangkan glukosamin,

CAT yang menurun. Penurunan skor CAT pada

taurin, n-3PUFA, fitoestrogen, polifenol, karotenoid

kelompok plasebo kemungkinan dikarenakan CAT

dan zinc menghambat ekspresi inducible NO

merupakan kuesioner, berdasarkan persepsi pasien

synthase dan produksi NO.19 Asam amino sistein

terhadap gejala yang dirasakan sehingga ada faktor

untuk sintesis GSH pada manusia terbatas. Insulin

psikologis yang berperan.

dan growth factor merangsang uptake sistein oleh sel. Peningkatan ketersediaan sistein atau

Pengaruh pemberian erdostein terhadap kadar

prekursor sistein melalui oral atau intravena akan

GSH

meningkatkan sistesis GSH, mencegah defisiensi Perbedaan rerata kadar GSH plasma kelompok

erdostein sebelum dan setelah perlakuan (2,1 ± 1,52 dan 2,27 ± 1,42) secara statistik tidak bermakna, sedangkan pada kelompok kontrol terjadi perbedaan rerata kadar GSH sebelum dan setelah perlakuan

GSH pada kondisi seperti malnutrisi protein, stres oksidatif dan kondisi patologik lain. Pengaruh pemberian erdostein terhadap kadar IL-8

(4,83 ± 2,27 dan 7,24 ± 2,83) yang bermakna secara

Perbedaan rerata kadar IL-8 plasma masing-

statistik. Hasil ini berbeda dengan penelitian terhadap

masing sebelum dan setelah perlakuan (219,01

10 pasien bronkitis kronik menunjukkan kadar

± 445,24 dan 320,25 ± 411,12 pada kelompok

GSH meningkat dalam plasma setelah pemberian

erdostein; 208,46 ± 182,01 dan 250,15 ± 290,12

erdostein dan tetap lebih tinggi dari baseline setelah

pada kelompok plasebo) secara statistik tidak

12 jam.

Penelitian pada pasien bronkitis kronik

bermakna. Hal ini tidak sesuai dengan penelitian

mendukung erdostein meningkatkan kadar GSH

subsequent double-blind placebo controlled pada 20

plasma dan cairan BAL.

Perbedaan ini mungkin

perokok dengan PPOK ringan yang memperlihatkan

dikarenakan perbedaan dalam hal metode penelitian

penurunan signifikan IL-8 pada sekresi bronkial

antara lain karakteristik subjek atau sampel dan

dibanding plasebo.20 Perbedaan ini kemungkinan

reagen kit yang digunakan.

dikarenakan perbedaan dalam hal metode penelitian

17

18

Konsentrasi GSH ekstraselular relatif rendah

yaitu karakteristik subjek dan sampel yang diteliti.

sekitar 2-20 μmol/L dalam plasma. Perubahan

Produksi sputum sering ada pada pasien PPOK

kadar GSH yang tidak signifikan secara statistik

bahkan pada PPOK derajat ringan. Keberadaan sputum

kemungkinan dikarenakan faktor pajanan asap

pada saluran napas dapat menimbulkan kolonisasi

rokok dan polutan serta nutrisi selama penelitian

bakteri yang dapat mencetuskan eksaserbasi pada

tidak dapat dikendalikan. Konsentrasi GSH selular

PPOK. Eksaserbasi merupakan peningkatan lebih

berkurang pada kondisi malnutrisi protein, stres

lanjut respons inflamasi dalam saluran napas pasien

oksidatif dan beberapa kondisi patologis. Makanan

yang dapat dipicu oleh infeksi bakteri atau virus atau

rendah

eritropoetin,

polusi lingkungan.2 Erdostein merupakan mukolitik

TGFβ, hiperglikemia dan fosforilasi Glasgow Coma

yang dilaporkan juga sebagai antioksidan dan

Scale (GCS) menurunkan transkripsi atau aktivitas

antiiflamasi. Pemberian erdostein diharapkan dapat

GCS. NFκβ memerantarai pengaturan ekspresi

menurunkan inflamasi pada saluran napas sehingga

GCS sebagai respon terhadap stres oksidatif dan

tidak terjadi eksaserbasi dan kondisi stabil pasien

sitokin inflamasi. Makanan tinggi lemak, asam

PPOK tetap terjaga.

lemak

protein,

lipoprotein

Interleukin-8 dapat dilepaskan oleh makrofag,

densitas rendah, asam linoleat dan besi, yang

netrofil maupun sel epitel saluran napas yang

meningkatkan ekspresi inducible nitric oxyde (NO)

teraktivasi oleh asap rokok maupun iritan lain. Target

synthase dan produksi NO dapat mengakibatkan

antioksidan dan antiinflamasi antara lain melalui

190

rantai

dexamethasone,

panjang

tersaturasi,



penghambatan ROS, peroksidasi lipid dan NF-

tidak bermakna secara statistik. Perlu penelitian

κβ.

Namun paru secara terus menerus terpapar

lebih lanjut dengan metodologi penelitian lain

oleh oksidan baik oksidan endogen (dilepaskan

misalnya double blind randomized control trial pada

dari fagosit atau oksidan intraselular atau transport

pasien PPOK eksaserbasi akut.

16

elektron

mitokondria)

atau

oksidan

eksogen

(polutan udara atau asap rokok) sehingga inflamasi

DAFTAR PUSTAKA

terus berjalan.21 Penurunan kadar IL-8 yang tidak

1. Global Initiative for Chronic Obstructive Lung

signifikan secara statistik kemungkinan dikarenakan

Disease (GOLD). Global strategy for the diagnosis,

pajanan asap rokok dan polutan selama penelitian

management and prevention of chronic obstructive

tidak dapat dikendalikan.

pulmonary disease. Capetown: Global Initiative for

Nilai akhir (post) %VEP1, skor CAT, dan kadar

chronic obstructive lung disease Inc; 2014.

IL-8 dinyatakan tidak berbeda signifikan (p > 0,05)

2. Perhimpunan Dokter Paru Indonesia (PDPI).

sehingga dapat disimpulkan bahwa pemberian

Penyakit paru obstruktif kronik (PPOK). Pedoman

erdostein tidak memberikan pengaruh signifikan

praktis dan penatalaksanaaan di Indonesia. Jakarta:

terhadap ketiga variabel tersebut. Adapun nilai akhir

Perhimpunan Dokter Paru Indonesia; 2011. p. 1-88.

(post) GSH dinyatakan berbeda signifikan (p < 0,05)

3. Devereux GS. Definition, epidemiology and risk

di mana GSH kelompok erdostein lebih rendah

factors. In: Currie GP, editor. ABC of COPD. 2nd

dibandingkan GSH kelompok plasebo. Meskipun

ed. West Sussex: Wiley-Blackwell; 2011. p. 1-5.

ini berarti bahwa pemberian erdostein berpengaruh

4. Rahman

I.

Reactive

oxygen

species

and

signifikan terhadap GSH namun kesimpulan tersebut

antioxidant therapeutic approaches. In: Barnes

tidak dapat digunakan mengingat sejak awal GSH

PJ, Drazen JM, Rennard SI, Thomson NC,

kedua kelompok memang tidak sama.

editors. Asthma and COPD. 2nd ed. San Diego:

Uji beda efek pemberian masing-masing

Elsevier Ltd; 2009. p. 293-312.

perlakuan antara kedua kelompok penelitian dapat

5. Calvacante AGM, de Bruin PFC. 2009. The role of

dilakukan berdasarkan nilai selisih (post – pre)

oxidative stress in COPD: current concepts and per

yang memang menyatakan perubahan nilai yang

spectives. J Bras Pneumol. 2009; 35(12):1227-37.

terjadi selama penelitian (karena adanya pemberian

6. Rahman I. Oxidative stress in pathogenesis of

perlakuan). Perbedaan perubahan yang signifikan

chronic obstructive pulmonary disease, cellular

antara kedua kelompok hanya terjadi pada GSH (p <

and molecular mechanism. Cell Biochemistry

0,05). Peningkatan GSH karena pemberian plasebo

and Biophysics. 2005;43:167-88.

justru lebih tinggi dibandingkan peningkatan GSH

7. Moretti M. Pharmacology and clinical efficacy

karena pemberian erdostein. Hal ini kemungkinan

of erdosteine in chronic obstructive pulmonary

dikarenakan ketersediaan sistein untuk sintesis

disease. Expert Rev Resp Med. 2007;1(3):307-16.

GSH dalam tubuh dipengaruhi oleh nutrisi.

8. Dal Negro RW, Visconti M, Trevisan F, Bertacco S, Micheletto C, Tognella S. Therapeutic advances

KESIMPULAN Pengaruh pemberian erdostein menunjukkan tanda perbaikan klinis berupa penurunan skor CAT, peningkatan kadar GSH sebagai antioksidan walaupun tidak bermakna tetapi tidak menurunkan kadar IL-8 sebagai antiinflamasi. Hasil penilaian median VEP1 menunjukkan peningkatan walaupun J Respir Indo Vol. 35 No. 3 Juli 2015

in respiratory disease. 2008;2(5):271-7. 9. Kavakli HS, Alici O, Koca C, Altintas ND, Aydin M. 2011. Effects of erdosteine in experimental sepsis model in rats. Hong Kong J Emerg Med. 2011;18(5):282-6. 10. Ghezzi P. Role of glutathione in immunity and inflammationbin the lung. International Journal General Medicine. 2011;4:105-13.

191


11. Wiyono WH. Peran erdosteine pada penyakit paru

18. Braga PC, Zuccotti T, Dal Sasso M. Bacterial

obstruktif kronik. Medicinus. 2012;25(1):9-12.

adhesiveness: effect of the SH metabolite of

12. Yan Z, Banerjee R. Redox remodeling as an

erdosteine (mucoactive drug) plus clarithromycin

immunoregulatory strategy. Biochemistry. 2010; 49(6):1-18. 13. Rahman I. Antioxidant therapeutic advanced in COPD. Ther Adv Respire Dis. 2008; 2(6): 351-74. 14. Hu G, Cassano PA. Antioxidant nutrients and pulmonary function: the Third National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES III). Am J Epidemiol. 2000;151:975-81.

versus clarithromycin alone. Chemotherapy. 2001;47:208-14. 19. Wu G, Fang YZ, Yang S, Lupton JR, Turner ND. Glutathione metabolism and its implication for health. J Nutr. 2004;134:489-92. 20. Dal Negro RW, Visconti M, Micheletto C, Tognella S. Erdosteine 900 mg/day leads

15. Fitriani F, Yunus F, Wiyono WH, Antariksa B.

to substantial changes in blood ROS, e-NO

Penyakit paru obstruktif kronik sebagai penyakit

and some chemotactic cytokines in human

sistemik. J Respir Indo. 2007;27:48-55.

secretions of current smokers. Am J Crit Care

16. Rahman I. Antioxidant therapies in COPD. International Journal of COPD. 2006;1:15-29. 17. Cogo R. Erdosteine: a new therapeutic weapon beyond the PEACE. Trends Med. 2012;12:133-42.

192

Med. 2005;171(Suppl. 2):89. 21. MacNee

W.

Treatment

of

stable

COPD:

antioxidants. Eur Respir Rev. 2005;14:12-22.


Yunita Puspitasari, Suradi, Reviono

Recommend Documents