Wiskunde van besmettelijke ziekten

Wiskunde van besmettelijke ziekten Masterclass Wiskunde 24 en 25 oktober 2014 Departement Wiskunde, Universiteit Utrecht Ka Yin Leung ([email protected]) Martin Bootsma ([email protected]) Serieke Kloet ([email protected]) Steven Wepster ([email protected]) Wilfred de Graaf ([email protected])

Elk jaar is het weer zover. Met het verdwijnen van het mooie zomerweer komen ook de zakdoekjes weer te voorschijn. In het begin heb je het nog niet echt in de gaten, maar op een gegeven moment merk je dat er steeds meer mensen om je heen aan het hoesten en snotteren zijn. Het griepseizoen is weer begonnen! En je weet ook dat hoe meer mensen om je heen griep hebben, hoe groter de kans is dat ook jij besmet raakt. Sommige jaren heb je pech, en word je besmet, andere jaren heb je geluk, en zal de griep aan je voorbijgaan. Waarom houdt de verspreiding van griep eigenlijk op voordat iedereen besmet is? Dit is een voorbeeld van een vraag die we met behulp van wiskunde kunnen onderzoeken.

1

Modelleren van de werkelijkheid

Griep (of influenza) is een voorbeeld van een besmettelijke ziekte of infectieziekte. Andere voorbeelden zijn mazelen, rode hond, de Mexicaanse griep (wat een specifiek griepvirus is) en ebola. Wat al deze ziekten met elkaar gemeen hebben is de manier waarop ze zich door de bevolking verspreiden. Verspreiding vindt namelijk alleen plaats wanneer iemand die besmet is contact heeft met iemand die nog vatbaar is voor de ziekte. Een vatbaar persoon is dus iemand die nog niet besmet is, maar dat eventueel later nog wel zou kunnen worden. Hoe verspreidt de griep zich precies door de bevolking? Waarom worden er in het ene jaar veel meer mensen besmet dan in andere jaren? Hoe snel verspreidt de griep zich en van welke (omgevings)factoren hangt dat af? En in hoeverre kunnen we met een griepvaccin de verspreiding van de ziekte tegengaan? In theorie zouden we de verspreiding van een besmettelijke ziekte heel nauwkeurig kunnen voorspellen wanneer we precies zouden weten welke mensen contact hebben met welke andere mensen. In de praktijk weten we dit natuurlijk niet zo precies. Maar zelfs in het theoretische geval dat we over deze informatie zouden beschikken, is het nog steeds erg moeilijk om hier dan ook enige nuttige informatie uit te halen. Vooral wanneer de bevolking heel groot is wordt zo’n netwerk van contacten al heel snel erg ingewikkeld en onoverzichtelijk. Opgave 1.1. Probeer in enkele zinnen te omschrijven wat een contact precies is. Geef aan wat voor factoren van belang zouden kunnen zijn bij een besmetting. (Op ‘contacten’ komen we in Hoofdstuk 5 terug.) De werkelijkheid van alle dag is dus vrij ingewikkeld, en het is moeilijk om direct vragen over de verspreiding van besmettelijke ziekten te beantwoorden. Om hier toch meer inzicht in te verkrijgen gaan we wiskunde gebruiken. In plaats van op een heel precieze manier naar de werkelijkheid te kijken, versimpelen we die werkelijkheid, en proberen die te vangen in een wiskundig model. In een wiskundig model bekijken we alleen de belangrijkste eigenschappen van een verschijnsel, in 3

plaats van dat we proberen om alle details van het verschijnsel ook daadwerkelijk mee te nemen. Een simpel voorbeeld van een model (en dus versimpeling van de werkelijkheid) is een kaart. Stel bijvoorbeeld dat we van Utrecht naar Bunnik willen fietsen. Dan willen we bij voorkeur een kaart bekijken waarop ook de fietspaden door het bos tussen Utrecht en Bunnik staan. Een kaart met nog meer details, zoals bijvoorbeeld de locaties van tankstations en paden die enkel toegankelijk zijn voor wandelaars, is in dit geval onnodig en kan zelfs verwarrend werken om de snelste of mooiste route te vinden. Welke aspecten van de werkelijkheid we in een model meenemen hangt dus erg af van het doel dat we ermee hebben. Als fietser zijn we misschien niet geinteresseerd in wandelpaden, een wandelaar is dat natuurlijk wel, en die is juist weer niet geinteresseerd in de fietspaden! Het vereenvoudigen van de werkelijkheid middels een model heeft nog een ander voordeel. Stel dat we willen weten hoeveel mensen gevaccineerd moeten worden met het griepvaccin om de verspreiding van griep te stoppen. We kunnen niet de gebruikelijke wetenschappelijke methode toepassen: een fenomeen observeren, een hypothese opstellen, experimenten uitvoeren om deze hypothese te testen, en daaruit conclusies trekken. De meeste mensen zullen namelijk niet vrijwillig meedoen aan een experiment waarbij ze mogelijk een besmettelijke ziekte oplopen. Ook in dit geval kunnen we beter modellen gebruiken. Deze staan ons toe om gedachtenexperimenten uit te voeren zoals we verder tijdens deze masterclass zullen zien. Opgave 1.2. Het nieuwe griepseizoen is weer aangebroken. Anna is besmet met griep. Neem aan dat in haar omgeving verder iedereen vatbaar is. Neem ook aan dat ieder besmet persoon twee nieuwe mensen besmet. Anna besmet dus twee personen. We zeggen dat er in de tweede generatie twee personen besmet zijn. Hoeveel mensen zijn er besmet in de derde generatie? En in de vierde generatie, etc.? En in de n-de generatie? Hint. Teken een stamboom.

2

De eerste simpele modellen

Als een eerste stap in het opstellen van een model om de verspreiding van een besmettelijke ziekte te beschrijven, delen we de bevolking op in drie categorie¨en. We duiden de drie categorie¨en aan met de hoofdletters S, I en R (zie ook de voetnoot)1 . De eerste categorie S bestaat uit alle vatbare individuen. De tweede categorie I bestaat uit alle individuen die besmet/besmettelijk zijn. De derde 1

De letters S, I en R zijn afgeleid van de Engelse benamingen van de categorie¨en: Susceptibles (vatbaren), Infectives (besmettelijken), Recovered (hersteld) of Removed (verwijderd).

4

categorie R bestaat ten slotte uit alle individuen die hersteld zijn van de ziekte en immuun zijn geworden. Als een tweede stap in het modelleren doen we enkele aannamen met betrekking tot de verspreiding van de besmettelijke ziekte. Ten eerste nemen we aan dat een vatbaar individu precies vanaf het moment dat het besmet wordt, de ziekte zelf ook verder kan verspreiden door vatbare individuen te besmetten. Ten tweede nemen we aan dat na een bepaalde periode het besmette individu weer herstelt van de ziekte, en immuun wordt. Ten slotte nemen we aan dat een hersteld individu niet nogmaals besmet kan worden (de verworven immuniteit is dus levenslang). Opgave 2.1. a. Gebruik pijlen om in een diagram/tekening de mogelijke overgangen tussen de drie verschillende categorie¨en S, I en R aan te geven. b. Bij een besmettelijke ziekte zoals mazelen is iemand die besmet raakt niet onmiddellijk besmettelijk. We moeten dan een onderscheid maken tussen individuen die besmet, maar n´ıet besmettelijk zijn, en individuen die besmet en w´el besmettelijk zijn. Duid die eerste categorie individuen aan met de hoofdletter E (zie voetnoot)2 , en gebruik opnieuw de hoofdletter I om de tweede categorie aan te duiden. Gebruik weer pijlen en een nieuw diagram/tekening om de overgangen tussen de verschillende categorie¨en aan te geven. c. Ebola is een besmettelijke ziekte die zich razendsnel middels contacten kan verspreiden. Met ebola besmette mensen hebben tevens een erg grote kans op overlijden. Hoe zou je dit laatste in een diagram kunnen meenemen? Hint. Voeg een vierde categorie D (van Death) toe aan de categorie¨en S, I en R. In bovenstaande opgave 2.1 hebben we de werkelijkheid versimpeld door de bevolking steeds op te delen in verschillende categorie¨en en aan te geven hoe iemand van de ene categorie naar de andere categorie kan overgaan. We hebben gezien dat er verschillende manieren zijn om de bevolking op te delen. In deze masterclass zullen we alleen de opdeling in S en I, en in S, I en R bekijken. Een volgende aanname die we in onze modellen maken is dat alle individuen in de bevolking steeds wisselende contacten hebben. We veronderstellen derhalve een grote bevolking waarin het mogelijk is dat een invididu een ander individu nooit meer dan ´e´en keer tegenkomt. Hoe onwaarschijnlijk dit ook klinkt: we zullen later in deze masterclass zien dat we met zulke modellen toch heel goed een besmettelijke ziekte zoals griep kunnen begrijpen! 2

De letter E is afgeleid van het Engelse Exposed (blootgesteld).

5

3

Het begin van een epidemie

Niet elke besmettelijke ziekte die de kop opsteekt zal uitmonden in een epidemie. Waarom is dit de ene keer wel het geval en de andere keer niet? Om een antwoord te geven op deze vraag kijken we nu even alleen naar de categorie I van besmette/besmettelijke individuen. We nemen aan dat de besmettelijke ziekte in een bevolking wordt ge¨ıntroduceerd door precies ´e´en persoon, en dat dit gebeurt op tijdstip t = 0. Verder nemen we aan dat een besmet individu niet herstelt van de ziekte en voor altijd besmettelijk blijft (er is geen categorie R). Hoe zal het aantal besmette individuen vanaf het tijdstip t = 0 zich in de tijd gaan ontwikkelen? Om dit te onderzoeken duiden we allereerst het aantal individuen dat zich op tijdstip t in categorie I bevindt, aan met de functie I(t). We nemen aan dat het aantal individuen N in de bevolking zo groot is dat we I(t) als een continu functie kunnen zien, terwijl die in werkelijkheid natuurlijk discreet is. We veronderstellen dat in de beginfase van een epidemie alle contacten van een besmet individu met vatbare individuen zijn. We nemen ook aan dat ´e´en besmettelijk individu per tijdseenheid β vatbare individuen besmet. De parameter β is een constant getal waarvan we de precieze waarde voorlopig open laten (we zouden eventueel de waarde van β kunnen schatten met behulp van data betreffende het aantal ziektegevallen als gevolg van de besmettelijke ziekte). Op tijdstip t neemt het aantal besmette individuen per tijdseenheid dus toe met βI(t) individuen. De afgeleide I 0 (t) op tijdstip t is dus gelijk aan βI(t). We vinden de volgende vergelijking: I 0 (t) = βI(t)

(1)

Deze vergelijking (1) is een voorbeeld van een zogenaamde differentiaalvergelijking. Opgave 3.1. a. Neem aan dat β = 1. We kunnen de differentiaalvergelijking (1) dan schrijven als I 0 (t) = I(t). Ga na dat wanneer I = 1 het aantal besmette individuen toeneemt met ´e´en per tijdseenheid. En dat wanneer I = 4 het aantal toeneemt met vier besmette individuen per tijdseenheid. b. Met hoeveel neemt het aantal besmette individuen per tijdseenheid toe wanneer I = 1 en I = 4, in het geval dat β = 5 en β = 15 ? We zien dat wanneer β heel klein is het aantal besmettingen per tijdseenheid weliswaar nog steeds groeit in de tijd, maar dat het zo langzaam gaat, dat het niet moeilijk is om voor te stellen dat een ‘epidemie’ weleens snel over zou kunnen zijn wanneer individuen niet meer voor altijd besmettelijk zouden zijn. De precieze waarde van β zou dus weleens een cruciale parameter in de diverse modellen kunnen zijn voor het al dan niet ontstaan van een epidemie. In het volgende hoofdstuk gaan we de differentiaalvergelijking (1) eerst oplossen voor het geval dat β = 1. We gaan dan op zoek naar een functie I(t) die 6

voldoet aan de vergelijking I 0 (t) = I(t). Anders gezegd, we gaan op zoek naar een functie waarvan de afgeleide gelijk is aan die functie zelf. Vervolgens lossen we de differentiaalvergelijking (1) ook op voor algemene β > 0.

4

Exponenti¨ ele groei en afname

We hebben zojuist gezien dat bij het modelleren van besmettelijke ziekten een differentiaalvergelijking voorkomt van de vorm f 0 (x) = f (x). In dit hoofdstuk gaan we op zoek naar functies die aan deze differentiaalvergelijking voldoen. In Opgave 4.1 zullen we zien dat er in ieder geval ´e´en (voor de hand liggende) oplossing bestaat. Opgave 4.1. Bekijk de functie f (x) = 0, de functie die overal gelijk aan nul is. Laat door invullen in de differentiaalvergelijking zien dat deze f (x) voldoet aan f 0 (x) = f (x). Waarom heb je er weinig aan? Er bestaan gelukkig ook interessantere oplossingen. (Sommigen van jullie hebben wat nu komt al gehad, anderen misschien nog niet.) We zijn dus op zoek naar een functie waarvan de afgeleide gelijk is aan die functie zelf. Ken je zo’n functie? Denk bijvoorbeeld√aan eenvoudige veeltermen zoals f (x) = 1 + x + 21 x2 , de wortelfunctie f (x) = x, goniometrische functies zoals f (x) = sin(x), f (x) = cos(x), etc. Zit hier een functie tussen die zichzelf als afgeleide heeft? De afgeleide van bijvoorbeeld de veelterm 1 + x is 1, en dat is niet wat we willen, want we missen de term x. We kunnen dat proberen te repareren door de afgeleide van de veelterm 1 + x + 12 x2 te nemen, dat levert dan wel 1 + x op, maar nu missen we weer de term 12 x2 . En dat kunnen we vervolgens weer proberen te repareren door 1 + x + 12 x2 + 16 x3 te nemen, etc., maar we blijven altijd een term missen. Met de meeste andere functies gebeurt hetzelfde: wat je ook probeert, het komt nooit helemaal precies uit. Misschien heb je inmiddels al gedacht aan exponenti¨ele functies. Ter herinnering: bij een exponenti¨ele functie staat de variabele in de exponent. Een voorbeeld van een exponenti¨ele functie is f (x) = 3x . We nemen bij een exponenti¨ele functie altijd een ‘grondtal’ (hier is dat 3) dat positief is (dus groter dan 0). Exponenti¨ele functies hebben een mooie en bijzondere eigenschap. Kijk maar wat er gebeurt wanneer we zowel f (a) als f (b) uitrekenen, voor twee willekeurige getallen a en b, en dan de uitkomsten vermenigvuldigen. Dan krijgen we dat f (a) · f (b) = 3a · 3b = 3a+b = f (a + b)

(2)

Als het grondtal niet 3 is, maar een ander positief getal, dan geldt nog steeds: f (a) · f (b) = f (a + b). Deze bijzondere eigenschap gaan we gebruiken om een functie te vinden die zichzelf als afgeleide heeft. 7

Opgave 4.2.

a. Leid uit bovenstaande eigenschap (2) af dat f (2a) = (f (a))2 .

b. Leid uit diezelfde eigenschap ook af dat f (0) = 1. Het is op dit moment nog helemaal niet duidelijk hoe je zo’n exponenti¨ele functie kunt differenti¨eren, dus laten we daar nu eerst naar kijken.

4.1

Wat is differenti¨ eren eigenlijk precies?

Bij differenti¨eren kijken we naar de manier waarop f (x) verandert, wanneer we x een heel klein beetje veranderen. Denk hierbij bijvoorbeeld aan snelheid: dat is de mate waarin we plaats veranderen wanneer we een klein beetje in de tijd opschuiven. Om onze ‘instantane snelheid’ precies op dat ene moment te weten, moet we eigenlijk een onmogelijk klein beetje in de tijd opschuiven en kijken welk onmogelijk klein stukje plaats we in die tijd hebben afgelegd. Die twee moeten we dan delen om de snelheid te krijgen. Vanuit de natuurkunde weet je misschien dat snelheid de plaats gedifferenti¨eerd naar de tijd is.

f (x + h)

f f (x + h) − f (x)

f (x) h

x

x+h

Figuur 1: De afgeleide van de functie f in het punt x. Hetzelfde principe hanteren we bij het differenti¨eren van functies. Laten we zeggen dat we x verschuiven naar x + h, wat gebeurt er dan met de functiewaarde? 8

Die verschuift van f (x) naar f (x + h). In Figuur 1 is dat getekend. Wanneer we nu de verandering in f delen door de verandering in x, dan krijgen we dat f (x + h) − f (x) h Om de instantane verandering in f te weten te komen, zouden we eigenlijk h = 0 willen kiezen, maar dan hebben we een breuk waarin zowel teller als noemer gelijk aan 0 zijn, en dat kan niet. We kunnen wel h heel erg dicht bij 0 nemen, zodat de noemer ongelijk aan 0 is. De breuk die dan overblijft, noemen we de afgeleide van f in het punt x. De limietnotatie die je daar wel eens bij ziet, is f (x + h) − f (x) h→0 h Deze limiet heeft een heel precieze, maar ook ingewikkelde betekenis, die gelukkig ongeveer overeenkomt met het zojuist geschetste intu¨ıtieve beeld. Let op: ‘h → 0’ mag je lezen als ‘h gaat naar 0’, maar 0 zelf laten we altijd buiten beschouwing! f 0 (x) = lim

4.2

Toepassing op exponenti¨ ele functies

De bovenstaande theorie gaan we toepassen op exponenti¨ele functies, bijv. op de functie f (x) = 3x . Hierbij maken we gebruik van de bijzondere eigenschap (2) die deze functies hebben. We krijgen dan dat 3x 3h − 3x 3h − 1 3h − 30 3x+h − 3x = lim = lim 3x · = lim f (x) · h→0 h→0 h→0 h→0 h h h h = f (x) · f 0 (0)

f 0 (x) = lim

Opgave 4.3. Ga heel precies na waarom elk =-teken hierboven klopt. Dit is mooi, want we hebben nu gevonden dat, in woorden: de afgeleide van een exponenti¨ele functie is gelijk aan de functie zelf keer de afgeleide in het punt x = 0. Dit betekent dat we een oplossing voor onze differentiaalvergelijking f 0 (x) = f (x) hebben gevonden, wanneer we een exponenti¨ele functie f vinden waarvoor geldt dat f 0 (0) = 1. Dit laatste betekent dat f de y-as moet snijden met helling 1. Opgave 4.4. We hebben in Opgave 4.2 gezien dat f (0) = 1. We willen nu ook dat f 0 (0) = 1. Ga na dat dit niet in strijd is met de eis die de differentiaalvergelijking aan f oplegt. Tot nu toe hebben we niet gekeken naar de rol van het grondtal van onze exponenti¨ele functie. Als we het grondtal gelijk aan 1 nemen, dan krijgen we de functie f (x) = 1x . Deze functie is gelijk aan 1 voor elke waarde van x. Het is dus een constante functie, maar ´e´en die niet aan de differentiaalvergelijking voldoet. Ook kunnen we inzien dat bij een grondtal tussen 0 en 1 de functie f dalend is, en bij een grondtal groter dan 1 stijgend. 9

Opgave 4.5. Ga na waarom dat zo is. In Figuur 2 staan de grafieken van de twee exponenti¨ele functies met grondtal 2 en grondtal 3, samen met hun afgeleiden. We zien dat bij het grondtal 2 de afgeleide van 2x in x = 0 te klein is: de grafiek loopt te vlak. Bij het grondtal 3 is de grafiek juist te steil3 . Vermoedelijk is er dus een grondtal ergens tussen 2 en 3 waarvoor de afgeleide van de exponenti¨ele functie in x = 0 precies gelijk aan 1 is. In de presentatie bij deze masterclass zullen we zien dat er inderdaad ´e´en zo’n grondtal is, en dat het ongeveer gelijk aan 2.71828 is. Omdat dit getal in de wiskunde heel belangrijk is, wordt het aangeduid met een specifieke letter: e. Net zoals aan de halve omtrek van de eenheidscirkel de Griekse letter π is gekoppeld.

-4

-3

-2

-1

5

5

4

4

3

3

2

2

1

1

0

1

2

-4

-3

-2

-1

0

1

2

Figuur 2: De grafieken van de exponenti¨ele functies 2x (links en doorlopende lijn) en 3x (rechts en doorlopende lijn), en hun afgeleiden (onderbroken lijn). Conclusie. De exponenti¨ele functie f (x) = ex heeft als afgeleide f 0 (x) = ex . Een oplossing van de differentiaalvergelijking f 0 (x) = f (x) is f (x) = ex . Opgave 4.6.

a. Bereken de afgeleide van f (x) = 3ex en van g(x) = 4e5x .

b. Los de differentiaalvergelijking I 0 (t) = I(t) op als je bovendien weet dat I(0) = 4. c. Los de differentiaalvergelijking I 0 (t) = βI(t) op voor I(0) = 1, en algemene β > 0. Opgave 4.7. (extra opgave) De afgeleiden van f (x) = 2x en g(x) = 3x zijn f 0 (x) = 2x ln 2 en g 0 (x) = 3x ln 3 (dit hoef je niet te kunnen berekenen). 3

10

1 3 1 x + 2·3·4 x4 + . . . a. Wat vind je wanneer je in de oneindige reeks 1 + x + 21 x2 + 2·3 het getal x = 0 invult?

b. Wat vind je wanneer je de reeks term voor term differenti¨eert? c. Neem nu x = 1 en reken een stukje van de reeks uit. Vergelijk je antwoord met de benadering van e ≈ 2.71828. Wat valt je op? P xn Het blijkt dat de reeks 1+x+ 12 x2 + 16 x3 +· · · = ∞ ele n=0 n! gelijk is aan de exponenti¨ x functie e . Hierin is n! (spreek uit: n faculteit) het Q product van de getallen 1 tot en met n. Dit kunnen we weer noteren als n! = nk=1 k. Dus zo gek was ons eerdere idee met de veeltermen nou ook weer niet. We gaan hier verder niet op in.

5

Een model met vatbaren en besmettelijken

We breiden het model van Hoofdstuk 3 expliciet uit met een tweede categorie van individuen: de vatbaren. We geven het aantal vatbare individuen op tijdstip t aan met S(t). Het aantal besmette/besmettelijke individuen op tijdstip t geven we weer aan met I(t). Vatbare en besmette individuen kunnen elkaar besmetten. Hoe vaak dit precies gebeurt, hangt af van wat we het contactproces noemen. In het contactproces zijn kortgezegd twee dingen van belang: • het verwachte aantal contacten per tijdseenheid dat een (besmet) individu heeft met andere individuen • de kans dat een contact met een besmet individu ook daadwerkelijk leidt tot overdracht van de besmettelijke ziekte We werken met een constante populatie ter grootte van N individuen. We nemen weer aan dat N groot is. Ook nemen we aan dat vatbare en besmette individuen zich gelijkelijk door de populatie heen bevinden. Dan is het aannemelijk om te veronderstellen dat het aantal besmettingen per tijdseenheid rechtevenredig is met het product van het aantal vatbaren en besmette individuen. Per tijdseenheid neemt het aantal vatbaren dus af met βSI. Hierin is β de evenredigheidscontante die we ook wel de transmissieco¨effici¨ent noemen. We vinden dan dat S 0 (t) = −βS(t)I(t). Omgekeerd moet het aantal besmette individuen per tijdseenheid toenemen met βS(t)I(t). Dit geeft de vergelijking I 0 (t) = βS(t)I(t). We concluderen dat we het volgende stelsel van twee differentiaalvergelijkingen vinden: S 0 = −βSI I 0 = βSI

11

(3) (4)

N.B. In onze notatie hebben we de tijdsafhankelijkheid van S en I gemakshalve weggelaten. We gaan het stelsel van differentiaalvergelijkingen oplossen. Dat betekent dat we op zoek gaan naar functies S(t) en I(t) die voldoen aan vergelijkingen (3) en (4). Opgave 5.1. In ons model werken we met een constante populatie ter grootte van N individuen. Gebruik dit gegeven om de differentiaalvergelijking (4) om te schrijven naar I 0 = β(N − I)I

(5)

De vergelijking (5) is nu niet meer afhankelijk van S, en hangt slechts nog maar af van I 0 , I en t. Opgave 5.2. a. Teken de grafiek van de functie f (I) = βI(N − I) voor het 1 en N = 100. interval 0 ≤ I ≤ N . Neem hierbij bijvoorbeeld β = 50 b. Voor welke waarde van I neemt het aantal besmette individuen per tijdseenheid het snelst toe? Wanneer het aantal besmette individuen I heel klein is kunnen we differentiaalvergelijking (5) benaderen met I 0 = βN I

(6)

Opgave 5.3. Ga na waarom dit zo is. We nemen nu aan dat er aan het begin van een uitbraak van de besmettelijke ziekte, dus op tijdstip t = 0, er I(0) = I0 besmette individuen zijn. Omdat de differentiaalvergelijking (6) alleen geldig is voor heel kleine I, moet ook I0 heel klein zijn. We noteren dit als 0 < I0  N . Opgave 5.4. Controleer door invullen dat de oplossing van de differentiaalvergelijking (6) gegeven wordt door I(t) = I0 eβN t Hint. Bereken eerst de afgeleide I 0 (t). Conclusie. Aan het begin van een uitbraak van de besmettelijke ziekte neemt het aantal besmette individuen exponentieel toe. In de appendix lossen we de differentiaalvergelijking (5) op met een methode die de naam scheiden van variabelen draagt. We laten zien dat de oplossing wordt gegeven door N (7) I(t) = I0 I0 + (N − I0 )e−βN t 12

100 80 60 40 20 0

1

2

3

4

5

Figuur 3: Grafieken van de functies S(t) (onderbroken lijn) en I(t) (doorlopende 1 lijn) voor N = 100, β = 50 en I0 = 1 (en dus S0 = 99). Opgave 5.5. Controleer door invullen dat de functie I(t) gegeven door vergelijking (7) inderdaad voldoet aan de differentiaalvergelijking (5) en dus een oplossing is van ons stelsel differentiaalvergelijkingen (3)-(4). Hint. Bereken eerst de afgeleide I 0 (t). In Figuur 3 is de functie I(t) geschetst als een doorlopende lijn voor beginwaarden I0 = 1 en S0 = S(0) = 99. We hebben hier dus verondersteld dat de populatie die we bekijken bestaat uit N = 100 individuen, en dat bij aanvang van de uitbraak van de besmettelijke ziekte er ´e´en besmet individu is en 99 vatbare individuen. Merk op dat het verloop van de functie S(t) simpelweg gegeven wordt door de functie S(t) = N − I(t). Het verloop van de functie I(t) is een voorbeeld van zogeheten logistische groei. We kunnen in dit geval spreken van logistische groei omdat de groei van het aantal besmette individuen op tijdstip t evenredig is met • het aantal besmette individuen I(t) op tijdstip t • het aantal nog voor besmetting ‘beschikbare’ individuen N − I(t), wat gelijk is aan het aantal vatbaren S(t) op tijdstip t Opgave 5.6. Ga na dat bovenstaande in overeenstemming is met differentiaalvergelijking (5). Beantwoord vervolgens de volgende vragen met behulp van de grafiek van I in Figuur 3. a. Waarom groeit het aantal besmette individuen zo snel in het begin van de uitbraak? 13

b. Waarom groeit het aantal besmette individuen daarentegen zo langzaam aan het eind van de uitbraak? c. Blijkbaar groeit het aantal besmette individuen halverwege de uitbraak het snelst. Waarom zou dat zo kunnen zijn? Voor het aantal vatbare individuen S(t) op tijdstip t kunnen we op eenzelfde manier als voor het aantal besmette individuen I(t) de volgende differentiaalvergelijking S 0 = −βN (N − S) opstellen. Opgave 5.7. (extra opgave) Ga dit na. Op soortgelijke wijze kunnen we deze vergelijking ook oplossen. We vinden dan de volgende uitdrukking voor S(t): S(t) = S0

N S0 + (N − S0 )eβN t

Opgave 5.8. (extra opgave) Controleer dat S(t) + I(t) = N voor alle t, met I(t) als in vergelijking (7).

6

Herstel van de besmettelijke ziekte

Tot nu toe hebben we aangenomen dat iemand die besmet is geraakt de rest van zijn of haar leven besmettelijk blijft. Voor sommige ziekten, zoals HIV/AIDS en Hepatitis C is dit een redelijke aanname omdat er (meestal) geen spontane genezing optreedt. Voor de meeste besmettelijke ziekten geldt dat het immuunsysteem of faalt, waardoor de pati¨ent overlijdt, of dat het immuunsysteem uiteindelijk de ziekteverwekker overwint. Voorbeelden hiervan zijn ebola, griep (influenza), mazelen, rode hond en de pest. Opgave 6.1. Bediscussieer of het voor de verspreiding van de ziekte uitmaakt of een pati¨ent 10 dagen nadat hij besmet is geraakt overlijdt of dat hij na 10 dagen immuun is geworden? Omdat overledenen en immune personen de ziekte niet meer kunnen verspreiden, willen we herstel van de ziekte en sterfte in ons model verwerken. Het ligt daarom voor de hand om naast de categorie¨en S (vatbaren) en I (besmettelijken), een derde categorie te introduceren voor personen die niet meer besmettelijk zijn en ook niet meer besmet kunnen worden. Deze categorie wordt meestal R genoemd, 14

naar het Engelse ‘Removed’ of ‘Recovered’. Het model met de drie categorie¨en S, I en R wordt in de literatuur vaak aangeduid met het SIR-model en is nog steeds een van de meest gebruikte modellen. Het SIR-model is een speciaal geval van een model dat Kermack en McKendrick in 1927 in een artikel introduceerden4 . In dit artikel berekenden ze hoeveel mensen er gedurende een epidemie besmet worden, wanneer de epidemie zijn piek bereikt, hoeveel mensen er tijdens de piek besmettelijk zijn (belangrijk voor bijvoorbeeld het aantal ziekenhuisbedden dat nodig is). Wij gaan nu kijken in hoeverre we deze vragen ook kunnen beantwoorden.

6.1

Model met drie variabelen

Wanneer een persoon besmettelijk is (dus in de I-categorie is), dan kan deze zijn besmettelijkheid kwijt raken. Als er geen maatregelen zijn genomen om de uitbraak van de besmettelijke ziekte in te dammen, kan een pati¨ent zijn besmettelijkheid verliezen doordat het immuunsysteem de ziekte overwint of omdat hij/zij overlijdt. Als er wel maatregelen worden genomen, kun je denken aan isolatie of medicatie. Bij isolatie verliest een pati¨ent zijn/haar besmettelijkheid als hij/zij geen contact meer kan hebben met vatbaren. Bij medicatie verliest een pati¨ent zijn/haar besmettelijkheid doordat de ziekte met medicijnen wordt genezen. De vraag is nu hoe we het verlies van besmettelijkheid in ons model gaan meenemen. Wij kiezen hier voor een heel simpel model, waarbij we niet kijken naar de reden waarom een pati¨ent niet langer besmettelijk is. In dit model heeft elke pati¨ent een kans α per tijdseenheid om zijn/haar besmettelijkheid te verliezen. De pati¨ent heeft verder een constante besmettelijkheid gedurende zijn/haar besmettelijke periode. In de appendix gaan we iets dieper in op hoe de duur van de besmettelijk periode verdeeld is. Pati¨enten die hun besmettelijkheid verliezen gaan in ons model over van de Icategorie naar de R-categorie. Per tijdseenheid zijn dat αI pati¨enten (waarom?). Wanneer we dit herstelproces toevoegen aan het model zonder R-categorie uit Hoofdstuk 5 (zie de differentiaalvergelijkingen (3)-(4)), dan krijgen we het volgende stelsel van drie differentiaalvergelijkingen: S 0 = −βSI I 0 = +βSI − αI R0 = +αI

(8)

Opgave 6.2. Tel S 0 , I 0 en R0 bij elkaar op. Wat betekent je antwoord voor de totale populatie? 4

W.O. Kermack and A.G. McKendrick: Contributions to the mathematical theory of epidemics, part I., Proc. Roy. Soc. Lond. A, 115 (1927), 700–721. Reprinted (with parts II and III) as Bull. Math. Biol., 53 (1991), 33–55.

15

In de volgende opgave kijken we naar het einde van de epidemie, waarbij we het aantal nieuwe besmettingen kunnen verwaarlozen. Opgave 6.3. a. Beargumenteer dat de differentiaalvergelijking (8) voor het aantal besmettelijken er dan als volgt uit komt te zien: I 0 = −αI. b. Los deze differentiaalvergelijking op. Je moet dus een uitdrukking voor I(t) vinden die aan I 0 = −αI voldoet. Hint. Vergeet de constante niet! Je kunt verder je antwoord altijd controleren door invullen in de differentiaalvergelijking. c. (extra opgave) Als er op zeker moment nog 100 besmettelijke pati¨enten zijn, hoe lang duurt het dan tot er nog maar ´e´en besmettelijke pati¨ent over is? Neem α = 12 . Hint. Kies het tijdstip waarop er nog 100 pati¨enten zijn gelijk aan t = 0.

7

Numeriek oplossen van het SIR-model

We bekijken opnieuw het SIR-model met de volgende drie differentiaalvergelijkingen: S 0 = −βSI I 0 = +βSI − αI R0 = +αI

(9) (10) (11)

Dit stelsel van differentiaalvergelijkingen heeft net als het eenvoudigere stelsel in Hoofdstuk 5 beginwaarden, die we als volgt kiezen: S(0) = N − 1, I(0) = 1 en R(0) = 0, met N opnieuw de populatiegrootte. We nemen dus aan dat een uitbraak op tijdstip t = 0 begint met ´e´en besmet individu, en ook dat op dat moment nog niemand immuun is voor de besmettelijke ziekte. Alle overige individuen beschouwen we vatbaar. We gaan nu proberen om de oplossingen S(t), I(t) en R(t) van de differentiaalvergelijkingen (9)-(10)-(11) in een grafiek te tekenen. Om dat te doen, benaderen we de differentiaalvergelijkingen eerst met zogeheten differentievergelijkingen. Laten we eerst de differentiaalvergelijking (9) bekijken. Met behulp van de definitie van de afgeleide vinden we dat S(t + ∆t) − S(t) ∆t↓0 ∆t

S 0 (t) = lim

Voor kleine ∆t kunnen we nu de differentiaalvergelijking (9) benaderen met S(t + ∆t) − S(t) = −βS(t)I(t) ∆t 16

om vervolgens te verkrijgen dat S(t + ∆t) = S(t) − βS(t)I(t)∆t Met deze formule kunnen we het aantal vatbaren op tijdstip t+∆t te weten komen, wanneer we het aantal vatbaren en het aantal besmette individuen op tijdstip t weten. Opgave 7.1. Vind op soortgelijke wijze uitdrukkingen voor I(t+∆t) en R(t+∆t). We hebben nu de volgende drie differentievergelijkingen gevonden, als benadering voor de differentiaalvergelijkingen (9)-(10)-(11): S(t + ∆t) = S(t) − βS(t)I(t)∆t I(t + ∆t) = I(t) + (βS(t) − α)I(t)∆t R(t + ∆t) = R(t) + αI(t)∆t

(12) (13) (14)

We gaan nu stapsgewijs de grafieken van S(t), I(t) en R(t) tekenen. Neem aan dat N = 100 en dat ∆t = 1 (denk bijvoorbeeld aan ´e´en dag, dat is heel kort in vergelijking met de totale duur van de epidemie). Verder kiezen we α = 12 en 1 β = 50 . Voor ∆t = 1 kunnen we de vergelijkingen (12)-(13)-(14) eenvoudiger opschrijven als S(t + 1) = (1 − βI(t))S(t) I(t + 1) = (1 − α + βS(t))I(t) R(t + 1) = αI(t) + R(t)

(15) (16) (17)

Op t = 0 kennen we al de beginwaarden: S(0) = 99, I(0) = 1 en R(0) = 0 (want N = 100). Dan vinden we vervolgens door invullen in de vergelijkingen (15)-(16)(17) dat S(1) = 97.02, I(1) = 2.48 en R(1) = 0.50. We hebben hier afgerond op twee cijfers achter de komma. Opgave 7.2. a. Bereken vervolgens S(2), I(2) en R(2), enz., tot aan S(10), I(10) en R(10). Teken al de punten in een assenstelsel en verbind de punten vervolgens met rechte lijnen (of schets de grafieken zoals je denkt dat die zouden moeten lopen). Maak eerst een tabel, en neem zoveel mogelijk decimalen in je berekeningen mee. b. In Figuur 4 zijn vergelijkbare grafieken van S(t), I(t) en R(t) getekend voor 1 en t doorloopt tot 100. Vergelijk de door jou gevonden het geval dat ∆t = 10 grafieken van S(t), I(t) en R(t) voor ∆t = 1 met de grafieken in Figuur 4. 17

Opgave 7.3. a. In Figuur 5 is het aantal doden (voor elke week, maar per jaar en per 1000 personen) gedurende de Spaanse griep-epidemie van 19181919 weergegeven. Vergelijk de duidelijk zichtbare pieken in Figuur 4 met de grafiek van het aantal besmette individuen I(t) in Figuur 4. b. Waarom denk je dat het moeilijker is om grafieken, gebaseerd op echte data, van het aantal vatbare individuen S(t) en het aantal herstelde individuen R(t) te vinden?

8

Evenwichten

We gaan nu de zogeheten evenwichten van het stelsel differentiaalvergelijkingen (9)-(10)-(11) onderzoeken. Het geheel van vatbare, besmette en immune individuen bevindt zich in een evenwichtstoestand wanneer het aantal individuen in de drie afzonderlijke groepen S, I en R niet meer verandert in de tijd. Wiskundig gezien betekent dit dat S 0 (t) = 0 en I 0 (t) = 0 en R0 (t) = 0

(18)

¯ Opgave 8.1. Het aantal individuen in de evenwichtstoestand noteren we met S, ¯ ¯ I en R. a. Waarom behoeven we slechts twee van de drie vergelijkingen in (18) op te ¯ I¯ en R ¯ te vinden? lossen om S, Hint. Bedenk dat de populatie van constante grootte is. b. We kiezen ervoor om naar de vergelijkingen S 0 = 0 en I 0 = 0 te kijken om de evenwichten te berekenen. Laat zien dat dit betekent dat we dan het stelsel van de twee vergelijkingen −β S¯I¯ = 0 en β S¯I¯ − αI¯ = 0 moeten oplossen. ¯ c. Laat zien dat oplossen geeft dat I¯ = 0 en S¯ willekeurig te kiezen is (en R ¯ ¯ ¯ volgt dan via R = N − S − I). Is er nog een ander evenwicht?

9

Verspreiding van de besmettelijke ziekte en R0

In dit hoofdstuk komen we terug op een vraag die we ons al in Hoofdstuk 3 stelden: wanneer zal de introductie van een besmettelijke ziekte in een populatie tot een epidemie leiden, en wanneer niet? Om hier meer inzicht in te verkrijgen maken we eerst een analogie met de groei van een bevolking. Stel dat we een populatie ter grootte van N individuen bekijken met evenveel mannen als vrouwen. We nemen aan dat de kans dat een vrouw een dochter krijgt 18

100 80 60 40 20 20

40

60

80

100

Figuur 4: Het verloop van de functies S(t), I(t) en R(t) getekend met behulp van de differentievergelijkingen (12)-(13)-(14). De parameters van het model zijn: 1 1 N = 100, ∆t = 10 , α = 12 en β = 50 . De beginwaarden zijn S(0) = 99, I(0) = 1 en R(0) = 0.

Figuur 5: Het aantal doden gedurende de Spaanse griep-epidemie in 1918-1919.

19

gelijk is aan de kans dat ze een zoon krijgt. Stel dat een vrouw gemiddeld R0 dochters krijgt in haar leven. Als deze dochters in de volgende generatie zelf ook gemiddeld R0 dochters krijgen, vormen de dochters van deze dochters de derde generatie. We nemen in het vervolg aan dat in iedere generatie een vrouw gemiddeld R0 dochters krijgt.5 Opgave 9.1. Hoe groot is de derde generatie? Druk je antwoord uit in N en R0 . En hoe groot is de vierde generatie? En de n-de? (Deze vragen moeten je doen denken aan Opgave 1.2.) Wanneer R0 bijvoorbeeld gelijk is aan drie (dat wil zeggen dat elke moeder gemiddeld zes kinderen krijgt (drie zoons en drie dochters)), dan zal een vel papier al snel te klein zijn om de stamboom voor enkele generaties te tekenen. De bevolking neemt in dit geval heel snel in omvang toe. Opgave 9.2. Hoe zit het wanneer R0 gelijk is aan een 21 ? (hoeveel kinderen krijgt een moeder in dit geval gemiddeld?) En wanneer R0 = 1? Het verband tussen bevolkingsgroei en de verspreiding van een besmettelijke ziekte ligt voor de hand. Denk maar weer aan Opgave 1.2 met de besmettelijke Anna. Wanneer we aannemen dat Anna vijf nieuwe mensen besmet, en we deze besmette mensen beschouwen als de ‘kinderen’ van Anna, dan kunnen we de personen die die kinderen besmetten beschouwen als de ‘kleinkinderen’ van Anna, enzovoorts. De ‘familie’ van Anna zal in het geval van telkens vijf besmettingen per persoon per generatie snel heel groot worden. In het begin van de uitbraak van een besmettelijke ziekte zal bijna iedereen vatbaar zijn. En hoe groter de bevolking, des te onwaarschijnlijker het is dat een besmet individu een persoon zal treffen dat niet-vatbaar is. Om te weten of de introductie van de besmettelijke ziekte zal uitmonden in een epidemie, willen we weten of de ‘familie’ van besmette personen in de beginfase van de uitbraak exponentieel zal toenemen of juist zal afnemen. Anders gezegd, we willen weten wat het gemiddeld aantal individuen is dat door ´e´en besmet persoon wordt besmet. Dit getal is gelijk aan R0 . Zoals je je misschien wel kunt indenken, hangt R0 sterk af van de ziekte die we beschouwen. Wanneer iemand tien dagen besmettelijk is, zal die persoon mogelijk meer mensen besmetten dan wanneer hij slechts twee dagen besmettelijk is. Opgave 9.3. Stel dat Anna net besmet is (Anna bevindt zich op dat moment dus in categorie I) en voor een periode α1 besmettelijk blijft voordat zij immuun wordt 5

De aanduiding R0 wordt veel gebruikt in de wiskunde van besmettelijke ziekten. Het is echter gewoon een getal, en we hadden bijvoorbeeld net zo goed de letters a, K of Ξ kunnen gebruiken.

20

(en in categorie R terechtkomt). Beargumenteer dat Anna in het SIR-model R0 =

1 βN α

nieuwe personen zal besmetten. De gemiddelde duur van α1 hebben we niet toevallig zo uitgekozen. Intuitief is het logisch dat er een omgekeerde relatie bestaat tussen de periode dat iemand besmettelijk is en de parameter α. Hoe sneller iemand van I naar R gaat, hoe korter zo iemand besmettelijk zal zijn. Dit volgt ook uit ons model. Helaas past het niet binnen de stof van deze masterclass om dit precies uit te leggen. Als je in de toekomst met het vak kansrekening te maken krijgt, en daarin de verwachtingswaarde van de exponentiele verdeling tegenkomt, denk dan maar terug aan deze masterclass. Opgave 9.4. Stel de bevolking is N = 10000. We gaan R0 als een functie van de parameters β en α onderzoeken. Stel α = 12 , hoe verwacht je dat R0 verandert als β groter wordt? Stel β = 3, hoe verwacht je nu dat R0 verandert als α groter wordt? Maak grafieken met je grafische rekenmachine om te controleren of je antwoorden kloppen.

9.1

Relatie tussen R0 en exponenti¨ ele groei van het aantal besmettingen

We hebben de groei van het aantal besmettingen in het begin van een uitbraak in ‘generatietijd’ uitgedrukt in het getal R0 . De exponentiele groei van het aantal besmettingen in ‘kloktijd’ kunnen we middels de exponenti¨ele groeiparameter r weergeven als Cert voor een constante C > 0. Opgave 9.5. Laat zien dat r als volgt in termen van de parameters van het SIRmodel kan worden uitgedrukt: r = βN − α Hint. Bekijk de differentiaalvergelijking (10) voor I en bedenk dat in het begin van de uitbraak het aantal vatbaren S benaderd kan worden met de grootte N van de populatie. Er is een heel mooi verband tussen r en R0 voor het SIR-model. 21

Opgave 9.6. Vind de relatie tussen r en R0 . Hint. Bekijk de uitdrukkingen voor R0 en r gevonden in Opgave 9.3 respectievelijk Opgave 9.5. Bekijk vervolgens r = 0 en schrijf dit om naar een uitdrukking voor R0 . Voor het SIR-model vinden we dus dat als r < 0 dan R0 < 1 en als r > 0 dan R0 > 1 (en ook andersom: als we weten dat R0 groter of kleiner dan 1 is, dan weten we ook dat r groter of kleiner dan 0 is). We vinden deze relatie tussen de groei in ‘kloktijd’ en groei in ‘generatietijd’ voor epidemiemodellen in het algemeen. R0 is een belangrijk begrip in de wereld van besmettelijke ziekten. Vaak wordt het getal gebruikt om bijvoorbeeld in te schatten of een epidemie zal plaatsvinden of niet. Voor bijvoorbeeld mazelen wordt R0 rond de 15 geschat, terwijl voor de 1918-1919 Spaanse griep-epidemie de schattingen voor R0 rond de 1,8 liggen.

9.2

Het hoogtepunt van een epidemie

Het hoogtepunt van een epidemie wordt bereikt wanneer het aantal besmette individuen op z’n grootst is. We kunnen dat tijdstip in principe berekenen door I 0 (t) = 0 op te lossen voor t. In het SIR-model wordt de differentiaalvergelijking voor I gegeven door vergelijking (8): I 0 = βSI − αI. Opgave 9.7. Los de vergelijking I 0 = 0 op. Wat gebeurt er met I? Voor welke waarde van het aantal vatbaren S bereikt de epidemie zijn hoogepunt? Kun je dit begrijpen als je aan de uitdrukking van R0 denkt?

10

Vaccinatie

Stel dat we voor de besmettelijke ziekte een vaccin tot onze beschikking hebben. We gaan er voor het gemak vanuit dat het een perfect vaccin is. Dat betekent dat wanneer vatbare individuen gevaccineerd worden, ze direct immuun zijn en de ziekte niet meer kunnen krijgen of verspreiden. Ook gaan we er vanuit dat het vaccin zijn volledige werking levenslang behoudt. Opgave 10.1. a. Bediscussieer welke personen je in een populatie zou willen vaccineren en op welk moment. In hoeverre voldoet het SIR-model om naar het effect van je keuzes te kijken? b. Stel dat een fractie v van de populatie met grootte N immuun is als gevolg van vaccinatie en dat daarna ´e´en vatbaar persoon besmettelijk wordt. Wat zijn dan de beginwaarden S(0), I(0) en R(0) op tijdstip t = 0? c. Hoe ziet de differentiaalvergelijking voor I eruit in het begin van de uitbraak, wanneer we veronderstellen dat S gelijk is aan S(0)? 22

d. Bepaal de exponenti¨ele groeiparameter r in het begin van de uitbraak. e. Bepaal Rv , waarbij Rv het groeigetal (of ook wel het reproductiegetal) op generatiebasis is in een populatie waarin een fractie v is gevaccineerd. Je kunt je antwoord uitdrukken in R0 . Als Rv = 1 besmet ´e´en besmettelijk individu in het begin van de uitbraak gemiddeld ´e´en persoon gedurende zijn of haar besmettelijke periode. Opgave 10.2. Hoe groot moet de fractie gevaccineerden v minstens zijn om ervoor te zorgen dat er geen epidemie kan optreden? Deze v wordt de kritische vaccinatiegraad genoemd. Opgave 10.3. Schets de kritische vaccinatiegraad als functie van R0 in een grafiek. Open vragen a. Wat is de kans op een zogeheten ‘kleine uitbraak’ als R0 > 1? (zie ook de appendix) b. Hoe kunnen we geboorten en sterften in het model verwerken? c. En hoe de latente periode? De latente periode bestrijkt de tijd dat individuen weliswaar besmet zijn met de ziekte, maar zelf nog niet besmettelijk zijn. Deze categorie individuen werd in Opgave 2.1 aangeduid met de hoofdletter E.

A

Oplossing van de logistische vergelijking

In deze appendix gaan we de differentiaalvergelijking (5), die ook wel de logistische vergelijking wordt genoemd, en die we tegenkwamen in Hoofdstuk 5, oplossen met de methode ‘scheiden van variabelen’. De differentiaalvergelijking (5) wordt gegeven door dI = β(N − I)I dt We hebben hier de notatie dI = I 0 ge¨ıntroduceerd. Het komt er op neer dat we de dt variabelen I en t op de volgende manier ‘scheiden’: dI = β(N − I)Idt om vervolgens te verkrijgen dat 1 dI = βdt (N − I)I We kunnen nu beide kanten van vergelijking (19) integreren. 23

(19)

Opgave A.1. Bereken de integralen aan beide kanten van de vergelijking: Z Z 1 dI = βdt (N − I)I

(20)

1 Hint. Laat eerst zien dat N1 ( N 1−I + I1 ) = (N −I)I , gebruik dit, en vergeet bij het daadwerkelijke integreren de constante niet! N.B. Wanneer we een functie f (x) integreren wil dat zeggen dat we een functie F (x) zoeken waarvoor geldt dat F 0 (x) = f (x). De functie F heet een primitieve van de functie f .

Wanneer de integralen goed zijn uitgerekend, vinden we voor de linkerintegraal dat Z

1 1 dI = ln (N − I)I N



I N −I

 + C1

en voor de rechterintegraal dat Z βdt = βt + C2 Hierbij zijn C1 en C2 willekeurige (integratie)constanten. Opgave A.2.

a. Ga na dat we vervolgens vinden dat   I ln = βN t + C3 N −I

(21)

waarbij voor de constante C3 geldt dat C3 = N (C2 − C1 ). b. Ga na dat deze vergelijking (21) met behulp van de bekende rekenregel voor logaritmen, dat is ln(ab ) = b ln a voor alle a > 0 en alle b, verder kan worden omgeschreven tot   N −I ln = −βN t − C3 (22) I Het is deze vergelijking (22) die ons in staat stelt om een expliciete uitdrukking te vinden voor het aantal besmette individuen I(t) op tijdstip t. We verheffen nu eerst aan beide kanten van vergelijking (22) met de e-macht. Opgave A.3. Ga na dat we dan de volgende uitdrukking vinden: N − 1 = C4 e−βN t I

(23)

Maak gebruik van het feit dat voor de e-macht en de logaritme geldt dat eln x = x voor alle x > 0. Verder is de constante C4 zodanig dat C4 = e−C3 . 24

We gaan nu eerst de waarde van de constante C4 bepalen. Daarvoor gebruiken we de aanname dat aan het begin van een uitbraak van de besmettelijke ziekte, dus op tijdstip t = 0, er S0 vatbare individuen en I0 besmette individuen zijn. Opgave A.4. a. Vul t = 0 in vergelijking (23) in, en maak gebruik van de beginwaarden om de waarde van C4 te vinden. b. Laat zien dat we uiteindelijk de volgende uitdrukking vinden voor I(t): I(t) = I0

N I0 + (N − I0 )e−βN t

Hint. Gebruik dat S0 + I0 = N .

B

Kans op een kleine uitbraak

Er is in de wiskunde een ‘wet van de grote aantallen’. Deze wet zegt dat wanneer je een experiment maar vaak genoeg op identieke wijze herhaalt, het gemiddelde van de uitkomsten van deze experimenten met steeds grotere kans bij de verwachting komt te liggen. Een voorbeeld hiervan is het gooien met een dobbelsteen. De kans dat je 1 gooit, weergegeven met de notatie P (1), is 61 . De kans dat je 1 gooit is hetzelfde als de kans dat je 2 gooit, enz., dus P (2) = 16 , enz. Het gemiddelde aantal ogen dat je gooit met een dobbelsteen kun je uitrekenen door de kans dat je i ogen gooit te vermenigvuldigen met de kans P (i) dat je i ogen gooit en vervolgens al deze getallen bij elkaar op te tellen. Het verwachte aantal ogen is: 1 1 1 1 1 1 × 1 + × 2 + × 3 + × 4 + × 5 + × 6 = 3.5 6 6 6 6 6 6 De wet van de grote aantallen zegt nu dat wanneer je 1000 keer met een dobbelsteen gooit, je waarschijnlijk ongeveer 1000 × 3.5 = 3500 ogen zult gooien. Als je maar twee keer gooit is de kans dat je gemiddeld ongeveer 3.5 oog gooit veel kleiner; met andere woorden, toeval is veel belangrijker als je een experiment niet vaak herhaalt. Dit zien we ook bij de verspreiding van besmettelijke ziekten. Als er al veel mensen besmet zijn kunnen we vrij goed voorspellen (bijvoorbeeld met het SIRmodel) hoe de epidemie zich verder zal ontwikkelen. Als er maar ´e´en besmettelijk individu is, is dat moeilijker. Er kan een epidemie uitbreken, maar het kan ook zo zijn dat deze eerste pati¨ent niemand anders besmet en dan stopt de uitbraak onmiddellijk. Wij kijken naar het begin van de epidemie wanneer bijna alle mensen vatbaar zijn voor de ziekte. Met andere woorden, vrijwel alle contacten van een besmettelijk individu zijn met vatbare individuen. 25

We gaan nu eerst een voorbeeld behandelen en daarna het algemene geval. Stel nu dat in deze situatie een pati¨ent 20% kans heeft om geen mensen te besmetten, 30% kans om ´e´en persoon te besmetten en 50% kans om twee mensen te besmetten. Gemiddeld besmet ´e´en pati¨ent dan 0.2 × 0 + 0.3 × 1 + 0.5 × 2 = 1.3 nieuwe pati¨enten. In dit model geldt dus: R0 = 1.3. Als we ´e´en besmet individu in een grote vatbare populatie introduceren is er 20% kans dat er helemaal geen besmettingen zullen plaatsvinden. Het kan echter ook zo zijn dat het eerste besmettelijk individu wel mensen besmet, maar dat die mensen verder niemand besmetten. We noemen de pati¨ent die de ziekte introduceerde generatie 0, de individuen die door generatie 0 zijn besmet generatie 1, de individuen die door generatie 1 zijn besmet generatie 2, enz. Als we de kans op een kleine uitbraak in het geval dat we beginnen met ´e´en besmettelijk individu z noemen, dan kunnen we een wiskundige vergelijking voor z opstellen. Dit doen we door te kijken naar wat alle mogelijkheden na generatie 1 zijn. De uitbraak kan ook al uitsterven v´o´or generatie 1, wanneer generatie 0 niemand besmet. Deze kans noteren we met P (0). Als het individu uit generatie 0 precies ´e´en persoon besmet (met kans P (1)), dan is er alleen een kleine uitbraak als dit individu in generatie 1 geen grote uitbraak veroorzaakt. De kans op een kleine uitbraak wanneer we begonnen met ´e´en besmettelijk individu hadden we z genoemd. De uitbraak kan dus ook klein blijven wanneer er ´e´en persoon in generatie 1 is. De kans dat dit gebeurt is: P (1) × z. Als het individu uit generatie 0 precies twee personen besmet (met kans P (2)), dan moeten beide individuen in generatie 1 geen grote uitbraak veroorzaken. De kans dat dit gebeurt is z voor het eerste individu en z voor het tweede individu. De kans dat beide individuen geen grote uitbraak veroorzaken is daarom z 2 . De uitbraak kan dus ook klein blijven wanneer er 2 personen in generatie 1 zijn. De kans dat dit gebeurt is: P (2) × z 2 . Dit zijn alle mogelijkheden omdat in ons voorbeeld een persoon slechts 0, 1 of 2 mensen kon besmetten. Deze analyse geeft ons een vergelijkingen voor z: z = P (0) + P (1) × z + P (2) × z 2 = 0.2 + 0.3z + 0.5z 2 Als we deze kwadratische vergelijking met 10 vermenigvuldigen vinden we: 10z = 2 + 3z + 5z 2 ⇒ 5z 2 − 7z + 2 = 0 ⇒ 5(z − 1)(z − 2/5) = 0 Deze vergelijking heeft 2 oplossingen: z = 0.4 en z = 1. De kleinste oplossing is de oplossing waarin we ge¨ınteresseerd zijn. Dit kun je wiskundig laten zien, maar hier 26

volstaan we met de opmerking dat als R0 > 1, de ziekte voldoende besmettelijk is om een grote uitbraak te veroorzaken. De kans z op een kleine uitbraak zal dan kleiner zijn dan 1. In dit voorbeeld is de kans 40% dat de ziekte uitdooft voordat er sprake is van een grote uitbraak, wanneer we beginnen met ´e´en besmettelijk individu. We beschouwen nu het algemene geval. Stel P (i) is de kans dat een besmettelijk individu i mensen besmet als al zijn/haar contacten vatbaar zijn (zoals het geval is in het begin van de epidemie). De kans z op een kleine uitbraak voldoet dan aan de vergelijking: z = P (0) + P (1) × z + P (2) × z 2 + P (3) × z 3 + . . . =

∞ X

P (i)z i

i=0

De rechterkant van de vergelijking wordt wel de genererende functie van de kansen P (0), P (1), P (2), . . . genoemd. Deze genererende functie wordt vaak weergegeven als g(z). De kans z op een kleine uitbraak voldoet dan aan de vergelijking: z = g(z) Je kunt nu laten zien dat deze vergelijking alleen een oplossing tussen 0 en 1 heeft als R0 > 1. Als R0 ≤ 1, dan is z = 1 de enige oplossing6 waarvoor de oplossing een kans is, d.w.z., dat de oplossing minstens 0 is en maximaal 1.

C

Duur van de besmettelijke periode

In de hoofdtekst hebben we aangenomen dat elke pati¨ent een kans α per tijdseenheid heeft om zijn/haar besmettelijkheid te verliezen en dat de pati¨ent een constante besmettelijkheid gedurende zijn of haar besmettelijke periode heeft. Door deze aannamen kunnen we uitrekenen wat de kans P (τ ) is dat een besmette pati¨ent een tijdstip τ na besmetting nog steeds besmettelijk is. Opgave C.1. Wat is P (0)? De differentiaalvergelijking voor P (τ ) wordt gegeven door: d P (τ ) = −αP (τ ) dτ Opgave C.2. a. Waarom staat P (τ ) aan de rechterkant van de differentiaalvergelijking? 6

Details zijn te vinden in het boek: Mathematical Tools for Understanding Infectious Disease Dynamics. Odo Diekmann, Hans Heesterbeek, Tom Britton.

27

b. Los de differentiaalvergelijking op en schets P (τ ). Omdat we hadden aangenomen dat een pati¨ent een constante besmettelijkheid heeft gedurende zijn/haar besmettelijk periode, is P (τ ) evenredig met de verwachte besmettelijkheid van een individu op een tijdstip τ na besmetting. Opgave C.3. Hoe ziet de verwachte besmettelijkheid P (τ ) er denk je uit voor een ebola-pati¨ent of een grieppati¨ent?

28