HYPOGLEKEMIE_BINNENWERK_148 x 210 (A5) 4-4 13-11-12 10:12 Pagina 11
WAT IS HYPOGLYKEMIE?
1.1 Inleiding Philip Cryer, een vooraanstaand Amerikaans diabetoloog, heeft aangetoond en beschreven dat hypoglykemie de belangrijkste belemmering vormt in het bereiken van een goede metabole controle. Naast dit ernstige probleem geeft hypoglykemie ook op z’n minst ongemak. Bovendien kan zij tot ernstige morbiditeit, en zelfs tot mortaliteit leiden. Ook leidt een enkele hypoglykemische reactie tot een verstoring in de verdediging tegen een volgende hypoglykemie, zowel ten aanzien van de fysiologische reacties als ten aanzien van het gedrag van de betrokken patiënt. Daarmee is de weg geopend voor een vicieuze cirkel waarin een enkele hypoglykemische reactie leidt tot een verhoogd risico op een volgende hypoglykemie. Ten slotte draagt hypoglykemie uit angst voor een volgende hypoglykemie bij aan de instandhouding van hyperglykemie waardoor de bestrijding van microvasculaire en macrovasculaire complicaties wordt belemmerd. Om de hierboven beschreven redenen wordt in geen enkele richtlijn een normale glykemische controle nagestreefd. In de NHG-standaard wordt een streefHbA1c van < 53 mmol/mol (7%) geadviseerd, ondanks het feit dat normalisering van de hyperglykemie tot verdere afname van complicaties zou leiden. Met andere woorden: de dreiging van hypoglykemie belemmert de vaststelling van de streefwaarden.
11
INLEIDING
1
HYPOGLEKEMIE_BINNENWERK_148 x 210 (A5) 4-4 13-11-12 10:12 Pagina 12
1.2 Wat is het probleem van hypoglykemie op fysiologisch niveau? De hersenen hebben specifiek glucose nodig om adequaat te kunnen functioneren. Ondanks grote variaties in inname en verbruik van glucose blijft de plasmaglucosespiegel normaliter binnen zeer nauwe grenzen (4-8 mmol/l). Deze grenzen moeten zo nauwkeurig mogelijk worden gehandhaafd, omdat de continue beschikbaarheid van glucose voor de hersenen noodzakelijk is. De hersenen kunnen immers glucose niet opslaan en evenmin aanmaken in perioden van ‘glucosetekort’. Om die reden komt hypoglykemie in principe dan ook niet voor, tenzij medicatie wordt gebruikt die de plasmaglucoseconcentratie kan verlagen, in het bijzonder insuline en insulinesecretagogen (SU-derivaten). Hypoglykemie bij diabetespatiënten is het gevolg van de combinatie van een relatief of absoluut overschot aan insuline (exogeen of endogeen) in combinatie met een gestoorde verdediging tegen hypoglykemie door defecten in de tegenregulatie en/of door belemmering in het nemen van adequate gedragsmaatregelen. Patiënten met type 1 diabetes mellitus zijn voor de regulering van hun glucosehuishouding volledig afhankelijk van exogeen toegediende insuline. Voor de meeste patiënten met type 2 diabetes mellitus geldt dat zij aanvankelijk, in het begin van hun ziekte, nog voldoende (of juist veel) insuline zelf kunnen produceren, maar dat naarmate hun ziekte vordert in de tijd, ook zij afhankelijk worden van exogeen toegediende insuline. In de beginfase van type 2 diabetes vormen naast de leefstijlmaatregelen metformine en SU-derivaten nog steeds de hoeksteen van de behandeling.
1.3 Hoe vaak komt hypoglykemie eigenlijk voor in de dagelijkse praktijk? De meeste kennis over hypoglykemie en diabetes betreft patiënten met type 1 diabetes. Lange tijd is gedacht dat hypoglykemie bij patiënten met type 2 diabetes niet zo’n groot probleem was. Daarom werd de meeste aandacht tijdens wetenschappelijke studies gericht op patiënten met type 1 diabetes.
12
WAT IS HYPOGLYKEMIE
1
HYPOGLEKEMIE_BINNENWERK_148 x 210 (A5) 4-4 13-11-12 10:12 Pagina 13
Door methodologische verschillen variëren de prevalentiecijfers in de literatuur aanzienlijk. Een van de methodologische problemen is dat hypoglykemie aanwezig kan zijn zonder dat zij als zodanig wordt herkend. Dat kan het gevolg zijn van het ontbreken van symptomen in geval van unawareness voor hypoglykemie, maar ook doordat symptomen vaak aspecifiek zijn en daarom niet herkend worden als onderdeel van de hypoglykemie. Het kan bijvoorbeeld voorkomen dat een hongergevoel om vier uur ’s middags niet wordt (h)erkend als een uiting van hypoglykemie, maar gewoon als een middagdipje wordt beschouwd. Om die reden is de schatting van de prevalentiecijfers van hypoglykemie vaak een onderschatting. Zelfs als symptomen wel worden herkend als passend bij hypoglykemie, worden ze meestal tijdens een spreekuurbezoek niet door de patiënt gemeld, omdat hij het allang vergeten is en het geen indruk heeft gemaakt of dat de patiënt het beschouwt als een logisch gevolg van de behandeling. Vanzelfsprekend zal de patiënt zich de ernstige hypo’s die veel dramatischer verlopen, zeker als hulp van anderen nodig is geweest om eruit te komen, wel herinneren en dit melden aan de arts. Toch kan gesteld worden dat onderzoeken naar hypoglykemie die op een prospectieve wijze zijn uitgevoerd resultaten opleveren die betrouwbaarder zijn dan retrospectieve studies. Gemiddeld heeft een patiënt met type 1 diabetes twee symptomatische episoden per week en één ernstige episode per jaar, met alle gevolgen van dien. Geschat wordt dat een patiënt met type 1 diabetes 10% van de tijd een plasmaglucoseconcentratie < 2,8 mmol/l heeft, en dan vooral ’s nachts tijdens de slaap.
Tabel 1.1 Incidentie hypoglykemie in type 1 diabetes mellitus • asymptomatisch
10% van de tijd 2,8-3,3 mmol/l
• symptomatisch
2x per week
• ernstig
1x per jaar
2-4% van alle diabetespatiënten (type 1 en 2) overlijden door hypoglykemie (bron: U.K. Hypoglycemia Study Group. Risk of hypoglycemia in types 1 and 2 diabetes: effects of treatment modalities and their duration. Diabetologia 2007.)
13
HOE VAAK KOMT HYPOGLYKEMIE EIGENLIJK VOOR IN DE DAGELIJKSE PRAKTIJK?
HYPOGLEKEMIE_BINNENWERK_148 x 210 (A5) 4-4 13-11-12 10:12 Pagina 14
Ondanks het feit dat de kennis over de behandeling van diabetes is toegenomen en diverse technische ontwikkelingen hebben plaatsgevonden, zowel in nieuwe soorten insuline als in toedienings- en meetapparatuur, kan er nog steeds geen afname van de prevalentiecijfers van hypoglykemie worden geconstateerd. Ook recente studies hebben aangetoond dat de prevalentie van hypoglykemie onveranderd blijft ten opzichte van vroegere metingen. In een recente studie lijkt er wel een relatie te bestaan tussen de duur van insulinetherapie en het risico op het ontstaan van ernstige hypoglykemie bij patiënten met type 2 diabetes: patiënten die < 5 jaar insuline gebruiken, hadden gemiddeld 1 ernstige hypoglykemie per jaar, terwijl patiënten die > 15 jaar insuline gebruiken gemiddeld > 3 ernstige hypo’s per jaar hebben. Gemiddeld genomen komt hypoglykemie bij patiënten met type 2 diabetes mellitus minder vaak voor dan bij type 1 diabetes mellitus. Voor patiënten met type 2 diabetes neemt het risico op hypoglykemie toe met de ziekteduur. Als vergelijkbare patiënten uit beide groepen echter worden vergeleken, blijkt de prevalentie van hypoglykemie gelijk te zijn voor de patiënten die even lang insuline gebruiken! Als men patiënten met type 2 diabetes mellitus die korter dan 2 jaar insuline gebruiken vergelijkt met patiënten die langer dan 5 jaar insuline gebruiken, blijken de prevalentiepercentages van ernstige hypoglykemie 7 en 25,5 respectievelijk zijn, of anders gesteld 0,10 en 0,70 per patiënt jaar. In het begin van insulinetherapie is het risico op hypoglykemie voor patiënten met type 2 diabetes dus nog relatief laag, maar dat neemt enorm toe naarmate de ziekte vordert. Die toename is zo hoog dat de prevalentie zelfs vergelijkbaar is met die van patiënten met type 1 diabetes. Een fraaie prospectieve studie werd in 2005 uitgevoerd door Donelly et al. Hij vond een prevalentie van hypoglykemie en van ernstige hypoglykemie bij patiënten met type 1 diabetes van 43 en 1,15 per patiënt jaar respectievelijk, en voor patiënten met type 2 diabetes van 16 en 0,35 per patiënt jaar. Kortom: bij patiënten met type 2 diabetes was de prevalentie van hypoglykemie gemiddeld ongeveer een derde ten opzichte van patiënten met type 1 diabetes. Andere studies toonden aan dat ernstige hypoglykemie, dus met de noodzaak tot professionele hulp, bij patiënten met type 2 diabetes varieerde van 40-100% ten opzichte van patiënten met type 1 diabetes.
14
WAT IS HYPOGLYKEMIE
1
HYPOGLEKEMIE_BINNENWERK_148 x 210 (A5) 4-4 13-11-12 10:12 Pagina 15
Ondanks het feit dat hypoglykemie gemiddeld minder vaak voorkomt bij patiënten met type 2 diabetes, is hypoglykemie toch een groot medisch probleem. 95% van de diabetes patiënten heeft type 2 diabetes. Van die groep patiënten worden de meesten na verloop van tijd afhankelijk van exogene insulinetoediening, de grootste boosdoener met betrekking tot hypoglykemie.
1.4 De gevolgen van hypoglykemie Hypoglykemie heeft gevolgen op de korte termijn, maar ook op de lange(re) termijn. 1.4.1 Kortetermijngevolgen Tot de kortetermijngevolgen behoren vanzelfsprekend de symptomen die direct het gevolg zijn van de hypoglykemie zelf. Een ander direct gevolg is de bevinding dat een enkele hypoglykemische reactie tot het ontstaan van unawareness voor hypoglykemie leidt in de weken die volgen. Zelfs coma en de dood kunnen directe kortetermijngevolgen van hypoglykemie zijn. 1.4.2 Langetermijngevolgen Doordat hypoglykemie een belemmering vormt voor het bereiken van een goede metabole controle, draagt zij bij aan het ontstaan van microvasculaire complicaties en macrovasculaire complicaties op de lange termijn. 1.4.3 Mortaliteit Hypoglykemie kan dus overlijden tot gevolg hebben. Vanzelfsprekend is het niet eenvoudig om postmortem met zekerheid vast te stellen of hypoglykemie nu de directe oorzaak van overlijden is geweest. Daarom wordt vermoed dat er een onderschatting plaatsvindt van het optreden van de dood door hypoglykemie. Toch is in oudere studies geschat dat 2-4% van patiënten die worden behandeld met insuline sterven als gevolg van hypoglykemie. Meer recente studies hebben schattingen van 7-10% van overlijden als gevolg van hypoglykemie bij patiënten met type 1 diabetes mellitus aangetoond. Voor patiënten met type 2 diabetes mellitus zijn prevalentiepercentages variërend tot
15
DE GEVOLGEN VAN HYPOGLYKEMIE
HYPOGLEKEMIE_BINNENWERK_148 x 210 (A5) 4-4 13-11-12 10:12 Pagina 16
10% opgegeven, afhankelijk onder andere van de behandelwijze. Het betreft patiënten die met SU- derivaten of insuline worden behandeld. Veel patiënten met type 2 diabetes mellitus zijn cardiovasculair gecompromitteerd. Hoewel hypoglykemie weliswaar minder vaak voorkomt bij patiënten met type 2 diabetes mellitus, zijn dit wel de patiënten die vaak hartproblemen hebben. Hypoglykemie kan tot veranderingen in de geleiding van elektrische impulsen in het hart leiden, waardoor onder andere het QT- interval wordt verlengd. Deze veranderingen in de geleiding ontstaan door de prikkeling van het sympathische zenuwstelsel onder invloed van hypoglykemie. Een tweede reactie op hypoglykemie is dat de gevoeligheid van de baroreceptorreflex afneemt, wat is geassocieerd met ventriculaire ritmestoornissen, met plotse dood als mogelijk gevolg. Langdurige ernstige hypoglykemie kan tot hersendood leiden. In de meeste gevallen is het echter niet volledig duidelijk waarom de dood is ingetreden. Intensieve glucoseregulatie en mortaliteit Door een spraakmakende studie van Van den Berghe et al. waarin werd aangetoond dat intensieve glucoseregulatie van patiënten op de intensive care (ic) tot een afname leidde van morbiditeit, mortaliteit, ligduur en beademingsduur, werden deze patiënten wereldwijd intensief behandeld voor een strikte glucoseregulatie. Dit leidde onlosmakelijk tot iatrogene inductie van hypoglykemie. Hoewel een toename van mortaliteit door hypoglykemie wel werd erkend als risicofactor, maar in deze groep patiënten nooit duidelijk is aangetoond, zijn de vermeende voordelen van intensieve glucoseregulatie ook nooit bevestigd door andere onderzoekers. Om die reden wordt nu afgezien van al te strikte glucoseregulatie op de ic. In de ACCORD-studie werd intensieve glucoseregulatie vergeleken met conservatievere glucoseregulatie bij meer dan 10.000 patiënten met type 2 diabetes mellitus en een hoog cardiovasculair risico. Aangetoond werd dat na gemiddeld 3 jaar en 4 maanden de mortaliteit in de intensief behandelde groep hoger was (257 vs. 203 overleden patiënten). Om die reden werd de studie voortijdig gestaakt. Er is en wordt veel gediscussieerd over waarom de mortaliteit in de intensief behandelde groep significant hoger was. Het kan gebaseerd zijn op toeval, immers in andere grote vergelijkbare studies werd dit verschil niet gevonden. De toename zou echter ook het gevolg kunnen zijn geweest van
16
WAT IS HYPOGLYKEMIE
1
HYPOGLEKEMIE_BINNENWERK_148 x 210 (A5) 4-4 13-11-12 10:12 Pagina 17
oorzaken anders dan glucoseregulatie, zoals toename van gewicht, of van verschillen in medicatie. Toch kan ook de mogelijkheid van dood als gevolg van hypoglykemie niet worden uitgesloten. Ook in deze studie werd natuurlijk niet tijdens of vlak voor ieder overlijden nog een plasmaglucoseconcentratie gemeten. Een direct verband tussen hypoglykemie en overlijden kan dus moeilijk aangetoond worden, maar een dergelijk verband wordt wel als mogelijkheid beschouwd. Immers, het HbA1c in de intensief behandelde groep was essentieel lager, en dat gaat automatisch gepaard met een toename van hypoglykemie, terwijl hypoglykemie gepaard gaat met een toename van mortaliteit. Kortom: ondanks het feit dat er geen direct bewijs in de ACCORD-studie werd gevonden dat hypoglykemie de oorzaak van de toegenomen mortaliteit is, kan het evenmin worden uitgesloten dat hypoglykemie niet de oorzaak is. In een andere grote studie, de VADT-studie, met een vergelijking tussen intensieve en conservatieve glucoseregulatie bij patiënten met type 2 diabetes mellitus, werd achteraf aangetoond dat recidiverende hypoglykemie in die studie de belangrijkste risicofactor was voor cardiovasculaire mortaliteit, meer dan roken of een cardiovasculair belaste voorgeschiedenis.
17
DE GEVOLGEN VAN HYPOGLYKEMIE
