Waar wij trots op zijn

Waar wij trots op zijn de ontdekkingen van 2012

1

Faculteit der Wiskunde & Natuurwetenschappen

2

Colofon Tekst: Nienke Beitema, Barry van der Meer, Willy van Strien, Anouck Vrouwe, Bruno van Wayenburg. Redactie: Geert de Snoo, Jos van den Broek, Ron van Veen. Eindredactie: Marjolein van Schoonhoven. Foto’s: Peter van Evert, Steve Choy (foto Elke Krekels), Tiffany Knight (foto Marthe Walvoort). Vormgeving: Ratio Design. Druk: De Bink Leiden. Oplage: 15.500. Met dank aan de Hortus botanicus Leiden, in het bijzonder Paul Kessler voor open stellen van de Hortus botanicus voor het maken van de foto’s van de genomineerden voor de ‘Ontdekker van het jaar 2012’. Copyright: Faculteit der Wiskunde en Natuurwetenschappen, Universiteit Leiden. Niets uit deze uitgave mag worden gekopieerd of overgenomen zonder schriftelijke toestemming van de Faculteit der Wiskunde en Natuurwetenschappen. Verzoeken daartoe kunnen worden gericht aan [email protected]

Inhoud De Faculteit der Wiskunde en Natuurwetenschappen, een faculteit om te leren kennen C.J. Kok prijzen en de facultaire onderwijsprijs Waar wij trots op zijn in 2012 C.J. Kok publieksprijs Genomineerde ‘Ontdekkers van het jaar 2012’  MATTEO BROGI De onzichtbare atmosfeer van planeten onthullen SENSE JAN VAN DER MOLEN Een molecuul als elektrische stroomdraad MARKUS HEYDENREICH Inzoomen op het omslagpunt ARNO KNOBBE De computer ziet meer MARTHE WALVOORT Feilloos moeilijke suikers maken ELKE KREKELS De juiste dosering voor de kleintjes EWA SNAAR-JAGALSKA Immuuncellen helpen de uitzaaiing van kanker STEFANO CUCURACHI Rekenen aan herrie VINCENT MERCKX Laag bij de grond C.J. Kok juryprijs Genomineerde proefschriften 2012 Proefschrift van het jaar 2011 & de voordrachten van 2012 Suggesties voor onder de kerstboom

4 5 6 9 11 15 19 23 27 31 35 39 43

47 48 50

3

De Faculteit der Wiskunde en Natuurwetenschappen, een faculteit om te leren kennen

4

De Faculteit der Wiskunde en Natuurwetenschappen van de Universiteit Leiden wil excelleren in het onderzoek en onderwijs van onze disciplines: sterrenkunde, natuurkunde, wiskunde, informatica, scheikunde, bio-farmaceutische wetenschappen, biologie en milieuwetenschappen. Onze criteria bij de keuze van wetenschappelijk onderzoek zijn wetenschappelijke ‘impact’, technologische innovatie en maatschappelijke relevantie. Om zichtbaarheid te geven aan onze onderzoek- en onderwijs­ activiteiten heeft de faculteit haar activiteiten geconcentreerd rond twee grote en herkenbare profileringsgebieden: ‘Funda­ mentals of science’ en ‘Bioscience: the science base of health’. Deze profileringsgebieden doorkruisen de traditionele grenzen tussen vakgebieden. Ze bieden kansen voor fundamenteel top­ onderzoek en sluiten aan bij maatschappelijke vraagstukken. Met een excellente onderzoeksomgeving en high tech onderzoeksfaciliteiten, in een faculteitsbrede Graduate School of Science, beogen wij toptalent uit binnen- en buitenland naar Leiden te trekken. In de afgelopen jaren is het aantal studenten binnen onze faculteit gegroeid. De intensieve samenwerking met het middelbaar onder­w ijs in de regio is erop gericht om de studenteninstroom op bachelorniveau verder te laten toenemen. Door verdere internationalisering verwachten we het aantal masterstudenten en PhD-studenten in de faculteit te verhogen. Docenten en studenten zetten zich samen in voor een vergroting van het studiesucces. Onze opleidingen kenmerken zich door een sterke verwevenheid van onderzoek en onderwijs. We richten ons op het uitdagen van

talenten van studenten, hen te inspireren en te verbazen en op te leiden tot de wetenschappers van morgen, die breed inzetbaar zijn in de maatschappij. Wij zijn trots op de prestaties van onze medewerkers en de lange lijst met onderscheidingen en prijzen die de faculteit in het afgelopen jaar op haar naam kon schrijven. Zij bevestigen onze koers en geven invulling aan onze strategie. Zonder de inzet van al onze medewerkers en studenten zou deze lijst niet kunnen bestaan. En de lijst wordt nog groter, er komen er nog minimaal drie bij: de ‘Ontdekker van het jaar 2012’, de prijs voor het beste proefschrift 2012 en de facultaire onderwijsprijs 2012. De prijs voor de ‘Ontdekker van het jaar’ is een publieksprijs. De medewerkers en studenten van de faculteit bepalen wie de prijs wint. U gaat toch ook stemmen? www.science.leidenuniv.nl/ontdekkervanhetjaar

Het bestuur van de Faculteit der Wiskunde en Natuurwetenschappen, Geert de Snoo, Edgar Groenen, Gert Jan van Helden en Rob van Wijk

C.J. Kok prijzen en de facultaire onderwijsprijs C.J. Kok-fonds

Onderwijsprijs

Het C.J. Kok-fonds is gevormd uit het vermogen van de heer C.J. Kok, biologiedocent uit Den Haag die een warm hart had voor de bètawetenschappen. Bij zijn overlijden in 1965 liet hij de Universiteit Leiden als enige en algehele erfgenaam achter. Vanuit zijn erfenis is het C.J. Kok-fonds opgericht. In zijn testament bepaalde de heer Kok dat zowel de Faculteit der Geneeskunde als de Faculteit der Wiskunde en Natuurwetenschappen jaarlijks in de gelegenheid worden gesteld om vanuit de opbrengst van het fonds, prestatiebeloningen uit te reiken aan diegenen die blijk hebben gegeven van ‘een uitgesproken grote begaafdheid voor mathematische of medische problemen’. In het testament is ook opgenomen dat de beoordeling van de prestaties op zuiver wetenschappelijke gronden moet berusten én dat er daarbij geen onderscheid gemaakt mag worden in verband met ‘rang, stand, ras, landaard, afkomst, verwantschap en dergelijke’.

Onderzoek en onderwijs zijn in onze faculteit nauw verweven. Wij geloven dat monodisciplinair opleiden en multidisciplinair samenwerken onze studenten de competenties meegeeft die zij nodig hebben om de wetenschappers van morgen te kunnen worden. Excellent onderwijs is daarbij van onschatbare waarde. Onderzoek kunnen vertalen naar een onderwijsprogramma en jonge mensen enthousiasmeren voor de wetenschap is van groot belang bij de ontwikkeling van een nieuwe generatie succesvolle en gedreven (bèta)wetenschappers. De faculteit reikt om die reden naast de C.J. Kok prijzen ook jaarlijks de onderwijsprijs uit, een initiatief vanuit de studenten. De studenten uit de opleidings­ commissies nomineren de docenten. De jury, bestaande uit de voorzitters van de studieverenigingen en de assessor van het faculteitsbestuur, toetst vervolgens elke docent op drie criteria: kwalitatief, innovatief en interdisciplinair onderwijs. De studenten motiveren hun voordracht op basis van deze criteria met een korte presentatie. De jury bezoekt vervolgens zo nodig één of meer colleges en draagt op basis van haar bevindingen een docent voor. Dit jaar zijn voor de onderwijsprijs genomineerd: Peter Lindenburg (BFW), Tom de Jong (Biologie), Jeroen Codée (MSc Chemistry), Esther van der Voet (MSc Industrial Ecology), Rudy van Vliet (Informatica), Maarten de Smit (BSc LST), Alexander Gultyaev (MSc LST), Edgar Blokhuis (BSc MST), Anna Achúcarro (Natuurkunde), Frans van Lunteren (Sterrenkunde) en Onno van Gaans (Wiskunde).

C.J. Kok prijzen De faculteit W&N reikt jaarlijks twee C.J. Kok prijzen uit: de C.J. Kok publieksprijs, ook wel de prijs voor de “Ontdekker van het jaar” genoemd en de C.J. Kok juryprijs, de prijs voor het beste proefschrift van het afgelopen jaar. Alle instituten van de faculteit worden in de gelegenheid gesteld om voor beide prijzen een kandidaat voor te dragen. De winnaar van de publieksprijs wordt gekozen door stemming van alle medewerkers en studenten, de winnaar van de juryprijs wordt bepaald door een door de faculteit samengestelde jury. Deze jury bestaat in 2012 uit de hoogleraren: Bert Peletier (wiskunde), Gerard Nienhuis (natuurkunde), Marcelus Ubbink (chemie), Ad IJzerman (farmacologie) en Johan Memelink (biologie).

Alle drie de prijzen worden uitgereikt op de jaarlijkse nieuwjaarsreceptie van de faculteit.

5

Waar wij trots op zijn in 2012

Prijzen / eerbetoon

6

• Mila Schipper (student wiskunde), Martijn Oei (student natuurkunde), Jennifer Jochems (student informatica), Jacob van Hengst en Marenka Brussee (Molecular Science en Technology), en Anne-Floor de Kanter en Colin Stok (Life Science and Technology) ontvingen de Jong Talent aanmoe­ digingsprijs van de Koninklijke Hollandsche Maatschappij der Wetenschappen. • Wouter Bruins (student Biologie) ontving met “In Ovo” de aanmoedigingsprijs van de Herman Wijffels innovatieprijs. • Bas van Opheusden (student Natuurkunde) ontving de Janneke Fruin-Helb beurs van het LUF International Study Fund (LISF) • A nnabelle Kok (studente Biologie) ontving de LISF prijs. • Joost Frenken (LION) ontving de FOM Valorisatie Prijs 2012. • David Font (CML) ontving de Environmental Sciences Research Prize van de Environmental Scientists Association of Catalonia. • Team iSPEX (Sterrewacht) ontving de juryprijs van de Acade­ mische Jaarprijs. • A nton Akhmerov (LION) ontving FOM Natuurkunde Proefschrift Prijs. • Freek Vonk (IBL) ontving van NWO en KNAW de Eurekaprijs voor wetenschapscommunicatie. • Wouter Bruins (student Biologie) ontving met zijn partners Pieter van Boheemen en Jelmer Cnossen 40.000 euro in een innovatiewedstrijd van de Vodafone Foundation. •X  ander Tielens (Sterrewacht) ontving de Spinozapremie. •M  arc Koper (LIC) ontving de Hellmut Fischer Medal van de German Society for Chemical Technology and Biotechnology. •M  artina Vijver (CML) ontving de Rob Faasen Wisseltrofee.

• Hermen Overkleeft (LIC) ontving Friedrich Wilhelm Bessel Research Award. • Wiskundemeisjes Ionica Smeets en Jeanine Daems (MI) ontvingen de Zilveren Tulp. • Peter Kes (LION) werd benoemd tot Ridder in de Orde van de Nederlandse Leeuw. • Gerrit de Leeuw (IBL) benoemd tot lid van de orde van Oranje Nassau. • Ewine van Dishoeck (Sterrewacht) ontving de Prijs Akademiehoogleraren van de KNAW. • Evert van Nieuwenburg (student natuurkunde) werd geselecteerd voor de Lindau Ontmoetingsdagen met Nobel­prijswinnaars. • George Miley (Sterrewacht) werd benoemd tot Ridder in de Orde van de Nederlandse Leeuw. • Evert van Nieuwenburg (student natuurkunde) ontving de Hendrik Casimir-prijs. • Rali Genova, Martijn Hoedelmans, Michael Kaldenbach, en Christos Liotis (studenten ICT in Business) waren met hun team de winnaar van de Strictly-for-Business Challenge. • Sarah Herms (student Industrial Ecology) ontving de Leidse Universitaire Scriptieprijs. • Rob Verpoorte (IBL) ontving een eredoctoraat van de Univer­siteit van Uppsala in Zweden. • A nton Akhmerov ( LION) ontving de Gratama Wetenschapsprijs van het Leids Universiteits Fonds. • Laura Heitman (LACDR) werd genomineerd voor de LSr Onderwijsprijs.

• Simon Portegies Zwart (Sterrewacht) was samen met een internationaal consortium de winnaar van de ‘sustainability prize in the Enlighten Your Research 3 (EYR3) competition’. • Ingrid Odegard (CML) ontving de Stans prijs. • Jan Slikkerveer (NHN en LEAD) ontving samen met Loek Vredevoogd de Satya Karya Bhaki Padjadjaran onderscheiding van de Universitas Padjadjaran te Bandun Indonesië. • A nton Akhmerov (LION) ontving de Juryprijs en de Publieksprijs van de C.J. Kokfonds. • Maurijn van der Zee (IBL) was de Docent van het jaar.

Benoemingen • Lukas van Vliet (Cell Observatory) werd benoemd tot hoog­leraar Meerdimensionale beeldanalyse. • Niek Doelman (Sterrewacht) werd benoemd tot hoogleraar Control for Astronomy Instruments. • Ruud Berger (LACDR) werd benoemd tot hoogleraar Metabolism-based Systems Diagnostics. • Ignas Snellen (Sterrewacht)werd benoemd tot hoogleraar Observationele Astrofysica. • Joost Batenburg (MI) werd benoemd tot hoogleraar Discrete Wiskunde en Tomografie. • Paul van der Werf (Sterrewacht) werd benoemd tot hoogleraar Extragalactische Astrofysica. • Huib Ovaa (LIC) werd benoemd tot hoogleraar Chemical Biology of post-translational protein modification. • Gideon Kersten (LACDR) werd benoemd tot hoogleraar Vaccine Delivery.

• Koos Burggraaf (LACDR) werd benoemd tot hoogleraar Translationele Geneesmiddelenontwikkeling. • Aad van der Vaart (MI) benoemd tot hoogleraar Stochastiek. • Christoph Keller (Sterrewacht) werd benoemd tot hoogleraar Experimental Astrophysics. • Ewine van Dishoeck (Sterrewacht)werd benoemd tot Faculteitshoogleraar van de Universiteit Leiden. • Eddy van der Meijden werd benoemd tot directeur van het Centrum voor Milieuwetenschappen Leiden(CML). • Geert de Snoo (CML) werd benoemd tot decaan van de faculteit W&N. • Huub Röttgering (Sterrewacht) werd benoemd tot Weten­ schappelijk Directeur van de Leidse Sterrewacht. • Hans Tanke (LUMC) werd benoemd tot directeur van het Cell Observatory. • René Kleijn (CML) werd benoemd tot Opleidingsdirecteur van de MSc opleiding Industrial Ecology. • Johan Memelink (IBL) werd benoemd tot Opleidingsdirecteur van de BSc opleiding Biologie en de MSc opleiding Biology. • Ewine van Dishoeck (Sterrewacht) werd benoemd in het gebiedsbestuur Exacte Wetenschappen van NWO. • A lexander Tielens (Sterrewacht) en Jan Zaanen (LION) werden benoemd tot lid van de KNAW. • Marijke Haverkorn (Sterrewacht) werd benoemd tot lid van De Jonge Academie van de KNAW.

7

Subsidies

8

• Carlo Beenhakker (LION) ontving samen met twee collega’s van de TU Delft een ERC Synergy Grant van 15 MEuro. • Ad IJzerman (LACDR) ontving een subsidie van 20 MEuro van Europe’s Innovative Medicines Initiative (IMI) om samen met Bayer Healthcare een internationaal consortium te starten ten behoeve van onderzoek naar het optimaliseren van de ontwikkeling van nieuwe geneesmiddelen. • Martin van Hecke, Vincenzo Vitelli, Sense Jan van der Molen, Jan van Ruitenbeek en John van Noort (LION) zijn betrokken bij drie van de vijf nieuwe onderzoeksprogramma’s die worden gesubsidieerd door de FOM. • Carlo Beenakker, Joost Frenken en Michel Orrit (LION) ontvingen met collega’s van de TU Delft een Zwaartekracht­ subsidie van NWO van 35.9 MEuro voor het voorstel “Frontiers of Nanoscience”. • Carlo Beenakker en Jan Zaanen (LION) ontvingen met collega’s van de Universiteit van Amsterdam en de Universiteit Utrecht een Zwaartekrachtsubsidie van 18.3 MEuro voor het voorstel: “Delta-Institute for Theoretical Physics: Matter at all Scales”. • Het LIC was een van de aanvragers van drie door NWO toegekende subsidies uit het Graduate Programme voor de onderzoekscholen: Netherlands Research School of Chemical Biology, het Netherlands Institute for Catalysis Research en de Holland Research School of Molecular Chemistry. • Shardul Paricharak (LACDR) ontving een NWO Mozaïekbeurs. • Joke Bouwstra (LACDR) ontving een STW subsidie van 1.1. MEuro.

• Marcellus Ubbink (LIC) ontving een NWO-groot subsidie van 3 MEuro. • Lisa Becking (CML) Gerbrand van der Heden-van Noort (LIC) en Freek Vonk (IBL) ontvingen een Rubicon subsidie. • Marcellus Ubbink (LIC) was een van de aanvragers van een door NWO toegekende National Roadmap subsidie van 18.5 MEuro. • Koen Kuijken en Paul van der Werf (Sterrewacht) ontvingen NWO subsidies van totaal 1.5 MEuro. • Gijs van der Marel (LIC) ontving een NWO-Middelgroot subsidie. • Aad van der Vaart (MI) ontving een ERC-Advanced grant van de EU. • Martin van Hecke (LION) en Ignas Snellen ontvingen een NWO VICI subsidie. • Sylvestre Bonnet (LIC), Ronald van Luijk (MI) Vincenzo Vitelli LION) ontvingen een NWO VIDI subsidie. • Jeroen Bussmann (IBL), Irene Groot (LION), Haili Hu (Sterrewacht) en David Sobral (Sterrewacht) ontvingen een NWO VENI subsidie.

C.J. Kok publieksprijs Genomineerde ‘Ontdekkers van het jaar 2012’

Matteo Brogi

Sense Jan van der Molen

Markus Heydenreich

Sterrewacht Leiden

Leids Instituut voor Onderzoek in de Natuurkunde

Mathematisch Instituut

9

Arno Knobbe

Marthe Walvoort

Elke Krekels

Leiden Institute of Advanced Computer Science

Leids Instituut voor Chemisch Onderzoek

Leiden Amsterdam Center for Drug Research

Ewa Snaar-Jagalska

Stefano Cucurachi

Vincent Merckx

Instituut Biologie Leiden

Centrum voor Milieu­­weten­schappen Leiden

Nationaal Herbarium Nederland

10

De Italiaanse promovendus Matteo Brogi is werkzaam bij de Leidse Sterrenwacht. Hij groeide op in het zuiden van Toscane en studeerde natuurkunde en astrofysica aan de universiteit van Pisa. Sinds 2010 doet hij in Leiden onderzoek aan de atmosfeer van planeten buiten ons zonnestelsel, in de onderzoeksgroep van prof. Ignas Snellen. Brogi haalde deze zomer het tijdschrift Nature met een nieuwe methode om de atmosfeer van een exoplaneet te karakteriseren.

Matteo Brogi Sterrewacht Leiden

De onzichtbare atmosfeer van planeten onthullen Om tijdens je promotieonderzoek het toonaangevende tijdschrift Nature te halen is weinigen gegeven. Astrofysicus Matteo Brogi slaagde erin, met een nieuwe methode om de atmosfeer van verre planeten te kunnen bestuderen. Een methode met potentie om leven elders in het heelal te vinden. Van kinds af aan tuurde Matteo Brogi al naar de sterrenhemel. Kijkend door zijn telescoop raakte hij gefascineerd door datgene wat zich ver van onze aarde moest bevinden. Een studie astrofysica in zijn geboorteland Italië leidde ertoe dat het bestuderen van het heelal inmiddels zijn werk is geworden. “Al is het met de enorme telescopen van tegenwoordig niet makkelijk om nog steeds het gevoel van de afstanden tot de sterren te ervaren, het werk zelf vind ik ook erg leuk”, aldus Brogi. De Leidse promovendus richt zich op planeten die zich buiten ons zonnestelsel bevinden, zogenoemde exoplaneten. Sinds de eerste in 1995 werd gevonden, tonen telescopen en satellieten ze aan de lopende band aan. Inmiddels nadert het aantal de duizend. Deze planeten draaien om andere sterren als de zon, vaak op tientallen tot honderden lichtjaren afstand van de aarde. Al tijdens zijn studie ontdekte Brogi dat hij niet zozeer nieuwe exoplaneten hoefde te vinden, maar liever de atmosfeer van zulke planeten wilde onderzoeken. Daarmee hoopt hij dichterbij een antwoord te komen op die ultieme vraag of leven buiten de aarde mogelijk is. “De atmosfeer is van belang om te bepalen of een planeet bewoonbaar is”, zegt Brogi. “Uiteindelijk willen we weten hoe ons zonnestelsel past in het grote plaatje van het heelal.

Hoe zeldzaam is onze aarde? Is er leven elders in het heelal?” Nu is het bestuderen van een exoplaneet – laat staan de atmosfeer hiervan – niet simpelweg een kwestie van door de telescoop kijken. “De planeet en zijn moederster staan door hun grote afstand voor ons zo dichtbij elkaar dat de planeet niet te onderscheiden is van het licht van de ster”, legt Brogi uit. “Het bestaan van exoplaneten wordt daarom altijd indirect aangetoond, bijvoorbeeld door de invloed van hun zwaartekracht op de ster, of omdat ze voor de ster langs bewegen en een deel van het licht blokkeren.” Tot voor kort was zo’n ‘planeetovergang’ de enige manier om de atmosfeer van een exoplaneet te onderzoeken. Op het moment dat de planeet voor de ster langs beweegt, absorbeert de atmosfeer een deel van het licht afkomstig van de ster. Het licht dat de telescopen opvangen bevat zodoende een soort vingerafdruk van de planeet, op basis waarvan astronomen kunnen bepalen uit welke moleculen de atmosfeer is opgebouwd. De meerderheid van de exoplaneten beweegt echter niet vanaf de aarde gezien voor zijn ster langs. Voor zulke planeten was het lang onmogelijk de atmosfeer te bestuderen. Brogi heeft, samen met een internationaal team van astronomen, hier verandering in gebracht. Ze ontwikkelden een methode om met een telescoop vanaf de aarde, de Very Large Telescope (VLT) in Chili, de atmos­ feer van één van de eerste gevonden exoplaneten, τ Boötis b (uitgesproken als tau boo-ootis bee) te karakteriseren. In juni beschreven ze hun ontdekking in het prestigieuze blad Nature.

11

Matteo Brogi

“De truc is om uit het licht dat je opvangt te ontcijferen welk deel van de planeet komt en niet afkomstig is van de ster”, aldus Brogi. “Ik zoek dus iets in het licht wat met de ster mee beweegt, maar niet hetzelfde beweegt als de ster.” Hij maakt daarbij gebruik van het dopplereffect, waarbij de kleur van het licht verandert omdat de lichtbron beweegt. Net als dat de toonhoogte van een sirene verandert als een ambulance passeert. “De handtekening van de planeet in het licht kun je zien verschuiven in het spectrum”, aldus Brogi.

12

De bedoeling is dus om alles wat statisch is aan de waarnemingen – wat dus in opeenvolgende genomen metingen van de telescoop niet veranderd – weg te filteren. Vervolgens wordt datgene wat overblijft ‘gefinetuned’ aan modellen. “We hebben gekeken naar het molecuul koolmonoxide (CO)”, zegt Brogi. “Daarvan kunnen we goed modelleren waar we lijnen in het spectrum moeten vinden, bijvoorbeeld bij welke temperatuur. Dus was het een kwestie van eindeloos proberen tot de modellen overeenkwamen met de data.” Met als gevolg dat Brogi en zijn collega’s van de planeet τ Boötis b konden vertellen hoeveel koolmonoxide in diens atmosfeer bevond en hoe de temperatuur op verschillende hoogtes veranderde. Iets waarover ruim tien jaar onder wetenschappers onenigheid was. Bovendien konden ze uit de beweging van de planeet de omloopsnelheid rond de ster bepalen, en vervolgens de massa van de planeet en de hoek waartegen we vanuit de aarde tegen de baan van de planeet aankijken. “Mensen geloofden niet dat dit met zo’n zwak signaal te zien was”, glundert Brogi. De plaatjes in de publicatie onderstrepen de uitdaging: het signaal van de planeet is met het blote oog vrijwel niet te onderscheiden van de achtergrond. Zelf twijfelde Brogi er niet aan dat het zou lukken. “Toen mijn begeleider Ignas Snellen voor het eerst de methode uitlegde was ik direct positief, ik had er vertrouwen in. We hebben de methode eerst met succes getest

op een planeet die voor zijn ster langs beweegt, dus waarvan de eigenschappen al bekend waren. Toch was het een spannend moment toen ik voor het eerst naar de data ging kijken. Er was een kleine kans dat het niet zou lukken.” Nu het voor koolmonoxide werkt is het volgens Brogi zaak om de methode uit te breiden voor andere moleculen. Zelf onderzoekt hij nu de toepasbaarheid voor zuurstof, een element dat, aangetoond in een atmosfeer, kan duiden op de aanwezigheid van leven. Brogi denkt dan ook dat deze methode de potentie heeft om de zoektocht naar leven elders in het heelal te versnellen. “Een aantal ruimtemissies die waren gepland om naar leven te zoeken zijn door de crisis geschrapt. Wij laten zien dat je nu ook vanaf de grond kunt kijken. Met de volgende generatie telescopen kunnen we wellicht al binnen 25 tot 30 jaar een serieuze aanwijzing voor leven vinden.” Dat deze methode uitgerekend in Leiden tot stand is gekomen kan geen toeval zijn. Leiden heeft een uitstekende reputatie in de astronomie. “Ik denk wat Leiden sterk maakt is de manier van samenwerken, het internationale karakter en de sociale omgeving”, zegt Brogi. Met name dat laatste is hem goed bevallen toen hij naar Nederland verhuisde. “Leiden is erg welkom voor nieuwe mensen, er is veel nadruk op het sociale karakter. Mensen waren zeer open en vriendelijk en onze afdeling heeft veel sociale activiteiten. Ik vind het belangrijk dat je naast je werk ook andere interesses met je collega’s kunt delen.” Barry van der Meer

De omgeving van de moederster van de exoplaneet Tau Boötis b Deze foto van het hemel gebied rond de ster Tau Boötis is opgebouwd uit opnamen van de Digitized Sky Survey 2. De ster zelf, die helder genoeg is om met het blote oog waarneembaar te zijn, staat in het midden. De stralen en gekleurde cirkels rond de ster zijn artefacten van de gebruikte telescoop en fotografische plaat en zijn dus niet echt. De exoplaneet Tau Boötis b draait in een nauwe baan om de ster en is op deze foto niet te zien. Het licht van de planeet is pas onlangs rechtstreeks waargenomen met de VLT. Bron: ESO/Digitized Sky Survey 2

English summary Is there life elsewhere in the universe? An answer to this question might be found by studying the atmosphere of an exoplanet, a planet outside our own Solar System. Until recently an exoplanet had to pass in front of, or ‘transit’, its parent star to be able to examine the atmosphere. Astrophysicist Matteo Brogi used a clever, new technique to characterize the atmosphere of an exoplanet that does not transit. From the faint signal of the planet he deduced the amount of carbon monoxide in the atmosphere. This way, it might be possible someday to find extraterrestrial life.

13

14

Sense Jan van der Molen (1972) studeerde natuurkunde in Groningen en promoveerde in 2002 aan de VU Amsterdam. Na aanstellingen in Groningen en Zwitserland startte hij in 2007 zijn eigen onderzoeksgroep aan het Leids Instituut voor Onderzoek in de Natuurkunde (LION). Hij bestudeert ladingstransport door moleculen en kreeg daarvoor in 2009 een prestigieuze VIDI-beurs van NWO. Hij vertaalt zijn onderzoek graag naar een breder publiek, onder meer via het Junior Science Lab en het pre-university college.

Sense Jan van der Molen

Leids Instituut voor Onderzoek in de Natuurkunde

Een molecuul als elektrische stroomdraad Sense Jan van der Molen onderzoekt wat er gebeurt als je heel kleine moleculen gebruikt als stroomdraadjes. Hij liet zien dat de kwantummechanica daarbij een bijzondere rol speelt, zelfs bij kamertemperatuur. Zijn onderzoek levert niet alleen nieuwe kennis op, maar heeft in de toekomst wellicht ook nuttige toepassingen. Voor leken zijn ze niet te bevatten: de wetten van de kwantum­ mechanica. Die stellen onder meer dat een deeltje op twee verschillende plekken tegelijk kan zijn. Dat elektronen in een ringetje tegelijkertijd twee kanten op kunnen lopen. Dat iets tegelijkertijd de waarden 0 en 1 kan hebben. Dat licht zowel uit deeltjes als uit golven bestaat. Kortom, een verzameling mystieke fenomenen die nauwelijks te begrijpen zijn. “Maar ze zijn wél natuurkundig te bewijzen”, zegt Sense Jan van der Molen, associate professor natuurkunde. “Het is alleen de kunst om daarvoor de juiste experimenten te verzinnen.” Van der Molen onderzoekt hoe afzonderlijke moleculen stroom geleiden. Dat doet hij door ze aan twee kanten vast te maken aan een geleidend contactpunt en daar vervolgens spanning overheen te zetten. Dat is gemakkelijker gezegd dan gedaan: het is gepriegel op nanometerschaal. “Het leuke daarvan is”, zegt Van der Molen, “dat je zo natuurkunde en scheikunde samenbrengt. De scheikunde van de moleculen, en de natuurkunde van de theorie en de experimenten.” Van der Molen en zijn promovendus Constant Guédon wisten aan te tonen dat moleculen zelfs bij kamertemperatuur een bijzondere vorm van kwantummechanisch gedrag kunnen vertonen. In dikkere draden treden zulke kwantum­ effecten alleen op bij extreem lage temperaturen.

De fysici voeren hun experimenten uit met organische moleculen die daarvoor speciaal zijn gemaakt door de Groningse chemici Hennie Valkenier en Kees Hummelen. Het gaat om ketens die een aantal benzeenringen bevatten. Benzeen is een zeshoekige verbinding van koolstofatomen die een deel van hun elektronen met elkaar delen. Juist die laatste eigenschap is interessant voor experimenteel natuurkundigen. Van der Molen: “Die gedeelde elektronen zijn vrij om te bewegen. De vraag is: betekent dat dan ook een goede geleiding? En in hoeverre gedraagt zo’n systeem zich dan volgens de wetten van de kwantummechanica?” De logische vervolgvraag is of je de stroom door een molecuul ook kunt manipuleren, zegt Van der Molen, zodat je moleculaire minischakelaars kunt maken. “Schakelaars die aan- en uitgaan wanneer het systeem heen en weer switcht tussen een geleidende en een niet-geleidende vorm”, legt hij uit. “Een schakelaar van één nanometer groot is een droom van ons vakgebied. Je zou een supercomputer kunnen maken met een enorm aantal schakelaars en geheugenelementjes. Een chip met een enorme informatiedichtheid. En het mooie is: zulke moleculen zijn heel goedkoop.” Maar er is wel een probleem, relativeert hij meteen: zo’n chip moet natuurlijk een aantal jaren mee gaan. En dat is lastig met zulke afzonderlijke moleculen: die gaan los zitten, verschuiven, of ze vallen uit elkaar onder invloed van zuurstof. Zulke praktische problemen zijn niet zozeer iets waar hij zich zelf mee bezig houdt, zegt Van der Molen: “Wij creëren mogelijkheden waar anderen op kunnen voortborduren. Zo’n chip is misschien wat ambitieus, maar je kunt bijvoorbeeld ook denken aan sensoren die reageren op zuurgraad of op licht.”

15

Sense Jan van der Molen

Terug naar de kwantummechanica. Die stelt dat elektronen zich – evenals licht – soms gedragen als deeltjes en soms als golven – afhankelijk van welk experiment je uitvoert. “Je kunt bewijzen dat iets een golf is door de ene golf te laten uitdoven door een andere”, zegt Van der Molen. “Als twee golven precies tegen elkaar in werken, zodat de ene net omhoog gaat terwijl de andere net omlaag gaat, dan doven ze elkaar precies uit en is het totaal nul. Dat noemen we ‘destructieve kwantuminterferentie’. Wij hebben laten zien dat dit effect ook optreedt bij een elektrische stroom in een molecuul.”

16

Dat ging zo: samen met de Groningse collega’s ontwierpen de Leidse fysici verschillende soorten geleidende moleculen, allemaal ketens. Sommige zijn onvertakt en andere hebben aan beide kanten een zijgroep. Het idee is dat alle elektronen in het eerste geval gewoon rechtdoor kunnen lopen, maar dat een deel in het tweede geval een omweg zal nemen via een van de zijtakken. Van der Molen: “Het principe is dat twee golfjes ontspringen uit hetzelfde punt, elkaar dan even ontlopen, en later weer bij elkaar komen. Als ze daarbij een verschillende afstand afleggen, dan gaat hun ‘trilling’ uit elkaar lopen. Bij een bepaald weglengteverschil zullen ze elkaar perfect uitdoven. Dan haalt geen enkel elektron de overkant. Als je dat waarneemt, dan bewijs je dat elektronen zich gedragen als een golf.” De onderzoekers vergeleken verschillende moleculen wat betreft hun elektrische geleiding. Daarbij brachten ze de relatie in kaart tussen spanning en geleiding. “Als een molecuul met zijketens een veel lagere geleiding geeft dan het controlemolecuul, dus dezelfde keten maar dan zonder zijtakken, en als je dan ook nog eens een sterk afwijkend verband ziet tussen spanning en geleiding”, stelt Van der Molen, “dan heb je sterke aanwijzingen dat er sprake is van kwantuminterferentie. Zo konden we het bewijsmateriaal samenstellen uit allemaal kleine stukjes informatie, en samen kloppen ze perfect.”

Van der Molen wil in de nabije toekomst ook andere moleculen ‘doormeten’, bijvoorbeeld met grotere of juist kleinere circuits. “We zijn heel benieuwd hoe kwantummechanisch een molecuul zich nog gedraagt bij een bepaalde grootte”, zegt hij. “En verder willen we kijken naar het thermo-elektrisch effect. Dat is dat je een elektrische spanning opwekt door middel van een temperatuurverschil.” In feite is dat het omgekeerde van wat een koelkast doet. Die gebruikt elektriciteit om een temperatuurverschil te creëren. “In een systeem met kwantuminterferentie geeft een klein temperatuurverschil al een groot spanningsverschil”, zegt Van der Molen. “Dat kan uiteindelijk totaal nieuwe toepassingen opleveren. En die zijn heel wat dichterbij dan een supercomputer met schakelaars ter grootte van één molecuul.” Nienke Beitema

Versimpelde weergave van kwantuminterferentie. Voor kruisgeconjugeerde moleculen (rechts) kan een elektrongolf meerdere paden nemen: recht door het molecuul (rood) of via de zijgroepen (blauw). De golfjes zijn in tegenfase als ze elkaar weer ontmoeten en doven elkaar uit. Dit leidt tot een lage elektrische geleiding. Voor lineair geconjugeerde moleculen (links) is er maar één pad.

English summary Sense Jan van der Molen is associate professor at the Leiden Institute of Physics. He studies the electrical conductivity of single molecules. Due to their small size, these molecules behave in accordance with the laws of quantum mechanics. These postulate, among other things, that electrons sometimes behave like waves. Van der Molen and his colleagues were the first to show the occurrence at room temperature of ‘destructive quantum interference’: the phenomenon that electron waves with a certain phase difference cancel each other out. This phase difference resulted from the smart design of their molecular ‘electric wires’.

17

18

Markus Heydenreich (1976) studeerde aan de TU Berlin en raakte geïnteresseerd in kansrekening en de natuurkundige toepassing daarvan: statistische mechanica. Hij kwam naar het Eindhovense stochastiek-instituut Eurandom om te promoveerden, en was postdoc aan de VU in Amsterdam. Inmiddels is hij Universitair Docent met een Veni-beurs in het vakgebied kansrekening.

Markus Heydenreich Mathematisch Instituut

Inzoomen op het omslagpunt Wiskundige Markus Heydenreich onderzoekt kritisch gedrag, het abrupte omslaan van de eigenschappen van natuurkundige systemen, die te vinden zijn in systemen van magneten tot woestijnen. Hij liet zien hoe een random walk, een dronkemanswandeling waarbij steeds willekeurige straten ingeslagen worden, eruit komt te zien als er steeds meer straten afgesloten worden. Aan de rand van de woestijn staat een een bos. De wortels van de bomen houden vruchtbare grond vast, en daarmee ook water. Eens per jaar vallen er zaden die kunnen uitgroeien tot een nieuwe boom. Dan rukt het bos op. Maar in de woestijn waait de wind, die vruchtbare grond wegblaast, en die het water doet verdampen. De bomen kunnen ook verdorren, en dan rukt de woestijn op. Wie wint er, de woestijn of het bos? “Voor ons is dat dezelfde vraag als hoe ziektes zich verspreiden, hoe materialen magnetisch worden, en hoever water binnendringt in de kanaaltjes van een poreuze baksteen”, zegt wiskundige Markus Heydenreich. In zijn eenvoudigste, abstracte, wiskundige variant ziet dat er zo uit, laat hij zien met hulp van een schaakbord-achtig lijnenrooster. “Die lijnen zijn de kanaaltjes in een baksteen. De vraag is: als je nu de baksteen in het water legt, loopt hij dan vol, of dringt het water niet door in het binnenste?” Als alle kanaaltjes water doorlaten, loopt de poreuze steen natuurlijk vol: het binnenste van de steen is net zo goed bereikbaar als Central Park in het rechthoekige stratenrooster van New York. “Maar vervolgens ga je lijnstukjes willekeurig

weghalen, steeds met een bepaalde kans.” Kruispunten veranderen in driesprongen, doorgaande wegen of zelfs dood­ lopende wegen. Het binnenste van de steen wordt steeds slechter bereikbaar. Heydenreich: “Dan is er, als je doorgaat met schrappen, een punt waarop er een omslag is, en het rooster uiteenvalt in losse clusters: het kritische punt.” Voor een steen met maar twee dimensies ligt dat punt bij een schrapkans van 50 procent. Daaronder loopt hij vol, daarboven niet.

19 Heydenreichs eigen onderzoek gaat over nóg een natuurkundig geïnspireerde toevoeging in dit systeem: de random walk. “Stel, je loopt rond op zo’n rooster, en bij elke stap beslis je willekeurig waar je heen gaat: noord, zuid, oost of west.” Op een volledig rooster, dus zonder weggehakte lijnstukjes, breidt het afgelegde pad zich traag maar gestaag uit als een inktvlek. Bijna letterlijk, want als je het rooster steeds kleiner maakt, en de random walk navenant langer gaat duren, lijkt de vorm van het afgelegde pad steeds meer op het verspreiden van inkt in water. In de natuurkunde heet het onderliggende proces, verklaard door Albert Einstein, de Brownse beweging. Maar het wordt pas écht interessant als je de beschikbare routes voor de random walker uit gaat dunnen, door weer lijnstukjes wille­keurig weg te halen. Dan zijn er steeds minder routes mogelijk. Heydenreich: “Aanvankelijk lijkt de random walk dan nog steeds op Brownse beweging, met wat veranderde parameters. Tot je op het kritieke punt komt. Mijn onderzoeksvraag was: wat gebeurt er dan? Je krijgt een heel ander gedrag, dat is zeker.”

Markus Heydenreich

“Eén vraag over dat gedrag is bijvoorbeeld: hoe lang doet de random walker erover om uit een bol met een bepaalde straal te breken als je in het midden begint?” Dat antwoord was al gegeven door de wiskundigen Gady Kozma en Asaf Nachmias voor een ‘intrinsieke bol’. “Dat is een bol die wordt bepaald door de straal te meten langs alle toegestane paden.” Kozma en Nachmias bepaalden dat de uittredingstijd dan evenredig is met de straal tot de derde macht. Hoe groter de bol, hoe langer het duurt voordat een random walker eruit zwerft.

20

Maar Heydenreich onderzocht, samen met collega’s Remco van der Hofstad, en Tim Hulshof, het gedrag voor een ‘extrinsieke bol’. “Dat is een bol waarvan de straal niet gemeten wordt langs de toegestane paden, maar over het onderliggende rooster waarop geen paden geschrapt zijn.” Verrassend genoeg was toen de uittreedtijd evenredig met de zesde macht van de straal, niet de derde. Heydenreich: “Dat is bijzonder om twee redenen: ten eerste omdat de uittreedtijd voor de intrinsieke en de extrinsieke bol verschillend is, iets wat je niet ziet als het systeem niet kritisch is. En ten tweede omdat beide getallen ook anders zijn dan in het niet-kritische geval. Dan is de uittreedtijd altijd evenredig met de tweede macht.” Het is resultaat, gepubliceerd op de preprint-server Arxiv, diept de bijzondere verschijnselen bij kritisch gedrag weer een stukje verder uit. Wel moet hij erbij zeggen dat de stelling van H, H, en H, zoals ze wel eens grappend genoemd worden, alleen geldt als het rooster meer dan 19-dimensionaal is. Heydenreich: “Vreemd genoeg rekenen systemen met hoge dimensies in deze tak van wiskunde het gemakkelijkst. Hogere dimensies zijn het slagveld waar we dingen bewijzen, daarna pas hoop je naar lagere dimensies te gaan, en dat is vaak veel moeilijker. Bij dimensies drie tot en met achttien weten we niet eens exact waar het kritisch punt ligt, en kunnen we vaak veel eenvoudigere vragen al niet beantwoorden.”

Op de vraag wat je hier nu mee kunt, heeft hij twee antwoorden klaar. “Het wiskundige antwoord is dat dit interessante structuren zijn, waarin bijzondere verschijnselen optreden. Zo zie je bij het kritische punt vaak self similarity: dezelfde verschijnselen op verschillende schalen”. Daarnaast is kritisch gedrag vaak lastig met computers te simuleren. “Op het kritische punt veranderen de eigenschappen van het systeem dramatisch, dus als je er met je getallen een heel klein beetje naast zit, kun je heel grote fouten maken. Daarom is het ook belangrijk om het analytisch, puur wiskundig te doorgronden.” Verder is kritisch gedrag sterk universeel: verschillende kritische systemen, van poreuze bakstenen tot oprukkende bossen, laten dezelfde verschijnselen zien. Heydenreichs andere antwoord op de nutsvraag heeft met die toepassingen te maken. “Neem die woestijn: naast factoren als droogte of temperatuur kan verwoestijning of oprukkend bos een eigen dynamiek krijgen, waarbij een extreem kleine verandering een complete omslag veroorzaakt. En dat zou weer kunnen betekenen dat je bijvoorbeeld iets hebt aan voortekenen van zo’n kritische omslag, bijvoorbeeld kale plekken op verschillende schalen, die de omslag aankondigen.” Heydenreich en collega’s zijn dan ook regelmatig in gesprek met geografen over een wiskundig model voor verwoestijning. Maar kritische verschijnselen steken ook de kop bij de verspreiding van infectieziektes, het magnetisch worden van materialen, of in het gedrag van polymeren. “Voor mij zijn de vragen in die gebieden in wezen dezelfde: de onderliggende modellen hebben dezelfde structuur”, zegt Heydenreich. “En daarom is kritisch gedrag is een van mijn grote interesses: ik wil dat heel graag beter begrijpen.” Bruno van Wayenburg

Het tweedimensionale rooster waarin alle lijnen met kans 1/2 zijn geschrapt. De random walk welke op het rode punt begint heeft naar 300 000 stappen alleen het blauwe deelrooster bezocht, alle zwarte lijnen zijn dan nog niet bezocht. Simulatie door Robert Fitzner

English summary Mathematician Markus Heydenreich (1976) investigates critical behaviour, sudden changes in properties of a physical system, when the underlying parameters have changed only minutely. Critical processes have been found in such diverse processes as the magnetisation of materials, desertification and the spreading of infectious diseases. Markus and two colleagues proved an essential aspect of random walk-processes linked to critical behavior, and published it in 2012.

21

22

Dr. Arno Knobbe is dataminer – iemand die met hulp van computers zinnige kennis kan halen uit grote hoeveelheden data. Hij is senior onderzoeker in de Data Mining-groep van het LIACS, het informatica-instituut van de Universiteit Leiden. Knobbe is groepsleider van tien promovendi, postdocs en programmeurs. Hij begon zijn carrière in het bedrijfsleven, als dataminer bij een IT-bedrijf. Daarna werkte hij als zelfstandig ondernemer, en rondde ondertussen in zijn eigen tijd een proefschrift af over data mining. Daarna werkte hij vier jaar als postdoc in Utrecht, waarna hij in 2009 overstapte naar Leiden.

Arno Knobbe

Leiden Institute of Advanced Computer Science

De computer ziet meer De computercode die hij ontwikkelt is onbegrijpelijk voor de leek, maar dataminer Arno Knobbe kan met praktijkvoorbeelden precies uitleggen wat die code kan. Frauderende artsen opsporen in declaratiegegevens van Achmea bijvoorbeeld, of een middeleeuws Facebook opbouwen aan de hand van verkoopakten. “De praktijk is ingewikkelder dan je kunt verzinnen.” “Toen ik op huizenjacht ging, heb ik een databankje gemaakt met alle beschikbare gegevens van interessante huizen. Dan zie je zo dat een extra slaapkamer ongeveer 40.000 euro kost en dat de huizenprijs afneemt als je verder van het station woont. Dat is de manier waarop je als dataminer naar de wereld kijkt”, lacht Arno Knobbe. Om op serieuze toon te vertellen over de databank van Canadese koophuizen, die hij voor zijn onderzoek gebruikt. “Die twintig huizen van mij had je zo nog kunnen overzien. Maar bij de databanken waar wij mee werken, gaat dat niet.” De Canadese databank bevat ruim 500 huizen met hun kenmerken, zoals verkoopprijs, perceelgrootte, aantal slaapkamers en badkamers en ga zo maar door. Bij elkaar een kluwen aan informatie. “Wij vragen ons af wat voor verbanden er in die onoverzichtelijke dataset verstopt zitten.” Knobbe werkt als onderzoeker en groepsleider bij het informatica-instituut LIACS. Zijn groep ontwikkelt methoden om relevante informatie uit een databrij te vissen. “Welke huizen het best verkoopbaar zijn bijvoorbeeld, of wat de beste beleggingsobjecten zijn.” De Leidse dataminers maken analyseprogramma’s die

zoeken naar ‘subgroepen, die afwijken van de rest van de dataset’. “Zo kan uit de analyse rollen dat huizen met een oprit, zoveel vierkante meter grond en twee badkamers geliefde objecten zijn.” Het gaat hem niet om die huizen zelf. Zijn groep werkt ook aan methoden voor fraudedetectie voor verzekeraar Achmea. “Daar komt dan met soortgelijke methoden een subgroep boven van tandartsen die opvallend vaak röntgenfoto’s of adviesgesprekken declareren.” Het werken met datasets uit de praktijk geeft zoveel inspiratie, vertelt hij. De ruwe werkelijkheid is ingewikkelder dan de verzonnen datasets waar onderzoekers hun methoden vaak op testen. Knobbe: “Een mooie theorie publiceren, met een fundamentele component, en dan als uitsmijter een mooie toepassing – daar houd ik van.” Zijn onderzoeksgroep is de laatste tijd hard gegroeid. De rol van groepsleider ligt hem goed, vertelt hij. “Zelf software ontwikkelen of stoeien met een mooie dataset is geweldig, dat heb ik als postdoc gedaan. Maar nu kan ik meerdere projecten doen, ik krijg meer voor elkaar. Soms ben ik wel jaloers op de postdocs en promovendi. Dan spotten ze: ‘laat eens zien of je het nog kan’. Gelukkig blijk ik het nog niet verleerd.” Knobbe legt uit dat de fundamentele onderzoeksvraag is hoe je in datasets de juiste, interessante subgroepen kan vinden. Neem weer die Canadese huizenmarkt. Banken of makelaars hebben niets aan zoekalgoritmen die aankomen met de subgroep ‘huizen met een keuken en minstens één slaapkamer’. Te groot en algemeen. Maar de subgroep ‘huizen van twee verdiepingen met een voordeur op het oosten, drie badkamers, een zwart dak

23

Arno Knobbe

en een zwembad’ is ook oninteressant. Te gedetailleerd. Of, zoals Knobbe formuleert: “Die subgroep is te klein om nog voorspellende waarde te hebben. Je wilt dat het algoritme uitkomt op een handjevol subgroepen, die je daadwerkelijk meer vertellen over de huizenmarkt.” De vraag is hoe complex je algoritme dan moet zijn. “Het model wordt niet steeds beter naarmate het complexer wordt. Er is een omslagpunt, waarna de prestaties weer afnemen. De kunst is dus om het punt te vinden waar het model maximaal presteert.”

24

Daarnaast is het belangrijk dat de analyse razendsnel gaat. “Een dag rekenen mag, maar niemand wil een jaar wachten. Vergelijk het met een immens landschap, dat je snel met slechts honderd mensen moet verkennen. Dan verspreid je de verkenners eerst netjes over het land. Stel dat een paar dan wat heuveltjes zien. Dan stuur je extra verkenners die kant op – misschien ligt er een gebergte. Zo doe je dat binnen datasets ook. Het zoekalgoritme vindt kleine afwijkingen ten opzichte van de omgeving. Die af­wijkingen pluist het uit.” Naast ‘subgroepen’ heeft Knobbe nog een interessegebied: de analyse van sensordata. Ook hier haalt hij inspiratie uit de praktijk. Samen met industriepartner Strukton en de Technische Universiteit Delft doet hij onderzoek naar de Hollandse Brug. In die verbindingsbrug tussen Flevoland en Noord-Holland zitten 145 sensoren om trillingen en temperatuur te meten. Met die sensoren zou je de veroudering van de brug in gaten kunnen houden. Maar hoe moet dat precies? Ook hier ontstaat een onoverzichtelijke berg data. Iedere trilling van iedere auto wordt in detail geregistreerd. Dat zijn een miljard metingen per dag, het hele jaar door. Knobbe laat meetgegevens zien van één dag. “Op het oog zie je in dit drukke piekenlandschap twee uitschieters, de ochtend- en avondspits. Andere trends vallen je niet op. Maar onze algoritmen splitsen deze gegevens op. Dan

komen er andere fenomenen boven, zoals een dag-nacht-ritme: de brug beweegt doordat hij opwarmt en afkoelt.” Technologiestichting STW gaf hem de financiering voor dit onderzoeksproject, dat nu twee jaar loopt en al meerdere publicaties heeft opgeleverd. “De ene dag praat ik over bruggen, de andere over middeleeuwse akten”, vertelt Knobbe. Sinds begin 2012 is hij betrokken bij een Engels onderzoeksproject naar middeleeuwse verkoopakten. “Bijvoorbeeld dat ene William, zoon van Mariot, land verkoopt aan Simon de Evesham. In een ander document is weer te vinden dat die Simon ook zaken doet met John de Esingwald.” De documenten geven inzicht in het zakelijk leven in die tijd. De historici in het project willen de sociale netwerken in kaart brengen – wie kende wie, wie was belangrijk? “Met de hand is dat een enorme puzzel. Dat ‘achternaam’ nog een vaag begrip was in de middeleeuwen maakt het extra moeilijk. John of York kan zijn naam zijn, maar ook een John die in York woont. Dat puzzelen resulteerde in een grote tafel vol briefjes met brokjes informatie.” Dat is dankzij project ChartEx voorbij. Knobbe maakt deel uit van de groep historici en informatici die geld krijgt uit de Digging into Data-Challenge, waarin ook NWO meedoet. Doel is om de kennis uit de informatica op andere terreinen in te zetten, bijvoorbeeld in de cultuursector. “Wij ontwikkelden de softare om de digitale versie van die tafel te maken; een doorzoekbaar diagram waarin met pijlen de relaties zijn aangegeven. Een soort Facebook van de middeleeuwen.” De historici in het project zijn dolenthousiast. Knobbe: “Ik vind het zo vanzelfsprekend wat er met datamining kan, maar voor hen is het een nieuwe wereld. Ze noemen het een game changer. Dat vind ik een eer.” Anouck Vrouwe

“Een netwerk van middeleeuwse zakelijke relaties.”

English summary Whether it concerns claim details of a large health insurance company, or sensor readings from a highway bridge, data miner Arno Knobbe from the Leiden Institute of Advanced Computer Science (LIACS) is not fazed. Just as long as the database is large and challenging, and he and his team can develop smart methods to extract useful knowledge from the big pile of data. This could be care givers that claim ‘inefficiently’, or simply how the bridge responds to sunshine. “I like to work with datasets from practice. This is often so much more complex than you could imagine. Recognizing the fundamental problems in such practical applications can lead to nice theoretical advances that are appreciated by the entire research field, not just by the insurance people or civil engineers.”

25

26

Marthe Walvoort (1983) haalde in 2007 haar MSc-diploma scheikunde aan de Universiteit Leiden. Na een extra onderzoeksperiode in Oxford keerde ze terug naar Leiden voor promotieonderzoek naar automatische synthese van suikers. Ze promoveerde in oktober 2012 cum laude. Sindsdien werkt ze als postdoc aan MIT in Boston (VS). Een fantastische plek om te wonen, vindt ze: hier werkt de crème de la crème van de wetenschap. ‘Als je naar een lezing gaat, dan zit je naast alle hotemetoten van je vakgebied.’

Marthe Walvoort

Leids Instituut voor Chemisch Onderzoek

Feilloos moeilijke suikers maken Marthe Walvoort ontwikkelde een methode om zeer gecom­ pliceerde suikerketens geautomatiseerd te maken – zelfs suikers die je op de traditionele manier niet kunt maken. Biomoleculen zijn net Lego: ze zijn opgebouwd uit losse bouw­ stenen. Dat bouwen gebeurt in levende organismen, maar chemici kunnen het ook in het lab. Vooral het maken van eiwit- en DNA-moleculen is tegenwoordig een routineklus. Voor suikers ligt dat anders: die zijn veel lastiger te synthetiseren. Chemicus Marthe Walvoort ontwikkelde een methode om zelfs de meest ingewikkelde suikerketens te maken – en dan ook nog geauto­ matiseerd, dus met behulp van een apparaat. “Chemici willen graag meer controle hebben over suikersynthese in het lab”, vertelt Walvoort, “want suikers spelen een belangrijke rol in de natuur. Als je hun functie goed wilt bestuderen, om uiteindelijk met die kennis iets nuttigs te doen, dan zul je die suikers in het lab moeten maken.” Suikers, zo vertelt Walvoort, zijn bijvoorbeeld een belangrijk bestanddeel in de celwand van bacteriën en schimmels. Daardoor zijn ze bepalend voor de interactie van deze micro-organismen met hun omgeving – en dus ook met het immuunsysteem van mensen die ermee besmet raken. “Als je de suikerketens van ziekteverwekkers kunt namaken”, schetst Walvoort, “dan kun je daarmee bijvoorbeeld iemands immuunsysteem aanzetten tot het maken van anti­ stoffen. Dan heb je de basis voor een vaccin.” Maar waarom zijn suikerketens zo lastig te maken? Walvoort: “Dat komt doordat ze een veel grotere verscheidenheid vertonen

dan DNA en eiwitten. DNA is opgebouwd uit maar vier ver­ schillende basen, en eiwitten uit maar twintig verschillende aminozuren – maar er is een enorme verscheidenheid aan suikerbouwstenen, die ook nog eens via vertakkingen aan elkaar vast kunnen zitten.” Het lastige is ook nog eens dat je die bouwstenen niet op een willekeurige manier aan elkaar kunt plakken. Het maakt uit welk gedeelte van de moleculen je aan elkaar koppelt, en ook wat hun onderlinge oriëntatie daarbij is. Als twee moleculen bijvoorbeeld zijn opgebouwd uit precies dezelfde atomen, maar ruimtelijk gezien elkaars spiegelbeeld zijn, dan hebben ze al andere chemische eigenschappen. Suikers in elkaar zetten is daarom van oudsher handwerk, vertelt Walvoort. Je past de bouwstenen chemisch zodanig aan dat je precies weet hoe ze in elkaar zullen vallen als je ze bij elkaar doet. “Om een nieuwe suiker te maken uit twee bouwstenen, moet je ervoor zorgen dat de ene bouwsteen een zijgroep verliest”, legt de chemicus uit. “Daardoor wordt die bouwsteen reactief en kan hij zich hechten aan de andere bouwsteen. Dit is wat we noemen een ‘suikerkoppeling’, en de belangrijkste reactie om als suikerchemicus onder controle te hebben.” Walvoort noemt een voorbeeld: een ester aan de suikerring heeft een grote invloed op het reactieve intermediair van een mannosesuiker, en zorgt er tegelijkertijd voor dat de tweede bouwsteen de eerste maar op één manier kan benaderen. Door met die parameters te schuiven, kun je in theorie allerlei gewenste suikercombinaties maken – maar het precisiewerk was tot nu toe nog niet te automatiseren. Walvoort: “Het was vaak een

27

Marthe Walvoort

kwestie van twee suikers bij elkaar gooien en hopen dat ze goed koppelen.”

28

De nieuwe, geautomatiseerde methode maakt de synthese nu een stuk efficiënter. “We gebruiken een omgebouwde eiwit­ synthesizer”, vertelt ze. “Dat is de charme van ons apparaat: het is echt een prototype met allerlei slangen eraan.” De kern van de techniek is dat de chemici in de vloeistof in het reactievat een zogeheten vaste drager plaatsen. In dit geval is dat een bolletje van polystyreen, dat is bedekt met aanhechtingsplaatsen voor suikers. Tijdens een aantal reactierondes worden daar één voor één nieuwe bouwstenen aan vastgekoppeld. Na elke ronde spoelt de overgebleven vloeistof met losse bouwstenen weg, terwijl het bolletje – bedekt met steeds langer wordende suikerketens – achterblijft in het reactievat. Dat hele proces verloopt geautomatiseerd en is heel nauwkeurig te sturen. “De temperatuur is tijdens de reacties cruciaal”, zegt Walvoort. “Bij kamertemperatuur blijven de bouwstenen namelijk niet lang genoeg reactief. Je wilt de koppeling dus laten plaatsvinden bij -40 °C. Maar een andere stap in het proces moet juist plaatsvinden bij +40 °C. Dat snelle switchen, daar moet het apparaat wel tegen bestand zijn. En het hele proces moet ook nog eens plaatsvinden zonder dat er lucht bij komt.” Maar, benadrukt Walvoort, het vernieuwende van haar onderzoek zit hem niet in het ontwikkelen van het apparaat. Het gaat om wat zij en haar collega’s er vervolgens mee deden. “Wij zijn de eersten die deze techniek optimaal hebben gebruikt”, vertelt ze. “We zijn er bijvoorbeeld in geslaagd om suikers te maken van wel vijftien bouwstenen lang – en we hadden zelfs nog wel even kunnen doorgaan. Dat was niet snel gelukt met conventionele suikersynthese, want daarbij is de efficiëntie van de reacties nooit hoog genoeg. Met zo’n bolletje kun je reacties laten plaatsvinden bij veel hogere concentraties.”

Bovendien liet Walvoort zien dat deze methode bij uitstek geschikt is om een specifieke, extreem lastige binding tussen twee suikers te maken. Die binding, tussen twee mannosemoleculen, zorgt ervoor dat de suikers allemaal in hetzelfde ruimtelijke vlak liggen, in plaats van dat er een bocht in de keten zit. Dergelijke complexe mannoseketens vind je onder meer in de celwand van een beruchte ziekteverwekkende bacterie, maar in het lab zijn ze heel lastig te maken. Walvoort was de eerste die erin slaagde die binding automatisch te maken, en dan nog wel twaalf keer in één mannoseketen. “Nu we weten hoe je die binding automatisch en efficiënt kunt maken”, zegt Walvoort, “kunnen onderzoekers specifiek gaan kijken naar de effecten van die bacteriële suikerketen op het immuunsysteem. En vervolgens wellicht een manier bedenken om daarop in te grijpen.” De methode is nu geautomatiseerd, maar de voorbereiding ervan blijft een kwestie van handwerk, benadrukt Walvoort. “Eerst moet je nadenken over welke bouwstenen je nodig hebt”, somt ze op. “Welke zijgroepen zijn handig? Die bouwstenen maak je met de hand. Je moet precies op de goede plek de juiste groepen eraan hangen, en dat doe je door de juiste stoffen onder de juiste omstandigheden bij elkaar te brengen. Bij elke reactiestap moet je controleren of je de gewenste bouwstenen in handen hebt.” Maar wat is dan de meerwaarde van de automatische synthesizer, als het voorwerk zo intensief blijft? “Dat we nu langere en moeilijkere suikers kunnen maken”, antwoordt Walvoort. “En daarmee komen allerlei nieuwe toepassingen in zicht. Dat is wat ik zo mooi vind aan dit werk. Iets creëren uit het niets – het is gewoon verslavend.” Nienke Beitema

29

English summary As opposed to the synthesis of DNA and proteins, the production of natural carbohydrates remains a daunting task for chemists. Owing to the large variety of saccharides – especially those found in bacteria and fungi – their syntheses are far from straightforward. Marthe Walvoort devoted herself to the construction of bacterial sugar chains, which can be used in the development of vaccines, and managed to synthesize some of the longest complex oligosaccharides known to date. Using cleverly designed sugar building blocks and a modified peptide synthesizer, she created carbohydrates of up to fifteen building blocks long. This successful campaign opens up the way to automated carbohydrate synthesis.

De complexe suikerketens die voorkomen op de celwand van bacteriën zijn voor chemici een grote uitdaging om te maken in het lab. Walvoort is er nu ingeslaagd om met behulp van een geoptimaliseerde mannosebouwsteen (linksboven), een polystyreen bolletje (rechtsboven) en een prototype synthesizer (foto links) de langste suikerketen te maken zoals die voorkomt op de bacterie Pseudomonas aeruginosa (foto rechts).

30

Bijna op het laatste nippertje besloot Elke Krekels (1981) om niet medicijnen te gaan studeren in Leiden, maar Bio-Farmaceutische Wetenschappen. Toch verdween de oude wens om arts te worden niet helemaal. Ze ging daarom onderzoek doen dat nauw verbonden is aan de kliniek. Ze promoveerde in Leiden en is nu postdoc in Uppsala.

Elke Krekels

Leiden ACADEMIC Center for Drug Research

De juiste dosering voor de kleintjes Dat artsen aan kinderen een lagere dosis geneesmiddelen moeten voorschrijven dan aan volwassenen is logisch, maar niemand weet goed hoeveel minder. Kinderen zijn niet alleen kleiner, maar hun lichaam gaat ook anders met geneesmiddelen om; het breekt ze bijvoorbeeld langzamer af. Het is heel lastig om te meten hoe snel de afbraak bij kinderen verloopt. Maar met speciale statistische technieken kon Elke Krekels dat wel halen uit medische gegevens. Daarmee stelde ze een doseeradvies op voor morfine; dezelfde methode is toepasbaar op een aantal andere medicijnen. Elke Krekels kan met recht trots zijn op haar ontdekking. Die is eigenlijk nogal onthutsend: baby’s die morfine nodig hebben na een operatie krijgen doorgaans een hogere dosis dan nodig is, soms zelfs de dubbele hoeveelheid. En peuters krijgen juist te weinig. Krekels verwacht dan ook dat de doseervoorschriften die zij ontwikkelde snel worden opgepakt als haar publicatie daarover eenmaal is verschenen. Na haar studie Bio-Farmaceutische Wetenschappen kon ze terecht op een gezamenlijke promotieplaats van de universiteiten van Leiden en Rotterdam. De opdracht was om uit te zoeken hoe artsen geneesmiddelen voor baby’s en peuters moeten doseren; tot de baby’s behoorden ook kinderen die te vroeg geboren zijn. Het ging in de eerste plaats om morfine. De kinderen krijgen dat om pijn te bestrijden, maar het effect verschilt nogal. Krekels: “Je zou willen dat de doseervoorschriften voor deze kleintjes aan dezelfde eisen voldoen als die voor volwassenen. Maar er bestaan nog geen goed onderbouwde doseervoorschriften voor jonge kinderen. Men moet afgaan op wat volwassenen krijgen, terwijl kinderen heel anders op medicijnen reageren.”

Dat verschil zit hem niet zozeer in wat het medicijn in het lichaam doet, maar in wat het lichaam met het medicijn doet, legt ze uit. Een ingenomen of toegediend medicijn wordt omgezet in een andere stof of afgebroken. Daarvan hangt af in welke concentratie de werkzame stof in het bloed zit en die concentratie bepaalt hoe sterk de werking is. De juiste dosis is die hoeveelheid waarbij de gewenste concentratie ontstaat. Vooral de snelheid waarmee een geneesmiddel wordt afgebroken is van belang voor de bloedspiegel. De afbraaksnelheid in het volwassen lichaam kunnen onderzoekers makkelijk bepalen. Ze geven patiënten en gezonde vrijwilligers het middel in verschillende doses, prikken van tijd tot tijd bloed en bepalen de concentratie daarin. Maar bij jonge kinderen kunnen ze dat om ethische redenen niet doen en het zou ook lastig zijn om vaak een buisje bloed af te nemen. En juist de afbraaksnelheid blijkt bij kinderen heel anders te zijn dan bij volwassenen. Krekels wilde toch de afbraaksnelheid van morfine bepalen bij baby’s en peuters. Nette, gestandaardiseerde metingen van morfineconcentraties in bloed waren dan wel niet beschikbaar, maar ze kon aan minder mooie gegevens komen. “We liftten mee met de behandeling van deze kinderen. Als ze morfine kregen, werd de dosis genoteerd. En bij elk kind werd wel een paar keer bloed geprikt; dat bloed konden wij gebruiken om de morfineconcentratie te meten.”

31

Elke Krekels

Zo kreeg ze een schat aan cijfermateriaal bijeen. Omdat het, oneerbiedig gezegd, een ongeregeld zooitje was, kon ze daar met traditionele methoden niet veel mee beginnen. Maar met moderne statistische technieken, zogenaamde populatie analyses, was er wel informatie uit te halen. Dat was echt iets voor haar: het gebruiken van geavanceerde statistische technieken om grote hoeveelheden gegevens te analyseren. Lekker wiskundig en dicht tegen de praktijk aan; ze werkte nauw samen met het Sophia Kinderziekenhuis van het Erasmus MC in Rotterdam. “Dat beviel me uitstekend”, zegt ze. “Ik heb ook vier maanden gewerkt in een ziekenhuis in Cincinnati. Het is leuk om artsen bezig te zien en ze te helpen als ze vragen hebben over medicijndosering.”

32 Dankzij de statistiek rolde er een model uit de gegevens dat netjes beschreef hoe de concentratie van morfine in het bloed van de kinderen in de loop van de tijd afnam, en daaruit kon Krekels de afbraaksnelheid afleiden. Dat wil zeggen: de gemiddelde afbraaksnelheid voor de hele groep, van 0 tot 3 jaar. Het model liet ook zien dat er grote variaties waren tussen de kinderen onderling. Dat verklaart de uit de praktijk bekende verschillen in het effect van morfine. Krekels wilde natuurlijk weten waar die variaties mee samenhangen. Dat bleek het lichaamsgewicht te zijn. “Met elke kilo die een kind groeit, wordt de afbraak sneller. Die toename is exponentieel, dat wil zeggen dat de afbraaksnelheid sneller toeneemt dan het gewicht. De afbraak verloopt bij kinderen die jonger zijn dan 10 dagen maar ongeveer half zo snel als bij kinderen die ouder zijn. Er komt op een gegeven moment wel een eind aan de toename, als de maximale afbraaksnelheid is bereikt. Maar dat gebeurt niet voor het vierde levensjaar, want wij zagen de snelheid alleen maar toenemen.” Vandaar de onverwachte ontdekking dat baby’s te veel morfine krijgen. Zij breken die stof langzamer af dan verwacht, waardoor

de concentratie in het bloed hoger is dan bedoeld. En dat is niet goed: de baby’s kunnen onder andere last krijgen van verstopping of problemen met de ademhaling; en ze kunnen een verslaving opbouwen. Peuters krijgen te weinig morfine, omdat hun afbraaksnelheid is onderschat. Daardoor neemt het middel bij hen de pijn niet helemaal weg. Met de nieuwe kennis over de afbraaksnelheid bij kinderen van verschillend gewicht kon Krekels een goed doseeradvies opstellen. Ze zegt: “We hebben in Rotterdam getest of die adviesdoseringen inderdaad de gewenste concentratie opleveren, en dat deden ze. De artsen en verplegers constateerden ook dat de kinderen geen pijn hadden; daar bestaan objectieve testen voor. In Rotterdam wordt het doseeradvies al toegepast. Alle jonge kinderen die morfine krijgen hebben nu ongeveer dezelfde concentratie in het bloed: een grote stap vooruit.” Een welkom resultaat. Maar het is veel werk geweest, en het is geen doen om dit werk voor elk medicijn uit te voeren. Dat hoeft ook niet, weet Krekels inmiddels. Morfine wordt in de lever afgebroken door het enzym glucuronosyltransferase-2B7. Datzelfde enzym breekt het middel zidovudine af, een virusremmer die gegeven wordt aan kinderen van moeders met een HIV-infectie. Het is een heel ander middel dan morfine, maar het heeft overeenkomsten in chemische eigenschappen – en het wordt door hetzelfde enzym afgebroken. Omdat daardoor ook hetzelfde model voor de afbraaksnelheid van toepassing bleek, kon Krekels binnen een paar dagen een doseeradvies voor dit middel opstellen. “Daarnaast blijkt dat dit model ook toepasbaar is op veel andere geneesmiddelen die door dit enzym worden afgebroken.” Willy van Strien

Morfine concentraties in het bloed tegen de tijd, in verschillende patiëntjes tussen de 0 en 3 jaar en een lichaamsgewicht tussen 0.5 kg en 17 kg. Dosering volgens het oude voorschrift (links) leidt tot concentratie verschillen van een factor 10 tussen kleine pasgeborenen en zwaardere peuters. Dit verklaart waarom er op de kinder IC regelmatig aanpassingen nodig zijn in de infusiesnelheid van morfine. Dosering volgens het door ons ontwikkelde voorschrift in dezelfde patientjes (rechts) leidt tot kleinere verschillen in de bloedconcentraties, met minder over- en onderdosering tot gevolg.

33

English summary There is a need for science-based dosing rules for medicines for babies and toddlers. It is known that the drug clearance in young children differs from that in adults, but for ethical and practical reasons it is hard to measure it. Therefore, it is difficult to determine what dosages are appropriate to attain the desired blood concentrations. Elke Krekels managed to calculate the clearance of morphine in children aged 0 to 3 years by using data from their medical records and applying advanced statistical techniques. She discovered that clearance increases exponentially with body weight. Because babies clear morphine at a much slower rate than expected, they usually got more than they needed.

34

Ewa Snaar-Jagalska (Polen, 1957) studeerde biologie aan de Universiteit van Warschau en aan de Universiteit Leiden. Ze promoveerde in 1988 in Leiden op onderzoek naar communicatie en migratie van cellen. Nu werkt ze als universitair hoofddocent bij de groep Moleculaire Celbiologie, waar ze onderzoek doet aan kanker met de zebravis als model. Ze coördineert het EU-onderzoeksprogramma ‘ZF-Cancer’. Haar Nederlands is meer dan vloeiend, maar zelf vindt ze het jammer dat ze nog altijd een licht accent heeft. ‘Je wilt niet telkens je levensverhaal hoeven vertellen.’

Ewa Snaar-Jagalska Instituut Biologie Leiden

Immuuncellen helpen de uitzaaiing van kanker Hoe weten immuuncellen waar ze heen moeten bewegen? En wat bepaalt waar kankercellen zich uitzaaien? Deze vragen wil Ewa Snaar-Jagalska beantwoorden om die processen uiteindelijk te kunnen beïnvloeden. Voor haar onderzoek gebruikt ze embryo’s van zebravissen. Die zijn doorzichtig en laten alle processen prachtig live zien. De uitzaaiing van kanker is nog altijd een groot raadsel. Niemand weet precies waarom uitzaaiingen specifiek op sommige plekken van het lichaam voorkomen en welke processen daarbij een rol spelen. Wat in elk geval vaststaat, is dat kankercellen en andere lichaamscellen voortdurend met elkaar communiceren. Die communicatie gebeurt met chemische signaalstoffen. “Maar de details zijn nog grotendeels onbekend”, vertelt Ewa Snaar-Jagalska in haar kamer in het Leidse Cell Observatory. “Als we meer over die communicatie weten, kunnen we wellicht betere manieren bedenken om de groei en uitzaaiing van tumoren te remmen.” De ontwikkeling van kanker is een wonderlijk complex proces. Zodra er ergens een tumor ontstaat, legt Snaar uit, treedt er een keten van gebeurtenissen in werking. Immuuncellen migreren naar de onheilsplek toe en er vormen zich nieuwe bloedvaten die de groeiende tumor voorzien van zuurstof en voedingsstoffen. Na een tijdje maken zich tumorcellen los uit de primaire tumor. Die migreren door de wand van de bloedvaatjes heen en verspreiden zich via de bloedbaan. Op specifieke plekken in het lichaam verlaten ze de bloedbaan weer, en nestelen ze zich in het weefsel. Dat is het begin van een secundaire tumor, of uitzaaiing.

Het onderzoek van Snaar heeft laten zien dat bij dit laatste proces, het uittreden uit de bloedbaan en innestelen in nieuw weefsel, bepaalde witte bloedcellen – neutrofielen – een belangrijke rol spelen. “Dat klinkt tegenstrijdig”, zegt ze. “Neutrofielen zijn immuuncellen. We dachten altijd dat ze alleen een remmende werking hebben op tumoren. Maar nu bleek dat ze ook geassocieerd zijn met uitzaaiingen. We hadden erg veel moeite om reviewers bij tijdschriften ervan te overtuigen dat dit echt zo is.” Deze ontdekking is van groot klinisch belang. Veel kankerpatiënten slikken namelijk zogenaamde angiogeneseremmers: stoffen die de vorming van nieuwe bloedvaten remmen. Dat belemmert de groei van primaire tumoren. Maar deze medicijnen kennen een akelige bijwerking: de tumorgroei neemt weliswaar af, maar de kans op uitzaaiingen is aanzienlijk hoger. “Wij hebben laten zien dat die angiogeneseremmers de migratie van neutrofielen stimuleren”, vertelt Snaar. “Die neutrofielen bewegen zich dwars door allerlei weefsels heen. Uitzaaiende kankercellen blijken precies die paden te volgen. Neutrofielen maken dus als het ware de weg vrij voor kankercellen. Als je de migratie van neutrofielen blokkeert, dan veroorzaken die angiogeneseremmers geen extra uitzaaiingen. We vonden echt een duidelijke correlatie tussen uitzaaiingen en het gedrag van neutrofielen.” Snaar en haar collega’s ontdekten dit niet bij mensen, of zelfs maar bij muizen, maar bij embryo’s van zebravissen. “Die hebben als groot voordeel dat ze doorzichtig zijn”, vertelt Snaar, “waardoor je allerlei celprocessen precies kunt volgen onder de microscoop.” De onderzoekers kunnen specifiek bepaalde celtypen van het embryo merken met een fluorescent label,

35

Ewa Snaar-Jagalska

waardoor je bijvoorbeeld de kankercellen, of juist de immuun­ cellen of de bloedvaten, perfect groen of rood kunt zien oplichten. Een ander voordeel van zebravisembryo’s is dat je ze gemakkelijk, snel en goedkoop kunt kweken. Er kleven minder ethische bezwaren aan dergelijk onderzoek, waardoor je geen ingewikkelde aanvraagprocedures hoeft te doorlopen. “Voor ons is het verder belangrijk dat kanker zich bij zebravissen vergelijkbaar ontwikkelt als bij de mens”, zegt Snaar. “Ook het immuunsysteem vertoont veel gelijkenissen met dat van ons. Daarnaast kunnen we menselijke tumorcellen inbrengen in de embryo’s zonder dat ze worden afgestoten. Daarvoor is het immuunsysteem van de embryo’s nog niet ver genoeg ontwikkeld.”

36

Onder de microscoop ziet Snaar precies wat er gebeurt na injectie van embryo’s met humane kankercellen. Al na één dag vormen zich nieuwe bloedvaatjes rond de cellen. Die groeien uit tot een duidelijke tumor. Binnen een paar dagen maken de eerste cellen zich daaruit los, en bewegen zich via de bloedbaan door het hele lichaam. Na zes dagen zijn de eerste uitzaaiingen zichtbaar, in het weefsel van de staart. Ook de vorming van nieuwe bloedvaten in en rond de primaire tumor kan Snaar tot in detail volgen. “Al na drie dagen stroomt er bloed in die tumor”, vertelt ze. “Niemand had dat ooit nog op dat niveau gezien.” Enthousiast tovert de onderzoekster allerlei foto’s en filmpjes tevoorschijn op haar computer. Ze zijn gemaakt, zo vertelt ze, met behulp van geavanceerde microscopie met heel intens licht. Daardoor zie je niet alleen de fluorescerende cellen die door het lichaam bewegen, maar ook de structuur van het omliggende weefsel: parallelle vezels van collageen. “Ik kan hier uren naar kijken”, zegt ze. “Kijk, daar zie je hoe de neutrofielen dwars door het weefsel heen gaan. Ze breken de collageenstructuur af. Waarom? Dat weten we niet. Maar we weten nu wel dat die plaats precies correleert met waar even later de tumorcelleninvasie

plaatsvindt.” Een griezelig idee, vindt ze: onze eigen immuun­ cellen prepareren de plek waar tumorgroei gaat ontstaan. “Al deze kennis heeft gigantische potentie voor de farmaceutische industrie”, stelt Snaar. Maar waarom dan? Hoe kan deze kennis nu bijdragen aan betere medicijnen? “Nu we dit allemaal kunnen waarnemen, kunnen we gaan proberen die processen heel gericht te beïnvloeden”, legt ze uit. “We kunnen bijvoorbeeld genen één voor één gaan uit­ schakelen om te zien welk effect dat heeft op deze processen. Als we de genetische basis ervan begrijpen, ben je al een stapje verder in de richting van het sturen ervan. Of we kunnen zebravisembryo’s gebruiken om potentiële nieuwe medicijnen te testen die uitzaaiingen blokkeren.” Op die manier kunnen farmaceuten er bijvoorbeeld voor zorgen dat angiogeneseremmers alleen hun positieve werking uitoefenen, en geen extra uitzaaiingen veroorzaken. “Maar zo ver is het nog lang niet”, besluit Snaar. “Je kunt bijvoorbeeld niet zomaar de migratie van immuuncellen gaan remmen. Je weet immers niet welke andere gevolgen dat kan hebben. Eerst moeten we het achterliggende mechanisme verder ontrafelen. Ons model kan daarbij helpen.” Nienke Beitema

Dit microscopische beeld van een zebravisembryo van enkele dagen oud toont de verspreiding van immuuncellen (blauw) en kankercellen (rood). Het bovenste plaatje laat zien dat de kankercellen zich vanuit het borst­ gedeelte, waar ze zijn geïnjecteerd, naar het staartweefsel hebben verspreid. Linksonder: de interactie tussen immuuncellen en kankercellen. Midden onder: bloedvatvorming. Rechtsonder: uitzaaiing in het staartweefsel.

37

English summary Ewa Snaar-Jagalska, associate professor of Molecular Cell Biology, studies the mechanisms of cancer biology using zebrafish embryos as a model. These embryos are transparent. This, in combination with fluorescent labelling of specific cell types, allows for detailed study of processes such as immune cell migration and tumour metastasis. Snaar has discovered that neutrophils, a specific type of immune cell, play an important role in metastasis. They prepare the metastatic niche – the location where migrating cancer cells leave the circulation and enter the surrounding tissue. This discovery has important clinical implications: it explains why certain cancer drugs, while blocking tumour growth, actually increase the risk of metastasis – and thus paves the way for better approaches.

38

Wiskundige modellen toepassen op industriële processen: dat vindt Stefano Cucurachi (Italië, 1985) mooi werk. En dan uitrekenen hoe kosten en milieubelasting zo laag mogelijk kunnen blijven. Na een studie technische bedrijfskunde en operationeel onderzoek in Italië en Engeland kwam hij bij een multinationaal bedrijf terecht. Maar al gauw wisselde hij een carrière in het bedrijfsleven in voor een promotieplaats aan het CML.

Stefano Cucurachi

Centrum voor Milieuwetenschappen Leiden

Rekenen aan herrie Geluid is lawaai op het moment dat mensen, of dieren, er last van hebben. Het is dus een vorm van milieubelasting, maar dan wel één waarmee het heel lastig rekenen is. Want geluid is weg zodra het ophoudt; het laat geen sporen na in het milieu, je ademt het niet in, je neemt het niet op. Stefano Cucurachi stond voor de uitdaging om daar een oplossing voor te bedenken, en hij is erin geslaagd. We kunnen niets maken of doen zonder op de een of andere manier het milieu te belasten. Er zijn grondstoffen nodig of ruimte of energie; er komen milieuvervuilende of ongezonde stoffen vrij – en er kan lawaai ontstaan. Om de milieubelasting van goederen en diensten in kaart te brengen passen milieu­ kundigen de ‘levenscyclusanalyse’ toe. Ze schetsen voor een product de hele levensloop: grondstofwinning, fabricage, transport van grondstoffen, tussenproducten en eindproduct, gebruik en afvalverwerking. Over die levensloop meten ze wat er aan stoffen en energie in gaat en wat er vrij komt. En tenslotte bepalen ze hoe belastend dat is voor milieu en menselijke gezondheid. Zo’n levenscyclusanalyse laat bijvoorbeeld zien met welke aanpassingen milieuwinst te halen is. Maar lawaai ontbrak tot nu toe in de analyses. Ten onrechte, vindt Stefano Cucurachi. Als mensen zijn blootgesteld aan herrie, kan dat behoorlijke lichamelijke en psychische gevolgen hebben. Iemand kan gehoorschade oplopen, hart- en vaatziekten ontwikkelen, hormonale veranderingen ondergaan of slecht slapen. En ook dieren ondervinden hinder. Zangvogels komen nauwelijks boven de stadsherrie uit en kunnen moeilijk communiceren;

walvissen lijden onder de herrie van schepen en boorplatforms. “Geluidsoverlast is een van de meest verwaarloosde milieupro­ blemen”, zegt Cucurachi. Het is hoog tijd dat daarin verandering komt, vinden de Wereldgezondheidsorganisatie, de Europese Commissie en de Internationale Organisatie voor Standaardisatie (ISO), die richtlijnen opstelt voor levenscyclusanalyses. Maar pogingen om geluidsoverlast in levenscyclusanalyses op te nemen zijn tot nu toe stukgelopen. Transportgeluid heeft wel enige aandacht gekregen, maar dat heeft niet geresulteerd in een manier om dit lawaai in levenscyclusanalyses te verwerken. En dan zijn er nog industrieel geluid en geluid op de werkvloer. Het is ook moeilijk om geluidsoverlast in de analyses in te passen, vertelt Cucurachi. Je kunt meten hoeveel van een vervuilende stof in het milieu terecht komt, maar hoe doe je dat voor geluid? “Geluid is ongrijpbaar. Het laat geen sporen na in het milieu, je ademt het niet in, je neemt het niet op. En hoe kun je het lawaai uit een fabriek optellen bij lawaai tijdens transport? Daarbij komt dat geluidshinder subjectief is. Geluid wordt pas herrie als mensen er last van hebben. Maar geluid waar de een zijn schouders voor ophaalt, is voor een ander een bron van ergernis.” Toch slaagde Cucurachi erin een model te maken waarmee geluidsoverlast wel in levenscyclusanalyses is in te passen. Hoe kwam hij op dit terrein terecht? Hij werkte na zijn studie als adviseur bij een multinationaal bedrijf in Italië dat printers maakt en ter beschikking stelt. Klanten krijgen zo’n printer in gebruik

39

Stefano Cucurachi

en leveren hem in als hij aan vervanging toe is. Cucurachi had de taak om uit te zoeken hoe het bedrijf het beste te werk kon gaan uit oogpunt van economie en van milieu. Zo kreeg hij voor zijn werk te maken met milieuproblemen.

40

Die waren hem trouwens niet vreemd. Cucurachi groeide op in Puglia, in de hiel van Italië, een agrarisch gebied waar men in de jaren zestig zware industrie gevestigd had om de streek te moderniseren en om werkgelegenheid te scheppen. Maar de staalindustrie, chemische industrie en olieraffinaderijen hadden een weerslag op het milieu en de gezondheid van de mensen die er woonden. “De streek als geheel is nog mooi en aantrekkelijk voor toeristen, maar sommige delen zijn sterk veranderd. Inmiddels kwakkelen die fabrieken en is de werkgelegenheid weer afgenomen.” Voor zijn taak bij het printerbedrijf verdiepte hij zich in levenscyclusanalyses, met name in het laatste deel daarvan, de afvalverwerking. En omdat het Centrum voor Milieuweten­ schappen Leiden (CML) een belangrijke speler is op dat terrein, kwam hij op de CML-website terecht en stuitte daar toevallig op een vacature. Het CML zocht een promovendus die een methode zou ontwikkelen om geluidshinder in te brengen in levenscyclusanalyses. Hij solliciteerde, werd aangenomen en is nu halverwege het traject. Het model dat Cucurachi inmiddels heeft gemaakt bepaalt eerst voor elke fase in de levensloop van een product of dienst hoeveel geluid erbij vrijkomt. Dat wordt doorgaans vermeld in decibel, maar Cucurachi kon daar niet mee uit de voeten; dat is namelijk geen hoeveelheid waarmee je kunt rekenen. Hij beschrijft geluidsemissie daarom in termen van de energie die erin zit, oftewel het vermogen vermenigvuldigd met de tijd dat het geluid er is. Omdat mensen vooral last hebben van nachtelijk geluid, houdt hij de geluidsemissies van overdag, ’s avonds en ’s nachts van elkaar

gescheiden. En omdat mensen niet voor elke toonhoogte even gevoelig zijn, splitst hij het geluid ook op naar frequentie; daarvoor verdeelt hij het geluidsspectrum in octaven. In de volgende stap gaat hij na hoeveel van het uitgestoten geluid bij hoeveel mensen terecht komt (per etmaaldeel en per frequentie). Dat hangt af van de afstand tussen geluidsbron en mensen, de snelheid waarmee het geluid zich voortplant bij de gegeven temperatuur en vochtigheid, de vervorming door wind, de afzwakking door een rij bomen of een geluidsscherm, de bevolkingsdichtheid – en nog veel meer. Daarmee ligt er nu een raamwerk om een geluidsanalyse te maken. Het is een hele klus om dat in de praktijk te doen, want daarvoor moeten er allerlei gegevens worden bepaald en ingevuld. Maar het kan. Cucurachi werkt nu een aantal standaardsituaties uit. Als laatste stap kan de geluidsbelasting tenslotte worden omgezet in gezondheidsschade. Die stap heeft Cucurachi zelf niet gemaakt, maar de medische kennis die ervoor nodig is, is grotendeels voorhanden. Wil iemand de geluidsschade voor dieren bepalen, dan is het model flexibel genoeg om ook dat te doen. Willy van Strien

41

English summary Human activities have impact on the environment and on human health. To calculate this impact, environmental scientists apply the ‘life cycle analysis’. For the life cycle of a product - raw material extraction, manufacturing, transportation, use and disposal – they assess the quantities of materials and energy consumed and released and determine how these affect environment and human health. Until now, noise was missing in these analyzes, although exposure to noise may cause serious illness. The International Organization for Standardization (ISO), which sets guidelines for lifecycle analyzes, stated that this problem should be addressed, and Stefano Cucurachi successfully developed a framework to incorporate noise in life cycle analyses.

In any life cycle it is possible to quantify, for any of the relevant involved processes, a sound emission in the form of sound energy (1 in the figure). At each specific location, frequency and place sound emissions may be summed and a quantity in joule (J) is obtained (2). Only a part of the sound emitted by a source reaches the target. The physical mechanisms behind the propagation of sound are usually complex and non-linear. These were taken into consideration and developed in an impact assessment model. A noisedose was quantified using a sound propagation and attenuation model (3). To evaluate the effect of noise on humans, sensitivity to noise, population levels and other parameters were considered (4). The combination of a noise-dose and a noise-effect define a characterisation factor for noise (5). The impact of noise on humans is finally quantified by multiplying the sound emissions at each specific location, frequency and time by the relative characterisation factor (6).

42

School was niks voor Vincent Merckx (België, 1980). “Voor mij begon de dag pas ’s middags om 4 uur, als ik vrij was.” Hij zette zich dan ook met de nodige twijfels aan een biologiestudie in Leuven. Maar dat bleek leuk en het ging steeds beter. Hij specialiseerde zich in planten, die hem al van jongs af aan boeiden. Na een promotie in Leuven kwam hij in 2011 naar Leiden om met een Veni-beurs verder te werken aan een stel oneerlijke soorten.

Vincent Merckx

Nationaal Herbarium Nederland

Laag bij de grond De meeste soorten planten onderhouden een goede relatie met bodemschimmels. De schimmels voorzien de planten van water en voedingsstoffen en krijgen daar suikers voor terug. Maar zo’n relatie is kwetsbaar voor misbruik. Zo zijn er planten die de schim­mels beroven van suikers. Vincent Merckx wil hier alles over weten. Hij ging bijvoorbeeld na welke schimmels zich zo laten bedriegen. Had u ooit gedacht dat er schurken zouden zijn in het plantenrijk? Die zijn er wel degelijk, en Vincent Merckx heeft een zwak voor ze. De schurken ogen onschuldig: ze zijn piepklein en zeer onopvallend; sommige soorten dragen een beeldschoon bloemetje, zoals het rode elfenlampionnetje uit Australië (Thismia rodwayi), dat zo groot is als een vingernagel. Maar ondergronds misbruiken ze schimmels. De schimmels die hun slachtoffer zijn hebben normaal gesproken juist een goede relatie met planten, een relatie waar beide partners van profiteren. De schimmels groeien op plantenwortels en helpen de planten om water en voedingsstoffen uit de bodem op te nemen. In ruil daarvoor krijgen ze suikers terug. Planten maken suikers uit koolstofdioxide, dat ze met behulp van energie uit zonlicht vastleggen. Dat gebeurt in het bladgroen. Dieren en schimmels kunnen dat niet. Het merendeel van alle landplanten heeft zulke nuttige schimmelpartners, waaronder alle soorten die van economisch belang zijn. De meeste schimmels die in zo’n win-winsituatie, oftewel mycorrhiza, leven, hebben draden die tot in de plantenwortels groeien, zodat de goederen makkelijk uitgewisseld kunnen worden.

Die intieme relatie tussen plant en schimmel vereist natuurlijk wederzijds ‘vertrouwen’ en ‘goed gedrag’. Maar de plantjes waarin Merckx geïnteresseerd is bedonderen de boel. Ze gaan een relatie aan met mycorrhiza schimmels, maar in plaats van dat ze suikers leveren, halen ze die juist weg. De schimmels hadden het geroofde materiaal ontleend aan een eerlijke plantenpartner. De valsspelers parasiteren dus indirect, via de schimmel, op andere planten. Zo hoeven ze zelf geen suikers te maken; ze hebben dan ook geen bladgroen en zijn bruinig van kleur. Biologen noemen deze levenswijze mycoheterotrofie (schimmelconsumptie). De belangstelling van Merckx voor deze plantjes komt niet helemaal uit de lucht vallen. Hij had altijd al iets met planten met een ongewone levenswijze. Vroeger waren dat vleesetende planten die insecten vangen in speciale bekers. Hij vertelt: “Die kweekte ik thuis, en als tiener sliep ik letterlijk tussen de bekerplanten.” Toen hij voor zijn promotieonderzoek in Leuven kennismaakte met de mycoheterotrofe planten, bleken die minstens zo bij­ zonder. Hij raakte hij er voorgoed aan verslingerd. Hij ging als postdoc eerst naar Californië om verder aan deze plantjes te werken. Dat was een buitenkansje, want hij heeft ook een passie voor surfen, en dan is Californië the place to be. Vervolgens kon hij voor een aantal jaar weer in Leuven terecht. Toen zijn promotor, Erik Smets, directeur werd van het Nationaal Her­barium Nederland, kwam Merckx hem achterna; hij kon hier een langduriger aanstelling krijgen dan hij in Leuven had. Aan de mycoheterotrofe planten, waarover Merckx net een boek geschreven heeft, is nog genoeg te doen. Er zijn nu zo’n vijfhonderd van die soorten bekend; de meeste behoren tot de

43

Vincent Merckx

bloemplanten, maar er zijn ook een paar mossen en varenachtigen bij. Ze leven in tropische regenwouden, tot vreugde van Merckx die naar Frans en Brits Guyana, Kameroen, Madagaskar, Borneo en Australië mocht om ze te zoeken. Dat is nog niet zo makkelijk, want ze zijn obscuur, leven verborgen en zijn vaak moeilijk te herkennen. Merckx: “Sommige zien er meer uit als schimmels dan als planten.”

44

Hoe de plantjes de schimmels weten te bedotten, is nog niet tot in detail bekend. “We weten dat de schimmeldraden ook bij deze planten de wortels in groeien”, zegt Merckx. “Maar op een gegeven moment worden ze daar afgebroken en dan kan de plant de vrijkomende suikers opnemen.” Het is nog niet uitgezocht hoe schadelijk het bedrog is voor de schimmel, of voor de eerlijke planten die de gestolen suikers leveren. En er zijn nog meer raadsels. Merckx heeft zich de laatste tijd bezig gehouden met de vraag hoeveel mycorrhiza schimmels vatbaar zijn voor het bedrog. Mycoheterotrofe plantjes zijn nogal kieskeurig. Bij gewone mycorrhiza relaties kunnen zowel planten als schimmels zaken doen met een groot aantal partners. Maar een mycoheterotrofe plant besteelt slechts een klein aantal schimmeltypen. Het voor de hand liggende idee was dan ook dat er slechts een paar mycorrhiza schimmels zijn die zich laten misbruiken. Om te kijken of dat klopt analyseerde Merckx het erfelijk materiaal van de schimmels die met de wortels van mycoheterotrofe planten verbonden waren en keek tot welke typen die schimmels behoorden. Hij had gegevens van 33 mycoheterotrofe plantensoorten, sommige zelf verzameld, andere uit bestaande collecties. Hij analyseerde ook materiaal van mycorrhiza schim­mels die verbonden waren met eerlijke planten. Hij maakte een evolutionaire stamboom van al die mycorrhiza

schimmels en gaf aan op welke takken slachtoffers zaten van mycoheterotrofe planten. Het resultaat was anders dan verwacht. De slachtoffers waren verspreid over de hele schimmelstamboom. En het was niet slechts een handjevol: maar liefst 20 procent van de mycorrhiza schimmels bleek kwetsbaar voor oplichterij. Wat wel klopte met de verwachting was dat één mycoheterotrofe plantensoort maar een klein aantal schimmeltypen besteelt die bovendien nauw aan elkaar verwant zijn. De bedriegers zijn dus behoorlijk kieskeurig; sommige hebben zelfs maar één slachtoffer. Kennelijk vereist de diefstal toch een mate van specialiteit. Merckx vermoedt dat er tussen een mycoheterotrofe plant en zijn slachtoffers een wapenwedloop aan de gang is waarin de schimmel zich tracht te verweren tegen misbruik, terwijl de plant zich erop toelegt dat verzet te breken. De mycoheterotrofe planten zijn erg zeldzaam; van sommige is slechts een handvol vindplaatsen bekend. Zou dat samen kunnen hangen met hun vergaande specialiteit? Zijn de schimmeltypen die zo’n plantje kan bestelen wellicht zo dun gezaaid dat er voor de plant maar weinig geschikte groeiplaatsen zijn? Het elfenlampionnetje uit Australië is zeer kieskeurig; hij heeft maar één schimmelpartner. Merckx is naar Australië afgereisd om de verspreiding van dit plantje en zijn slachtoffer in kaart te brengen om te zien of het voorkomen van de schimmel inderdaad de mogelijkheden voor het plantje beperkt. Dat zou dan de prijs zijn die mycoheterotrofe planten betalen voor hun oneerlijke gedrag. Willy van Strien

Mycoheterotrofe planten stelen suikers van bodemschimmels. Ze zijn nogal kieskeurig wat die schimmels betreft, liet Merckx zien, en dat verklaart misschien waarom ze zeldzaam zijn. Ze zijn klein en onopvallend, maar sommige hebben een prachtig bloemetje.

English summary Most plant species form symbioses with soil fungi: mycorrhiza. The mycorrhizal fungi help the plants to take up water and nutrients; in exchange, they receive sugars from the plants. Some plant species, however, are cheaters that steal sugars from their fungal partners. This way of life is called mycoheterotrophy. Vincent Merckx addresses some of the many questions that exist about these plants. He discovered that as many as 20 percent of mycorrhizal fungi types are susceptible to their cheating. He also showed that each mycoheterotrophic plant cheats only a small number of fungal types. So, the plants are highly specific, and Merckx now tries to find out whether this specificity accounts for their rarity.

45

46

C.J. Kok juryprijs Genomineerde proefschriften voor 2012

47

Proefschrift van het jaar 2011 & de voordrachten van 2012

48

In 2011 heeft de commissie unaniem het proefschrift van Anton Akhmerov voorgedragen voor de C.J. Kok juryprijs. In haar rapport motiveerde de jury de voordracht als volgt: “Het proefschrift van Anton Akhmerov getuigt van een hoge mate van creativiteit en originaliteit. Zijn werk is fundamenteel van aard, maar bergt in zich vele mogelijkheden voor toepassingen, zowel wetenschappelijke als praktische. Zijn productiviteit is uitzonderlijk, en zijn werk heeft al een opmerkelijk grote internationale erkenning gekregen.

Materials and energy: a story of linkages René Kleijn CML

Voor 2012 hebben de instituten van de faculteit acht proef­ schriften voorgedragen. De bekendmaking van de winnaar van het ‘Proefschrift van het jaar 2012’ en de uitreiking van de C.J. Kok juryprijs 2012 vindt plaats op dinsdag 8 januari 2012 tijdens de nieuwsjaarsreceptie van de faculteit.

Tango to Traffic. A field study into consequences of noisy urban conditions for acoustic courtship interactions in birds Wouter Halfwerk IBL

TNFα-signaling in drug-induced liver injury Lisa Frederiksson LACDR

Electrocatalysis of the nitrite reduction Matteo Duca LIC

Group representations in Banach spaces and Banach lattices Marten Wortel MI

49

Computerised Modelling for Developmental Biology. An exploration with case studies Laura Bertens LIACS

Optical manipulation and study of single gold nanoparticles in solution Paul van Ruijgrok LION

Paraji and Bidan in Rancaekek: Integrated medicine for advanced partnerships among traditional birth attendants and community midwives in the Sunda region of West Java, Indonesia. Prihatini Ambaretnani NHN

Suggesties voor onder de kerstboom

50

Handbook of Natural Computing

De ontdekking van de aarde

Grzegorz Rozenberg, Thomas Bäck, Joost Kok (Eds.) ISBN 978-3-540-92909-3

Peter Westbroek ISBN 9789460035821

Visual Language Jos van den Broek, Willem Koetsenruijter, Jaap de Jong, Laetitia Smith EAN: 978 94 90947 72 9

51

Bestrijdingsmiddelen en waterkwaliteit Geert de Snoo & Martina Vijver ISBN 978-90-5191-170-1

Beste Martha. Vragen, antwoorden en nog meer vragen Jos van den Broek ISBN 978-9081-997904

Voor een echt succesvol leven Bas Haring ISBN 978-904-17-0837-3 2012

Faculteit der Wiskunde & Natuurwetenschappen Postbus 9502 2300 RA Leiden

Tel.: 071 527 69 90 Fax: 071 527 69 97

science.leidenuniv.nl Facebook: facebook.com/LeidenScience Twitter: @LeidenScience