WAAR WIJ TROTS OP ZIJN DE ONTDEKKINGEN VAN Faculteit der Wiskunde & Natuurwetenschappen

WAAR WIJ TROTS OP ZIJN DE ONTDEKKINGEN VAN 2010

Faculteit der Wiskunde & Natuurwetenschappen

INHOUD 2

Een faculteit om te ontdekken

4

Bijzondere onderscheidingen en prijzen

5

Subsidies

6

Ilze Bot

Immuuncel maakt aderverkalking gevaarlijk

8

Peter Bruin

Modulaire vormen gekraakt

12

József Geml

Verborgen diversiteit van arctische schimmels

16

Martina Huber

Meten aan een klontje hoefijzers

20

Annemarie Meijer

Doorzichtig embryo geeft immuungeheimen prijs

24

Bart Thomée

Kunstmatige verbeelding zal ooit de menselijke verbeelding evenaren

28

Martina Vijver

De milieueffecten van een gifmengsel

32

Reinout van Weeren

Meten aan het aller-, allergrootste

36

Joost Willemse

Een tegendraadse bacterie

40

English summaries

44

Proefschriften 2010

46

Suggesties voor onder de kerstboom

48

E E N F A C U LT E I T O M T E O N T D E K K E N

ILZE BOT Leiden Amsterdam Center for Drug Research

PETER BRUIN Mathematisch Instituut

JÓZSEF GEML Nationaal Herbarium Nederland

3

MARTINA HUBER Leids Instituut voor Onderzoek in de Natuurkunde

ANNEMARIE MEIJER Instituut Biologie Leiden

BART THOMÉE Leiden Institute of Advanced Computer Science

MARTINA VIJVER Centrum voor Milieuwetenschappen Leiden

REINOUT VAN WEEREN Sterrewacht Leiden

JOOST WILLEMSE Leids Instituut voor Chemisch Onderzoek

EEN FACULTEIT OM TE ONTDEKKEN De Faculteit der Wiskunde en Natuurwetenschappen van de Universiteit Leiden wil excelleren in het onderzoek en onderwijs van onze disciplines: wiskunde, informatica, natuurkunde, sterrenkunde, scheikunde, biologie en bio-farmaceutische wetenschappen. Multidisciplinaire samenwerking streven wij na op het gebied van Bio-Science onder het motto Life meets Science, het overkoepelende thema van onze faculteit. Op dit gebied werken wij nauw samen met het LUMC en de TU Delft.

4

Onze criteria bij de keuze van wetenschap¬pelijk onderzoek zijn wetenschappelijke ‘impact’, technologische innovatie en maatschappelijke relevantie. De faculteit participeert in vier universitaire profileringsgebieden. Deze doorkruisen de traditionele grenzen tussen vakgebieden en faculteiten. Ze bieden kansen voor fundamenteel toponderzoek en sluiten aan bij maatschappelijke vraagstukken op het gebied van Bio-Science. Bij onze ambities op dit gebied past de vorming van het Cell Observatory en de vestiging van het Netherlands Center for Electron Nanoscopy op onze campus. Het Nederlands Centrum voor Biodiversiteit Naturalis is het afgelopen jaar officieel van start gegaan. Met een excellente onderzoeksomgeving, in een faculteitsbrede Graduate School of Science, trachten wij toptalent uit binnen- en buitenland naar Leiden te trekken.

Intensieve samenwerking met het middelbaar onderwijs in de regio moet de studenteninstroom op bachelor-niveau verder doen groeien. Een ambitieus internationaliseringsplan moet het aantal master- en PhD-studenten in de faculteit verhogen. Onze opleidingen, gekenmerkt door een sterke verwevenheid van onderwijs en onderzoek, zijn gericht op het uitdagen van talenten van studenten. Docenten en studenten hebben zich gecommitteerd aan een vergroting van het studiesucces. Een succesvolle propedeuse is de eerste stap. Vandaar dat wij op 8 oktober tijdens een feestelijke facultaire bijeenkomst hebben gevierd dat een ongekend groot aantal studenten de propedeuse in één jaar heeft gehaald. Uitvoering van het ‘tenure-track’ beleid is de eerste prioriteit in ons personeelsbeleid. Wij blijven streven naar excellente technische, onderwijskundige en bestuurlijke faciliteiten. Professionele bedrijfsvoering moet ervoor zorgen dat wij ook financieel gezond blijven. Bovenstaande is een korte samenvatting van de strategie van onze faculteit die het beleid in de komende jaren zal bepalen. Wij zijn trots op de lange lijst met onderscheidingen en prijzen die in 2010 invulling aan onze strategie gaven.

BIJZONDERE PRIJZEN EN ONDERSCHEIDINGEN Prijzen/eerbetoon • Laura Heitman (LACDR) ontving de publieksprijs voor de ontdekking van het jaar 2009. • Karin Öberg (Sterrewacht Leiden) ontving de juryprijs voor de ontdekking van het jaar 2009. • Frans Witte (IBL) werd uitgeroepen tot beste docent van 2009. • Fred Bakker (MI) werd benoemd tot Ridder in de Orde van Oranje-Nassau. • Gerrit Jan de Bruyn (IBL) werd benoemd tot Ridder in de Orde van Oranje-Nassau. • Ron de Kloet (LACDR) werd benoemd tot Ridder in de orde van de Nederlandse Leeuw. • Jo Hermans (LION) werd benoemd tot Ridder in de Orde van Oranje-Nassau. • Jan Schmidt (LION) werd benoemd tot Officier in de Orde van Oranje-Nassau. • Cees van den Hondel (IBL) werd benoemd tot Officier in de Orde van Oranje-Nassau. • Jan Kalmeijer (Informatica), Anne Meeussen (Natuurkunde), Niels uit de Bos (Wiskunde) ontvingen een Jong Talent prijs van de Koninklijke Hollandsche Maatschappij der Wetenschappen van vijfhonderd euro voor de beste studieresultaten op hun vakgebied in het eerste studiejaar. • Meindert Danhof (LACDR) ontving de 2010 Research Achievement Award in Pharmacokinetics, Pharmacodynamics & drug Metabolism van de American Association of Pharmaceutical Scientists • Anneke Madern (Biologie) ontving uit handen van alumna en Tweede kamerlid Nebahat Albayrak de LISF-prijs 2010 voor het beste verslag van een buitenlandse studiereis met subsidie uit het LUF Internationaal StudieFonds.

• Robert Ietswaart en Nico Verhart (Natuurkunde) ontvingen de Hendrik Casimir prijs 2010. • Toke Egberts (Biologie) ontving de Bakkerprijs voor het beste bachelorexamen in de evolutionaire biologie. • Miriam Peeters (LIC) ontving de eerste prijs bij het internationale “Purines congres 2010” in Tarragona, Spanje. • Kirsten Leiss (IBL) ontving de Jan Ritzema Bosprijs van de Koninklijke Nederlandse Plantenziektekundige Vereniging (KNPV). • Annelien Zweemer (LACDR) is door de KNAW geselecteerd om Nederland op de 60e vergadering van Nobelprijswinnars te vertegenwoordigen. • Eike Kiltz (MI) ontving samen met zijn coauteurs David Cash, Dennis Hofheinz en Chris Peikert de “EUROCRYPT 2010 Best Paper Award”. • Laura Heitman (LACDR) ontving met haar onderzoek een Science & Technology Award van DSM. • Joost Pluim en Olivier Paauw (Wiskunde) ontving de KNAW Onderwijsprijs. • Joop Schaye (Sterrewacht Leiden) ontving tijdens de Nederlandse Astronomen Conferentie te Cuijk de Pastoor Schmeitsprijs voor Sterrenkunde. • Vincent Icke (Sterrewacht Leiden) ontving de Willem de Graaffprijs 2010 van het bestuur van Stichting ‘De Koepel’. • Andreas Bender (LIC) ontving de EFMC Prize for Young Medicinal Chemist in Academia. • Peter Grünwald (MI) ontving de Van Dantzigprijs. • Een tekening van een orchidee van illustrator Esmée Winkel (NHN) wordt opgenomen in de tentoonstelling Focus on Nature in het New York State Museum.

5

• Marie-Anne Frenken (Biologie) ontving een universitaire aanmoedigingsprijs voor jonge sporters. • Jim van Ruijven (SMST) ontving de Stans Prijs 2009 voor zijn onderzoek naar de milieueffecten van de productie van biodiesel uit algen.

Benoemingen

6

• Manjul Bhargava werd benoemd tot hoogleraar ‘Analytische algebraïsche getaltheorie’ bij het MI. • Carel ten Cate werd benoemd tot Wetenschappelijk Directeur van het IBL. • Gert Jan Kramer werd benoemd tot hoogleraar ‘Sustainable Energy’ bij het CML. • Marcellus Ubbink werd benoemd tot hoogleraar ‘Protein Chemistry’ bij het LIC. • Gilles van Wezel werd benoemd tot hoogleraar ‘Moleculaire Biotechnologie‘ bij het LIC. • Lies Bouwman werd benoemd tot hoogleraar ‘Anorganische chemie’ bij het LIC. • Richard Gill (MI) werd benoemd tot Distinguished Lorentz Fellow 2010-2011. • Catherijne Knibbe werd benoemd tot bijzonder hoogleraar vanwege de Stichting St. Antonius Ziekenhuis ‘Individualized Drug Treatment’ bij het LACDR . • Evelien de Vries werd benoemd tot assessor in het faculteitsbestuur. • Marit Besteman werk benoemd als instituutsmanager bij het LION. • Leike van Oss werk benoemd als instituutsmanager bij het LACDR. • Laura Zondervan werd benoemd als instituutsmanager bij het IBL en het CML.

Subsidies • Joost Frenken (LION) en Frank den Hollander (MI) ontvingen ieder een ERC Advanced Grant. • Pancras Hogendoorn (LUMC), Annemarie Meijer (IBL), Thomas Schmidt (LION) en Ewa Snaar-Jagalska (IBL) ontvingen een interdisciplinaire NWO TOP subsidie voor hun project ’Role of Chemokine Gradient Sensing in Ewing’s Sarcoma Progression, Angiogenesis and Immune Targeting’. • Huub Röttgering (Sterrewacht Leiden) ontving een NWO TOP subsidie.

• Marijn Franx (Sterrewacht Leiden) ontving een NWO Spinozapremie. • Emily Tenenbaum (University of Arizona) komt 12 maanden naar de Sterrewacht Leiden met een Rubicon subsidie. • Bela Bode en Michele Pavanello (LIC) en Susanne Fenz, Stefan Semrau en Peter Zijlstra (LION) ontvingen een Marie Curie-subsidie . • Walter Jaffe (Sterrewacht Leiden) ontving een NWO-middelgroot subsidie voor het project ‘Optische bank voor mid-infraroodinstrument MATISSE’. • Herman Spaink (IBL) ontving een NWO-middelgroot subsidie voor het project ‘Fluorescentie biosorteerapparaat voor biologische testsystemen’. • Marcellus Ubbink (LIC) ontving een NWO-middelgroot subsidie voor het project ‘Ademende eiwitten: enzymdynamiek zichtbaar maken met NMR’. • Lex Wolters (LIACS) ontving een NWO-middelgroot subsidie voor het project ‘A Little Green Machine for High Performance Parallel Multipurpose Supercomputing using Graphical Processing Units’.

VENI • Myrra Carstens (LACDR) ontving een VENI voor het project ‘Vaccins volgen in het lichaam’. • Mathias Hass (LIC) ontving een VENI voor het project ‘Seeing enzymes in action’. • Laura Heitman (LACDR) ontving een VENI voor het project ‘Waarom halen geneesmiddelen de markt niet?’. • Wolfgang Löffler (LION) ontving een VENI voor het project ‘Verdraaid licht en schroefvormige structuren’. • Benjamin Oppenheimer (Sterrewacht Leiden) ontving een VENI voor het project ‘Fourteen Billion Years of Galaxy Formation’. • Paramaconi Rodríguez Pérez (LIC) ontving een VENI voor het project ‘Elucidating the catalytic properties of gold’. • Christian Tudorache (IBL) ontving een VENI voor het project ‘The eel, a swimming paradox’.

VIDI • Andrei Parnachev (LION) ontving een VIDI voor het project ‘Gravitatie, snaren, en materie met sterke wisselwerkingen’.

VICI • Peter Grünwald (LIACS) ontving een VICI voor het project ‘Statistiek als je modellen niet kloppen’. • Harold Linnartz (Sterrewacht Leiden) ontving een VICI voor het project ‘Unlocking the chemistry of the heavens’. Voor de Facultaire Onderwijsprijs 2010 zijn de volgende docenten voorgedragen: Robert Jan Kooman (Natuurkunde), Ton van Maris (LST), Ad IJzerman (Bio-Farmceutische Wetenschappen).

Op deze webside kunt u uw stem uitbrengen op de degene die volgens u als Ontdekker van het Jaar de C.J.Kok publieksprijs 2010 zou moeten ontvangen. Daarnaast is er een wetenschappelijke jury die een prijs toekent aan de auteur van het beste proefschrift. Beide prijswinnaars krijgen op 10 januari 2011, tijdens de nieuwjaarsreceptie in de hal van het Gorlaeus, hun C.J. Kokprijs uitgereikt. Het bestuur van de Faculteit der Wiskunde en Natuurwetenschappen, Evelien de Vries Gert Jan van Helden Edgar Groenen Sjoerd Verduyn Lunel

De instituten van de faculteit hebben ieder een ‘Ontdekker van het Jaar’ aangewezen. Interviews met de ontdekkers staan in dit boekje en op de website: www.science.leidenuniv.nl/ontdekkervanhetjaar

7

Faculteit der Wiskunde & Natuurwetenschappen

8

Ilze Bot (1977) studeerde Bio-Farmaceutische Wetenschappen in Leiden, waar ze vervolgens ook promoveerde. Haar proefschrift ging over factoren die de plaques van verkalkte slagaderen minder stabiel maken. Vanaf 2008 kon ze dat onderzoek vervolgens met een prestigieuze VENI-beurs voortzetten. “Ik ben wel een echte onderzoeker, ja. Ik wil altijd precies weten hoe alles zit.”

ILZE BOT LEIDEN AMSTERDAM CENTER FOR DRUG RESEARCH

IMMUUNCEL MAAKT ADERVERKALKING GEVAARLIJK

Hoe kan het dat plaques in verkalkte slagaderen kapot gaan en zo levensgevaarlijke stolsels veroorzaken? Ilze Bot en haar collega’s ontdekten dat mestcellen daarbij een boosdoener zijn. Een onverwachte vinding: mestcellen zijn vooral bekend om hun rol bij allergie en afweer. “Als je die mestcellen blokkeert, blijft de plaque veel stabieler.” Hart- en vaatziekten zijn in westerse landen de belangrijkste doodsoorzaak. Jaarlijks sterven hieraan in Nederland ruim 40.000 mensen. In de meeste gevallen gaat het om atherosclerose, in de volksmond aderverkalking. “Maar aderverkalking is op zichzelf niet zo schadelijk”, zegt Ilze Bot, postdoc bij het Leiden Amsterdam Center for Drug Research (LACDR). “Pas als de verkalkte plaque beschadigd raakt, begint de ellende. Dan ontstaan er namelijk bloedstolsels die in de bloedbaan terechtkomen.” Die stolsels kunnen een bloedvat blokkeren, bijvoorbeeld in de hersenen of in het hart. Dan spreken we van een infarct. Maar waardoor raakt zo’n plaque nu beschadigd? Als je dat weet, kun je dat proces misschien remmen en daarmee voorkomen dat de plaque gevaarlijk wordt. Ilze Bot en haar collega’s hebben een belangrijke stap gezet in het oplossen van dat raadsel. Bij het ‘instabiel’ worden van de plaque zijn bepaalde ontstekingscellen betrokken, zogeheten mestcellen, waarvan voorheen alleen bekend was dat ze een rol spelen bij allergische reacties en bij afweer tegen ziekte-

kiemen. “Mestcellen zijn cellen uit het immuunsysteem”, vertelt Bot. “Als een van de eerste celtypen reageren ze op een infectie. Dat doen ze door stoffen uit te scheiden, bijvoorbeeld enzymen die bacteriën stukmaken en signaalstoffen die het immuunsysteem verder activeren.” Onlangs werd duidelijk dat de mestcellen niet alleen in de huid en de slijmvliezen actief zijn, maar ook in de wanden van bloedvaten; vooral als zo’n vaatwand niet helemaal gezond is, zoals bij aderverkalking. Bot heeft ontdekt dat mestcellen in een verkalkte vaatwand extra actief zijn. En als je hun werking blokkeert, dan blijven de plaques veel stabieler. “Daaruit leiden we af dat de mestcellen een belangrijke rol spelen in het beschadigen van de plaques”, zegt Bot. Maar voordat ze dat verder kan uitleggen, vertelt ze eerst hoe aderverkalking precies ontstaat. “Door een combinatie van een hoog ‘slecht’ cholesterolgehalte en bijvoorbeeld hoge bloeddruk raakt de vaatwand beschadigd”, verklaart Bot. “Die vaatwand wordt daarmee doorlaatbaar voor bepaalde stoffen. Immuuncellen genaamd monocyten dringen dan de vaatwand binnen. Die nemen geleidelijk cholesterol in zich op. Dat begint vaak al als we in de twintig zijn.” Uiteindelijk sterven de monocyten. Wat overblijft is een kern van cholesterol waarin zich ook calcium ophoopt, vandaar de term aderverkalking. Die kern is afgedekt met een laagje spiercellen van de vaatwand. Er ontstaat pas een probleem wanneer dat laagje scheurt. Dan komt

9

ILZE BOT

10

de inhoud van de plaque in contact met het bloed, en daardoor ontstaan stolsels. Bot: “Wij denken dat die mestcellen met hun enzymen en hun signaalstoffen de plaque instabiel maken.” De grote vraag is dan: wat activeert die mestcellen? Hoe weten ze dat ze in de aanval moeten gaan? “Net als veel andere celtypen hebben mestcellen receptoren aan de buitenkant”, vertelt de onderzoekster. “Dat zijn eiwitten die reageren op de aanwezigheid van specifieke stoffen, waarna ze in de cel een reactie in gang zetten. Mestcellen hebben receptoren voor neuropeptiden: stofjes die worden uitgescheiden door zenuwbanen.” Een van die neuropeptiden, genaamd Substance P, blijkt de mestcel te activeren. Bot vermoedt dat Substance P onder invloed van stress kan vrijkomen uit zenuwbanen in de vaatwand. Ze heeft net een beurs gekregen van de Hartstichting om dat verder te gaan uitzoeken. “Dit onderzoek is totaal nieuw”, zegt ze enthousiast. “Het zijn allemaal heel spannende ontwikkelingen. Zijn er bijvoorbeeld rond een plaque extra zenuwbanen? En activeert alleen stress die zenuwbanen, of doet de plaque dat ook zelf?” Dat de mestcellen een rol spelen bij het beschadigen van de plaque, staat nu wel vast. “We hebben verschillende experimenten gedaan bij muizen met aderverkalking”, vertelt Bot. “Allereerst hebben we muizen gekweekt die wel aderverkalking, maar geen mestcellen hebben. Die muizen blijken stabielere plaques in hun aderen te hebben.” In een ander experiment hebben de onderzoekers mestcellen geremd met een stofje dat cromolyn heet. Ook bij die muizen waren de plaques stabieler. Cromolyn is al bekend als anti-allergiemedicijn, maar de toediening ervan is een probleem. Je moet het heel regelmatig injecteren wil het een effect hebben op aderverkalking. Dat is in de praktijk voor patiënten geen optie. Bovendien kun je allerlei immuunproblemen krijgen als je mestcellen met zo’n algemene stof blokkeert: ze zijn immers nodig bij belangrijke afweerprocessen. “Uiteindelijk willen we weten welke moleculen specifiek de mestcellen in de buurt van zo’n plaque activeren, om die vervolgens te kunnen blokkeren. Maar in elk geval weten we nu dat die mestcelactivatie inderdaad zorgt voor instabiele plaques.”

Verder kijken Bot en haar collega’s naar hoe die mestcel nu precies de plaque beschadigt. Mestcellen scheiden enzymen uit die eiwitten afbreken, bijvoorbeeld de celwand van bacteriën. Een van die enzymen, genaamd chymase, blijkt de vaatwand plaatselijk te beschadigen. Samen met het farmaceutische bedrijf Roche heeft het LACDR een stof ontwikkeld om chymase te blokkeren. “Misschien kun je daar de plaque stabieler mee maken”, denkt Bot. Maar het zal niet zo goed werken als het inactiveren van de mestcel zelf. Waarschijnlijk zijn er namelijk ook andere stofjes betrokken bij het beschadigen van de vaatwand. “Maar voor ons is dit in elk geval een mooi hulpmiddel om te kijken hoe belangrijk chymase precies is.” Er zijn nog zoveel onbeantwoorde vragen dat Bot graag binnen haar afdeling een eigen onderzoekslijn wil starten om de rol van mestcellen bij hart- en vaatziekten verder te bestuderen. “Dit onderzoek is uniek in de wereld”, zegt ze trots. “Het is echt pionierswerk. En het loopt heel lekker: onze nieuwe projecten lijken kansrijk.” Directe klinische toepassingen zijn nog ver weg, benadrukt Bot. “Wij doen alleen tests met muizen. Maar we werken wel nauw samen met het Leids Universitair Medisch Centrum om precies te kijken hoe deze processen bij mensen verlopen.” Dat er uit haar onderzoek niet meteen een concreet medicijn rolt, vindt Bot niet erg. “Ik ben zelf vooral nieuwsgierig: wat gebeurt er precies in zo’n plaque? Hoe kan het zo misgaan? Als wij moleculen vinden die daarop aangrijpen, dan vind ik dat fantastisch.” Nienke Beintema

MESTCEL

zenuwbanen in de vaatwand

hersenen stress

Substance P

instabiele atherosclerose

o.a. chymase

11

mestcel activatie

verhoogde kans op acute cardiovasculaire syndromen

Ilze Bot onderzoekt de bijdrage van de mestcel en mogelijke stress-geïnduceerde mestcelactivatie aan het ontstaan van acute cardiovasculaire syndromen zoals een hartinfarct of beroerte.

12

Gewoon op de bank aan de slag met een pen en een opschrijfboekje: voor Peter Bruin (1983) is de charme van wiskunde dat je er geen apparatuur voor nodig hebt. Hij studeerde in Leiden cum laude af en promoveerde er op een onderzoek naar modulaire vormen. Hij is nu postdoc aan de Université de Paris-Sud en ziet zichzelf wel verdergaan in het wiskundeonderzoek.

PETER BRUIN MATHEMATISCH INSTITUUT

MODULAIRE VORMEN GEKRAAKT

De opdracht die Peter Bruin kreeg voor zijn promotieonderzoek aan het Mathematisch Instituut, over zogenoemde modulaire vormen, was behoorlijk abstract en dat lag hem wel. Maar terwijl hij bezig was bleek die abstracte wiskunde toepasbaar op een concreet probleem waar al twee eeuwen lang geen schot meer in zat, het kwadratenprobleem. Dat heeft hij nu grotendeels opgelost. Op de middelbare school vond Peter Bruin weinig uitdaging in de wiskunde. “Je leerde er vooral standaardrecepten toepassen”, zegt hij. Maar hij had een enthousiaste wiskundeleraar die hem stimuleerde om mee te doen aan wiskundewedstrijden, en met vijf andere scholieren vertegenwoordigde hij Nederland twee keer bij de Internationale Wiskunde Olympiade: in 2000 in Zuid-Korea en in 2001 in de Verenigde Staten. Zo kreeg hij de smaak te pakken. Vandaar dat hij zich óók bij wiskunde inschreef toen hij in Leiden sterrenkunde ging studeren en colleges in beide vakken volgde. “Het leek me nuttig om als sterrenkundige goed in de wiskunde te zitten.” Er kwam natuurlijk toch een moment waarop hij moest kiezen. Het werd wiskunde, want hij vond het aantrekkelijk om aan de slag te kunnen zonder van experimenten en waarneemdata afhankelijk te zijn. Het onderwerp van zijn promotieonderzoek, modulaire vormen, was abstract genoeg voor de echte wiskundeliefhebber die hij is.

“Maar het mooie is dat de resultaten toepasbaar zijn op concrete problemen.”

Kwadratenprobleem Het mooiste voorbeeld van zo’n concreet probleem is een eeuwenoud vraagstuk, namelijk: op hoeveel manieren kun je een getal n schrijven als de som van k kwadraten? Voorbeeld: het getal (n=) 1 kun je op vier manieren schrijven als de som van (k=) 2 kwadraten: 12+02, (-1)2+02, 02+12 en 02+(-1)2. De vraag was om het aantal manieren te vinden voor alle gehele getallen: 1,2,3,4,5,6,7, enzovoort; vooral bij grote getallen wordt het interessant. En dat niet alleen voor k=2, maar ook voor andere aantallen kwadraten. Wiskundigen hebben goede redenen om aan te nemen dat dit voor oneven waarden van k heel moeilijk is en beperken zich meestal tot even k-waarden. Bruin doet dat ook. Al rond 1800 hadden grote wiskundigen een formule opgesteld waarmee je voor elk geheel getal kunt uitrekenen op hoeveel manieren het te schrijven is als de som van 2 kwadraten, en ook formules voor 4, 6, 8 en 10 kwadraten. Bruin laat die formules zien. Maar na k=10 hield het op. Niemand vond formules waarmee je op een efficiënte manier – dat wil zeggen dat de benodigde tijd minder snel toeneemt dan n – kunt uitrekenen op hoeveel manieren een getal te schrijven is als som van 12 kwadraten, of 14 of 16 enzovoort.

13

PETER BRUIN “Als je naar deze formules kijkt, dan zie je er wel iets gemeenschappelijks in”, zegt Bruin. “Elke formule bevat een som van de delers van n, de getallen waardoor n deelbaar is. Je moet een getal dus eerst in factoren ontbinden en dan pas kun je uitrekenen op hoeveel manieren je het als som van kwadraten kunt schrijven. Maar buiten deze overeenkomst zit er in de formules geen regelmatigheid die je kan helpen om formules voor hogere k-waarden af te leiden.” Een impasse.

Pittige opgave

14

Bruin stuitte op dit kwadratenprobleem terwijl hij bezig was met modulaire vormen. Modulaire vormen zijn abstracte wiskundige objecten die je op verschillende manieren kunt benaderen. Je kunt ze bijvoorbeeld karakteriseren door een oneindige reeks getallen, de coëfficiënten. De kunst is dan om voor een bepaalde modulaire vorm elke coëfficiënt in de reeks uit te kunnen rekenen, bijvoorbeeld de tweeduizendste, zonder alle voorafgaande coëfficiënten te hoeven bepalen. “Een interessant wiskundig probleem”, zegt Bruin. Zijn promotor, prof. dr. Bas Edixhoven, had laten zien dat de coëfficiënten efficiënt te berekenen zijn voor een bepaalde klasse van modulaire vormen en de taak van Bruin was om die methode uit e breiden naar alle modulaire vormen. Maar opeens besefte Edixhoven dat de reeks die beschrijft hoe vaak elk geheel getal als som van k kwadraten te schrijven is voor even k-waarden, tevens de reeks coëfficiënten van een modulaire vorm is. Oftewel: de n-de coëfficiënt van die modulaire vorm is gelijk aan het aantal manieren waarop je het getal n kunt schrijven als som van k kwadraten. Zo kwam het kwadratenprobleem in beeld. Bruin: “Dus als ik erin zou slagen om te bewijzen dat je coëfficiënten van modulaire vormen snel kunt uitrekenen, dan zou ik automatisch ook het kwadratenprobleem voor even k-waarden, ook boven de 10, hebben opgelost.” Inmiddels had masterstudent Ila Varma bewezen dat er geen formules bestaan waarmee je op een efficiënte manier kunt uitrekenen op hoeveel manieren een getal is te schrijven als som van 12, 14 of meer kwadraten. “Maar als je een algoritme (rekenrecept) hebt om de uitkomst te vinden voor elk geheel getal, dan heb je zo’n formule niet meer nodig”, zegt Bruin.

Hij stond voor een pittige opgave die hem soms niet los liet: “Ik ging weleens achter de piano zitten als ik de wiskunde even zat was, maar dan bleef die wiskunde toch door mijn hoofd spelen.” Uiteindelijk lukte het hem om de modulaire vormen te kraken.

Computer “Modulaire vormen zijn er in moeilijkheidsgraden”, zegt Bruin. “Er zijn Eisensteinvormen, die relatief makkelijk zijn; er zijn eenvoudige formules waarmee coëfficiënten snel uitgerekend kunnen worden. En je hebt spitsvormen die veel ondoorgrondelijker zijn. Voor spitsvormen was het tot nu toe niet mogelijk coëfficiënten snel te berekenen. Ik heb nu een methode bedacht waarmee je toch grip kunt krijgen op de spitsvormen. Dat kan door die vormen op een andere manier te benaderen, met behulp van zogenoemde Galoisrepresentaties, een algebraïsch concept dat goed met meetkundige technieken bestudeerd kan worden. Zo kun je algoritmen vinden waarmee je ook voor spitsvormen coëfficiënten kunt berekenen, heb ik bewezen.” Omdat elke modulaire vorm blijkt te kunnen worden gezien als een combinatie van Eisensteinvormen en spitsvormen, zijn de bijbehorende coëfficiënten dus altijd uit te rekenen, concludeert Bruin. Daarmee is ook het kwadratenprobleem oplosbaar: er bestaat een algoritme dat voor elke even k en elke n efficiënt bepaalt op hoe veel manieren n te schrijven is als de som van k kwadraten. “Je hebt een computer nodig als je de oplossing van het kwadratenprobleem daadwerkelijk wilt uitwerken en het programma ervoor moet nog geschreven worden. Maar dat we nu weten dat het op een efficiënte manier kan, vind ik eigenlijk het mooiste.” Willy van Strien

15

16

József Geml (1973) is een Hongaarse schimmeldeskundige. Zijn passie voor schimmels ontwikkelde hij als kind tijdens wandelingen in de Noord-Hongaarse bossen. Hij is gepromoveerd op twee proefschriften over de moleculaire en evolutiebiologie van schimmelsoorten: een aan Pennsylvania State University en een aan de Corvinus Universiteit van Boedapest. Voor hij in Leiden neerstreek werkte hij aan de Universiteit van Alaska in Fairbanks aan Arctische schimmels.

JÓZSEF GEML NATIONAAL HERBARIUM NEDERLAND

VERBORGEN DIVERSITEIT VAN ARCTISCHE SCHIMMELS

Juist in 2010, het Jaar van de Biodiversiteit, is het een actuele kwestie: hoe verandert de mens de biodiversiteit? Biologen die dat willen onderzoeken, kijken vooral naar planten en dieren. József Geml onderzoekt als een van de weinigen een andere belangrijke groep: schimmels. “Als je weet waar de kwetsbare soorten leven, dan kun je juist die gebieden beschermen.” Schimmels zijn overal, van de polen tot de tropen en van de diepzee tot de hoogste bergtoppen. “Ze vallen alleen niet op”, aldus József Geml, postdoc bij het Nationaal Herbarium Nederland. Bij het woord ‘schimmel’ of ‘paddestoel’ denken veel mensen meteen aan hoedjes-op-steeltjes, model vliegenzwam. Maar de meeste soorten hebben helemaal niet zulke vruchtlichamen. Bovendien zijn die vruchtlichamen maar een fractie van de eigenlijke schimmel, zoals een appel maar een fractie van een appelboom is. Ook zijn ze er hooguit een paar weken per jaar. Sommige vruchtlichamen zijn maar eens in de dertig jaar te zien, als de temperatuur en de neerslag precies goed zijn. De rest van de schimmel (de ‘appelboom’) leeft het hele jaar door ondergronds. De meeste soorten vormen uitgestrekte, ondergrondse netwerken van schimmeldraden. Vaak gaan die draden intieme verbanden aan met plantenwortels. Samen heten ze ook wel mycorrhiza’s, letterlijk schimmelwortels.

“Mycorrhiza’s helpen de plant bij het opnemen van water en voedingsstoffen”, legt Geml uit. “Ze maken het effectieve oppervlak van de plantenwortels veel groter. In ruil daarvoor krijgt de schimmel suikers van de plant. Die kunnen schimmels zelf niet maken.” Deze zogeheten symbiose is cruciaal voor elk land-ecosysteem op aarde. Ten minste 80 procent van de landplanten is ervan afhankelijk. In het poolgebied is de symbiose nog belangrijker dan elders, vertelt de bioloog. “Daar is het kouder, dus is er minder afbraak door bacteriën en komen er minder voedingsstoffen beschikbaar.” Gek genoeg is er juist over de Arctische schimmels vrijwel niets bekend. Niet hoeveel soorten het zijn, noch waar ze groeien en welke ecologische rol ze precies spelen. “Wat het extra moeilijk maakt, is dat de vruchtlichamen van Arctische soorten vaak maar een paar dagen te zien zijn”, legt hij uit. “Dan moet je net toevallig in de buurt zijn.” Geml gebruikt daarom een nieuwe technologie. Daarbij neemt hij grondmonsters waarvan hij het DNA analyseert. Zo krijgt hij een beeld van complete schimmelgemeenschappen. Aangezien de schimmeldraden het hele jaar door in de grond aanwezig zijn, is de timing bij dit type onderzoek minder belangrijk. Bovendien kan Geml zo ook soorten onderzoeken die helemaal geen vruchtlichamen maken.

17

JÓZSEF GEML Het project van Geml richt zich op de diversiteit van schimmels in de gehele Arctis: van Alaska tot Spitsbergen en Siberië. Daar gaat hij dan ook elke zomer een paar weken naartoe, vaak met een geweer over zijn schouder als bescherming tegen ijsberen. Hij neemt monsters van de bodem en van vruchtlichamen: meestal enkele honderden plastic buisjes per expeditie. Die onderzoekt hij vervolgens in zijn Leidse lab, zowel onder de microscoop als genetisch. Met moderne genetische technieken zoekt hij speciaal naar één gen waarvan bekend is dat het handig is bij het identificeren van soorten. Het is een gen dat codeert voor een stukje van het ribosoom, het eiwitfabriekje van de cel. Alle planten, dieren, schimmels en bacteriën hebben ditzelfde gen. Maar de exacte DNA-volgorde verschilt van soort tot soort.

18

“Tot nu toe zijn er zo’n honderdduizend schimmelsoorten beschreven”, vervolgt Geml, “maar waarschijnlijk bestaan er anderhalf miljoen. Minder dan 10 procent is dus bekend.” In het poolgebied ligt dat percentage waarschijnlijk zelfs een stuk lager. Dat is simpelweg omdat onderzoek daar veel lastiger is vanwege de barre omstandigheden. In elk grondmonster vindt Geml honderden nieuwe soorten. En voor de soorten die al bekend zijn, ontdekt hij steevast nieuwe feiten over hun ecologie en verspreiding. Wetenschappers hebben lang gedacht dat veel schimmels een wereldwijde verspreiding hebben. “De soortenindeling is voornamelijk gebaseerd op het uiterlijk van de vruchtlichamen”, zegt Geml. “Veel eigenschappen zijn echter aan de buitenkant niet te zien. En sommige paddestoelvormen zijn universeel: er zijn in barnsteen paddenstoelen aangetroffen uit de tijd van de dinosaurussen die er precies zo uitzien als hedendaagse paddenstoelen. Genetisch onderzoek laat nu zien dat die toch tot verschillende soorten behoren.” Ook binnen de hedendaagse paddenstoelen heeft Geml dergelijke verrassingen ontdekt. Als voorbeeld noemt hij de vliegenzwam, die altijd als één wereldwijde soort werd gezien. Geml heeft ontdekt dat het in werkelijkheid om ten minste acht verschillende soorten gaat, waarvan sommige een heel beperkte geografische verspreiding hebben.

Over het algemeen, zo toonde Geml aan, zijn Arctische soorten juist wijder vespreid dan altijd werd gedacht. Ze kunnen dankzij hun sporen blijkbaar ook gebieden overbruggen die voor die soort minder geschikt zijn. Ze blijken in die zin flexibeler te zijn dan schimmelsoorten van gematigde breedten. Is dat goed nieuws in de context van klimaatverandering? Zijn Arctische schimmels minder kwetsbaar? “Dat is moeilijk te zeggen”, meent Geml. “Het betekent alleen dat ze zich gemakkelijker verspreiden. De consequenties daarvan moeten we nog verder uitzoeken.” Dergelijk onderzoek, zo benadrukt Geml, is niet alleen belangrijk maar ook voor de natuurbescherming en voor het behouden van ‘ecosysteemfuncties’ die van levensbelang zijn voor mensen en voor het wereldwijde klimaatsysteem. “Als je weet dat bepaalde soorten niet goed kunnen migreren, dan is het extra belangrijk om hun leefgebied goed te beschermen. In het poolgebied zijn schimmels misschien reislustiger we dachten, maar in de tropen juist niet.” Bovendien laat onderzoek zoals dat van Geml zien waar de meest soortenrijke gebieden te vinden zijn. “Als je dat weet, dan kun je juist die gebieden beschermen. Van alle Amerikaanse staten heeft Alaska bijvoorbeeld de hoogste biodiversiteit.” Voor Geml zijn zulke uitkomsten een grote motivatie. Maar wat hem ook drijft, is een fascinatie voor het Arctisch gebied. “Poolgebieden zijn prachtig”, zegt hij. “Die landschappen zijn adembenemend. En de omstandigheden zijn zo extreem dat alleen de best aangepaste soorten er kunnen overleven. Als je daar rondloopt, dan bekruipt je een gevoel van opperste verbazing en respect.” Nienke Beintema

19

Fotos genomen tijdens het veldwerk op Spitsbergen in augustus 2010, mogelijk gemaakt door een ARCFAC grant om de diversiteit van paddenstoelen te bestuderen. Links de Vaalhoed (Hebeloma) en rechts een gordijnzwam (Cortinarius), beiden vertegenwoordigers van de dominante gelsachten van mycorrhiza vormende paddenstoelen op spitsbergen. Ook de waarplant, de poolwilg, Salix polaris is goed te zien.

20

Martina Huber heeft in Berlijn gestudeerd en daar haar draai gevonden op het grensvlak van de moleculaire natuurkunde en de (bio)chemie. Werkend aan de fotosynthese, eerst met modelverbindingen voor de omzetting van licht in elektrische energie, daarna aan de eiwitten zelf. Het laatste tijdens een twee jarige postdoc periode in het lab van George Feher in San Diego, California. Als gastdocent in Linköping, Zweden (1998/99) kwam zij in aanraking met eiwitonderzoek met spinlabels, een belangrijke component van haar huidig onderzoek. En omdat iedereen in de EPR wereld over de groep in Leiden praatte was de beslissing daar naar toe te gaan snel genomen.

MARTINA HUBER LEIDS INSTITUUT VOOR ONDERZOEK IN DE NATUURKUNDE

METEN AAN EEN KLONTJE HOEFIJZERS

Hoe breng je van een nagenoeg onvindbaar eiwit de structuur in beeld? “Daarvoor moet je de nodige omwegen bewandelen,” zegt biofysica Martina Huber. Ze was de eerste die ontdekte dat het aan Parkinson gerelateerde eiwit alpha-Synuclein de vorm heeft van een verstrengeld hoefijzer. Eiwitten hebben nogal wat functionaliteiten. Niet alleen hebben ze chemisch en fysisch reactieve componenten, ook de ruimtelijke structuur draagt bij aan de biologische activiteit. Niet verwonderlijk dus dat het met de bouwstenen van het leven op vele manieren mis kan gaan in ons lichaam. “Maar dat er ook eiwitten bestaan die geen structuur hebben en toch actief zijn is pas vijftien jaar geleden ontdekt,” vertelt Martina Huber, projectleider bij de sectie Biologische en Moleculaire Fysica van het Leids Instituut voor Onderzoek in de Natuurkunde. “Voor deze eiwitten blijkt juist de flexibiliteit belangrijk te zijn.” Huber onderzoekt het eiwit alpha-Synuclein, dat een belangrijke rol speelt bij de ziekte van Parkinson. Biofysica Huber probeert erachter te komen op welke manier het eiwit zich gedraagt als het met een membraan in contact komt. Bij Parkinson, maar ook bij Alzheimer, worden in de hersenen ophopingen van eiwitten gevonden, plaques genoemd. Alpha-Synuclein, kortweg αS, komt in de klonten relatief veel voor. “Wat de oorzaak is van het optreden van plaques, is onduidelijk,’ zegt Huber. “Ook over de functie van alpha-Synuclein weten we nog weinig met zekerheid te zeggen.”

Structuur Dat de structuur van het eiwit een rol speelt, ligt voor de hand. “Om een beter idee te krijgen van de oorzaak van vele neurologische ziektes is het van belang om te weten welke vormen een eiwit allemaal kan aannemen,” aldus Huber. “En vooral wanneer en waar je het molecuul in welke vorm aantreft.” Bij de sectie Biologische en Moleculaire Fysica van het Leids Instituut voor Onderzoek in de Natuurkunde zijn ze juist daar mee bezig. De natuurkundige poot van de biochemie combineert biochemisch onderzoek met het ontwikkelen van apparatuur en metingen tot op metingen niveau waar de quantummechanica. Huber zoekt in die ongrijpbare wereld letterlijk de grenzen op: alpha-Synuclein is lang een onzichtbaar en nagenoeg onvindbaar molecuul gebleken. De structuur is moeilijk te bepalen, althans met de meer gangbare technologie, zoals röntgenstructuuranalyse, elektronen microscopie of fluorescentie. Huber werkt met gepulste elektronspinresonantie (ESR) en een techniek die DEER is gaan heten, een afkorting van double electron-electron resonance, een methode om de afstand tussen twee spin labels te meten. Spin labels zijn moleculen die een ongepaard elektron bevatten, dus een elektronenspin hebben. In een normaal eiwit zitten geen ongepaarde elektronen en dus ook geen elektron spin. ‘Plaats je deze labels op de goede plekken in het eiwit dan kan je hun afstand en daarmee de structuur van het eiwit bepalen.’ Een ingewikkelde manier, die wel effectief blijkt te zijn. “En het is meetbaar”, legt Huber uit. “Zelfs zo

21

MARTINA HUBER goed dat het een indicatie geeft voor de natuurlijke vorm van het molecuul. In het geval van alpha-Synuclein bleek dat een structuur te zijn die gelijkenis vertoont met een hoefijzer.”

Hoefzijzer

22

Huber was op zoek naar de structuur van alpha-Synuclein op het membraan, omdat dit eiwit vermoedelijk aan het zenuwmembraan hecht. “Het eiwit tolt op tot een kurkentrekkervorm, de zogenaamde α-helix,” legt Huber uit, “en bindt dan in de vorm van een hoefijzer aan het membraan.” Maar, en dat was de eigenlijke verrassing, niet als enkeling. Een opstaande kant van het hoefijzer vult de ruimte tussen twee opstaande kanten van een ander hoefijzer op. Op die manier ontstaat een stabiel aggregaat van alpha-Synuclein. Alpha-Synuclein is met 140 aminozuren een klein eiwit te noemen, heeft van zichzelf weinig structuur en komt bovendien in verschillende vormen voor; is intrinsiek ongeordend, zoals dat heet. Huber: “Dat heeft als gevolg gehad dat het eiwit moeilijk te vinden was in biologisch materiaal omdat je niet wist naar welke structuur je moest zoeken.” Met de resultaten van het onderzoek van Huber kan alpha-Synuclein makkelijker worden gevonden en kan de werking beter worden bestudeerd.

Genezen Dat het eiwit de hoefijzervorm aanneemt en kan klonteren kan wellicht een aanknopingspunt zijn voor het zoeken naar een geneesmiddel, suggereert de Leidse biofysica. Aan voorspellingen over hoe de vondst kan bijdragen aan het ontwikkelen van geneesmiddelen voor Parkinson, waagt Huber zich niet. In de erfelijke variant van Parkinson blijkt het gen dat codeert voor alpha-Synuclein gemuteerd te zijn. Door die genafwijkingen klonteren de eiwitten misschien gemakkelijker samen. Dat er een relatie is tussen alpha-Synuclein en Parkinson staat vast. Indien te veel van het eiwit gebonden is aan een zenuwmembraan, kan de cel gaan lekken. “Cellen voor signaaloverdracht kunnen dan hun werking verliezen, met alle gevolgen vandien voor het functioneren van de hersenen.”

Berlijn vs Leiden Voorlopig is er nog werk genoeg aan dit kleine molecuul. En de elektronspinresonantie houdt voorlopig nog wel Hubers interesse. ‘Je kunt er bijvoorbeeld afstanden mee meten van een halve nanometer. Dat is uniek.’ Hubert heeft aan elektronspinresonantie gewerkt in Berlijn, San Diego en Zweden. Maar er valt nog veel te ontwikkelen, ook aan de instrumentatie. ‘Leiden is een van de beste plekken om dat te doen,’ aldus Huber. “Wat dat betreft heb ik geen enkele behoefte om te verhuizen. Al is Leiden natuurlijk geen Berlijn.” Marko van Kerkhoven

23

De rechterkant van de afbeelding toont twee α-Synuclein eiwitten (paars en groen) op een membraan (blauwgroen). Pijlen (zwart) duiden de spin labels aan, die het eiwit voor elektronspinresonantie zichtbaar maken. Als twee van die spin labels, die zich als kleine staafmagneetjes gedragen, dicht bij elkaar komen (linkerkant van de afbeelding) ‘voelt’ de ene spin het magnetisch veld (grijze veldlijnen) van de andere. De sterkte van de interactie, gemeten met de apparatuur in de achtergrond van het plaatje, levert de afstand op. Uit de afstanden die tien paren van spin labels vertonen ontstaat een beeld van de structuur. Het eiwit buigt tot een hoefijzer en twee eiwitten verstrengelen tot een aggregaat.

24

Annemarie Meijer (1964) studeerde biologie in Leiden. Ze begon haar carrière in de plantenwetenschappen. In 1993 promoveerde ze in Leiden op een proefschrift over de biosynthese van bepaalde medicinale plantenstoffen. Als postdoc onderzocht ze de genetische aanpassingen van rijst aan stress. In 2003 werd zij universitair docent en schakelde ze over naar de dierenwereld. Sindsdien doet ze onderzoek naar de moleculaire basis van immuniteit en infecties bij zebravissen.

ANNEMARIE MEIJER INSTITUUT BIOLOGIE LEIDEN

DOORZICHTIG EMBRYO GEEFT IMMUUNGEHEIMEN PRIJS

Annemarie Meijer van het Instituut Biologie Leiden onderzoekt de werking van het aangeboren immuunsysteem. Ze ontdekte nieuwe genen in de immuuncellen van zebravisembryo’s, die een belangrijke rol spelen bij infecties. Die kennis levert wellicht medicijnen op tegen koppige ziekteverwekkers zoals tuberculose bacteriën. Mens, kikker, roodborst en zebravis: ze lijken meer op elkaar dan je zou denken. Ze hebben bijvoorbeeld een zeer vergelijkbaar immuunsysteem. “Dit immuunsysteem is zo’n 400 miljoen jaar geleden ontstaan bij een gemeenschappelijke, gewervelde voorouder”, vertelt Annemarie Meijer, universitair docent bij het Instituut Biologie Leiden (IBL). “Sindsdien zijn de basale onderdelen niet veel meer veranderd.” Veel aspecten van het immuunsysteem kunnen wetenschappers daarom goed bestuderen bij vissen. Het IBL werkt bijvoorbeeld met zebravissen. “Die zijn ideaal”, aldus Meijer, die haar werkplek heeft in het Cell Observatory. “Ze zijn gemakkelijk te houden en leggen veel eitjes. Bovendien zijn zowel de eitjes als de embryo’s doorzichtig. Daardoor kun je allerlei processen in het levende embryo precies volgen, bijvoorbeeld door bepaalde cellen te labellen met een fluorescerende marker.” Het immuunsysteem, zo vertelt Meijer, heeft twee verschillende componenten. De eerste is de aangeboren afweer. “Dat is de eerste

verdedigingslinie tegen ziekteverwekkers”, legt ze uit. “Cellen van het immuunsysteem, bijvoorbeeld bepaalde witte bloedcellen, zoeken de ziekteverwekker op om die onschadelijk te maken.” Een voorbeeld van zulke cellen zijn macrofagen. Die schakelen ziekteverwekkers uit door ze als het ware ‘op te eten’. Ten tweede is er de verworven afweer. Dat is de specifiekere afweer, waarbij onder meer antistoffen een rol spelen. Die zorgen voor blijvende immuniteit: het immuunsysteem ontwikkelt ook een ‘herinnering’ aan de infectie. Een volgende keer kan de immuunreactie dan nog sneller op gang komen. “Zebravisembryo’s ontwikkelen zich razendsnel”, vertelt Meijer. “Al na twee dagen komen de eitjes uit. Het aangeboren immuunsysteem werkt dan al volledig. Pas een paar weken later treedt het verworven immuunsysteem in werking.” Tijdens die eerste periode heeft het embryo alleen de basale, aangeboren afweer op basis van macrofagen. Meijer kan daardoor onderzoeken hoe dat systeem precies werkt zonder dat er ook effecten van de verworven afweer doorheen spelen. “Later zijn die niet altijd meer van elkaar te onderscheiden.” De macrofagen nemen ziekteverwekkers in zich op en proberen die onschadelijk te maken met bepaalde enzymen. Maar sommige bacteriën, bijvoorbeeld tuberculose- en salmonellabacteriën, zijn de macrofagen te slim af. Zij gaan in de macrofagen een eigen leven leiden. Wetenschappers willen graag weten hoe dat kan. Met haar

25

ANNEMARIE MEIJER

26

onderzoek hoopt Meijer daar een antwoord op te vinden. Zebravissen kampen met bacteriën die erg nauw verwant zijn aan ‘onze’ tuberculosebacteriën. “Er is een voortdurende evolutionaire strijd tussen deze bacteriën en de macrofagen”, vertelt ze. “De macrofagen ontwikkelen mechanismen om de bacteriën te overwinnen en andersom. De bacteriën ondervinden wel degelijk schade van de aanvalsstoffen van de macrofagen. Maar tegelijkertijd helpen de macrofagen bij hun verspreiding door het lichaam van de gastheer. De macrofagen trekken elkaar namelijk aan in geval van een infectie.” Juist dat onderlinge samenspel is wat Meijer intrigeert. Hoe manipuleert de bacterie de immuunrespons in zijn voordeel? En is die respons optimaal voor de gastheer, of heeft de bacterie de gastheer daartoe aangezet? Met die kennis kunnen wetenschappers uiteindelijk wellicht manieren ontwikkelen om de strijd in het voordeel van de gastheer te beslechten. “Daarbij zijn juist die allereerste stappen in de aangeboren immuunrespons zo interessant”, vertelt Meijer, “en daar is nog heel weinig over bekend. Hoe migreren macrofagen naar de infectiehaard toe? Welke genen bepalen of de macrofaag een tuberculose-infectie kan overwinnen of juist gaat verspreiden?” Op zoek naar antwoorden kijkt Meijer naar de genen van de macrofagen. Ze onderzoekt welke genen op welke tijdstippen na de infectie actief zijn. Daaruit kan ze afleiden welke moleculaire mechanismen er achtereenvolgens optreden. In het immuunsysteem is een belangrijke rol weggelegd voor transcriptiefactoren: eiwitten die specifieke series genen aan en uit kunnen schakelen. “De transcriptiefactor Spi1 is essentieel voor de ontwikkeling van macrofagen”, vertelt de onderzoekster. “We kunnen het gen dat codeert voor Spi1 heel gericht uitschakelen. Zebravisembryo’s zonder actief Spi1 ontwikkelen helemaal geen macrofagen.” Vervolgens was Meijer benieuwd welke genen Spi1 precies aanstuurt. Daarvoor vergeleek ze de genen van deze Spi1-loze zebravissenembryo’s met die van ‘normale’ soortgenoten. Dat deed ze met een ultramoderne techniek, een Leidse specialiteit, waarmee je tijdens één enkel experiment de activiteit van duizenden genen tegelijk kunt screenen, kwantificeren en vergelijken tussen verschillende situaties. “Daaruit rolde een set genen die specifiek betrokken zijn bij de wer-

king van macrofagen”, vertelt Meijer. “Veel van die genen zijn heel interessant in de context van tuberculose- en salmonella-infecties bij mensen.” Welke genen zijn dat dan? “Bijvoorbeeld genen voor zogeheten chemokinereceptoren”, legt Meijer uit. “Chemokines zijn signaalstoffen die door geïnfecteerde cellen worden uitgescheiden, ook door macrofagen. Chemokinereceptoren detecteren de chemokines. Ze kunnen daarbij zelfs een gradiënt waarnemen. Daardoor kunnen macrofagen letterlijk naar de plek van de infectie toekruipen. Ze migreren dwars door allerlei weefsels heen in de richting van de infectie.” Dat kan Meijer in de doorzichtige embryo’s zichtbaar maken door de macrofagen met een kleurtje te markeren. Meijer voerde een extra experiment uit om haar bevinding te controleren. Dat deed ze door bij een groep embryo’s de chemokinereceptor uit te schakelen. Bij deze embryo’s waren de macrofagen veel minder goed in het opzoeken van de infectie. Er zijn talloze andere mechanismen betrokken bij de respons op een infectie, benadrukt de onderzoekster. “We hebben nog lang niet alle puzzelstukjes gevonden. In elk geval weten we nu dat die chemokinereceptor een belangrijke rol speelt bij de allervroegste immuunreactie. We gaan verder met het beurtelings uitschakelen van andere genen, om te kijken hoe dat de infectie beïnvloedt.” Hoe meer genen er bekend zijn die een rol spelen bij de immuunrespons, hoe groter de kans dat er medicijnen worden gevonden die juist daarop aangrijpen. “Samen met ZF-screens, een spinoffbedrijfje van de Universiteit Leiden, ontwikkelen we een methode om relatief snel grote aantallen potentiële medicijnen te screenen bij zebravissen”, zegt Meijer. Ze is ambitieus: samen met ZF-screens en met haar IBL-collega’s, onder wie postdoc Anna Zakrzewska en promovendus Chao Cui, wil ze het zebravissenonderzoek wereldwijd op de kaart zetten. “Die screens moet je wel bij levende dieren doen”, besluit ze. “Processen in de gastheer, zoals macrofagen die elkaar aantrekken, kun je niet in een reageerbuis bestuderen. Leiden is wat betreft dit soort ‘levende’ genenscreens een van de koplopers in de wereld.” Nienke Beintema

27

Zebravisembryo’s van één dag oud hebben al een functioneel immuunsysteem. In het bovenste embryo zijn de immuuncellen (macrofagen) blauw gekleurd. In het onderste embryo zijn deze cellen niet ontwikkeld omdat een belangrijke regulator, de Spi1-transcriptiefactor, was uitgeschakeld. De groep van Annemarie Meijer ontdekte nieuwe genen die afhankelijk zijn van de Spi1-regulator en doet onderzoek naar hun functie bij infectieziekten zoals tuberculose.

28

Bart Thomée (1981) studeerde informatica in Leiden. Hij ontdekte al vroeg dat hij zich prima thuis voelt in de analyse en verwerking van multimedia: tekst, beeld, video en geluid. Deze interesse zette zich voort tijdens het promoveren in Leiden, waar zijn onderzoek zich richtte op zoekmachines voor beelden. Bart aspireert er naar om verdere technologische ontdekkingen te maken, die de kennis verspreid over de gehele wereld binnen het bereik van iedereen zal brengen. Aangewakkerd door zijn interesse in vreemde talen, en zijn eerdere ervaringen met het doorbrengen van korte en lange periodes in het buitenland, richt hij zich nu op vervolgonderzoek elders in de wereld.

BART THOMÉE LEIDEN INSTITUTE OF ADVANCED COMPUTER SCIENCE

“KUNSTMATIGE VERBEELDING ZAL OOIT DE MENSELIJKE VERBEELDING EVENAREN”

Zijn proefschrift gaf hij als titel het gezegde mee: “een beeld zegt meer dan duizend woorden ”. Om vervolgens te bewijzen dat je lang geen duizend woorden nodig hebt om een beeld te beschrijven, als je maar de juiste woorden kiest. Bart Thomée hield zich vooral bezig met de visuele inhoud van de beelden. “Ons huidige werk staat aan de basis van een ontwikkelingsrevolutie.”

die de inhoud van de beelden analyseren, en niet beschrijven met trefwoorden.” De ondertitel van zijn proefschrift is dan ook: technieken voor het zoeken naar beelden op basis van hun visuele inhoud. Thomée bouwde onder meer een intelligent zoeksysteem, dat ook nog eens snel is en niet teveel geheugen vraagt.

Terugkoppeling Computers hebben op veel terreinen de mens al lang verslagen: schaken, het voorspellen van het weer, het besturen van een vliegtuig. Toch zijn er nog genoeg gebieden waarin de computer het aflegt tegen de mens, bijvoorbeeld als er cognitieve of intuitieve processen in het spel zijn. Dat is het geval bij het interpreteren van beeld. “Een computer kan wel kijken,” legt Bart Thomée uit, “maar hij kan maar in heel beperkte mate ‘zien’. En begrijpen wat hij ziet blijkt helemaal moeilijk.” Thomée, onderzoeker bij het Leiden Institute of Advanced Computer Science, probeert daar wat aan te doen. Hij ontwikkelde onder meer een zoeksysteem voor beeldbanken waarmee je slim kunt browsen en slim kunt beschrijven. “De titel van mijn proefschrift - Een beeld zegt meer dan duizend woorden - heeft betrekking op het probleem dat een beeld met wel meer dan duizend woorden beschreven kan worden, maar dat de computer niet doorheeft welke woorden dat allemaal wel niet kunnen zijn,” verklaart Thomée. “Daarom gebruik ik technieken

“Een belangrijke verbetering in dat systeem is dat je niet eerst honderden trefwoorden hoeft op te geven, of dat je minuten lang moet wachten op het zoekresultaat.” Een probleem bij het beschrijven van een beeld, zodat het door de computer succesvol is terug te vinden, is dat niet iedereen bij het opvragen van een beeld dezelfde trefwoorden gebruikt. Ook bij het coderen van trefwoorden worden niet altijd dezelfde begrippen gehanteerd. “Wat door een persoon als een ‘vakantiekiekje van een berg’ wordt gezien, kan door een ander worden beschreven als ‘landschap van IJsland’, en door een derde als ‘de Eyjafjallajökull vulkaan op het punt van uitbarsten’” geeft Thomée als voorbeeld. Om mensen naar foto’s te kunnen laten kunnen zoeken, zal een computer dus met allerlei mogelijke omschrijvingen van de foto rekening moeten houden. Het gaat hier om collecties die miljoenen beelden kunnen bevatten. Met zo veel beelden is het zoeken naar de plaatjes waar de gebruiker naar op zoek is een echte opgave. Onder meer de vereiste rekenkracht, opslag- en geheugencapaciteit en acceptabele precisie in de

29

BART THOMÉE gevonden resultaten zijn essentieel. Het werken aan een intelligent visueel woordenboek was ook een belangrijk onderdeel. Thomée heeft daarnaast gekeken naar de manieren om het zoeksucces te verbeteren. Hiervoor werkte hij met een terugkoppelingsfase waarin de gebruiker aangeeft welke beelden relevant zijn. “Doe je dit een aantal keer, terwijl de computer de informatie gebruikt uit de selectie voor de nieuwe zoekronde, dan blijven uiteindelijk de best passende foto’s over.” Met kunstmatige intelligentie is dan een systeem te bouwen dat zelf leert van de keuzen die de gebruiker maakt.

Kunstmatige verbeelding

30

Snel kunnen zoeken kan alleen met slimme zoeksystemen en goede trefwoorden voor de beelden in de databank. Wat te doen als je een gebruiker hebt die een beeld zoekt dat niet bestaat? Zou je op basis van trefwoorden alleen een gewenst beeld kunnen genereren? Aan die vraag besteedde Thomée een aanzienlijk deel van zijn onderzoek. “Een computer beelden laten genereren die zich richten op beeldkenmerken waarin de gebruiker geïnteresseerd is, is een nieuw paradigma dat wij kunstmatige verbeelding noemen,” vertelt Thomée. “Wij presenteren daarvoor een methode voor het genereren van texturen, geïnspireerd op evolutionaire algorithmen.” Een vraag is ook of gebruikers sneller de voor hen interessante beelden kunnen vinden als deze gesynthetiseerde beelden door een zoekmachine aangewend kunnen worden tijdens de zoektocht. “Wij zien verscheidene parallellen tussen kunstmatige verbeelding en kunstmatige intelligentie,” zegt Thomée. “De laatste heeft al een enorme ontwikkeling doorgemaakt, van primitieve intelligentie tot het niveau van vandaag.” Zo kijkt Thomée ook aan tegen de ontwikkeling van zijn zogenaamde kunstmatige verbeelding. “Over enkele jaren zal ons huidige werk misschien als primitief worden ervaren, maar zal ook worden erkend dat het aan de basis stond van een ontwikkelingsrevolutie,” aldus Thomée, “die uiteindelijk zal resulteren in kunstmatige een verbeelding die in staat is de menselijke verbeelding te evenaren.”

Textuur Thomée, die voordat hij in Leiden aan de slag ging periodes in Ierland en Japan werkte, is nu bezig zich te oriënteren op de tijd na het proefschrift. “Japan was geweldig. De meest enerverende maar ook vervreemdende ervaring die ik in lange tijd gehad heb. Het leven is daar echt anders,” aldus Thomée. “Ik ben zeker geïnteresseerd om nog eens terug te gaan voor een aantal jaren. Al kun je in Europa net zo goed interessant onderzoek doen aan toepassingen van nieuwe media. Ik ben op dit moment aan het kijken naar de wat bekendere onderzoeksinstituten in Europa en de VS.” Thomée kijkt gezien het huidige economische klimaat ook wel buiten de academische wereld. “Als iemand zegt ‘stuur eens je cv op naar die gameproducent, volgens mij kunnen ze daar wel gebruiken’, dan zal ik er serieus over nadenken.” De eerste stap zal hij zelf niet gauw zetten. “Volgens mij is mijn kennis daar niet zo nuttig.” Toch zou hij voor die wereld best wat kunnen betekenen met een experimenteel systeem dat hij in zijn onderzoek ook nog bouwde. Een gebruiker kan via een intuitieve interface door een collectie grasduinen. “Een nieuw navigatiemechanisme, deep exploration genoemd, stelt de gebruiker in staat eenvoudig beelden te vinden die zich op diverse plekken in de collectie bevinden,” legt Thomée uit. Het zoeksysteem vindt vervolgens beelden die lijken op een bepaalde zoekopdracht door de kleur en texturen te vergelijken met alle plaatjes in de collectie. “Als de gebruiker feedback geeft, poogt het systeem automatisch te achterhalen in welke mate de gebruiker gericht is op bepaalde kleuren en op bepaalde texturen, en gebruikt deze informatie om een betere selectie van beelden aan de gebruiker te retourneren.” Marko van Kerkhoven

31

Visuele woorden zijn uitermate geschikt voor het vinden van beelden die op elkaar lijken.

32

Nadat Martina Vijver (1975) de HBO-opleiding milieuchemie had afgerond aan de toenmalige Rijkshogeschool IJsselland in Deventer ging ze aan de slag bij het Rijksinstituut voor Volksgezondheid en Milieu in Bilthoven. Ze ontdekte dat ze zelf onderzoek zou willen uitstippelen. Daarom studeerde ze in de avonduren verder via een consortium van de Rijkshogeschool IJsselland en de Universiteit van Greenwich (Engeland) en haalde haar master cum laude. Aan de VU promoveerde ze op een onderzoek naar de ophoping van metalen in regenwormen en pissebedden. Nu heeft ze als universitair docent bij het Centrum voor Milieuwetenschappen Leiden sinds kort een eigen onderzoekslijn.

MARTINA VIJVER CENTRUM VOOR MILIEUWETENSCHAPPEN LEIDEN

DE MILIEUEFFECTEN VAN EEN GIFMENGSEL

Het blijkt niet mogelijk te zijn om te voorspellen welke schade een mengsel van metalen toebrengt aan het milieu. Zelfs niet als je weet wat de afzonderlijke metalen aanrichten. Vaak valt de schade van een giftig mengsel mee, soms valt het tegen. Martina Vijver liet zien dat de bestaande rekenmodellen tekort schieten en hoopt dat onderzoekers de handen ineen zullen slaan om nieuwe te maken. In oktober lekte in Hongarije een giftige rode modder vol met allerlei metalen weg uit een bassin van een aluminiumfabriek. Dat kostte een aantal mensen het leven en de slibgolf verspreidde zich in verdunde vorm over een groot gebied. Wat doet zo’n gifstroom met planten en dieren, hoe pakt zo’n ramp op de langere termijn uit voor ecosystemen? Dat is moeilijk op voorhand te zeggen, blijkt uit een gesprek met Martina Vijver. Ze werkt bij het Centrum voor Milieuwetenschappen Leiden aan de gevolgen van milieuvervuiling en verdiept zich in chemische en biologische processen om te kunnen begrijpen wat verontreinigende stoffen aanrichten. Vooral het effect van metalen is lastig te vatten. “Daarom vind ik die extra boeiend”, zegt Vijver. Toen ze in Leiden werd aangesteld als universitair docent, besloot ze een Veni-beurs aan te vragen voor onderzoek aan de effecten van metalen op levensgemeenschappen. Om goed beslagen ten ijs te komen ging ze een paar maanden op bezoek bij de Canadese wetenschapper Peter Campbell (Universiteit van Québec), expert op het gebied van metalen in het milieu, en

schreef daar haar aanvraag. Dat leverde een gedegen onderzoeksplan op – en de beurs was binnen.

Rekenmodellen Er is al heel wat onderzoek naar milieurisico’s van metalen gedaan. Vijver: “Onderzoekers hebben de effecten van metalen op diersoorten vaak heel precies uitgezocht in het lab en weten aardig hoe het buiten zit. De meeste studies gaan over het effect van één metaal. En zo zijn ook risicobeoordelingen en richtlijnen voor toelaatbare concentraties georganiseerd: per afzonderlijke stof. Maar in de praktijk heb je altijd met mengsels te maken. Is de concentratie van één metaal verhoogd, dan vind je geheid ook verhoogde concentraties van andere metalen.” Vandaar dat zij wil weten hoe metaalmengsels het milieu belasten. Daarmee is veel minder geëxperimenteerd. Dat hoeft ook niet, was het idee, want je kunt het uitrekenen. Om het effect van een gifmengsel te schatten, meten onderzoekers de concentraties van de verschillende stoffen en berekenen het effect dat elke stof afzonderlijk bij de gevonden concentratie zou hebben. Ze bepalen dan het effect van de mix door die afzonderlijke effecten bij elkaar op te tellen. Dat lijkt een logische aanpak en Vijver vertelt dat de gebruikte rekenmodellen het inderdaad goed doen voor vervuiling met organische stoffen, zoals polycyclische aromatische koolwaterstoffen

33

MARTINA VIJVER (pak’s), polychloorbifenylen (pcb’s) of dioxines. Die zitten in een bepaalde concentratie in bodem of water, worden door dieren opgenomen en verzamelen zich in hun vetweefsel. Naarmate de concentratie van elke stof hoger is, slaan dieren er evenredig meer van op. Maar Vijver vermoedde dat je de effecten van metalen niet zomaar bij elkaar kunt optellen. Daar spelen namelijk drie complicaties mee.

Complicaties

34

De eerste moeilijkheid van metalen is dat ze verschillende verschijningsvormen hebben. Ze kunnen als geladen deeltjes (ionen) in water of bodem zitten, maar ze kunnen ook gebonden zijn aan andere elementen. Afhankelijk van de verschijningsvorm, die sterk kan verschillen, nemen dieren metalen meer of minder makkelijk op. De tweede moeilijkheid is dat metalen zowel onontbeerlijk als giftig zijn. Dieren hebben een kleine hoeveelheid metalen nodig, onder andere als bestanddeel van enzymen, maar ze gaan dood van een overdosis. Ze beschikken zowel over complexe mechanismen om metalen op te nemen en er wat mee te doen, als over mechanismen om een overschot onschadelijk te maken door het aan een eiwit te binden (te ontgiften) en uit te scheiden. Dat lukt binnen bepaalde grenzen. Ze kunnen zich tot op zekere hoogte aanpassen aan verhoogde concentraties in hun leefmilieu door verschuivingen in die mechanismen. En als derde complicatie beïnvloeden metalen elkaar in elke fase: bij de verschijningsvorm die ze in het water of in de bodem aannemen, bij opname door dieren, bij verwerking en bij ontgifting. Bijvoorbeeld: een metaal dat aan een ander element gebonden is kan daardoor een tweede metaal van verdreven worden. Of metaalionen die via ionenkanalen cellen binnengaan worden geremd in aanwezigheid van een tweede metaal dat makkelijker door zo’n kanaal gaat. Als metalen aan eiwitten binden, treedt een vergelijkbare ‘competitie’ op. De rekenmodellen die de effecten van afzonderlijke stoffen optellen, houden geen rekening met al die eigenaardigheden van interacties tussen metalen. Ze geven waarschijnlijk geen goed beeld van de werkelijkheid, veronderstelde Vijver.

Oproep Om erachter te komen of haar vermoeden juist was, zocht ze in de wetenschappelijke literatuur artikelen bijeen over het effect van mengsels van cadmium, koper en zink op dieren in zoet water, zout water en bodemwater. Ze bekeek studies die zowel de effecten van afzonderlijke metalen als van een mengsel hadden gemeten en ging na of het effect van het mengsel gelijk was aan de opgetelde effecten van de metalen afzonderlijk. Ze publiceerde die analyse in een serie artikelen in toonaangevende tijdschriften. Slechts bij een minderheid van de studies, ongeveer 15 procent, bleek het opgetelde effect van afzonderlijke metalen een goede maat voor het effect van de mix. Veel vaker, in ongeveer 45 procent van de studies, was het mengsel minder schadelijk dan verwacht op grond van afzonderlijke effecten. De metalen zwakten in deze gevallen elkaars werking af. In ongeveer 40 procent van de studies bleek het mengsel giftiger dan verwacht, dus versterkten de metalen elkaars werking. Voor het milieubeleid betekent dit dat de schade door een mengsel van vaak kleiner zal zijn dan het zich in eerste instantie laat aanzien. Maar voor specifieke gevallen, zoals de Hongaarse milieuramp, is niet te zeggen of het zal meevallen of tegenvallen. Vijver vond in de studies geen enkele algemeenheid waarmee je zou kunnen voorspellen of verschillende metalen elkaars werking versterken, verzwakken of ongemoeid laten. Er is nog veel werk aan de winkel. “Het is ondoenlijk om voor elk mogelijk mengsel van metalen de effecten op allerlei diersoorten te gaan meten. We hebben dus toch rekenmodellen nodig. Daarin moeten dan wel de interacties tussen metalen verwerkt zijn en om die te kunnen verwerken is veel meer kennis nodig over de scheikundige, natuurkundige en biologische processen die erbij betrokken zijn plus mathematische vaardigheid. Ons artikel is dan ook een oproep aan onderzoekers om hieraan mee te werken. Want ik hoop echt dat het mogelijk zal blijken om goede effectmodellen voor mengsels van metalen te maken.” Willy van Strien

35

De afbeelding geeft een impressie van het uitvoeren van experimenteel ecotoxicologisch onderzoek in het veld. De achtergrond laat een plattegrond met daarop de lokaties zien. Links boven: kooien met watervlooien hangen in het water op lokatie. Links beneden: toetsing van veld monsters in het laboratorium. Rechts boven: monsters zijn meegenomen voor analyse. Rechts beneden: de waterbodem wordt bemonsterd.

36

Na omzwervingen in Australië and Zuid-Oost Azië begon Reinout van Weeren (1980) aan de studie Sterrenkunde in Leiden. Hij studeerde in 2007 cum laude af en begon er daarna aan zijn promotie onderzoek. Voor zijn promotie onderzoek bestudeert hij botsingen van clusters van sterrenstelsel met diverse radio telescopen en satellieten. Daarnaast simuleert hij deze botsingen ook op supercomputers om zo dit proces beter te begrijpen. Hij verwacht in het najaar van 2011 te promoveren en wil daarna verder in de astronomie als postdoc.

REINOUT VAN WEEREN STERREWACHT LEIDEN

METEN AAN HET ALLER-, ALLERGROOTSTE

Het leven van een sterrenkundige gaat niet altijd over rozen. Je zit in een vliegtuig op weg naar een bergtop in een uithoek van de wereld om daar wekenlang ‘s nachts observaties te doen. De rest van je tijd gaat voor een flink deel op aan observatietijd aanvragen. Wat rest is publiceren. Daar slaagt sterrenkundige Reinout van Weeren toch zonder problemen in. Over de grootste astronomische botsing ooit waargenomen, bijvoorbeeld. Sterrenkunde is de studie van de grote getallen. Afstand, omvang, snelheid, in de meeste gevallen gaat het om grootheden die alleen in miljarden maal miljarden zijn uit te drukken. De Leidse sterrenkundige en promovendus Reinout van Weeren is een uitblinker in het observeren van alles wat astronomisch is. Hij bestudeert de botsing tussen twee clusters van sterrenstelsels, de grootste versmelting van hemellichamen ooit waargenomen. Twee clusters van elk zo’n duizend sterrenstelsels schuiven met ongeveer duizend tot tweeduizend kilometer per seconde in elkaar tot één cluster. “Met onder meer de Westerbork radiotelescoop in Drenthe (ASTRON) hebben we daarvan een schokgolf waargenomen met een lengte van zeker honderd keer die van onze eigen Melkweg,” vertelt Van Weeren. “Door de botsing komen grote hoeveelheden cosmic rays vrij. Het is voor het eerst dat we de straling die van deze deeltjes vrijkomt hebben waargenomen, en dat we de bron van de straling hebben gemeten. Een meer dan dertig jaar oude theorie zegt dat in de schokgolven die

ontstaan bij botsende clusters van sterenstelsels deeltjes tot zeer hoge energie versneld kunnen worden. Volgens de theorie wordt tijdens dit proces ook radiostraling geproduceerd, die zichtbaar zou moeten zijn voor radiotelescopen op aarde. “We wisten dat deze radiostraling te maken had met schokgolven in de cluster, maar niet hoe de straling precies ontstond”, aldus Van Weeren. De waarneming is ook van groot belang voor het antwoord op de vraag hoe clusters van sterrenstelsels ontstaan.

Cosmic ray Van Weeren benadrukt dat de cosmic ray zelf - bijvoorbeeld protonen, fotonen of neutrino’s - wel op aarde kunnen worden waargenomen maar hier worden heel andere technieken voor gebruikt, zogenaamde deeltjesdetectoren. “Het probleem is dat het nog niet mogelijk is om te bepalen waar deze deeltjes precies vandaan komen. Je kunt dus niet laten zien dat ze van een cluster komen,” legt Van Weeren uit. “Voor de radiostraling die ik waarneem is het wel direct duidelijk waar deze vandaan komt, je kunt er een echt plaatje van maken.” De radiostraling komt vrij door de botsing van gas tussen de sterrenstelsels. Hierdoor stijgen de temperaturen in het cluster tot miljoenen graden en worden er deeltjes versneld die radiostraling gaan uitzenden. Het energieniveau van deze deeltjes is naar alle waarschijnlijk-

37

REINOUT VAN WEEREN

38

heid het hoogst haalbare in de natuur, en zeker een miljoen maal hoger dan het energieniveau dat bij de Large Hadron Collider van het Europese centrum voor kernonderzoek CERN in Zwitserland gehaald kan worden. Het cluster van sterrenstelsels waar Van Weeren zijn waarnemingen aan deed kreeg de naam CIZAJ2242.8+5301. Bij ASTRON, maar ook bij waarnemingen met grote radiotelescopen in de Verenigde Staten en India, ontdekten Van Weeren en zijn collega’s een boog van radiostraling. “De boog strekt zich uit over een afstand van 6 miljoen lichtjaar. Het is eigenlijk raar dat hij nooit eerder is gezien. Op 15 jaar oude kaarten van de noordelijke radiohemel bleek dat het object al te zien was. Maar tot nu toe was deze boog niemand opgevallen.” Clusters van sterrenstelsels behoren tot de grootste structuren in het heelal. Behalve sterrenstelsels bevatten clusters ook een enorme hoeveelheid gas, tot wel 90% van de zichtbare massa. Clusters ontstaan door het botsen van kleinere clusters. Het zijn de schokgolven in het gas die zichtbaar zijn te maken. Een beetje botsing duurt vele miljoenen lichtjaren.

Simulatie Het aardige aan de vondst van Van Weeren is dat de waargenomen boog van radiostraling op geen enkele andere manier te verklaren is dan met de botsing van de clusters. Wiskundige rekenmodellen bevestigen die hypothese. Duitse astronomen die aan het onderzoek meewerken hebben met simulaties op supercomputers de eigenschappen van de radiostraling kunnen voorspellen. “De door ons ontdekte boog radiostraling voldoet precies aan die voorspelling.” In ons eigen melkwegstelsel zijn geen gebieden bekend die deeltjes kunnen produceren met het energieniveau als in CIZAJ2242.8+5301 is waargenomen. “Alles lijkt erop te wijzen dat de radiostraling afkomstig is van de schokgolven in de clusters,” aldus Van Weeren. Vanaf december zal mogelijk nieuw bewijsmateriaal kunnen volgen. Dan staan waarnemingen gepland met de Europese satelliet XMMNewton. Die kan röntgenstraling waarnemen die botsende clusters uitzenden. De onlangs in gebruik genomen radiotelescoop LOw Frequency ARray (LOFAR), die zich over een flink deel van Europa uitspreidt, zou de stralende clusters ook moeten kunnen oppikken.

“We verwachten dan vele honderden botsende clusters met radiostraling te zien, die bij eerdere waarnemingen te zwak waren.”

Uitdijing Het botsingproces dat Van Weeren waarneemt duurt ongeveer één miljard jaar. “De afstanden in clusters zijn zo groot, dat ondanks de snelheid waarmee de delen zich bewegen wij op aarde geen beweging kunnen waarnemen.” Door het uitdijen van het heelal zal er ooit een einde komen aan het versmelten van clusters. Van Weeren: “De kans dat clusters botsen wordt steeds kleiner als de afstand tussen hen steeds groter wordt.” Maar dat zal Van Weeren niet meemaken. Voorlopig kan hij nog in alle rust waarnemen. Hoewel rust? Met de recente publicatie over zijn onderzoek in Science heeft hij het drukker dan ooit. En het leven van een sterrenkundige gaat toch al niet altijd over rozen. Van Weeren zit veel in het vliegtuig op weg naar een uithoek van de wereld, om daar soms dagenlang ‘s nachts observaties te doen. “De rest van mijn tijd gaat voor een flink deel op aan het aanvragen van observatietijd. En verder schrijf ik publicaties.” Van Weeren is net terug van een waarneming in Chili, en vertrekt binnen afzienbare tijd weer naar India, al is dat dit keer voor een presentatie van zijn onderzoek. Marko van Kerkhoven

39

afbeelding 1: Een van de radiotelescopen van de Giant Metrewave Radio Telescope (GMRT) in India. In totaal bestaat de GMRT uit 30 identieke radiotelescopen verspreid over een gebied van 30 km. De opgevangen signalen van de afzonderlijke telescopen worden gecombineerd om de gevoeligheid en resolutie van de radio afbeeldingen te vergroten. afbeelding 2: De radioboog in de botsende cluster van sterrenstelsels genaamd CIZAJ2242.8+5301. De radioboog wordt gevormd door de schokgolf van het botsende cluster en heeft een grootte van wel 100 keer ons eigen melkwegstelsel. In de schokgolf worden deeltjes versneld tot enorme energieën. Deze versnelde deeltjes zenden radiostraling uit zoals te zien op de afbeelding. De afbeelding werd gemaakt met de Giant Metrewave Radio Telescope op een frequentie van 610 MHz.

40

Toen Joost Willemse (1979) van de middelbare school kwam, kon of wilde hij niet kiezen tussen wiskunde, natuurkunde, scheikunde en biologie. De studie moleculaire wetenschappen in Wageningen omvatte al die vakken, dus dat werd het. Omdat hij graag werkt met levend materiaal en met moderne apparatuur legde hij zich toe op geavanceerde microscopische technieken. Hij promoveerde in Wageningen op de DNA-organisatie van het modelplantje Arabidopsis en kwam vervolgens naar Leiden voor een postdoc plaats bij de afdeling Moleculaire Biotechnologie van het Leids Instituut voor Chemisch Onderzoek.

JOOST WILLEMSE LEIDS INSTITUUT VOOR CHEMISCH ONDERZOEK

Een tegendraadse bacterie

Soms stuit een onderzoeker op iets dat tegen de bestaande kennis in gaat, en dat zijn natuurlijk de spannendste ontdekkingen. Het overkwam ook Joost Willemse. Hij zag dat de bacterie Streptomyces de celdeling niet volgens de boekjes uitvoert, zoals andere bacteriën dat wel doen, maar op een geheel eigen manier. Zo’n vondst stuit makkelijk op ongeloof en scepsis, maar hij kon zijn verhaal goed onderbouwen en heeft nu een mooie publicatie op zijn naam staan.

Aan het Leids Instituut voor Chemisch Onderzoek wilden onderzoekers weten hoe de celdeling verloopt bij deze nuttige bacterie met zijn schimmelachtige voorkomen, en bij die vraag sloot Willemse zich aan. “Ik ben altijd nieuwsgierig naar biologische processen, en welk proces is er nu fundamenteler dan celdeling? Ik was in Wageningen gepromoveerd op de DNA-organisatie in delende plantencellen en was nu benieuwd te zien hoe celdeling bij deze bacterie verloopt.”

Op een geleiachtige laag agar in een petrischaaltje liggen tientallen zilvergrijze bolletjes. Wie niet beter weet zou zeggen dat dit een schimmelkweek is. “Daar heeft het inderdaad veel van weg”, zegt Joost Willemse. “Maar dit zijn kolonies van een bacterie, Streptomyces coelicolor.” De gelijkenis met schimmels is maar schijn, legt hij uit. Qua biochemie verschilt de bacterie daar hemelsbreed van. Maar Streptomyces is een vreemde bacterie, dat wel. Het is een van de weinige die meercellig is. Hij ontwikkelt vertakkende draden in de bodem die net als bij schimmels hyfen heten en een mycelium vormen. “Op een agarbodem zie je die kolonies als glimmende plekjes”, zegt Willemse. “Op een gegeven moment worden het witte vlekken doordat er draden aan de oppervlakte komen en naar boven groeien. En vervolgens verdelen die draden zich in reeksen grijze sporen, zoals bij de kolonies in deze petrischaal. De sporen verspreiden zich en kiemen, waarna nieuwe kolonies ontstaan.”

Ladder Dat Streptomyces ook wat celdeling betreft een buitenbeentje is, was op voorhand al duidelijk. Een celdeling bij normale, eencellige bacteriën houdt in dat de moedercel zich splitst in twee dochtercellen. Zo’n splitsing kent Streptomyces niet. De ondergrondse hyfen bestaan wel uit meer cellen, maar die zijn niet echt van elkaar gescheiden en vormen één geheel. Alleen bij de sporenvorming is sprake van celdeling en die is dan veelvoudig. De witte draden die naar boven groeien vormen aanvankelijk ook één compartiment van samengesmolten cellen. Op een goed moment gaan die sporenvormende hyfen krullen en worden ze dikker, om zich tenslotte in één keer op te delen tot tientallen sporen. De normale bacteriële celdeling staat onder regie van het eiwit FtsZ. Dat eiwit vormt lange moleculen die zich in het midden van de moedercel verzamelen en in een ring langs de ‘evenaar’ gaan liggen,

41

JOOST WILLEMSE

42

de Z-ring. FtsZ rekruteert andere eiwitten, waaronder eiwitten die een scheidingswandje vormen. De FtsZ-moleculen haken zich aan elkaar vast en schuiven steeds verder over elkaar heen, zodat de Z-ring nauwer en nauwer wordt. Er ontstaat een steeds strakkere insnoering en tenslotte splitsen de dochtercellen zich van elkaar af. FtsZ-moleculen mogen zich alleen verzamelen op de plaats waar een scheidingswandje moet komen en alleen als er zo’n wandje moet komen. Zogenoemde Min-eiwitten fungeren als de waakhond die voorkomt dat FtsZ moleculen op verkeerde plaatsen en momenten samenscholen. Pas als er weinig Min is, kan FtsZ een celdeling in gang zetten. Willemse: “FtsZ is als eerste op de plaats van de scheiding aanwezig. Maar voor die aanwezigheid geldt dus: nee, tenzij. En zo staat het ook in de leerboeken: de celdeling van bacteriën begint altijd met FtsZ, en dat staat altijd onder negatieve controle.” Maar in de sporenvormende hyfen van Streptomyces ontstaat een hele ladder van scheidingswandjes. De vraag was hoe dat proces gereguleerd wordt. “We wisten al dat Streptomyces geen Min heeft, en dat er, naast FtsZ, twee andere eiwitten in een vroeg stadium bij de celdeling zijn betrokken: SsgA en SsgB”, vertelt Willemse. Aan hem was de taak om hun functie op te helderen.

Lampjes Willemse maakte de eiwitten waarvan hij de functie wilde achterhalen zichtbaar in levende cellen door er een fluorescerende groep aan te plakken. Zo kregen ze een groen of rood lampje dat aanging als hij ze even belichtte. Aan de hand van een reeks fraaie rood-groene plaatjes laat hij zien dat SsgA als eerste op de plaats van de toekomstige scheidingswandjes verschijnt en dat SsgB zich daarbij aansluit. Daarna voegt FtsZ zich erbij om Z-ringen te vormen; tegen die tijd is SsgA een stapje opzij gegaan. SsgB en FtsZ blijven in het karakteristieke ladderpatroon aanwezig totdat de sporen zijn gevormd. Willemse laat op een filmpje zien hoe SsgB zich op bepaalde plaatsen verzamelt, hoe FtsZ daar na een paar minuten bij komt en hoe na een half uur de ladders van Z-ringen gevormd zijn. “Het zag er naar uit dat FtsZ bij Streptomyces niet als eerste op de plaats van de scheidingswandjes aanwezig is”, zegt Willemse. “Het wordt opgetrommeld door SsgB, dat op zijn beurt door SsgA wordt

gerekruteerd. Dat zou betekenen dat FtsZ onder positieve controle staat: het wordt niet weggehouden van plaatsen waar geen wandje moet komen, maar juist gedirigeerd naar plaatsen waar dat wel moet: ja, mits.”

Nieuwe techniek Om dit beeld te bevestigen en verder in te kleuren nam Willemse de bacterie mee naar zijn oude werkplek in Wageningen. Met FRAP (Fluorescence Recovery After Photobleaching) mat hij de beweeglijkheid van eiwitten die met een fluorescerende groep gemerkt zijn. Aan het begin van de sporenvorming bleek SsgA het meest actief, tijdens de celdeling werden SsgB en FtsZ actiever. Hij onderzocht ook de wisselwerking tussen eiwitten. Een groen fluorescentielampje aan een eiwit kan gaan branden als het even wordt belicht, maar het kan in plaats daarvan ook een rood lampje aan een ander eiwit ‘aansteken’ dat er vlak naast ligt. De mate waarin dat gebeurt is een maat voor de afstand tussen de eiwitten, en het is te meten met FRET-FLIM (Fluorescence Resonance Energy Transfer, Fluorescence Lifetime Imaging Microscopy). “We waren de eerste die deze techniek toepasten op een bacterie”, zegt Willemse. Hij liet er nog eens mee zien dat SsgB en FtsZ tijdens celdeling vlakbij elkaar zitten. Door ook het celmembraan te kleuren kon hij laten zien dat SsgB aan dit membraan vastzit en dat de Z-ring daarbinnen ligt. De leerboeken die zeggen dat bacteriële celdeling altijd begint met FtsZ en dat dit eiwit altijd onder negatieve controle staat, hadden buiten de tegendraadse Streptomyces gerekend. Willemse heeft op allerlei manieren bewezen dat Streptomyces de celdeling anders regelt dan andere bacteriën. Omdat er tientallen scheidingswandjes in een keer ontstaan, moet dat waarschijnlijk ook wel. Het is logischer om een positief signaal af te geven op de plaatsen waar al die wandjes moeten ontstaan dan met een negatief signaal aan te geven waar ze niet mogen komen. Willy van Strien

43

Met behulp van verschillende microscopische technieken hebben we laten zien dat celdeling in Streptomyces positief gereguleerd is. Hiervoor is onder andere het uiterlijk van bacteriële kolonies bestudeerd (Onder), de lokalisatie van verschillende eiwitten die dit uiterlijk beïnvloeden (Midden), en gedetailleerde elektronenmicroscopie opnamen (Boven). Dit alles heeft geresulteerd in een model (Rechts) over de positieve regulatie van meervoudige celdeling in bacteriën.

ENGLISH SUMMARIES

IMMUUNCEL MAAKT ADERVERKALKING GEVAARLIJK

44

by Ilze Bot Atherosclerosis only becomes dangerous when plaques in the vascular wall rupture. This is what eventually causes a myocardial infarction or stroke. Ilze Bot and her colleagues at the Leiden Amsterdam Center for Drug Research (LACDR) are studying the causes of this plaque rupture. They have identified a role for mast cells. Mast cells are immune cells that are involved in immune defense and allergic reactions. They are also present near atherosclerotic plaques. In atherosclerotic mice that lack these mast cells, plaques turned out to be quite stable. But what triggers the mast cells to release their damaging compounds? Bot found that a neuropeptide, Substance P, is one of the potential triggers. She is now searching for ways to block this compound, hoping for a future clinical application.

MODULAIRE VORMEN GEKRAAKT by Peter Bruin The assignment on modular forms that Peter Bruin received for his PhD research at the Mathematical Institute was rather abstract, which he liked. Modular forms are abstract mathematical objects that can be approached from different angles. While he was working, he discovered that this abstract form of mathematics was applicable to a practical problem: the squares problem. There had been little advances in solving the squares problem the last two centuries.

Peter Bruin has proven there is an efficient way to solve the square problem.

VERBORGEN DIVERSITEIT VAN ARCTISCHE SCHIMMELS by József Geml József Geml of the National Herbarium of the Netherlands is studying the biodiversity and ecology of arctic fungi. Fungi are crucial to all land ecosystems, particularly in the Arctic, where they provide vital symbioses for plants. Still, fungi are much less studied than plants and animals. Less than 10 percent of the species are known, and many of their ecological roles remain unclear. Geml has discovered, among other things, that Arctic fungi are more diverse than previously assumed, and most of them are likely new to science. The arctic tundra is vulnerable to change, particularly climate change and other increasing human impacts. Research like Geml’s provides the crucial information that is needed to prioritize conservation efforts.

METEN AAN EEN KLONTJE HOEFIJZERS by Martina Huber How can you discover the shape of a nearly unfindable protein? “You first have to take a couple of detours” says biophysicist Martina Huber. She was the first to discover that Alpha-synuclein, a protein related to Parkinson’s disease, is shaped like a horseshoe. Huber

is trying to discover how the protein behaves when it comes into contact with a membrane.

DOORZICHTIG EMBRYO GEEFT IMMUUNGEHEIMEN PRIJS by Annemarie Meijer Annemarie Meijer, assistant professor at the Cell Observatory of the Institute Biology Leiden, studies the innate immune response of vertebrates against pathogens. In her experiments she uses zebrafish embryos. Since these are completely transparent, Meijer can track specific immune reactions inside the living organisms, using various cell marking techniques. One cell type that she studies is the macrophage, which actively seeks out the infection location, ‘attacks’ pathogens, and attracts fellow macrophages. Meijer has discovered important sets of genes in this macrophage reaction, which are switched on by the transcription factor Spi1, a key regulator of macrophage development. In the future, knowledge about these macrophage-specific genes may lead to the development of drugs to combat pathogens that manipulate the macrophage reaction, for instance the tuberculosis bacterium.

“KUNSTMATIGE VERBEELDING ZAL OOIT DE MENSELIJKE VERBEELDING EVENAREN” by Bart Thomée Images can often be described in many words and finding the right image in a large database can therefore be quite a challenge. What one person would call ‘a mountain snapshot’ another person will call ‘a landscape in Iceland’ and a computer does not recognize the different words that can be used to describe an image. This is why Bart Thomée researcher at the Leiden Institute of Advanced Computer Science, developed a search technique that can find images based on their visual content.

DE MILIEUEFFECTEN VAN EEN GIFMENGSEL by Martina Vijver It is impossible to predict what damage a mixture of metals may do

to the environment. Even if you know the damage that individual metals can cause. The damage of a toxic mixture is often less than expected, but this is not always the case. Martina Vijver proved that existing methods used to calculate toxicity are not reliable enough. She hopes that scientists will join hands to create new models.

METEN AAN HET ALLER-, ALLERGROOTSTE by Reinout van Weeren Astronomer Reinout van Weeren studies the collisions of galaxies. According to theory, cosmic rays are emitted when galaxies collide. These cosmic rays have been recorded in the past, but scientists were not able to pinpoint the source of these rays at the same time. Using the radio telescope in Drenthe (ASTRON) van Weeren was able to record the cosmic rays while simultaneously measuring their source.

45 EEN TEGENDRAADSE BACTERIE by Joost Willemse Sometimes a researcher encounters something that goes against existing paradigms. These are often the most exiting discoveries. It happened to Joost Willemse. He noticed that the bacterium Streptomyces coelicolor does not conduct mitosis according to theory, but in its own unique way. A finding like this often encounters disbelief and skepticism, but Willemse has convincing arguments , which resulted in an interesting publication.

PROEFSCHRIFTEN 2010 De instituten hebben de volgende proefschriften genomineerd voor de C.J. Kokprijs 2010.

46

Phylogenetic, taxonomic and biogeographical studies in the Pithophoraceae (Cladophorales, Chlorophyta) Christian Boedeker NHN

Modular curves, Arakelov theory, algorithmic applications Peter Bruin MI

Systems Biology of Osteoarthritis Jurre Kamphorst LACDR

Restoration of ditch bank plant diversity Xin Leng CML

Time at Your Service Mahdi Jaghoori LIACS

Simulating Cosmic Reionisation

Evo-Devo of Novel Traits

Andreas Pawlik Sterrewacht

Susana Saenko IBL

47

Synthetic tools to illuminate matrix metalloproteinase and proteasome activities Paul Geurink LIC

Vibrations in Materials with Granularity Zorana Zeravcic LION

SUGGESTIES VOOR ONDER DE KERSTBOOM

48

Beeldtaal

Orchids

Jos van den Broek

Hortus Botanicus Te koop bij de Hortus botanicus Leiden

ISBN 978 90 4730 115 8

49

Savannah Landscapes for the Future

Vallende kwartjes

Centre for Environment and Development Studies in Cameroon

Ionica Smeets, Bas Haring ISBN 978 90 3889 385 3

ISBN 978 90 5191 169 5

50

51

Colofon Tekst: Marco van Kerkhoven, Willy van Strien, Nienke Beintema en Britta Wielaard. Redactie: Sjoerd Verduyn Lunel, Michel Crama, Edgar Groenen, Gert Jan van Helden en Ron van Veen. Eindredactie: Johan Detollenaere. Foto’s: Peter van Evert. Vormgeving: ratiodesign.nl Druk: van Zessen Klaar, Leiden. Oplage: 16000. Copyright: Faculteit der Wiskunde en Natuurwetenschappen, Universiteit Leiden, december 2010. Niets uit deze uitgave mag worden gekopieerd of overgenomen zonder toestemming van de Faculteit der Wiskunde en Natuurwetenschappen.

Faculteit der Wiskunde & Natuurwetenschappen

Faculteit W&N Postbus 9502 2300 RA Leiden

Tel.: 071 527 69 90 Fax: 071 527 69 97 science.leidenuniv.nl