Vývoj VZV vakcín Chlíbek Roman Katedra epidemiologie Fakulta vojenského zdravotnictví UO Hradec Králové Ticháčkovy dny vojenských epidemiologů, 17.5. 2012
Herpes zoster (HZ)
1953 první izolace viru (Thomas H. Weller –nositel Nobelovy ceny
Reaktivace latentní VZV infekce
Pokles buněčné imunity
věk, chronická onemocnění, léky
anti-VZV IgG s věkem neklesá
Klinika
lokalizované zarudnutí – typicky jednostranně a v jedné oblasti
akutní bolest po dobu 2-4 týdnů
postherpetická neuralgie > 90 dnů
Varicella-zoster virus
Epidemiologie HZ
Riziko vzniku pásového oparu celoživotní riziko je 30% osoby > 80 let až 50% 1 ze 4 osob onemocní minimálně 1x za život Komplikace v 13 – 26 % případů post-herpetická neuralgie 15-40 % hospitalizace 1-4 % pacientů 2005 první živá, oslabená vakcína (registrace 16.5. 2006) ZOSTAVAX - u nás nedostupná, nedostatečně účinná u starších osob, limitace 1,8 mil případů/rok v EU; 1 mil případů/rok v USA
80
7000
70
6000
60
5000
50
4000
40
3000
30
2000
20
1000
10
počet onemocnění
2010
2008
2006
2004
2002
2000
1998
rok
1996
1994
1992
1990
1988
1986
1984
1982
1980
0 1978
0
nemocnost
8000
nemocnost na 100000 obyvatel
Herpes zoster, ČR, nemocnost podle věkových skupin na 100.000 obyvatel v letech 1990, 2000 a 2010 1990
200 180 160 140 120 100 80 60 40 20 0
2000
2010
nemocnost
počet
Herpes zoster, Česká republika, 1978-2010, počet hlášených onemocnění a nemocnost na 100000 obyvatel
0
1-4 5-9 10- 15- 20- 25- 30- 35- 40- 45- 50- 55- 60- 65- 70- 75- 80- 85+ 14 19 24 29 34 39 44 49 54 59 64 69 74 79 84 věková skupina
Incidence HZ vzrůstá s věkem Herpes zoster, ČR, 2001-2010, nemocnost na 100.000 obyvatel podle jednotek věku (roční průměr)
200 180
Výskyt stoupá zejména po 50 letech věku
160 140
nemocnost
120 100 80 60 40 20 0 0
5
10
15
20
25
30
35
40
45 50 věk (roky)
55
60
65
Hlavní cíl očkování: Prevence vzniku HZ
70
75
80
85
90
Postherpetická neuralgie
PHN = bolest přetrvávající 90 dní
PHN 7-25 % HZ případů
USA PHN je třetí nejčastější příčina chronické neuropatické bolesti
Hlavní cíl očkování: Prevence vzniku PHN Oxman MN et al. N Engl J Med 2005;352:2271-2284
HZ u imunokompromitovaných Transplantace (během 12 měsíců po transplantaci)
Kostní dřen
25-30%
Srdce
20-25%
Jater
5-20%
Plic
8-12%
Ledvin
3-10%
CD4 T bb <250 buněk/mm3 10% Léčba HAART 10% 1. rok po zahájení 15 x vyšší rel.riziko vývoje HZ
HIV
Hlavní cíl očkování: Prevence HZ u imunosuprimovaných
Limitace HZ vakcinace
Zostavax® je živá vakcína (VZV Oka kmen, 19 400 PFU), 1 dávka s.c., 50+ Nízká účinnost u starších osob Neúčinná u ≥ 80 let věku Zostavax® je kontraindikován u imunosupresivních osob Věk
Účinnost vakcíny (%)
95% CI (%)
celkově (60+)
51%
44, 58
60-69
64%
56, 71
70-79
41%
28, 52
80+
18%
-29, 48
70+
38%
25, 48
Endpoint Incidence HZ
Vysoký výskyt postvakcinačních NÚ Zostavax® Placebo
48% 17%
HZ kandidátní očkovací látka: adjuvovaná gE vakcína
VZV glycoprotein E (gE)
Nejčetnější a nejvýznamnější glykoprotein částice VZV Exprese v kožních lézích a gangliích v průběhu HZ epizod
Hlavní cíl humorální a buněčné odpovědi
Zásadní antigen – vstup viru do buňky a další šíření
Vakcinální antigen – rekombinantní gE
Adjuvovaná s liposomy obsahující MPL + QS21 (immunostimulans) v olejovo-vodní emulsi
indukce silné CMI (zejména CD4+) – klíčové pro prevenci HZ v cílové populaci
Materiál a metoda
Fáze II, jednoduše zaslepená, randomizovaná, kontrolovaná studie 714 zdravých osob 60+ (60-69; 70+) IM aplikace, 5 skupin, randomizace 3:3:3:3:1
2 dávky, adjuvovaný gE 25 μg (N=165) 2 dávky, adjuvovaný gE 50 μg (N=165) 2 dávky, adjuvovaný gE 100 μg (N=165) 1 dávka, adjuvovaný gE 100 μg (N=165) 2 dávky, neadjuvovaný gE 100 μg (N=55)
2 dávky (0-2 měsíc) Buněčná imunita – počet gE specifických CD4+ T bb Humorální imunita –anti-gE a anti-VZV IgG (ELISA) Bezpečnost a reaktogenita
Vakcína 50 μg gE/AS01B ve dvoudávkovém schématu (měsíc 0-2) - pokračování vývoje vakcinace proti HZ u 50+ (2010-2014)
Fáze III klinické studie u osob 50+ let (Zoster006) a 70+ let (Zoster022) Mezinárodní, multicentrická, zaslepená, placebem kontrolovaná studie, > 30 000 subjektů Adjuvovaná 50 μg gE/AS01B vakcína – schéma 0-2 měsíc, placebo = NaCl, IM aplikace Zahájení v ČR: 7.12. 2010 (ukončení náboru 30.6. 2011) Cíle výzkumu
zhodnocení účinnosti očkování proti HZ v porovnání s placebem, měřeno redukcí rizika HZ zhodnocení účinnosti v prevenci PHN, komplikací, mortality, hospitalizací, užívání analgetik zhodnocení reaktogenity a bezpečnosti vakcíny
Zoster-006 & 022 přehled zemí
Australia Brazil Canada Czech Republic Estonia Finland France Germany Hong Kong
Italy Japan Mexico Spain Korea Sweden Taiwan United Kingdom United States
Zoster-006
Country
Center
50-59
60-69
70-79
80+ years
Total
All
All
7579
4702
3025
830
16136
Country
Center
70-79
80+ years
Total
All
All
11517
3284
14801
Zoster-022
Centra v ČR a počet subjektů Zoster-006
Country
Center
50-59
60-69
70-79
80+ years
Total
FVZ HK
235
147
79
3
464
VZÚ ČB
165
103
11
1
280
VZÚ Brno
85
59
15
2
161
Total for Czech Republic :
485
309
105
6
905
Zoster-022
Country
Center
70-79
80+ years
Total
FVZ HK
164
24
188
VZÚ ČB
55
2
57
VZÚ Brno
64
12
76
Total for Czech Republic :
283
38
321
Činnost center: anamnéza, vyšetření, vakcinace, měření teploty, těhotenský test, odběr krve (Ig, CMI), zpracování séra, dotazníky, sledování HZ (foto, stěr na PCR, dotazníky), sledování hospitalizací
Závěr
Vzestup incidence HZ a PHN
Kandidátní adjuvované gE/AS01B vakcíny jsou imunogenní a dobře tolerované
Zvýšení dávkování gE (25-50-100 μg) prokázalo zvyšování bb odpovědi o 20 %
Jako optimální je dávka 50 μg gE + receptorové adjuvans AS01B
Imunogenita vyšší po 2 dávkách versus 1 dávka
Po potvrzení účinnosti vakcíny – lze očekávat registraci
Úspěch armádních výzkumných center (jediní z ČR)
Děkuji za pozornost
[email protected]
