Výsledky současné léčby akromegalie v ČR a SR. III. interní klinika 1. LF UK a VFN, Praha Hána V., Bandúrová L., Ďurovcová V., Hána V. ml., Jarkovská Z., Kršek M., Weiss V., Marek J. Národný endokrinologický a diabetologický ústav, Ľubochňa Kentoš P., Pura M., Vaňuga P. 1.interná klinika SZU, FN Bratislava Podoba J., Trejbalová L., Sásiková M. 2. interní klinika LF UK a FN Hradec Králové Čáp J. II. interní klinika LF MU a Fakultní nemocnice u Svaté Anny, Brno Olšovská V., Šiprová H., Zeman D. 1. interná klinika Fakultnej nemocnice LP, Košice Lazúrová I., Wagnerová H. I. interní klinika FN Plzeň Dvořáková E., Krčma M Neurochirurgická klinika Fakultnej nemocnice, Bratislava Štěňo J. Interní gastroenterologická klinika, Fakultní nemocnice Brno Starý, K Institut biostatistiky a analýz MU Brno Brabec P., Dušek L., Strenková J., Švancara J., Klimeš D.
Metodika
Registr pacientů RESET (REgistr SElárních Tumorů)
Od roku 2008 jsou vkládána data pacientů léčených na terciárních pracovištích ČR a SR od 1.1.2000. Export dat 3.9.2013, medián doby sledování je 39 měsíců (3-144).
Počet pacientů podle center N = 343
NĚMECKO POLSKO
ženy 55.1% muži 44.9%
1 4
2
ČESKÁ REPUBLIKA
3, 5
7
SLOVENSKÁ REPUBLIKA
6
RAKOUSKO
Centra v ČR
Počet pacientů N
%
1. VFN Praha - III. Interní klinika
116
33.8
2. FNHK - 2. Interní klinika
25
7.3
3. FNUSA Brno - II. Interní klinika
15
4.4
4. FN Plzeň – Endokrinolog. amb. I. IK
13
3.8
5. FN Brno - Interní gastroent. klinika,
11
3.2
8
MAĎARSKO
Centra v SR
Počet pacientů N
%
6. FN Bratislava - I. Interná klinika
43
12.5
7. NEDÚ Ľubochňa – Endokrinólogia
102
29.7
8. FNLP Košice - I. Interná klinika
18
5.2
Geografické rozložení pacientů jednotlivých center ČR; N=185
Žena Muž FNLP Košice - I. Interná klinika NEDÚ Ľubochňa – Endokrinólogia FN Bratislava - I. Interná klinika
VFN Praha - III. Interní klinika FNHK - 2. Interní klinika FNUSA Brno - II. Interní klinika FN Brno - Interní gastroent. klinika FN Plzeň – Endokrinolog. amb. I. IK
U 82 pacientů chybělo směrovací číslo bydliště
SR; N=158
Věk pacienta při diagnóze Velikost adenomu hypofýzy N = 343
Věk při diagnóze 30 26.3
Věk při dg
26.3
25
N*
335
20
Průměr
49.0
Medián
49
17.0 14.6
15
Min – Max
16-85
10.4 10 4.8 5 0.6
Věk (roky) *Pouze pacienti u nichž byl znám údaj o věku v době DG
+ 81
0 71
-8
0 61
-7
0 51
-6
0 41
-5
0 -4 31
<=
30
0
ženy
51.6 roku
muži
45.7 roku p<0.001
Pohlaví pacientů Aktivita akromegalie a velikost adenomu N = 343
55.1% Ženy, N=189
44.9% Muži, N=154
Aktivita akromegalie: medián STH : ženy 23 µg/l
muži 27 µg/l
nesignif.
medián IGF-1: ženy 3 x HHN
muži 2.9 HHN
nesignif.
horní hranice normy (HHN)
Velikost adenomu: makroadenom 75.3%
Zastoupení jednotlivých příznaků onemocnění1 % pacientů1
N = 343 0
40
20
60
80
zvětšení akrálních částí
88.6 46.9
zvýšené pocení 33.5
bolesti hlavy bolesti kloubů
24.8
zvýšená únavnost
19.5 16.6
parestezie a dysestezie
13.2
poruchy menses (hodnoceno jen u fertilních žen) prosáknutí, otok tkání
10.2
1
Jeden pacient mohl mít více příznaků onemocnění.
7.9
bolesti zad poruchy potence mužů
100
5.8
zvýšená spavost
2.6
mastná pleť
1.5
zvýšená kazivost zubů
1.5
žádné
0.9
Komorbidity: arteriální hypertenze
38%
diabetes mellitus
17%
obojí
11%
Vyhodnocení léčebných postupů
Nejčastěji používaný algoritmus léčby akromegalie Algoritmus léčby akromegalie Farmakoterapie, někdy Operace Adenom kompletně odstraněn
Operace kontraindikována nebo odmítnuta
Residuum adenomu Leksellův gamma nůž (lineární urychlovač)
Kontroly
Farmakoterapie (do efektu ozáření): AGONISTA DOPAMINU (Kabergolin)
nedostatečný efekt
ANALOGA SOMATOSTATINU (SMSA)
nedostatečný efekt
PEGVISOMANT nebo PEGVISOMANT+SMSA
Faktory ovlivňující volbu léčby Lékař
Pacient
Velikost tumoru
Obava z operace
Šíření tumoru
Obava ze záření
Aktivita onemocnění
Intolerance farmakoterapie
Věk pacienta
Compliance k léčbě
Komorbidity Dostupnost terapie Reakce na farmaka Výsledkem těchto složitých interakcí je pak kombinace léčebných postupů aplikovaná u konkrétního pacienta.
Operovaní vs neoperovaní – věk pacienta při diagnóze Věk při diagnóze 50
40
27.6
30
12.2
46.7
55.5
Medián
47
55
16-76
21-85
Věk (roky) *Pouze pacienti u nichž byl znám údaj o věku v době DG
p<0.001
0.0
Testováno nepárovým Mann-Whitney testem.
+
2.2
Komorbidity: operovaní neoperovaní
81
0 71
-8
0 61
-7
0 51
-6
0 41
-5
0 -4 31
Průměr
Věk pacientů bez operace
6.7
0 30
89
13.5
1.6
<=
246
Věk pacientů s operací
14.6
5.6
N*
23.6
17.5
10
Bez operace
Min – Max
26.4 25.8
22.5 20
S operací
Věk při dg
54% 72% p<0,043
STH a IGF-I při vstupním vyšetření u operovaných a neoperovaných STH
bazální hladina STH (µg/l)
N1=78
10
p < 0.001*
50
95% kvantil Medián 5% kvantil
40 30 20 11.0
10
násobek horní hranice normy IGF
N1=216
60
IGF-I N1=218
N1=78
p = 0.390 95% kvantil Medián 5% kvantil
8
6
4 3.1
2.8
2
4.5
0
0 S operací
Bez operace
Přítomnost operace v terapii
S operací
Bez operace
Přítomnost operace v terapii
Testována odlišnost hodnot mezi pacienty s operací a bez ní - nepárový Mann-Whitney test. 1
Pouze pacienti s vyplněnými hodnotami STH (resp. IGF-I) při vstupním vyšetření.
Léčba akromegalie před prvním vyšetřením na terciárním pracovišti Pacient byl již léčen
N = 343
18.1%
Ano, N = 62 Ne, N = 281
81.9%
Typ předchozí léčby1 0
2
% pacientů
4
6
8
4.4
Medikamentozní léčba Ozáření lineárním urychlovačem Typ předchozí léčby nespecifikován 1
12 11.1
Operace hypofýzy
Ozáření frakcionovanou radioterapií
10
0.6
14 N=38 N=15 N=2
0.3
N=1
4.1
Jeden pacient mohl podstoupit více typů léčby.
N=14
Vliv předchozí léčby na růstový hormon – vstupní vyšetření STH
50
N1=243
N1=51
p = 0.426 95% kvantil Medián 5% kvantil
40 30 20 10
10
8.6
8.7
násobek horní hranice normy IGF
bazální hladina STH (µg/l)
60
IGF-I N1=242
N1=54
95% kvantil Medián 5% kvantil
8
6
4 3.0
2.9
2 p = 0.951
0
0 neléčen
léčen
Předchozí léčba pacienta
neléčen
léčen
Předchozí léčba pacienta
Testována změna hodnot mezi pacienty s předchozí léčbou a bez ní (nepárový Mann-Whitney test). 1
Pouze pacienti s vyplněnými hodnotami STH (resp. IGF-I) při vstupním vyšetření.
Zastoupení typů léčby (včetně známé předchozí léčby) N = 343 Typ léčby Operace hypofýzy (včetně předchozí léčby) Reoperace hypofýzy Ozáření Ozáření s následnou aplikací pegvisomantu
% pacientů Počet pacientů 0
20
40
33
80
100
81.0
278 18
60
5.2 10.5
9
2.6
Ozáření s následnou aplikací pegvisomantu + analoga sms
15
4.4
Ozáření s následnou léčbou dopaminergními agonisty
44
Ozáření s následnou léčbou somatostatinovými analogy
65
12.8 19.0
Ozáření v předchozí léčbě
3
0.9
Znovuozáření
1
0.3
Celkově zaznamenáno 166 ozáření z toho 91% bylo provedeno LGN
Zastoupení typů farmak (dlouhodobá léčba – min. 9 měsíců) % pacientů
N = 343 Počet pacientů
Typ léčby
0
20
oktreotid
49
lanreotid
44
kabergolin
39
bromokriptin
36
10.5
pegvisomant
37
10.8
14.3
12.8
11.4
Operace (reoperace) hypofýzy – léčba a nežádoucí účinky Přístup k hypofýze
Nežádoucí účinky1 % epizod
93.2%
0
10
20
Hypotyreosa
12.2
Hypogonadismus
11.4 8.1
Trvalý diabetes insipidus Likvorea
40
20.7
Hypokortikalismus
0.8% 6.0%
30
4.9
Meningitida 0.8 Peroperační krvácení 0.8 Zhoršení visu 0.8
Transnasálně Subfrontálně Jiný přístup
Jiné
6.9
Každá epizoda mohla mít více nežádoucích účinků onemocnění. 1
Neuvedeno Jiné: akcelerace hypertenze, bradyfibrilace síní při léčbě betablokátorem, deficit GH, krvácení ze splavu, lehký zánět s.sphenoidalis, porucha paměti, přechodně hypokortikalizmus, diabetes insipidus, přetrvává zamlžené vidění, při dekanylaci respir. insuf., nutná dočasná tracheostomie, pseudocysta v ráně, SIADH
50
Úspěšnost operace Normalizace IGF-I 3 měsíce po operaci
0% Mikroadenom
Makroadenom
20%
40%
54.5
42.4
dosaženo
% pacientů
80%
60%
100%
45.5
57.6
nedosaženo
U 10% operovaných pacientů s makroadenomem s normálním IGF-1ve 3 měsících došlo v dalším průběhu opět k vzestupu - dlouhodobá úspěšnost cca 32%
Dosažení sledovaných endpointů Medián času do normalizace IGF I (95% IS)
Medián času do poklesu STH pod 2.5 ug/l (95% IS)
Operace spolu s farmakoterapií
27 (0.0 - 68) N=54
14 (5 - 22) N=50
Operace spolu s ozářením
33 (27 - 38) N=46
15 (9 - 21) N=46
Operace, ozáření i farmakoterapie
47 (35 - 59) N=43
22 (13 - 30) N=41
Pouze ozáření
65 (54 - 77) N=6
24 (0.0 - 58) N=5
Ozáření spolu s farmakoterapií
42 (8 - 76) N=16
62 (15 - 108) N=11
108 (49 - 168) N=44
14 (6 - 21) N=44
Pouze farmakoterapie
N = počet pacientů
Dynamika normalizace IGF I a STH STH pod 2.5 ug/l
Podíl pacientů, kteří dosáhli endpointu
Normalizace IGF I
Čas od zahájení léčby (měsíce) Operace spolu s farmakoterapií
Pouze ozáření
Operace spolu s ozářením
Ozáření spolu s farmakoterapií
Operace, ozáření i farmakoterapie
Pouze farmakoterapie
Závěry: Akromegalie: - je závažné onemocnění - 44% komorbidity (DM, hypertenze) - v době diagnózy u 75% makroadenom - v ČR a SR léčena nejmodernějšími léčebnými postupy - operováno 81% pacientů - úspěšnost operace u mikroadenomů 55% , makro 32% - operace zrychluje potlačení aktivity akromegalie - neoperovaní - starší a polymorbidní - záření V ČR a SR u 48% pacientů, v 91 % LGN - většinou vyžaduje individuálně volenou multimodální léčbu
Děkuji všem spolupracovníkům v uvedených centrech, firmě Novartis s r.o. za podporu a posluchačům za pozornost.
Medikamentózní léčba – nežádoucí účinky Léčba somatostatinovými analogy 0 Průjmy Žlučníkové kameny - symptomatické Nausea a zvracení Slabost, únava, spavost Žlučníkové kameny či bahno - asymptomatické Bolesti břicha Cefalea Hypotensivní reakce
2.0 2.0 1.4 0.7 0.7 0.7 0.7 Vzestup transaminas 0.7 Závrať, vertigo 0.7 Vzestup hmotnosti 0.0 Zácpa 0.0 0.7 Jiné
1Každá
% epizod 5 10 6.1
Léčba dopaminergními agonisty 15
0 Závrať, vertigo Nausea a zvracení Cefalea Slabost, únava, spavost Zácpa
Hypotensivní reakce Vzestup hmotnosti
Žlučníkové kameny - symptomatické Žlučníkové kameny či bahno - asymptomatické Bolesti břicha Průjmy Vzestup transaminas
Jiné
% epizod 5 10 5.8 4.2
1.7 1.7 1.7 0.8 0.8 0.0 0.0 0.0 0.0 0.0 0.8
epizoda mohla mít více nežádoucích účinků onemocnění.
15
Co je to léčebná epizoda?
Léčebná epizoda je období působení určité modality léčby
Zjednodušený přehled léčebných schémat
Věk pacienta při diagnóze N = 343
Věk při dg
Věk při diagnóze 30 26.3
26.3
25
N*
335
Průměr
49.0
Medián
49
Min – Max
20
16-85
17.0 14.6
15
Věk při diagnóze
10.4 10 4.8 5 0.6
Věk (roky) *Pouze pacienti u nichž byl znám údaj o věku v době DG
+ 81
0 71
-8
0 61
-7
0 51
-6
0 41
-5
0 -4 31
<=
30
0
Průměrný věk pacientů byl v době stanovení diagnózy 49 let (interval spolehlivosti (IS) 47.5 - 50.5; věk žen 51.6 let, IS 49.7-53.6; věk mužů 43.5, IS 43.5-48.0, statisticky významně nižší oproti ženám (p<0.001
Dosažení sledovaných endpointů
Medián času do normalizace IGF I (95% IS)
Medián času do poklesu STH pod 2.5 ug (95% IS)
Operace spolu s farmakoterapií
26.8 (0.0 - 67.5) N=54
13.8 (5.4 - 22.1) N=50
Operace spolu s ozářením
32.6 (27.0 - 38.3) N=46
15.2 (9.0 - 21.4) N=46
Operace, ozáření i farmakoterapie
46.5 (34.5 - 58.5) N=43
21.5 (13.2 - 29.7) N=41
Pouze ozáření
65.3 (53.5 - 77.1) N=6
23.8 (0.0 - 58.4) N=5
Ozáření spolu s farmakoterapií
42.1 (8.0 - 76.2) N=16
61.6 (15.0 - 108.3) N=11
108.4 (49.0 - 167.8) N=44
13.6 (5.9 - 21.2) N=44
Pouze farmakoterapie *Mediánu nebylo dosaženo
N = počet pacientů
Dosažení sledovaných endpointů
Medián času do normalizace IGF I (95% IS)
Medián času do poklesu STH pod 2.5 ug (95% IS)
Medián času do poklesu STH pod 1.0 ug (95% IS)
Operace spolu s farmakoterapií
26.8 (0.0 - 67.5) N=54
13.8 (5.4 - 22.1) N=50
31.0 (10.8 - 51.2) N=53
Operace spolu s ozářením
32.6 (27.0 - 38.3) N=46
15.2 (9.0 - 21.4) N=46
36.0 (22.2 - 49.9) N=46
Operace, ozáření i farmakoterapie
46.5 (34.5 - 58.5) N=43
21.5 (13.2 - 29.7) N=41
61.0 (34.1 - 87.9) N=43
Pouze ozáření
65.3 (53.5 - 77.1) N=6
23.8 (0.0 - 58.4) N=5
*N=6
Ozáření spolu s farmakoterapií
42.1 (8.0 - 76.2) N=16
61.6 (15.0 - 108.3) N=11
* N=15
108.4 (49.0 - 167.8) N=44
13.6 (5.9 - 21.2) N=44
73.8 (41.7 - 105.8) N=44
Pouze farmakoterapie
*Mediánu nebylo dosaženo
N = počet pacientů
Věk pacienta při diagnóze N = 343
Věk při dg
Věk při diagnóze 30 26.3
26.3
25
N*
335
Průměr
49.0
Medián
49
Min – Max
20
16-85
17.0 14.6
15
Věk při diagnóze
10.4 10 4.8 5 0.6 0
ženy
51.6 roku
muži
43.5 roku
Věk (roky) *Pouze pacienti u nichž byl znám údaj o věku v době DG
+ 81
0 71
-8
0 61
-7
0 51
-6
0 41
-5
0 -4 31
<=
30
p<0.001
První příznaky akromegalie N = 343
Zvětšování akrálních častí první zpozoroval 5.5%
Lékař
Pacient
38.5%
37.9%
Okolí
18.1%
Lékař, N=132 Někdo z okolí, N=62 Pacient, N=130 Nevyplněno, N=19
Lékař Praktický lékař Internista Endokrinolog Lékař MR a CT pracovišť Revmatolog Kardiolog Neurolog Oftalmolog Gynekolog Stomatolog jiný Neurochirurg Celkem
N 13 22 45 2 2 3 20 3 1 3 17 1 132
