REGISTR SELÁRNÍCH TUMORŮ RESET: DIAGNOSTIKA A LÉČBA AKROMEGALIE V ČESKÉ A SLOVENSKÉ REPUBLICE V 21. STOLETÍ

endokrinologie

REGISTR SELÁRNÍCH TUMORŮ – RESET: DIAGNOSTIKA A LÉČBA AKROMEGALIE V ČESKÉ A SLOVENSKÉ REPUBLICE V 21. STOLETÍ REGISTER OF SELLAR TUMORS – RESET: DIAGNOSTICS AND THERAPY OF ACROMEGALY IN CZECH AND SLOVAK REPUBLICS IN THE 21ST CENTURY VÁCLAV HÁNA1, JAN ŠVANCARA8, ĽUBOMÍRA BANDÚROVÁ1, PETR BRABEC8, JAN ČÁP2, VIKTÓRIA ĎUROVCOVÁ1, EVA DVOŘÁKOVÁ9, VÁCLAV HÁNA JR.1, ZUZANA JARKOVSKÁ1, PETER KENTOŠ5, DANIEL KLIMEŠ8, MICHAL KRČMA9, MICHAL KRŠEK1, IVICA LAZÚROVÁ6, VĚRA OLŠOVSKÁ3, JÁN PODOBA4, MIKULÁŠ PURA5, MICHAELA SÁSIKOVÁ4, KAREL STARÝ10, JANA STRENKOVÁ8, HELENA ŠIPROVÁ3, JURAJ ŠTĚŇO7, LUDMILA TREJBALOVÁ4, PETER VAŇUGA5, HEDVIGA WAGNEROVÁ6, VLADIMÍR WEISS1, DALIBOR ZEMAN3, LADISLAV DUŠEK8, JOSEF MAREK1 1

III. interní klinika 1. LF UK a VFN, Praha, 4. interní hematologická klinika LF UK a FN Hradec Králové, 3 2. interní klinika Fakultní nemocnice u Svaté Anny, Brno, 4 1. interná klinika Univerzitnej nemocnice, Bratislava, 5 Národný endokrinologický a diabetologický ústav n.o., Ľubochňa, 6 1. interná klinika Univerzitnej nemocnice LP, Košice, 7 Neurochirurgická klinika Univerzitnej nemocnice, Bratislava, 8 Institut biostatistiky a analýz MU Brno, 9 I. interní klinika FN Plzeň, 10 Interní gastroenterologická klinika FN Brno − Bohunice 2

SOUHRN Akromegalie je obvykle diagnostikována až po několikaletém trvání. K potlačení aktivity onemocnění je většinou potřeba kombinace několika léčebných modalit − operace, ozáření, farmakoterapie. Ke zhodnocení diagnostiky a léčby akromegalie v každodenní praxi byl v r. 2008 založen registr RESET, kde jsou vedeny údaje o léčbě pacientů v osmi terciárních centrech v ČR a SR zpětně od roku 2000. Cíl analýzy: diagnostika a efektivita léčby akromegalie v ČR a SR v období 1. 1. 2000 až 3. 9. 2013. Soubor pacientů a výsledky: 343 pacientů (185 + 158, ČR a SR, 189 žen, průměrný věk v době diagnózy 49 let). Medián doby sledování pacientů byl 39,3 měsíce. Tři čtvrtiny pacientů měly makroadenom hypofýzy. U 44 % byla v době diagnózy přítomna arteriální hypertenze (38 %) nebo diabetes mellitus (17 %), případně obojí (11 %). Operováno bylo 81 % pacientů (reoperováno 5 %). Za 3 měsíce po operaci došlo k normalizaci IGF-1 u 54,5 % pacientů s mikroadenomem a u 42,4 % s makroadenomem. Přetrvávající aktivita po operaci byla léčena převážně kombinací radioterapie s farmakoterapií. Ozářeno bylo 166 pacientů a z toho 91 % Leksellovým gama-nožem. U pacientů, u nichž byla součástí léčby operace adenomu hypofýzy, došlo rychleji k normalizaci parametrů aktivity akromegalie. Závěr: Akromegalie je závažné onemocnění, které je v době diagnózy často komplikováno arteriální hypertenzí a cukrovkou. U tří čtvrtin pacientů je prokázán makroadenom hypofýzy. Nejrychleji je dosaženo potlačení aktivity akromegalie, pokud je součástí léčebného postupu operace, ať už samotná nebo v kombinaci s dalšími modalitami. U většiny pacientů je nutná individuálně volená léčba více modalitami. Klíčová slova: akromegalie, registr, RESET, léčba, operace, Leksellův gama-nůž SUMMARY Acromegaly is usually diagnosed after several years of duration. The multimodal therapy – surgery, radiotherpy, pharmacotherapy - is necessary to suppress the activity of the disease in the majority of patients. Register of sellar tumors DMEV • ROČNÍK 16 • 2013 • ČÍSLO 4

219

endokrinologie

(RESET) collecting data of patients from eight tertiary centers since the year 2000 was established in 2008 to assess the diagnostics and therapy of acromegaly in a daily practice in the Czech and Slovak Republics. Aim of analysis: diagnostics of acromegaly and effectiveness of its treatment in CR and SR in a period 1. 1. 2000–3. 9. 2013. Patients and results: 343 patients (185 + 158 from CR a SR, resp., 189 women, mean age at diagnosis 49 years). Median time of follow-up was 39.3 months. Three quarters had macroadenoma. 44 % of patiens had arterial hypertension (38 %) or diabetes mellitus (17 %), respectively both (11 %). Operated were 81 % of patients (reoperated 5 %). Normalised IGF-1 three months after surgery was in 54.5 % of patients with microadenoma and in 42.4% with macroadenoma. Residual hormonal activity after surgery was treated in the majority of patients with combined radiotherapy and pharmacotherapy. Irradiated were 166 patients and 91 % of them underwent radiosurgery with gamma-knife. Patients with operation as part of the complex therapy had faster suppression of hormonal activity. Conclusions: Acromegaly is a serious disease frequently complicated with hypertension and diabetes mellitus. 75% of patients have macroadenoma. The fastest suppression of disease activity is achieved when therapy comprise surgery, alone or in conjunction with other modalities. An individually tailored multimodal therapy is necessary in the majority of patients. Key words: acromegaly, register, RESET, therapy, surgery, Leksell gamma-knife

Akromegalie je závažné celkové onemocnění, které je spojeno se zvýšenou morbiditou a mortalitou, a pokud není účinně léčeno, zkracuje délku dožití o 10 let (Rajasoorya et al., 1994). Přestože je klinický obraz v případě plně rozvinutého onemocnění naprosto zřejmý na první pohled, ve skutečnosti je stále onemocnění diagnostikováno až po několika letech trvání. V době diagnostiky onemocnění je již obvykle prokázán makroadenom hypofýzy. Velikost adenomu a jeho propagace do okolních struktur komplikuje jeho odstranění a většinou je k potlačení aktivity onemocnění potřeba multimodální terapie. Léčba onemocnění zaznamenala v  posledních desetiletích výrazné zlepšení ve všech oblastech – operativě, ozařování i ve farmakoterapii. Efekt jednotlivých léčebných postupů lze posuzovat z cíleně projektovaných studií, avšak takové studie obvykle postihují vyselektovanou skupinu pacientů. Ke zhodnocení stávající léčebné praxe slouží registry pacientů s daným onemocněním. Doposud nebyl v České ani Slovenské republice analyzován stav diagnostiky a léčby akromegalie nebo jiných onemocnění vycházejících z tumorů hypofýzy a tato publikace je první analýzou tohoto druhu.

(kontakt: [email protected]) − 116 pacientů, NEDÚ n.o. 03491 Ľubochňa (kontakt: [email protected]) − 102 pacienti, I. interná klinika UN, Limbová 5, Bratislava (kontakt:  [email protected]) − 43 pacienti, 4. interní hematologická klinika LF UK a FN, Sokolská 581, Hradec Králové (kontakt: [email protected]) − 25 pacientů, II. interní klinika FN u Sv. Anny, Pekařská 53, Brno (kontakt: [email protected]) − 15  pacientů, I. interní klinika FN, alej Svobody 80, Plzeň (kontakt: [email protected]) − 13 pacientů, 1. interná klinika UN LP, Trieda SNP 1, Košice (kontakt: [email protected]) − 18 pacientů a Interní gastroenterologická klinika FN, Jihlavská 20, Brno – Bohunice (kontakt: [email protected]) − 11 pacientů. Všichni pacienti měli v době vstupní diagnostiky aktivní onemocnění.

METODIKA

HODNOCENÍ AKTIVITY AKROMEGALIE

V roce 2008 vznikl na základě spolupráce terciárních endokrinologických pracovišť ČR a SR s Institutem biostatistiky a analýz Masarykovy univerzity v Brně registr pacientů se selárními tumory RESET, jehož jedna část obsahuje data pacientů s akromegalií. Registr byl schválen multicentrickou komisí ve FN Brno. Abychom postihli aktuální stav vycházející z nejmodernějších diagnostických a léčebných postupů, zaměřili jsme se na pacienty evidované v terciárních centrech od 1. ledna 2000. Část dat byla zanesena retrospektivně a část pak prospektivně. Analýza byla provedena na datech zmrazených ke 3. 9. 2013.

Aktivní akromegalie je definovaná zvýšenou hodnotou inzulínu podobného faktoru – 1 (IGF-1) spolu se zvýšenými hodnotami opakovaných stanovení růstového hormonu (STH) bazálně nebo nesupresibilitou STH při OGTT (STH > 1 μg/l). Hodnoty IGF-1 byly vztaženy k věkově specifickým normám užívaným v dané době v příslušných laboratořích a vyjádřeny jako násobek horní hranice normy. (Jako příklad uvádíme aktuálně používané normy pro IGF-1 ve VFN v Praze s rozdělením podle věkových skupin: pro věk 20–24 let: 180–490 μg/l, 25–29 let: 170−450 μg/l, 30–44 let: 135−351 μg/l, 45–60 let: 128−268 μg/l, 61–70 let: 80−240 μg/l, 71−80 let: 75−160 μg/l). Potlačení aktivity onemocnění bylo konstatováno při poklesu IGF-1 pod horní hranici normy. Efekt samotné operace byl hodnocen podle hodnoty IGF-1 za 3 měsíce po operaci a z dlouhodobého hlediska podle IGF-1 v dalším sledování. Pro hodnocení aktivity podle STH byly použity jako hraniční hodnoty pro náhodně odebrané vzorky 1μg/l a 2,5 μg/l.

PACIENTI

STATISTIKA

Současná analýza zahrnuje data 343 pacientů s akromegalií (185 + 158, ČR a SR, 189 žen). Na celkovém souboru pacientů se podílela jednotlivá centra tímto počtem pacientů: III. interní klinika 1. LF UK a VFN, U nemocnice 1, Praha 2

V rámci popisné statistiky jsou kategoriální proměnné vyjádřeny absolutní a relativní četností. Spojité parametry jsou charakterizovány střední hodnotou, kterou představuje průměr (doplněný 95% intervalem spolehlivosti, IS) respektive

METODIKA

220

DMEV • ROČNÍK 16 • 2013 • ČÍSLO 4

endokrinologie medián. Statistická významnost rozdílu mezi průměry byla testována pomocí dvouvýběrového t-testu. Rozdíly v hodnotách pocházejících z hormonálního vyšetření (STH a IGF 1) byly testovány pomocí neparametrického Mann Whitney U testu. Pro vyjádření času do normalizace IGF-1 a dosažení požadovaných hodnot STH byla použita Kaplan Meierova metoda. Veškerá analýza dat byla provedena v prostředí statistického balíku IBM SPSS Statistics 21.0.

VÝSLEDKY Pacienti, příznaky onemocnění, hormonální aktivita a komorbidity v době diagnózy Analýza zahrnuje data 343 pacientů (185 + 158, ČR a SR, 189 žen). Průměrný věk pacientů byl v době stanovení diagnózy 49 let (interval spolehlivosti (IS) 47,5−50,5; věk žen 51,6 let, IS 49,7−53,6; věk mužů 45,7, IS 43,5−48,0, statisticky významně nižší oproti ženám (p < 0,001). V době registrace pacientů v terciárních centrech měli všichni pacienti hormonálně aktivní akromegalii. Aktivita onemocnění se nelišila mezi muži a ženami − medián STH u žen 23,0 μg/l vs. 27,0 μg/l u mužů a medián IGF-1 byl u žen 3násobek horní hranice normy (HHN) a u mužů 2,.9násobek HHN. Medián doby sledování pacientů v registru je 39,3 měsíce (5.–95. kvantil; 3−144 měsíců). U všech pacientů byl magnetickou rezonancí prokázán tumor hypofýzy, v 75,3 % makroadenom. Hlavní příznaky pacientů s akromegalií při prvním kontaktu a jejich procentuální zastoupení jsou uvedeny v tabulce 1. U 44 % pacientů byla v době diagnózy přítomna arteriální hypertenze (38 %) nebo diabetes mellitus (17 %), případně obojí (11 %). Syndrom spánkové apnoe nebyl systematicky vyšetřován, a proto nelze výskyt této komplikace vyjádřit.

LÉČBA

PŘED REGISTRACÍ V TERCIÁRNÍCH CENTRECH

U části pacientů byla zahájena léčba akromegalie ještě před registrací v terciárním centru − operace u 11,1%, medikamentózní léčba u 4,4 %, ozáření u 0,8 %. Hormonální

Tab. 1: Relativní zastoupení příznaků akromegalie v době stanovení diagnózy Příznak

% výskytu

zvětšení akrálních částí

88,6

zvýšené pocení

46,9

bolesti hlavy

33,5

bolesti kloubů

24,8

zvýšená únavnost

19,5

parestezie a dysestezie

16,6

prosáknutí, otok tkání

10,2

bolesti zad

7,9

poruchy menses (hodnoceno jen u fertilních žen)

13,2

poruchy potence mužů

5,8

zvýšená spavost

2,6

mastná pleť

1,5

zvýšená kazivost zubů

1,5

žádné

0,9

DMEV • ROČNÍK 16 • 2013 • ČÍSLO 4

aktivita pacientů již léčených se nelišila od těch, kteří ještě nebyli léčeni – medián STH již léčených 8,7 vs. 8,0 μg/l u dosud neléčených, p = 0,608, IGF-1 2,9× HHN u již léčených vs. 3,0× HHN u neléčených, p = 0,951.

LÉČBA

V TERCIÁRNÍCH CENTRECH A JEJÍ ÚČINNOST

Operace Z celého souboru bylo operováno 81,2 % pacientů a reoperováno 5,4 %. 93,3 % pacientů podstoupilo operaci transsfenoidálním přístupem, 6,7 % subfrontálně nebo jiným přístupem. Za 3 měsíce po operaci došlo k normalizaci IGF-1 u 43,1 % operovaných pacientů; u 54,5 % pacientů s mikroadenomem a u 42,4 % s makroadenomem. U 8 % všech operovaných pacientů bylo ve 3 měsících normální IGF-1, avšak v dalším průběhu došlo k jeho opětnému vzestupu a byli léčení radioterapií anebo farmakoterapií (jednalo se o pacienty s makroadenomem). U 6 pacientů byla před operací podávána farmakoterapie analogy somatostatinu (SMSA). Dva z nich normalizovali IGF-1 ihned po operaci, zbývající 4 normalizovali IGF-1 do dvou let po operaci při následné léčbě. Z nich byli 3 po operaci ozářeni a dále léčeni SMSA a jeden je dále léčen pouze SMSA. Radioterapie Léčba zářením byla aplikována u 166 pacientů, tj. 48,4 %. V 90,8 % případů se jednalo o stereotaktickou radioterapii Leksellovým gama nožem. Zbývající ozáření pacienti absolvovali frakcionovanou radioterapii lineárním urychlovačem (9,2 %). Hodnotit efekt radioterapie nelze z našich dat izolovaně, protože v absolutní většině případů byla radioterapie spojena s následnou farmakoterapií a ukazatele aktivity akromegalie v těchto epizodách jsou odrazem efektu obou léčebných modalit a takto jsou uvedeny v tabulce 2. Farmakoterapie Farmakologická léčba akromegalie zahrnuje léčbu dopaminergními agonisty (D2A), analogy somatostatinu (SMSA) a pegvisomantem (PEG). Léčba D2A je často podávána jako první farmakologická léčba vzhledem ke své jednoduchosti aplikace, dobré snášenlivosti a ceně, avšak vzhledem k relativně malé efektivitě je často brzy ukončena. Hodnotili jsme proto efekt na aktivitu akromegalie jen u pacientů, kterým byla podávána minimálně 9 měsíců, kde bylo možno předpokládat alespoň částečnou senzitivitu k terapii. Stejně jsme hodnotili i u SMSA. Pacienti byli dlouhodobě léčeni nejčastěji analogy somatostatinu SMSA – oktreotidem a lanreotidem (u 90 pacientů; oktreotid 49, lanreotid 44) a dopaminergními agonisty (69  pacientů; kabergolin 39 a bromokryptin 36). Pegvisomant byl podáván celkem u 37 pacientů. Efekt farmakoterapie samotné nebo v kombinaci je uveden v tabulce 2. Predikce úspěšné léčby Při hledání faktorů, které významně ovlivňují úspěšnost léčby, jsme nezjistili vliv velikosti adenomu, výchozí koncentrace IGF-1 a STH, ani pohlaví nebo věku.

221

endokrinologie Tab. 2: Čas do dosažení sledovaných endpointů při aplikaci léčebných modalit a jejich kombinací (v měsících, v závorce IS) Medián času do normalizace IGF-1

Medián času do poklesu STH pod 2,5g/l

Medián času do poklesu STH pod 1,0 g/l

Operace spolu s farmakoterapií

26,8 (0,0−67,5) N = 54

13,8 (5,4−22,1) N = 50

31,0 (10,8−51,2) N = 53

Operace spolu s ozářením

32,6 (27,0−38,3) N = 46

15,2 (9,0−21,4) N = 46

36,0 (22,2−49,9) N = 46

Operace, ozáření i farmakoterapie

46,5 (34,5−58,5) N = 43

21,5 (13,2−29,7) N = 41

61,0 (34,1−87,9) N = 43

Pouze ozáření

65,3 (53,5−77,1) N = 6

23,8 (0,0−58,4) N = 5

*N=6

Ozáření spolu s farmakoterapií

42,1 (8,0−76,2) N = 16

61,6 (15,0−108,3) N = 11

* N = 15

Pouze farmakoterapie

108,4 (49,0−167,8) N = 44

13,6 (5,9−21,2) N = 44

73,8 (41,7−105,8) N = 44

*Mediánu nebylo dosaženo, N = poèet pacientù

DISKUZE Tato analýza souboru pacientů s akromegalií registrovaných v terciárních centrech ČR a SR v období od ledna 2000 do září 2013 a účinnosti jejich léčby je první svého druhu v  našich státech. V našem souboru byla diagnóza u mužů stanovena o 8 let dříve než u žen. Podobně tomu bylo i  v  německém registru, kde muži byli o 6 let mladší, avšak na rozdíl od německého registru, kde muži měli vyšší aktivitu onemocnění, v našem souboru se muži a ženy aktivitou nelišili (Petersenn et al., 2009). V klinických projevech onemocnění dominuje v našem souboru zvětšení akrálních částí, pocení, bolesti hlavy a bolesti kloubů. Závažnost onemocnění akromegalií podtrhuje skutečnost, že v  době diagnózy je u 44 % pacientů přítomna arteriální hypertenze (38 %) nebo diabetes mellitus (17 %), případně obojí (11 %). Ve francouzském registru akromegalických pacientů byl diabetes mellitus popsán u 22 %, v italském

v 16 % a arteriální hypertenze v 33 % (Fieffe et al., 2011; Arosio et al., 2012). Makroadenom je na magnetické rezonanci prokázán u ¾ pacientů, jak je obvyklé i v jiných souborech (Mestrón et al., 2004; Vallette et al., 2013). Při hodnocení účinnosti jednotlivých léčebných modalit a jejich kombinací je nutné si uvědomit specifika registru pacientů. V registru se pacienti dostávají do různých terapeutických skupin pod vlivem mnoha faktorů a skupiny nejsou v žádném případě srovnatelné, na rozdíl od studií, kde se srovnávají různé léčebné postupy. O volbě léčby rozhoduje jak lékař podle nálezů (velikosti a šíření tumoru, aktivity onemocnění, věku, komorbidit, dostupnosti terapeutických možností, citlivosti na farmakologickou léčbu), tak pacient (obava z operace nebo záření, intolerance farmakoterapie, compliance k léčbě). Výsledkem těchto složitých interakcí je pak kombinace léčebných postupů aplikovaná u konkrétního pacienta. I když se v praxi uplatňuje mnoho kombinací a pořadí různých terapeutických modalit, převažuje v rámci ČR a SR uvedený algoritmus léčby akromegalie (obrázek 1).

Obr. 1: Nejčastěji používaný algoritmus léčby akromegalie

222

DMEV • ROČNÍK 16 • 2013 • ČÍSLO 4

endokrinologie Obecně lze říci, že nejkomplexnější léčba (operace se zářením a farmakoterapií různého druhu) je aplikována u pacientů nejkomplikovanějších s největšími tumory a nejvyšší aktivitou onemocnění, případně rezistentních k léčbě. Naopak u pacientů s malým tumorem a nízkou aktivitou onemocnění může být dosaženo potlačení aktivity s podáním jednodušší léčby a rychleji. Nelze proto pohlížet na uvedené doby do normalizace IGF-1 u jednotlivých skupin jako na srovnatelné ukazatele efektivity různých léčebných postupů, ale pouze jako na popisné ukazatele stávající klinické praxe. V analýze výsledků uvádíme, jak rychle dochází k potlačení aktivity onemocnění při volbě různých léčebných postupů. Vyjdeme-li ze základního léčebného algoritmu, pak samozřejmě je optimální, pokud samotná operace vede k odstranění celého tumoru bez potřeby další léčby. V našem souboru bylo operováno 81 % pacientů a pozorovali jsme normalizaci IGF-1 v době 3 měsíců po operaci u 54,5 % mikroadenomů a 42,4 % makroadenomů. Výsledky operační léčby v našich centrech jsou srovnatelné s úspěšností operace 38 % pozorovanou například ve španělském registru pacientů s akromegalií (Sesmilo et al., 2012). V kohortě pacientů s akromegalií operovaných v Marseille došlo pouhou operací k dlouhodobému potlačení aktivity onemocnění u 49,5 % pacientů – 65 % u pacientů s mikroadenomy a 31,6 % s makroadenomy (Albarel et al., 2013). U tohoto souboru pacientů je jistě výhodou hodnocení výsledků jednoho vysoce specializovaného centra. U pacientů, kteří měli reziduální aktivitu po operaci, u nichž došlo k recidivě onemocnění po operaci, anebo nebyli operovaní, byla aplikována léčba zářením, farmakoterapie anebo obojí. Z hlediska času do dosažení normalizace IGF-1 vychází v našem souboru s nejkratším mediánem do normalizace kombinace operace s farmakoterapií (26,8 měsíce), následovaná operací s ozářením (medián 32,6 měsíce), ozářením s farmakoterapií (medián 42 měsíců) a operací s ozářením a farmakoterapií (medián 46,5 měsíce). Samotné ozáření dosahuje mediánu v  5,3 měsících a samotná farmakoterapie ve 108,4 měsících. Pro hodnocení efektivity terapie jsme použili i hranici STH pod 2,5 μg/l, pod kterou byla původně při měření RIA metodou dokumentována úprava mortality pacientů na úroveň populace (Holdaway et al., 2008). Při aplikaci tohoto méně přísného kritéria je medián operace s farmakoterapií 13,8 měsíce, operace s  ozářením 15,2 měsíce, ozářením s farmakoterapií 61,6 měsíce a operací s ozářením a farmakoterapií 21,5 měsíce. Při samotném ozáření je relativně krátký medián do poklesu STH pod 2,5 mcg/l (23,8 měsíce) ve srovnání s normalizací IGF-1, avšak tento údaj může být zkreslen malým počtem pacientů. Při samotné farmakoterapii (medián 13,6 měsíce) jsou výsledky výrazně lepší při hodnocení volnějšího kritéria poklesu STH pod 2,5 mcg/l oproti normalizaci IGF-1. Pacienti, u kterých byl volen neoperační postup, byli v našem souboru starší a s více komorbiditami a z uvedených údajů lze soudit, že farmakoterapie u nich vedla k relativně uspokojivé supresi aktivity onemocnění, i když nedošlo k plné normalizaci IGF-1. Tato skutečnost zřejmě spolu s volbou pacienta mohla přispět k tomu, že nebyla aplikována další léčba. Velmi dlouhá doba do normalizace IGF-1 při farmakoterapii je zřejmě výrazem parciální rezistence u části pacientů, která zpomalila plnou supresi aktivity v této skupině. Z uvedených výsledků vyplývá, že zařazení operace do terapeutického postupu vede k časnějšímu DMEV • ROČNÍK 16 • 2013 • ČÍSLO 4

potlačení aktivity akromegalie k normě než neoperační přístupy. I při vědomí výše uvedených vlivů, které vedou ke konečné volbě léčebného postupu, mohou být výstupy naší analýzy určitým vodítkem pro lékaře i pacienty při volbě léčebného postupu. Srovnání uvedených výsledků se zahraničními registry je obtížné, i když v posledních 10 letech byly publikovány výstupy z registrů ve Španělsku, Belgii, Itálii a v tomto roce i ve Francii a Kanadě (Mestrón et al., 2004; Sesmilo et al., 2012; Bex et al., 2007; Arosio et al., 2012; Albarel et al., 2013; Vallette et al., 2013). Je to dáno různými odlišnostmi, jako například negativním přístupem k radioterapii na některých pracovištích, dostupností Leksellova gama-nože, ekonomickými faktory a tím i různými kritérii při volbě nákladné farmakoterapie, různými tradičními přístupy k léčbě a v neposlední řadě v hodnocení rozdílných parametrů při analýze registrů. Navíc moderní terapeutické přístupy vedly ke změně strategie léčby v průběhu let − například ve španělském registru došlo v posledních 40 letech k poklesu radiační léčby z 62 % na 12 % pacientů a farmakoterapie se dostala v poslední dekádě na první místo před chirurgickou léčbu (Sesmilo et al., 2012). Podobně je tomu i v kanadském registru, kde došlo k poklesu radioterapie v posledních 15 letech ze 45 na 15 % (Vallette et al., 2013). V belgickém registru byla radioterapie podána u 34 % pacientů, avšak jak vyplývá z analýzy, jde převážně o konvenční radioterapii a jen u 3 pacientů byla použita radiochirurgie (Bex et al., 2007). V tomto se výrazně liší náš registr od belgického, když u nás převažuje stereotaktická radiochirurgie Leksellovým gama-nožem (LGN). V dříve publikovaném rozboru našich pacientů ozářených LGN došlo v souboru 96 pacientů k vyhasnutí aktivity akromegalie u poloviny za 54 měsíců, zastavil se růstu tumoru a v 62 % došlo i ke scvrknutí tumoru při dobrém bezpečnostním profilu. Naše dlouholetá dobrá zkušenost s aplikací LGN v léčbě akromegalie nás vede k daleko širšímu využití této léčebné modality (Ježková et al., 2006). S  vyhasínáním aktivity po ozáření mohou pacienti postupně redukovat až ukončit farmakologickou léčbu a znamená to pro pacienty zlepšení komfortu a možnost ukončení velmi nákladné léčby. Dobré výsledky stereotaktické radiochirurgie jsou referovány i z jiných center, jako například z Francie (Castinetti et al., 2009). Farmakoterapie je v posledních desetiletích podávána stále častěji jak v zahraničí, tak i u nás s tím rozdílem, že v našich zemích je farmakoterapie většinou podávána v kombinaci s dalšími modalitami. Pro srovnání se ve španělském registru v poslední dekádě dostala farmakoterapie do první linie léčby u 60 % pacientů (Sesmilo et al., 2012). V dlouhodobé léčbě v našem souboru dominovalo podávání SMSA (u 90 pacientů) před D2 agonisty (69 pacientů) a pegvisomantem (37 pacientů), který je limitován již preskripčními omezeními pro pacienty rezistentní nebo parciálně rezistentní k jiné farmakologické léčbě. U většiny pacientů byly postupně podávány různé z těchto léků a dlouhodobě byly ponechány jen ty s dostatečným efektem. I přes všechny uvedené efektivity různých terapeutických přístupů a jejich kombinací bude vždy platit nutnost individualizovaného přístupu k jednotlivým pacientům a hledání optimální cesty k potlačení aktivity akromegalie. Uvedené výsledky nás vedou k zamyšlení nad pacienty, kde dosud nedošlo k plnému potlačení aktivity akromegalie a zvážení

223

endokrinologie možností účinnější léčby, abychom ovlivnili zvýšenou morbiditu a mortalitu při aktivní akromegalii (Rajasoorya et al., 1994; Holdaway et al., 2008).

ZÁVĚRY Akromegalie je závažné onemocnění, které je v době diagnózy často komplikováno arteriální hypertenzí a cukrovkou. Nejrychleji je dosaženo potlačení aktivity akromegalie u mikro i makroadenomů, pokud je provedena operace, ať už samotná nebo v kombinaci s dalšími léčebnými modalitami. U většiny pacientů je nutná individuálně volená léčba více modalitami. Terapeutický algoritmus je ve srovnání s jinými zeměmi většinou podobný v postavení operace jako nejúčinnější léčebné modality, ale v některých ohledech se liší. V našich zemích se v širší míře uplatňuje stereotaktická radiochirurgie, která umožňuje zkrátit farmakologickou léčbu. Poděkování: Projekt je podporován grantem společnosti Novartis s r.o.

LITERATURA 1. Albarel F, Castinetti F, Morange I, Conte-Devolx B, Gaudart J, Dufour H, Brue T. Outcome of multimodal therapy in operated acromegalic patients, a study in 115 patients. Clin. endocrinology 2013; 78: 263-270. 2. Arosio M, Reimondo G, Malchiodi E, Berchialla P, Borraccino A, De Marinis L, Pivonello R, Grottoli S, Losa M, Cannavò S, Minuto F, Montini M, Bondanelli M, De Menis E, Martini C, Angeletti G, Velardo A, Peri A, Faustini-Fustini M, Tita P, Pigliaru F, Borretta G, Scaroni C, Bazzoni N, Bianchi A, Appetecchia M, Cavagnini F,Lombardi G, Ghigo E, Beck-Peccoz P, Colao A, Terzolo M; Italian Study Group of Acromegaly. Predictors of morbidity and mortality in acromegaly: an Italian survey. European Journal of Endocrinol. 2012; 167:189-98. 3. Bex M, Abs R, T‘Sjoen G, Mockel J, Velkeniers B, Muermans K, Maiter D. AcroBel- the Belgian registry on acromegaly: a survey of the „real-life“ outcome in 418 acromegalic subjects. European Journal of Endocrinology 2007; 157: 399-409. 4. Castinetti F, Nagai M, Morange I, Dufour H, Caron P, Chanson P, Cortet-Rudelli C, Kuhn JM, Conte-Devolx B, Regis J, Brue T. Longterm results of stereotactic radiosurgery in secretory pituitary adenomas. J Clin Endocrinol Metab. 2009; 94: 3400-7.

224

5. Holdaway IM, Bolland MJ, Gamble GD. A metaanalysis of the effect of lowering serum levels of GH and IGF-I on mortality in acromegaly. European Journal of Endocrinology 2008; 159: 89-95. 6. Ježková J, Marek J, Hána V, Kršek M, Weiss V, Vladyka V, Liščák R, Vymazal J, Pecen L. Gamma knife radiosurgery for acromegaly--long-term experience. Clinical Endocrinolology (Oxf ). 2006; 64: 588-595. 7. Mestron A, Webb SM, Astorga R, Benito P, Catala M, Gaztambide S, Gomez JM, Halperin I, Lucas-Morante T, Moreno B, Obiols G, de Pablos P, Paramo C, Pico A, Torres E, Varela C, Vazquez JA, Zamora J, Albareda M, Gilabert M. Epidemiology, clinical characteristics, outcome, morbidity and mortality in acromegaly based on the Spanish Acromegaly Registry (REA). European Journal of Endocrinology, 2004; 151: 439-446. 8. Petersenn S, Buchfelder M, Gerbert B, Franz H, Quabbe HJ, Schulte HM, Grussendorf M, Reincke M. Age and sex as predictors of biochemical activity in acromegaly: analysis of 1485 patients from the German Acromegaly Register. Clinical Endocrinology 2009; 71: 400-405. 9. Rajasoorya C, Holdaway IM, Wrightson P, Scott DJ, Ibbertson HK. Determinants of clinical outcome and survival in acromegaly. Clinical Endocrinology (Oxf ) 1994 Jul;41(1):95-102. 10. Sesmilo G, Gaztambide S, Venegas E, Picó A, Del Pozo C, Blanco C, Torres E, Álvarez-Escolà C, Fajardo C, García R, Cámara R, Bernabeu I, Soto A, Villabona C, Serraclara A, Halperin I, Alcázar V, Palomera E, Webb SM; REA investigators. Changes in acromegaly treatment over four decades in Spain: analysis of the Spanish Acromegaly Registry (REA). Pituitary 2013; 16: 115-21. 11. Vallette S, Ezzat S, Chik C, Ur E, Imran SA, Van Uum S, Rivera J, Caspar-Bell G, Serri O. Emerging trends in the diagnosis and treatment of acromegaly in Canada. Clinical Endocrinology (Oxf) 2013; 79: 79-85.

prof. MUDr. Václav Hána, CSc. III. interní klinika 1. LF UK a VFN U nemocnice 1 128 21 Praha 2 e-mail: [email protected]

DMEV • ROČNÍK 16 • 2013 • ČÍSLO 4