Vol 12 nr 6-15 september - 15 oktober - Maandelijks - Verschijnt niet in januari, juli en augustus Afgiftekantoor: Charleroi X - P301162

Gu N aï K eia Vol 12 nr 6 - 15 september - 15 oktober - Maandelijks - Verschijnt niet in januari, juli en augustus Afgiftekantoor: Charleroi X - P301162

Prenatale diagnose en behandeling van hernia diafragmatica

Christelle De Mees, Josiane Szpirer, Claude Szpirer

Jan Deprest, Karel Allegaert, Anne Debeer

Highlights ASCO 2007 Birgit Mispelaere

Verantwoordelijke uitgever: V. Leclercq • Varenslaan 6, 1950 Kraainem

GUN_12_6_N_2007

Sleutelrol van alfafoetoproteïne bij de vruchtbaarheid

Gunaikeia

Officieel tijdschrift Vlaamse Vereniging voor Obstetrie en Gynaecologie

VVOG

Koninklijke Belgische Vereniging voor Gynaecologie en Verloskunde

ISSN 1373-6647

Editoriaal Kraamafdelingen bedreigd?

Gu N aï K eia Gunaikeia

9 nummers per jaar + 1 speciaal nummer

Guy Verhulst “Schaf de kleine materniteiten af”, blokletterde de krant. Dixit een professor, wetenschappelijk directeur van het SPE, bijgetreden door een diensthoofd gynaecologie van een groot ziekenhuis. Inhoudelijk een gratuite uitspraak. Wat ook shockeerde, was het taalgebruik in de ‘kwaliteitskrant’. Vlamingen bevallen in kraamafdelingen, niet in gallicismen. Statistieken leren ons dat we overgeneonataliseerd zijn. Probleem is dat ook ministers en hun gevolg kunnen lezen (de meesten). Gevolg hiervan is mogelijk het nemen van voor ons destructieve initiatieven gesteund door ‘wetenschappelijk’ onderzoek.

Gunaïkeia is het officieel tijdschrift van de Vlaamse Vereniging voor Obstetrie en Gynaecologie

Er is natuurlijk enige grond van waarheid. Er zijn teveel opnames op de neonatale eenheden. Wat hiervan de negatieve impact is op de gezondheid van moeder, kind of eender wie, blijft onduidelijk. Sneller op safe spelen en comfort voor de moeder zoals vermeld, lijkt mij niet zo erg voor de volksgezondheid. Het cijfer is wel te hoog en kan (moet) dalen. Iedereen beseft dat de hoge opnamecijfers geen belangrijke impact mogen hebben op de kosten van de ziekteverzekering. Er moeten andere (meer eenvoudige) middelen zijn om het cijfer te doen dalen dan het sluiten van de volledige kraamafdeling. Het is niet omdat er een professor uit zijn nek kletst dat men de universiteiten moet afschaffen. De kwaliteit van zorgen in Vlaanderen voor zwangerschap en bevalling is uitstekend. Ook in de kleinere centra. De cijfers van perinatale mortaliteit en morbiditeit getuigen dat voor een deel. Dat zet men in de kranten nooit voldoende in de verf. Gynaecologen moeten extraverter zijn en de SPE-gegevens constructief gebruiken om op een positieve manier in het nieuws te komen. Het opleggen van normen van 1.000 of 1.500 bevallingen bedreigt de helft van onze kraamafdelingen. Wat met de gynaecologen (en onze collegae pediaters) die daar werken, zullen zij allemaal de toelating krijgen om hun bevallingen te doen in een soms vergelegen megaziekenhuis? Om dan in het volgende nummer van het SPE-jaaroverzicht te lezen dat het aantal ‘couveusekindjes’ met pakweg 5% gedaald is. Hoera hoera, wat zijn we toch goed. Wanneer kleine ziekenhuizen willen investeren in een goede personeelsomkadering en een infrastructuur die aan de normen voldoet, is dat hun keuze. Kwaliteitsverloskunde gecombineerd met patiëntencomfort is zeker mogelijk in minder grote kraamafdelingen.

en is uitsluitend bestemd voor Gynaecologen en Obstetrici In samenwerking met de Koninklijke Belgische Vereniging voor Gynaecologie en Verloskunde

Eindredacteur Luc De Baene

Redactieraad Hoofdredacteur Willem Ombelet Adjunct-hoofdredacteurs Petra De Sutter Wiebren Tjalma Leden Frédéric Amant Koen Clasen Geert Debruyne Luc De Catte Eric de Jonge Paul Defoort Herman Depypere Roland Devlieger Gilbert Donders Walter Foulon Jan Gerris Peter van Dam Johan Verhaeghe Steven Weyers

In de marge van dit artikel wil ik het puike werk van het SPE nogmaals onderlijnen. De overheid heeft een vergelijkbaar project in het leven geroepen dat ze e-birth (bird?) doopten. Of deze federale vogel ooit zal vliegen is onzeker. De gevaar dreigt echter dat de kraamafdelingen rechtstreeks aan e-birth moeten rapporteren. Het beloofde doorstromen van gegevens naar het SPE zou wel eens kunnen mislopen. Waarschijnlijk zelfs. Het VVOG zal het SPE blijven steunen. We mogen dit in Europa unieke project niet verloren laten gaan.

Guy Verhulst De uitgever kan niet verantwoordelijk worden gesteld voor de inhoud van de artikels, die onder de verantwoordelijkheid van de auteurs vallen. Omwille van de snelle evolutie van de medische wetenschap, is het aan te bevelen de diagnostische richtlijnen en therapeutische aanbevelingen extern te verifiëren.

GV102N_2007

Voorzitter Beroepsbelangencommissie

167 GUNAIKEIA - Vol 12 nr 6 - 2007

Inhoud Edito

Kraamafdelingen bedreigd?

Gu N aï K eia Gunaikeia

Oplage: 2.500 exemplaren Publicatiedirecteur Dokter Pierre-Emmanuel Dumortier Vaste medewerkers Dokter Jan Bosmans Apotheker Chantal De Boevere Dokter Jean-Yves Hindlet Productie Nathalie Denys Coördinatie Laurence Lafullarde Sales & Marketing Director Thierry Jourquin

Guy Verhulst (Voorzitter Beroepsbelangencommissie)

American Society of Clinical Oncology (ASCO) 43rd Annual Meeting, juni 2007, Chicago, USA

Highlights ASCO 2007

169

Birgit Mispelaere (UZ KULeuven)

Aanpassing van sommige contra-indicaties voor borstvoeding Ben Ali Nordine (UMC Sint-Pieter, Brussel)

Jan Deprest, Karel Allegaert, Anne Debeer, Gunnar Naelaers, Maissa Rayyan, Veerle Cossey, Chris Deboeck, Jean-Pierre Fryns, Koenraad Devriendt, Chris Vanhole, Hugo Devlieger (UZ KULeuven)

‘No fault’ wellicht niet in werking op 1 januari 2008 Chantal De Boevere

Uw mooiste beelden in Gunaïkeia

Verantwoordelijke uitgever Dokter V Leclercq Varenslaan 6 1950 Kraainem

Bernard Pilet, Bart Op de Beeck, Paul Parizel (UA, Edegem), Filip Deckers, Peter Van Dam (St-Augustinus, Wilrijk), Alfons Mertens (Huisarts, Antwerpen)

179 186

Syndroom van Mayer-von Rokitansky-Küster-Hauser (MRKH), verwikkeld met endometriose en een teratoom Sleutelrol van alfafoetoproteïne bij de vruchtbaarheid Christelle De Mees, Josiane Szpirer, Claude Szpirer (ULB, Brussel)

Reconstructie van het maagdenvlies: een ingreep als een andere? Alle rechten voorbehouden, inclusief vertalingen, zelfs gedeeltelijk. Verschijnt eveneens in het Frans.

174

Prenatale diagnose en behandeling van hernia diafragmatica

Publiciteit Laurence Girasa Leslie Selvais

Jaarlijks abonnement �120

167

Emile Gary

Agenda

Copyright

Varenslaan 6 - 1950 Kraainem 02/785.07.20 - www.rmnet.be


187 188 192 193

American Society of Clinical Oncology (ASCO) 43rd Annual Meeting, juni 2007, Chicago, USA

Highlights ASCO 2007 Birgit Mispelaere

Birgit Mispelaere Dienst Medische Oncologie, UZ KULeuven

Keywords: ASCO 2007 – metastatic breast cancer – treatment – HER2 – trastuzumab – doxorubicine – cardiotoxicity

Het jaarlijks ASCO-congres is één van de belangrijkste oncologische congressen en hoogstwaarschijnlijk wel het grootste. Het is dus onmogelijk om alle sessies te volgen. Hieronder volgen enkele interessante conclusies omtrent de behandeling van borstkanker.

en 22 weken, maar nogmaals, dit valt moeilijk te interpreteren gezien de verschillende duur van beide schema’s.

Een wekelijks toedieningsschema geeft betere resultaten dan een driewekelijkse toediening maar geeft meer aanleiding tot neurotoxiciteit.

Gemetastaseerd borstcarcinoma (MBC)

Op het ASCO-congres 2007 in Chicago werden de doelstellingen benadrukt die belangrijk zijn bij de therapie van gemetastaseerd borstcarcinoma. Bij alle patiënten blijft het doel van een ingestelde therapie het verkrijgen van ziektecontrole met behoud of verbetering van Quality of Life (QoL). Bij patiënten in klinische studies is het eveneens belangrijk nieuwe therapieën te ontdekken of bestaande therapieën te verbeteren. Het primaire doel is het verlengen van Progression Free Interval (PFI) of verlengen van Time To Progression (TTP) met behoud van Quality of Life en verbeteren van Survival. Tumorrespons is slechts het secundair doel.

G1005N_2007

Nieuwe belangrijke studies Een eerste studie betreft de Anglo Celtic IV-studie van Verril et al., waarbij driewekelijks docetaxel (6x 175mg/m2 = 1.050mg/ m2) vergeleken werd versus wekelijks docetaxel (12x 90mg/ m2 = 1.080mg/m2). Beide regimes hebben een verschillende behandelingsduur wat de vergelijking van PFI in de twee armen wat moeilijk maakt. Hierbij werden 278 patiënten geïncludeerd in de wekelijkse arm, 291 patiënten in het driewekelijkse schema. Complete respons werd gezien in respectievelijk 6% en 5%, partiële respons bij 43% versus 33% wat een p-waarde oplevert van 0,002 en dus een significant verschil. Stabiele ziekte werd bereikt bij 25% versus 33% en het PFI bedroeg respectievelijk 24

Deze resultaten bevestigen de vroegere studie van Seidman et al., de CALGB-9840-studie (reeds voorgesteld op ASCO 2004), waarbij eveneens de vergelijking werd gemaakt tussen wekelijks docetaxel versus driewekelijks. Hierbij werd een complete en partiële respons gezien bij respectievelijk 40% en 28% van de geïncludeerde patiënten. De Progression Free Survival (PFS) was hier 9 maanden versus 5 maanden, Overall Survival bedroeg 24 versus 16 maanden. Deze studie was beter geplaatst om PFI te bestuderen omdat beide groepen even lang werden behandeld. Uit deze studies besluit men dat docetaxel wekelijks beter is dan driewekelijkse toedieningsschema’s van het product. Er is eenzelfde of verbeterde PFI en een betere respons. Er dient wel te worden opgemerkt dat het wekelijkse toedieningsschema meer aanleiding geeft tot neurotoxiciteit dan de driewekelijkse toediening.

Combinatie versus monotherapie Bij de vraag of het toevoegen van andere chemotherapeutica aan de bestaande schema’s een toename geeft van Overall Survival of een verbetering van QoL, werd de studie van Pegram et al. aangehaald. In deze BCIRG 007-studie werd gekeken wat het effect was van het al dan niet associëren van carboplatine aan docetaxel en trastuzumab bij de behandeling van HER2/neupositief gemetastaseerd borstcarcinoma. In de eerste arm werd


naast trastuzumab, docetaxel aan 100mg/m2/3 weken gegeven, in de tweede arm trastuzumab met docetaxel 75mg/m2/3 weken en carboplatine 6x AUC/3 weken. Hierbij werd een vergelijkbare TTP gezien van 11,1 versus 10,4 maanden. Er is eenzelfde Response Rate en klinisch voordeel. Er werd meer neutropene koorts gezien bij een hogere dosis docetaxel, graad 3/4 thrombocytopenie kwam meer voor in de arm met carboplatine. De Median Survival in beide armen bedroeg 3 jaar. Men besluit hier dat als men docetaxel aan de gebruikelijke 100mg/m2 toedient, er geen bijkomend voordeel is van het associëren van carboplatine.

Drug holidays Er werd eveneens stilgestaan bij de vraag wat de mogelijkheden zijn wat betreft drug holidays. Hierbij werd de studie belicht van Alba et al.: GEICAM 2001-01, Pegylated Liposomal Doxorubicin Maintenance (PLD). Het betreft een fase II, multicentrische studie bij patiënten met gemetastaseerd borstcarcinoma in de eerste lijn. Er vindt inductiechemotherapie met adriamycine plaats, gevolgd door een taxaan waarna, in het geval van complete remissie, partiële remissie of stabiele ziekte, randomisatie gebeurt naar een arm met PLD 40mg/m2 iedere 4 weken gedurende 6 cycli (78 patiënten) versus observatie (77 patiënten). De TTP bedroeg 13 versus 10 maanden respectievelijk vanaf het moment van inductie (p = 0,0005). Bij gelijkaardige studies werd een PFI-winst gezien van ongeveer 4 maanden (gaande van 0 tot 11 maanden). Er werd eveneens een catch up gezien in drug holiday door de volgende agentia te geven op moment van ziekteprogressie. In de studie van Alba et al. zijn er geen survival data. Andere studies konden geen survival benefit aantonen van een onderhoudsbehandeling. Men besluit dat drug holidays zeker een mogelijkheid zijn bij goed geïnformeerde patiënten.

Nieuwe therapieën Wat zijn de gegevens over nieuwe therapieën? De Vahdat BMS 046-studie (International randomized Open label fase III trial) vergeleek therapie met capecitabine in combinatie met ixabepilone (een epothilonederivaat) (respectievelijk 2.000mg/m2/dag per os in 2 giften van d1 tot d14 om de 3 weken en 40mg/m2 IV over 3 uur iedere 3 weken) versus capecitabine monotherapie (2.500mg/m2/dag per os in 2 giften van d1 tot d14 om de 3 weken) bij patiënten met een gemetastaseerd of lokaal gevorderd, voorbehandeld borstcarcinoma. Primair eindpunt was hier PFS dat respectievelijk 5,8 maanden versus 4,2 maanden bedroeg. Dit mag dan wel statistisch significant zijn, in de praktijk gaat het maar over een 6- à 7-tal weken verschil. Er werd wel een hogere respons gezien in de combinatiearm maar er was ook meer graad 3/4 neutropenie, febriele neutropenie, anemie en reversiebele neuropathie.

Biologische agentia En wat met de biologische agentia? De studie van Sledge et al. werd voorgesteld waarbij bevacizumab in combinatie met capecitabine of paclitaxel werd vergeleken. Een PFS van respectievelijk 5 maanden versus 11 maanden werd genoteerd. Gelijkaardige studies

gebeurden al door Miller in eerste en tweede lijn, voorgesteld in 2005 op het San Antonio Breast Cancer Symposium en verschenen in de Journal of Clinical Oncology in 2005. Lin et al. presenteerden een studie met lapatinib bij HER2/neupositief gemetastaseerd borstcarcinoma met hersenmetastasen (EGF 105084). Zij keken naar het effect van single-agent-lapatinib 750mg 2x/dag per os. Het betreft patiënten met progressieve ziekte in het centraal zenuwstelsel die vroeger al bestraald werden, met een hersenletsel van minstens 10mm en vroeger reeds onder therapie met trastuzumab. Performance status was goed (ECOG 0-2) met tevens een normale cardiale ejectiefractie. In deze reeks van patiënten werd een ziektestabilisatie gezien van meer dan 8 weken bij 42% van de patiënten, een partiële respons in 6%. Bij 20% van deze patiënten was er een volumevermindering van meer dan 50%. Bij 12% van de patiënten werd wel een graad 3 diarree opgemerkt.

Lapatinib blijkt een efficiënt oraal product te zijn bij HER2/neu-positieve tumoren, met activiteit op hersenmetastasen na vroegere therapie met trastuzumab.

Paclitaxel, al dan niet gecombineerd met lapatinib, als eerstelijnsbehandeling van gemetastaseerd borstcarcinoma, werd beschreven in een studie van Di Leo et al. Hierbij werden patiënten geïncludeerd met stadium III- of stadium IV-ziekte zonder voorgaande therapie voor hersenmetastasen. De patiënten zijn allen HER2/neu-negatief of de HER2/neu-receptorstatus is niet gekend (0, 1+, 2+, FISH-negatief). Er gebeurde een randomisatie naar paclitaxel 175mg/m2 iedere 3 weken in combinatie met lapatinib 1.500mg/dag per os versus paclitaxel 175mg/m2 iedere 3 weken samen met placebo. In de eerste arm werden 291 patiënten gerandomiseerd, in de tweede 288. De response rate was 35% in de arm met lapatinib versus 25,3% in de placeboarm. Het klinische voordeel bedroeg 40,5% versus 31,9%, de Median Duration of Response bedroeg 6,5 maanden versus 6,2 maanden. Bij centrale controle van de HER2/neu-status bleken retrospectief echter 17% van de patiënten HER2/neu-positief. Als men dan de vergelijking gaat maken, na filtering van deze receptorpositieve patiënten, ziet men geen voordeel meer in de lapatinib-arm. Men besluit hieruit dat lapatinib een efficiënt oraal product is bij HER2/neu-positieve tumoren met activiteit op hersenmetastasen na vroegere therapie met trastuzumab. Bijkomende adjuvante trials zijn echter noodzakelijk. Voor wat betreft bevacizumab besluit men dat gebruik in eerste lijn in combinatie met wekelijks paclitaxel een mogelijkheid is, maar er is echter nog geen FDA-goedkeuring in deze setting.


HER2/neu-status Kaufman et al. bestudeerden het fenomeen van hoge HER2/neucopies bij FISH-negatieve tumorcellen. HER2/neu-positiviteit wordt gedefinieerd als een genamplificatie van meer dan 2,2 copies HER2/neu-gen per centromeer. Als men spreekt over een polysomie van chromosoom 17 dan betekent dit dat er meer copies van het chromosoom zijn per cel en dus meer HER2/neu-gencopies maar hier is er geen sprake van een genamplificatie. Polysomie wordt meestal door de anatoompathologen uitgedrukt als IHC 1+ en IHC 2+. Kaufman bekeek het verschil in respons bij een therapie met paclitaxel alleen versus paclitaxel + trastuzumab. Bij de hoge HER2/neu-copies (slechts 38 patiënten) zien we respectievelijk een respons in 26% versus 63% van de patiënten. Bij de patiënten met normaal aantal HER2/neu-copies zien we in beide armen een Response Rate van 36%. Er is echter geen signicant verschil aangetoond in PFS of OS gezien het lage aantal patiënten. Het lijkt echter interessant om ook verder te gaan zoeken naar de implicaties van HER2/neucopieaantal naast FISH-status.

vastgesteld en dit al vanaf een cumulatieve dosis doxorubicine van 300mg/m2. Er bleek ook dat bij elke toediening van een antracycline schade aan de hartspiercellen optrad. Giordano et al. gaven op ASCO 2006 al een overzicht van de gegevens die ze verzameld hadden bij nazicht van de database van SEER en Medicare in de Verenigde Staten. Daarbij werd het aantal ziekenhuisopnames voor hartfalen bij patiënten die enerzijds adjuvante chemotherapie kregen met of zonder antracyclines in rekening genomen. Het risico op ontwikkelen van hartfalen 10 jaar na adjuvante therapie met antracyclines bleek ongeveer 11% hoger te liggen dan wanneer er geen chemotherapie was toegediend. Hooning et al. bestudeerden enkele duizenden patiënten wat betreft vroegere radiotherapie op de thorax en risico het op ontwikkelen van hartfalen (2). Men zag dat er bij de combinatie van radio- en chemotherapie een toegenomen risico op het ontwikkelen van hartfalen was, maar ook bij patiënten die enkel bestraling kregen, was er al een verhoogde incidentie van hartfalen.

Conclusie Samengevat kunnen we uit de nieuwe gegevens van ASCO 2007 voor de therapie van het gemetastaseerde borstcarcinoma besluiten dat we voor alle patiënten nog steeds sequentiële monotherapieën verkiezen boven combinaties.

Voor de therapie van het gemetastaseerde borstcarcinoma zijn voor alle patiënten nog steeds sequentiële monotherapieën te verkiezen boven combinaties.

Voor wat betreft de biologische therapieën is zowel trastuzumab als lapatinib een mogelijkheid bij de behandeling van HER2/neupositieve tumoren. Bij HER2/neu-negatieve tumoren is single-agent-therapie aangewezen alsook eventueel paclitaxel in combinatie met bevacizumab in eerste lijn.

Trastuzumab en cardiotoxiciteit

Als men in de Verenigde Staten in het algemeen de mortaliteit bij vrouwen onder de 85 jaar bekijkt, ziet met dat de sterfte door cardiovasculaire aandoeningen kleiner is geworden dan de sterfte door maligniteiten. In de oudere populatie zijn cardiovasculaire aandoeningen nog steeds de belangrijkste doodsoorzaak (1). Sandra Swain ging op ASCO 2007 verder in op de problematiek van kankertherapiegerelateerd hartfalen bij de therapie voor borstkanker. Ze belichte eerst het probleem van hartfalen door antracyclinegebaseerde therapie en ging daarna verder in op hartfalen bij therapie met trastuzumab.

Doxorubicinegerelateerd hartfalen In een studie van Van Hoff et al. in 1979 werden in een groep van 3.841 patiënten die behandeld werden met doxorubicine 88 gevallen van hartfalen vastgesteld. Deze cardiotoxiciteit leek op te treden vanaf het bereiken van een cumulatieve dosis doxorubicine van 550mg/m2. Swain deed eigen studies bij 614 patiënten waarbij in 33 gevallen een klinisch belangrijke cardiotoxiciteit werd

Andere factoren die doxorubicinegeïnduceerde cardiotoxiciteit kunnen doen toenemen, zijn: leeftijd (≤ 4 jaar en ≥ 70 jaar), mediastinale bestraling (b.v. in de behandeling van Hodgkin Lymfoma), voorafbestaande hartziektes en andere cardiale risicofactoren. Sommige medicaties kunnen een additief of soms zelf synergistisch effect hebben wat betreft cardiale toxiciteit naast de therapie met doxorubicine, zoals het gebruik van cyclofosfamide en trastuzumab. Door Ewer et al. werd in de Journal of Clinical Oncology al in 2005 een onderscheid gemaakt tussen twee types cardiale disfunctie door chemotherapie (3). Niet iedereen gaat echter akkoord met deze opsplitsing. Er wordt hierin een onderscheid gemaakt in type 1 van cardiale disfunctie zoals door antracyclines en type II zoals door trastuzumab. Bij type I gaat het om irreversibele hartschade terwijl type II wel een omkeerbaar karakter heeft. Het eerste type treedt op na het bereiken van een bepaalde cumulatieve dosis van de cytostatica terwijl het bij type II eerder niet dosisgerelateerd blijkt te zijn. Type-I-disfunctie werkt via vorming van vrije radicalen met optreden van vacuolen en necrose in de cellen. Bij type II van cardiale disfunctie werkt de hartschade via blokkage van de ErbB2-receptor maar wordt er geen zichtbare schade aangericht in de cardiomyocyt. In beide gevallen is er een daling van de Linker Ventrikel Ejectie Fractie (LVEF). Bij type I is deze schade en daling van LVEF progressief wanneer het product nog wordt toegediend. Bij type II is dit progressieve effect er niet en kan het


product vermoedelijk nog toegediend worden zonder bijkomende problemen. Er zijn verschillende strategieën om antracyclinegerelateerde cardiale toxiciteit te reduceren. Ten eerste kunnen minder toxische analogen worden gebruikt zoals b.v. epirubicine hoewel niet iedereen overtuigd is dat dit product effectief minder cardiotoxisch zou zijn. De doseringsschema’s kunnen worden aangepast en er kan eventueel worden geopteerd voor een liposomaalgebonden antracycline dat minder cardiotoxisch is. Daarnaast bestaan er ook zogenaamde blocking agents zoals dexrazoxane.

Trastuzumabgerelateerd hartfalen Als we ons nu focussen op de specifieke cardiotoxiciteit van trastuzumab, wat nu gebruikt wordt in zowel de adjuvante therapie van borstkanker als bij gemetastaseerd borstcarcinoma, dan zien we dat het mechanisme van deze cardiotoxiciteit nog niet helemaal duidelijk is. Bij erbB2 knockout-muizen in de hartspiercellen werd aanwezigheid van cardiomyopathie aangetoond (4). De aanwezigheid van erbB2 en erbB4 werden aangetoond in de cardiomyocyt en bij disruptie van deze receptoren blokkeren de antiapoptotische pathways in deze hartspiercellen. Een bijkomende hypothese is dat trastuzumab werkt via het immuunsysteem en ADCC (antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity) en zo een toxisch effect heeft op de hartspiercellen (5). Enkele studies die specifiek de cardiotoxiciteit van trastuzumab gingen nakijken, werden uitvoeriger besproken. Een eerste studie is de NSABP B-31-studie (6) waar bij patiënten met operabel borstcarcinoma die HER2/neu-positief waren met aangetaste lymfeklieren, een randomisatie gebeurde tussen ofwel therapie met adriamycine-cyclofosfamide (50-500mg/m2 op dag 1, iedere 3 weken gedurende 4 cycli) gevolgd door paclitaxel (iedere 3 weken gedurende 4 cycli ofwel wekelijks gedurende 12 weken) ofwel therapie met adriamycine-cyclofosfamide gevolgd door paclitaxel, daarna gevolgd door wekelijks trastuzumab gedurende een jaar. De ejectiefracties van deze patiënten werden telkens gecontroleerd op 0, 3, 6, 9 en 18 maanden na het opstarten. Er kon alleen gestart worden met trastuzumab bij patiënten die geen cardiale symptomen hadden, die post-AC een LVEF hadden die boven de Lower Limit of Normal (LLN) lag en die geen absolute vermindering hadden van meer dan 15% van de LVEF in vergelijking met de startwaarde voor AC. In de beide armen samen waren er 7,6% van de patiënten die niet konden starten met trastuzumab omdat ze niet voldeden aan deze criteria. Eens de therapie met trastuzumab was gestart, diende deze te worden onderbroken bij een absolute vermindering van LVEF van 10-15% wanneer deze waarde onder de LLN was. Trastuzumab diende eveneens te worden gestopt wanneer er meer dan 15% afname van de LVEF was, zelfs als dit nog boven de LLN was. Het primaire eindpunt van de studie was een incidentie van cardiale dood en incidentie van symptomatisch hartfalen, zijnde NYHA klasse III of IV, bevestigd door MUGA of echocardiografie. Op ASCO 2006 gebeurde een update door Geyer et al. die de 4 jaar

cumulatieve incidentie van cardiale events in deze studie nakeek. In de arm met trastuzumab was er een 3,9% incidentie van cardiale events terwijl er in de arm zonder trastuzumab slechts een 0,8% incidentie was. Keek men naar de patiënten met hartfalen in deze studie, dan zag men dat 6 maanden na het opmeten van de laagste LVEF ongeveer 25% van deze patiënten nog geen recuperatie had van de LVEF. In de NSABP B-31-studie bleken de risicofactoren voor het optreden van hartfalen de leeftijd te zijn samen met het gebruik van antihypertensiva en baseline en post-AC-LVEF. De post-AC-LVEF kan zelfs als een predictieve waarde worden aanzien bij de risico-inschatting op het ontwikkelen van hartfalen. Roken, linkszijdige bestraling en familiale voorgeschiedenis waren niet-significante risicofactoren in deze studie. Een andere studie is de NCCTG N9831. Perez et al. stelden de resultaten van deze studie voor op de San Antonio Breast Cancer Meeting in 2005. In deze studie werden patiënten gerandomiseerd in 3 armen. Patiënten in arm A kregen adjuvante chemotherapie met adriamycine en cyclofosfamide iedere 3 weken gedurende vier cycli, gevolgd door paclitaxel wekelijks gedurende 12 weken. Hierin werden 670 patiënten geïncludeerd. In arm B werd na de

De combinatie van radio- en chemotherapie geeft een groter risico op het ontwikkelen van hartfalen, maar ook bij patiënten die enkel bestraling kregen, is er al een verhoogde incidentie van hartfalen.

therapie met adriamycine-cyclofosfamide en paclitaxel gestart met trastuzumab wekelijks gedurende een jaar. Het betrof een sequentiële behandeling en in deze arm werden 718 patiënten gerandomiseerd. In arm C kregen de patiënten therapie met adriamycine-cyclofosfamide gecombineerd met wekelijks paclitaxel (gedurende 12 weken) en trastuzumab (gedurende 52 weken in totaal). Radiotherapie en antihormonale therapie gebeurden eveneens wanneer geïndiceerd. Opnieuw ging men de LVEF meten op 0, 3, 6, 9 maanden en tussen 18 en 21 maanden na het starten van de therapie met adriamycine-cyclofosfamide. Na drie jaar zag men dat de cumulatieve incidentie van cardiale events respectievelijk 0,3%, 2,5% en 3,5% was voor arm A, B en C. Ongeveer 5% van de patiënten in deze studie konden na therapie met adriamycine-cyclofosfamide geen verdere therapie met trastuzumab krijgen omwille van een belangrijke daling van de LVEF. Een significante risicofactor die hier geïdentificeerd werd, was enkel leeftijd (< 50 jaar: 1,7% cumulatieve incidentie cardiale events; 50-59 jaar: 3,3%; ≥ 60 jaar: 8,8%). Radiotherapie en LVEF post-AC waren geen significante risicofactoren. In een derde studie, BCIRG 006, werden patiënten met aangetaste


lymfeklieren of hoogrisicopatiënten zonder aangetaste lymfeklieren, allen HER2/neu-positief op FISH, gerandomiseerd in drie verschillende armen (600 deelnemende centra, 3.250 patiënten). In een eerste arm (N = 1.050) kregen de patiënten 4 cycli adriamycine-cyclofosfamide, gevolgd door 4 cycli docetaxel (100mg/m2). De tweede arm (N = 1.068) kreeg hetzelfde therapieschema met toevoeging van trastuzumab tijdens de therapie met docetaxel, opnieuw gedurende een jaar. In de derde arm (N = 1056) werden 6 cycli docetaxel-carboplatine gegeven (respectievelijk 75mg/m2 en 6x AUC, driewekelijks) met vanaf de start trastuzumab gedurende een jaar. Het doel van de studie was te kijken naar cardiale events, zijnde cardiale dood, graad 3/4 LVEF-disfunctie (= NYHA klasse II, III, IV), graad 3/4 aritmieën en graad 3/4 cardiale ischemie of infarct. Slamon et al. toonden de analyse op San Antonio in 2006 en als we kijken naar het aantal LVEF-veranderingen (dus NYHA klasse II, III en IV), dan zien we respectievelijk 4, 20 en 4 gevallen voor arm A, B en C. Als je echter NYHA klasse II buiten beschouwing laat (zoals in de NSABP-B31) krijg je andere percentages: 0,4% voor arm A, 1,9% voor arm B en 0,4% voor arm C. Dit ligt een stuk lager dan de resultaten in de andere studies, daar was er een 3,9% incidentie van cardiale events in de NSABP-B31 en 3,5% in de NCCTG N9831. Het enige verschil tussen deze studies is dat in de laatste studie docetaxel werd gebruikt, wat mogelijk toch minder cardiotoxisch is.

Bij therapie met trastuzumab na gebruik van antracyclines zien we een optreden van hartfalen in 3,9% van de patiënten over de verschillende studies. Dit cijfer ligt duidelijk lager wanneer er geen antracyclines worden toegediend.

De vraag stelt zich ook: wat als er een daling van de LVEF optreedt tijdens de therapie met trastuzumab, kan je dan opnieuw een rechallenge doen na herstel van deze functie? Ewer et al. publiceerden in de Journal of Clinical Oncology in 2005 een kleine studie van 38 patiënten die hem werden doorgestuurd omwille van vermoeden van hartfalen secundair aan therapie met trastuzumab. Al deze patiënten hadden eveneens antracyclines toegediend gekregen in hun eerdere adjuvante therapie. De gemiddelde LVEF bij deze patiënten was 61% voor de start van de therapie. Er was een daling naar gemiddeld 43% LVEF na de therapie met trastuzumab. Na het opstarten van een aangepaste therapie voor hartfalen met cardiale medicatie, zag men opnieuw een recuperatie van de ejectiefractie van 56%. 25 van de 38 patiënten kregen daarna een rechallenge met trastuzumab zonder dat opnieuw een val in LVEF kon worden aangetoond. Het lijkt dus wel mogelijk om de therapie opnieuw te hervatten.

Conclusie Bij therapie met trastuzumab na gebruik van antracyclines in de adjuvante behandeling van borstcarcinoma zien we een optreden van hartfalen in 3,9% van de patiënten over de verschillende studies. Bij het gebruik van sequentiële therapie ligt dit cijfer iets lager en het ligt duidelijk lager wanneer er geen antracyclines worden toegediend. Over de verschillende studies blijkt ook dat in 16% tot 25% van de patiënten de geplande adjuvante therapie niet kan worden vervolledigd omwille van een belangrijke daling in LVEF, die ook niet altijd omkeerbaar blijkt te zijn. Er is dus nood aan het ontwikkelen en testen van minder cardiotoxische chemotherapieschema’s zonder antracyclines. Wat betreft adjuvant trastuzumabgebruik zijn er mogelijk toekomstige alternatieven zoals lapatinib dat minder hartfalenrisico zou kunnen geven, maar ook dit dient nog verder te worden bestudeerd in aangepaste settings. Het vinden en testen van serologische merkers van vroege cardiale schade kan een belangrijke aanwinst betekenen en dient in de toekomst verder te worden uitgewerkt.

In de HERA-studie werd eveneens gekeken naar cardiale problemen. Smith et al. vermelden cijfers van ernstig hartfalen (NYHA klasse III en IV) na 1 jaar trastuzumab in 0,6% van de gevallen en symptomatisch hartfalen (NYHA klasse II, III en IV) in 2,1% van de gevallen. Er is een bewezen significante daling in LVEF bij 3% van de studiepopulatie en in 4,3% van de patiënten werd de therapie met trastuzumab onderbroken omwille van cardiale problemen (7). Als we deze verschillende studies bekijken, zien we meer cardiotoxiciteit bij het gebruik van adriamycine vlak voor therapie met taxanen (wat vooral gebeurt in de adjuvante setting). Met deze schema’s zien we echter een grote Disease Free Survival zodat dit alles binnen de juiste context moet worden geplaatst.

Referenties 1. Jemal A. et al. CA Cancer J Clin 2007;57:43. 2. Hooning et al. JNCI: 2007;99. 3. Ewer et al. J Clin Oncol 2005;23:2900. 4. Crone SA et al. Nature Medicine 2002;8:459. 5. Force et al. Nat Rev Cancer 2007;7:332. 6. Tan-Chiu E. et al. J Clin Oncol 2005;23:7811-9. 7. Smith et al. Lancet 2007;369:29-36.


Ben Ali Nordine

Aanpassing van sommige contra-indicaties voor borstvoeding Ben Ali Nordine Dienst Gynaecologie-Verloskunde, UMC Sint-Pieter, Brussel; lid van het Federaal Borstvoedingscomité

Keywords: breast-feeding – contra-indication – vertical transmission

Het BVZI (Babyvriendelijk ziekenhuisinitiatief) heeft een gestructureerd programma opgesteld om borstvoeding aan te moedigen en te ondersteunen. Er is naar gestreefd de informatie over de voor- en nadelen van borstvoeding zoveel mogelijk af te stemmen op de medische realiteit. Sinds 1991 hebben meer dan 12.700 ziekenhuizen wereldwijd zich aangesloten bij dit programma om moeders te beschermen. Pas sinds 2006 hebben 6 Belgische kraaminrichtingen zich aangesloten bij deze beweging. Om de patiënten juist te informeren, moeten ze vragen over borstvoeding kunnen beantwoorden, vooral wanneer een gezondheidswerker een contra-indicatie voor borstvoeding vaststelt. Die vaststelling moet worden onderbouwd met actuele medische gegevens. Het plaatselijke borstvoedingscomité van het CHU Sint-Pieter in Brussel heeft daarom de contra-indicaties die het meest voorkomen bij zwangere vrouwen herzien. In dit artikel wordt elk van deze contra-indicaties besproken.

Inleiding

G0996N_2007

Het BVZI (Babyvriendelijk ziekenhuisinitiatief) is een internationaal programma ter bevordering van optimale gezondheidsomstandigheden voor moeders en hun baby’s bij de geboorte en het verblijf in de kraaminrichting, zowel op psychisch als op lichamelijk vlak. Het programma wordt aanbevolen door de WGO en ondersteund door UNICEF. Dit initiatief leidde tot een gestructureerd programma om borstvoeding aan te moedigen en te ondersteunen. Er wordt naar gestreefd om de informatie over voor- en nadelen van borstvoeding zoveel mogelijk af te stemmen op de medische realiteit. Sinds 1991 hebben wereldwijd meer dan 12.700 ziekenhuizen zich aangesloten bij deze actie om moeders te beschermen. Pas sinds 2006 hebben 6 Belgische kraaminrichtingen zich aangesloten bij deze actie: - CHU Sint-Pieter, Brussel; - Kliniek Edith Cavell, Ukkel;

- - - -

Clinique Saint-Pierre, Ottignies; Iris Ziekenhuizen Zuid, Site Etterbeek-Elsene�; Sint-Vincentiusziekenhuis, Antwerpen�; UZ Antwerpen.

Door zich aan te sluiten bij deze actie engageren de ziekenhuizen zich om dat hun medewerkers vragen over borstvoeding kunnen beantwoorden, vooral als een gezondheidswerker een contraindicatie voor borstvoeding vaststelt. Die vaststelling moet actuele medische gegevens zijn onderbouwd. Het plaatselijke borstvoedingscomité van het CHU Sint-Pieter in Brussel heeft daarom de contra-indicaties die het meest voorkomen bij zwangere vrouwen herzien. De volgende contra-indicaties (van de kant van de moeder) werden herzien: - patiënten met chronische hepatitis B met AgHBe in het serum mogen geen borstvoeding geven; - patiënten met chronische hepatitis C met een positieve kwalitatieve PCR mogen geen borstvoeding geven; - moeders die dagelijks meer dan 30mg methadon innemen, mogen geen borstvoeding geven; - aan patiënten die een borstverkleining hebben ondergaan, wordt afgeraden om borstvoeding te geven aan hun kind; - in geval van algemene anesthesie bij de moeder wordt de borstvoeding 24 uur uitgesteld. Deze situaties worden elk afzonderlijk besproken.

Hepatitis B en borstvoeding

Een besmetting met hepatitis B van moeder op kind gebeurt meestal door moeders die asymptomatische draagsters zijn van het oppervlakteantigeen van hepatitis B (AgHBs). Er wordt verondersteld dat de overdracht voornamelijk tijdens de arbeid gebeurt doordat de pasgeborene wordt blootgesteld aan secreties en bloed van de moeder. Dat gebeurt vaker als de moeder draagster is van het e-antigeen van hepatitis B (AgHBe) (1-3).


Het HB-virus is bijzonder besmettelijk met een moederkindoverdracht van 85-90% als de moeder seropositief is voor AgHBs en AgHBe. De gegevens over HBV-besmetting via de moedermelk berusten op oude publicaties van 1974. In 1997 raadde het American College of Pediatrics borstvoeding af aan alle moeders met hepatitis B (4). Stevens heeft in 1985 de doeltreffendheid van profylaxe met hepatit is B-globulines en een hepatitis B-vaccin vastgesteld. De besmetting nam met 14,2% af in een cohort van 113 pasgeborenen van Amerikaanse moeders die van Aziatische origine waren (5). Hills et al vergeleken na een prospectieve studie het percentage dragers van HBV bij 101 zuigelingen die gedurende een periode

Tabel 1: Besmetting met hepatitis B door borstvoeding en AgHBe-status.

HbeAg Positief Negatief Niet uitgevoerd

Borstvoeding (n = 101) 0/11 0/40 0/50

Flesvoeding (n = 268) 5/41 3/116 1/111

Deze tamelijk recente prospectieve cohort vond een besmettingsrisico van moeder op kind met hepatitis B van 2,4% als een protocol van actieve en passieve profylaxe goed werd opgevolgd. Wang et al komen tot dezelfde conclusie na een andere cohortstudie bij 230 pasgeborenen met een moeder met hepatitis B, er was geen extra besmettingsrisico van moeder op kind tijdens de borstvoeding (7). We moeten onze inspanningen dus richten op een goede immunisatie van het kind, eerder dan op de ontrading van borstvoeding aan moeders met AgHBs. Deze AgHBs-positieve patiënten zijn in 25-40% van de gevallen ook draagster van het AgHBe. Niets wijst op een verhoging van het besmettingsrisico door borstvoeding.

Hepatitis C en borstvoeding

Totaal (n = 369) 5/52 3/156 1/161

van 2 weken tot 1 jaar, met een gemiddelde van 4,9 maanden, borstvoeding kregen met de cijfers van 268 kinderen die flesvoeding kregen (6). De zuigelingen werden gevolgd tot de leeftijd van 9 tot 15 maanden. Tabel 1 vat de vaststellingen samen: bij de kinderen die borstvoeding kregen, werd geen enkel geval van moederkindbesmetting met HBV aangetoond. In de groep kinderen die

De prevalentie van het hepatitis C-virus (HCV) in de prenatale populatie varieert van 0,1% tot 2,4%. De besmetting moeder-kind is de belangrijkste weg om HCV te krijgen in de kindertijd. Er bestaat geen twijfel meer over het belang van een prenatale screening naar hepatitis B. De opsporing van hepatitis C blijft controversieel omdat niet werd aangetoond dat een interventie doeltreffend is om de besmetting van moeder op kind te verminderen.

EP HN -c on se rv EP at HN ive (n es = t Re im 1. st a 47 te i2 9) 00 (n 2 = Gi 1. bb et a l ( 454 et n ) = al Re 1 20 st 00 .372 ie ta ) Za ( l1 n= ne 99 44 tti 8 et (n 1) a To = vo l 19 40 3) et 98 Th ( al n om = 1 9 as 29 9 Co et a 7 (n 1) l1 = nt 24 99 e et 5) 8 Ta al 2 (n = jir 00 1 Da i 55 0 ( ) l M et a l2 n= ol 1 0 in 55 01 et ) (n al = 20 1 14 02 ) (n = 10 5)

Risk of vertical transmission (%)

Mok et al melden dat 30-50% van een reeks van 54 kinderen met HCV het virus in utero heeft gekregen en dat de anderen het in de peripartale periode kregen (11). 60 tot 70% van de patiënten met HCV+-antistoffen vertoont viremie bij onderzoek met een kwalitatieve PCR. Tabel 2: Besmettingspercentage moeder-kind met HCV in verschillende reeksen. Een positieve kwalitatieve PCR wijst op een virale lading van meer dan 100 kopieën per milliliter (geautomatiseerde 18 Roche Monitortechniek). 16 14 De moeder-kindbesmetting met HCV gebeurt bij moeders 12 met viremie en bevindt zich tussen 4 en 7% (Tabel 2). Bij 10 8 moeders zonder viremie bij de bevalling is het risico erg klein 6 dat het virus wordt overgedragen op de pasgeborene. 4 2 De impact van de zwangerschap op de evolutie van het HCV 0 is onvoldoende aangetoond, uit de gegevens blijkt niet dat de levertransaminasen in het derde trimester de neiging hebben om te normaliseren noch dat de viremie daalde. Tijdens de 3 tot 6 maanden postpartum kan opnieuw viremie optreden (9, 10), de viremie wisselt met andere woorden in de tijd. Dat de viremie negatief is tijdens de zwangerschap betekent niet dat hij ook negatief zal blijven tijdens de borstvoeding. In januari 1998 werd het European Paediatric Hepatitis C Network (EPHN) in het leven geroepen, met 24 centra in 7 flesvoeding kreeg, bedroeg de besmetting 3,4%. Het percentage Europese landen. Dit netwerk verzamelt prospectief de gegevens was hoger wanneer de moeder draagster van het AgHBe was. In van zwangere vrouwen met HCV en de serologische follow-up deze groep kregen moeders die positief waren voor het AgHBe, de van hun kinderen. In 2001 werd een eerste analyse van de cohort toestemming om borstvoeding te geven. Er werd geen enkel geval met 1.655 moeder-kindparen gepubliceerd (12). Deze publicatie van seroconversie vastgesteld. is de grootste wat betreft rekrutering en heeft de verdienste


Tabel 3: Kenmerken van moeders en zuigelingen naargelang het percentage geïnfecteerde kinderen.

Maternal HIV infection (n = 1.419) Yes No Other infections in pregnancy (n = 996) Yes No Maternal IV drug use (n = 1384) During this pregnancy Yes, but not during this pregnancy Never Maternal history of hepatitis (n = 1.038) Yes No Maternal age group (n = 1.311) < 20 20-29 30-39 > 40 Gestational age (n = 1.248) < 36 weeks > 36 weeks Low birth weight (< 2.500g)(n = 1.362) Yes No Mode of delivery (n = 1.400) Caesarean section Vaginal Breastfeeding status (n = 1.424) Breastfed Not breastfed

n

Infected n (%)

OR (95% CI)

503 916

70 (13,9) 60 (6,6)

2,3 (1,58-3,37)

90 906

7 (7,8) 84 (9,3)

0,83 (0,38-1,81)

362 455 567

33 (9,1) 49 (10,8) 55 (8,9)

1,0 1,20 (0,74-1,97) 0,82 (0,50-1,35)

421 617

50 (11,9) 55 (8,9)

1,38 (0,9-2,10)

219 563 495 34

28 (12,8) 48 (8,5) 45 (9,1) 6 (17,6)

1,0 0,64 (0,38-1,07) 0,68 (0,40-1,16) 1,46 (0,45-4,04)

105 1.143

7 (6,7) 109 (9,5)

0,68 (0,26-1,50)

523 839

49 (9,4) 75 (8,9)

1,05 (0,71-1,56)

382 1.018

28 (7,3) 101 (9,9)

0,72 (0,45-1,13)

351 1.073

29 (8,3) 102 (9,5)

0,86 (0,54-1,35)

prospectief te zijn. Ze bevestigt dat het besmettingsrisico van moeder op kind het grootst is als de moeder ook met hiv is besmet. Dat heeft misschien te maken met het feit dat deze moeders vaak een hogere viremie hebben. Het besmettingsrisico met HCV is hetzelfde bij borstvoeding en bij flesvoeding op voorwaarde dat er geen gelijktijdige hiv-infectie aanwezig is (Tabel 3). Het is in ons land gebruikelijk om borstvoeding systematisch te ontraden aan hiv-positieve patiënten. Zoals wordt geïllustreerd in tabel 4 is het besmettingspercentage van moeder op kind met HCV groter in de subgroep van moeders die met HCV en hiv zijn geïnfecteerd als ze bevallen via vaginale weg en borstvoeding geven. Anderzijds is er geen hoger besmettingsrisico met hepatitis C bij niet-hivpositieve patiënten die borstvoeding geven.

Methadon en borstvoeding

Methadon is het belangrijkste vervangingsmiddel dat wordt gebruikt bij de ontwenning van heroïneverslaafden. Tot in september 2001 stond de American Academy of Pediatrics (AAP) borstvoeding alleen toe aan moeders die minder dan 20mg methadon per dag namen (8). Deze aanbeveling leidde ertoe dat borstvoeding gecontra-indiceerd werd voor de meeste verslaafde

moeders die ontwennen met methadon. In september 2001 heeft de AAP haar standpunt gewijzigd. Ze laat borstvoeding toe bij elke dagelijkse dosis van methadon. Methadon dringt gemakkelijk door de placentabarrière. In 60 tot 90% van de gevallen veroorzaakt methadon een ontwenningssyndroom bij de pasgeborene binnen 48 tot 72 uur na de geboorte. Deze tijdsspanne heeft te maken met de lange halfwaardetijd van methadon. We moeten opmerken dat bij een minderheid van de pasgeborenen pas op de 14e dag van het postpartum ontwenning werd vastgesteld. Begg et al hebben de opname van methadon in moedermelk gemeten. Deze is laag: bij moeders die 40 tot 105mg methadon per dag gebruiken, gaat 2 tot 9% van de moederdosis over naar de zuigeling (11). Dat percentage opname in de moedermelk wordt door de auteur als onvoldoende beschouwd om een neonataal ontwenningssyndroom te voorkomen. Zonder te speculeren over de mechanismen hebben Malpas et al een retrospectieve reeks van 121 Nieuw-Zeelandse zuigelingen gepubliceerd. Ze stelden vast dat de opnameduur van kinderen die borstvoeding kregen 8 dagen was, tegenover 14 dagen voor de kinderen die flesvoeding kregen.


Dat zou kunnen worden verklaard door een minder erge ontwenning bij kinderen die borstvoeding kregen dankzij het betere contact met de moeder, en door een pijnstillend effect van het aanleggen. Dat effect werd aangetoond door bloed af te nemen terwijl het kind zoog (16). We begrijpen dus dat een contra-indicatie voor borstvoeding niet langer berust op de dagelijkse dosis methadon van de moeder, maar wel op de overtuiging van de patiënte om geen andere illegale drugs of andere psychotropica (vooral benzodiazepines) te gebruiken. De huidige vaststellingen zijn in het voordeel van borstvoeding ten opzichte van flesvoeding, bij elke dosis methadon.

Borstverkleining en borstvoeding

Heel wat verloskundigen worden geconfronteerd met patiënten die een borstverkleining hebben ondergaan, en vinden het moeilijk om duidelijke informatie te geven over de mogelijkheden en nadelen om borstvoeding te geven. De patiënte wordt te vaak verwezen naar de plastische chirurg, die de verloskundigen beter geplaatst achten om de patiënte te informeren, terwijl hij geen ervaring

verloren, met als gevolg verlies van de neuro-endocriene reflex die nodig is voor de instandhouding van de lactatie. Alleen deze groep patiënten heeft ongunstige vooruitzichten voor borstvoeding. In de Nederlandse studie van Witte et al werden vragenlijsten gestuurd naar alle vrouwen die tussen 1988 en 2000 een borstverkleining hadden ondergaan (13). 41% van de vrouwen had gekozen voor borstvoeding. De succesgraad van de borstvoeding was 63% tegenover 67% in de groep vrouwen zonder voorgeschiedenis van een borstoperatie. De auteur merkt op dat in deze studie de succesgraad duidelijk groter was bij de vrouwen die hadden gekozen voor borstvoeding als ze steun kregen van het medische team: 78% met steun tegenover 42% zonder begeleiding. Cruz-Korchin et al kwamen in een andere studie tot dezelfde conclusie: een voorgeschiedenis van een borstoperatie verkleint de kans op succesvolle borstvoeding niet in vergelijking met moeders zonder antecedenten van een borstoperatie (14). Veel patiënten zijn bang dat het esthetische resultaat van hun borstchirurgie achteruit zal gaan bij borstvoeding. De studie van Cruz et al biedt hierop een antwoord: bij een follow-up van 2 jaar wordt inderdaad een minder goed esthetisch resultaat vastgesteld

Tabel 4: Risico van verticale besmetting met HCV bij moeders die ook geïnfecteerd zijn met hiv.

n Infected n (%) Multivariate �� model Mode of delivery CS 159 13 (8,2) - Vaginal 329 57 (17,3) 1 2 3 Breastfed Yes 13 5 (38,5) - No 484 64 (13,2) 4 5 6

heeft in de begeleiding van vrouwen die borstvoeding geven. Door deze onduidelijkheid kiezen de meeste van deze patiënten voor flesvoeding, omdat dat gemakkelijker is voor henzelf en voor het medische korps. Dat is des te spijtiger omdat de borstverkleiningstechnieken geëvolueerd zijn. Er wordt moeite gedaan om functionele borsten te behouden. De techniek die veruit het meest wordt gebruikt, is die van de cutane-glandulaire vaatstelen van de areola en tepel waarvan de vascularisatie (Figuur 1) en innervatie behouden blijven. Naargelang van de voorkeur van de chirurg bevindt de cutane-glandulaire vaatsteel zich bovenaan, mediaan, lateraal of onderaan. Vier vijfde van het borstweefsel wordt weggesneden. De gekleurde zone geeft het borstweefsel weer dat ter plaatse wordt gelaten. Een amputatie met een vrij transplant van de areola en tepel wordt veel minder vaak uitgevoerd. Daarbij gaat de gevoeligheid

n

OR

(95% CI)

p

488

0,43 (crude)

(0,23-0,80)

0,008

485 485 306

0,42 0,41 0,36

(0,22-0,81) (0,21-0,80) (0,16-0,80)

0,009 0,009 0,01

497

4,10 (crude)

(1,30-12,93)

0,02

485 485 306

8,62 8,60 6,41

(2,19-33,96) (2,16-34,20) (1,25-32,94)

0,002 0,002 0,03

bij vrouwen die zwanger zijn geweest na hun borstverkleining, maar dat minder goede resultaat had enkel te maken met de zwangerschap en niet met de borstvoeding (15). Bij al deze patiënten is het meest wisselende en onvoorspelbare gegeven de hoeveelheid melk die de borsten na een operatie zullen produceren. De operatie laat nochtans volgens de geciteerde studies genoeg klierweefsel over om deze patiënten met een borstverkleining even tevreden te stellen als alle andere patiënten zonder borstingreep.

Algemene anesthesie en borstvoeding in de verloskamer

Bij een interventie waarbij analgesie nodig is, vormt locoregionale anesthesie de eerste keus boven algemene anesthesie (AA), die


Figuur 1: Verschillende borstresectietechnieken volgens de vaatstelen.

a: Bovenste vaatsteel.

b: Laterale vaatsteel.

c: Mediane vaatsteel.

d: Onderste vaatsteel.

Het is belangrijk om er rekening mee te houden dat deze medicamenteuze toedieningen beperkt zijn in de tijd en dat hun mogelijke effecten op de pasgeborene worden verwacht via excretie in de moedermelk. Deze excretie is echter minimum in vergelijking met de dosis die aan de moeder wordt toegediend: 0,005% voor midazolam, 0,027% voor propofol en 0,033% voor fentanyl (16). Daarom kan na een AA redelijkerwijs worden toegestaan om het kind aan de borst te leggen zodra de toestand van de moeder het toelaat.

Conclusies

voorbehouden blijft voor ernstige urgenties en/of hemodynamische instabiliteit van de moeder. De mortaliteit van de moeder is onder algemene anesthesie inderdaad 17 keer hoger dan onder locoregionale anesthesie. Bij een urgentie wordt het risico op een mislukte intubatie geschat op één mislukking op 250 AA (vooral patiënten met pre-eclampsie en obese patiënten lopen risico). Het risico op maagaspiratie is kleiner. Maagaspiratie veroorzaakt 7 sterfgevallen op 10 miljoen geboortes, wetende dat de mortaliteit bij de moeder onder anesthesie wordt geschat op 17 sterfgevallen op 10 miljoen geboortes. Bij deze ‘lichamelijke’ overwegingen moet de niet-becijferde psychologische weerslag worden gerekend als een moeder haar bevalling niet meemaakt. Het kind wordt vaak met spoed geëxtraheerd. Dat laat weinig ruimte om de moeder de uitleg over de indicatie voor een operatie goed te laten begrijpen. Als ze ontwaakt voegt zich bij de frustratie van de omstandigheden van de geboorte het verbod om de eerste 24 uur of langer borstvoeding te geven. Het argument daarvoor is dat de anesthesieproducten moeten worden geëlimineerd. Deze aanbevelingen berusten op het voorzorgsprincipe omdat deze geneesmiddelen om evidente ethische redenen niet werden onderzocht bij vrouwen die borstvoeding geven. Nochtans zijn er redenen om de voor- en nadelen af te wegen die door deze defensieve houding worden veroorzaakt. Algemene anesthesie begint met een inductie met penthotal, gevolgd door een korte curarisatie om een endotracheale intubatie mogelijk te maken (suxamethonium heeft een werkingsduur van 2 minuten). Analgesie wordt eerst verzekerd door een morfinepreparaat (fentanyl of sufentanil) en vervolgens overgenomen door paracetamol en een niet-steroïdaal antiinflammatoir middel. Indien nodig wordt een beperkt aantal injecties tramadol of piritramide toegevoegd.

Uit actuele medische gegevens blijkt dat verschillende contra-indicaties voor het geven van borstvoeding vandaag niet langer als een contra-indicatie beschouwd dienen te worden. Concreet blijkt dat moeders met hepatitis B en C borstvoeding kunnen geven, ook wanneer AgHBe of een HCV-positieve PCR aanwezig zijn. Voor verslaafde moeders evalueert een multidisciplinair team dat de capaciteiten van de moeder om te verzekeren dat de rechten van het kind worden gerespecteerd. Uit studiegegevens blijkt dat geen rekening meer moet worden gehouden met de dosis methadon die de moeder neemt om te beslissen of een verslaafde moeder al dan niet borstvoeding mag geven. Verder mag het feit dat een moeder een borstverkleining heeft ondergaan, er niet automatisch toe leiden dat aan de patiënte wordt afgeraden om borstvoeding te geven. Tot slot is het niet nodig om na algemene anesthesie de borstvoeding met 24 uur uit te stellen, zoals nu gebruikelijk is.

Referenties 1. Lee AKY, Henrietta MH, Wong VC. Mechanisms of maternal-fetal transmission of hepatitis B virus. J Infect Dis 1978;138:668-71. 2. Woo D, Cummins M, Davies PA, et al. Vertical transmission of hepatitis B surface antigen in carrier mothers in two west London hospitals. Arch Dis Child 1979;54:670-5. 3. Scheitzer IL. Vertical transmission of the hepatitis B surface antigen. Am J Med Sci 1975;270:287-91. 4. American Academy of Pediatrics and American College of Obstetricians and Gynecologists. Guidelines for perinatal care.4 th ed. Elk Grove Village, IL: American Academy of Pediatrics; Washington, DC: American Colege of Obstetricians and Gynecologists, 1997. 5. Stevens CE, Toy PT, Tong MJ, Taylor PE, Vyas GN, Nair PV, et al. Perinatal �� hepatitis B virus transmission in the United States: Prevention by passive-active immunization. JAMA 1985;253:1740-5. 6. Hill JB, Sheffield JS, Kim M, Alexander JM, Sercely B, Wendel GD. Risk of hepatitis B transmission in breast-fed infants of chronic hepatitis B carriers. Ob Gyn 2002;99:1049-6. 7. Wang JS, Zhu QR,Wang XH. Breastfeeding does not pose any additionnal risk of immunoprophylaxis failure of infants of HBV carrier mothers. Int J; Clin. Pract 2003;57(2):100-2. 8. American academy of Pediatrics, Committee on drugs. The transfer of drugs and other chemicals into human milk. Pediatrics 1994;93:137-50. 9. Romero-Gomez M, Suarez-Garcia E, Casanovas J, Nogales MC, Vargas J, Otero MA, Castro Fernandez M. Influence of pregnancy in chronic hepatitis C virus infection. Med Clin (Barc) 1998;111:641-4. 10. Conte D, Colucci A, Minola E, Fraquelli M, Prati D. Clinical coure of pregnant women with chronic C virus infection and riskof mother-to-child hepatitis C virus transmission. Dig �� Liver Dis 2001;33:366-71. 11. Mok J, Pembrey L, Tovo PA, Newell ML. When �� does mother to child transmission of hepatitis C virus occur? Arch Dis Child Fetal Neonatal 2005;90(2):156-60. 12. Pembrey L et al. Effects of mode delivery and infant feeding on the risk mother-to-child transmission of hepatitis C virus. BJOB 2001;108:371-37. 13. Der Lei B, Van Der Biezen JJ, Spronk CA. Ned Tijschr Geneeskd 200 jun 26;148(26):1291. 14. Cruz-Korchin N, Korchin L. Breastfeeding after vertical mammaplasty with medial pedicle. Plast Reconst Surg 2004;15,114(2):890-4. 15. Cruz-Korchin N, Korchin L. Plast Reconst Surg 2006 Sep;118(3):815. 16. Nitsun M,Szokol JW, Saleh HJ, Murphy GS, Vender JS, Luong L, Raikoff K, Avram MJ.Pharmacokinetcis of midazolam, propofol, and fentanyl transfer to human breast milk. Clin �� Pharmacol Ther 2006; 79(6):549-57.


Prenatale diagnose en behandeling van hernia diafragmatica Jan Deprest

Jan Deprest1, Karel Allegaert2, Anne Debeer2, Gunnar Naelaers2, Maissa Rayyan2, Veerle Cossey2, Chris Deboeck2, Jean-Pierre Fryns3, Koenraad Devriendt3, Chris Vanhole2, Hugo Devlieger2 1. Dienst Verloskunde & Gynaecologie, UZ KULeuven 2. Dienst Kindergeneeskunde (Divisie ‘Vrouw en Kind’), UZ KULeuven 3. Centrum Menselijke Erfelijkheid, UZ KULeuven

Keywords: hernia diafragmatica – prenatal diagnosis – foetal therapy – tracheal occlusion

G0954N_2007

Dankzij de screeningsechografie is de foetus vandaag een volwaardige patiënt geworden. Prenatale therapie maakt deel uit van de moderne foetomaternele geneeskunde, en invasieve procedures spelen daar steeds vaker een rol in: in 2006 werden ongeveer 180 invasieve foetaal-therapeutische procedures in het UZ Leuven verricht. De groei is vooral te zien op vlak van de minimaal invasieve chirurgie, met name foetoscopische chirurgie van de placenta bij het tweelingtransfusiesyndroom. De bredere klinische implementatie heeft de ontwikkeling van het instrumentarium een forse duw in de rug gegeven en vandaag is het dan ook mogelijk om via een 2-3mm incisie een operatieve ingreep uit te voeren op de foetus zelf. Baby’s met Congenitale Hernia Diafragmatica (CDH) hebben een variabele graad van longhypoplasie en vaak ook ernstige pulmonaalhypertensie. De aandoening wordt in screeningsprogramma’s normaal in het tweede trimester vastgesteld en aanstaande ouders dienen intra-uterien verwezen te worden voor een volledig diagnostisch en prognostisch bilan, multidisciplinaire begeleiding en nadien maximale neonatale opvang. Bij meer dan een derde is CDH geassocieerd met andere congenitale malformaties, en vaak is de prognose slecht. In Europese tertiaire centra is de overlevingskans van baby’s met geïsoleerde CDH gemiddeld 70%. Een belangrijk nieuw element is de mogelijkheid om de individuele prognose prenataal in te schatten. Bij geïsoleerde CDH met herniatie van de lever in de thorax en een zogenaamde Lung-to-Head-Ratio (LHR) van minder dan 1,0 of 17% van het normale, is de overlevingskans slechts 10%. Ze stijgt tot 60% (1,0 < LHR < 1,4) en meer bij LHR > 1,4. Prenataal onderzoek kan dus enerzijds geruststellend zijn bij relatief grote longen, maar erg alarmerend bij kleinere longen. Bij die subgroep kan een foetale tracheale occlusie (TO) de longontwikkeling stimuleren en zo de prognose verbeteren.

Via minimaal invasieve toegang (3.0mm) wordt rond 26-28 weken een Foetoscopische Endoluminele Tracheale Occlusie (FETO) uitgevoerd via een ballon. De ballon wordt prenataal verwijderd op 34 weken, wat de longrijping stimuleert en vaginale partus mogelijk maakt. In een consecutieve reeks van 46 gevallen steeg de overleving daardoor met gemiddeld 50%. PPROM is de voornaamste complicatie en een belangrijke oorzaak van prematuriteit. De longrespons op TO, en dus ook de neonatale uitkomst, verbetert naarmate de long groter is voor FETO. De tijd is dan ook aangebroken om deze nieuwe prenatale behandeling in een gerandomiseerd onderzoek naar waarde te schatten. Samengevat kan men stellen dat nog voor de geboorte de ernst van geïsoleerde CDH kan worden ingeschat. In een selecte populatie met ernstige longhypoplasie kan FETO de levenskansen doen toenemen.

Het concept van prenatale of foetale chirurgie

De introductie van screeningsechografie heeft een dramatische impact gehad op de manier waarop verloskunde bedreven wordt. De foetus kan via niet-invasieve beeldvorming onderzocht worden en wordt op die manier, net als de moeder, een patiënt. Verloskunde wordt daarom vandaag correcter als foetomaternele geneeskunde beschreven. Tijdens echoscopisch onderzoek en eventuele andere screeningstesten kunnen heel wat aangeboren of verworven afwijkingen en genetische aandoeningen vastgesteld worden. Meestal kan behandeling wachten tot na de geboorte, maar van tijd tot tijd is hulp eerder vereist. Soms kan dit niet-invasief, bijvoorbeeld door toediening van medicatie voor hartritmestoornissen of foetale infecties. Wanneer voor de behandeling chirurgische toegang tot de vruchtzak en foetus moet verschaft worden, spreken we van invasieve procedures. Het best gekende voorbeeld is de intra-uteriene transfusie in geval van


Rhesus of ander bloedgroepantagonisme en bloedplaatjestekort. Dit kan door ervaren handen redelijk veilig worden uitgevoerd. Omdat de uitkomst zowel op korte als op lange termijn gunstig is, wordt deze behandeling algemeen aanvaard. Er bestaan ook een aantal aandoeningen waarbij de behandeling niet met een eenvoudige prik van de naald is uit te voeren, maar een heuse chirurgische interventie vereist. Aangezien dit veel ingrijpender is wordt dit slechts overwogen wanneer de aandoening bij langer wachten prenataal levensbedreigend is dan wel ernstige orgaan schade zou veroorzaken. Op technisch vlak kan de ingreep uitgevoerd worden zoals men die ook na de geboorte zou doen. Een voorbeeld daarvan is de zogenaamde ‘cystische adenomatoide malformatie’, een goedaardige aandoening waarbij één of meerdere longlobben abnormaal gevormd zijn. Door hun grootte kunnen ze het gezonde longweefsel verdringen en in hun ontwikkeling interfereren. Het kan zo ver gaan dat de hartfunctie in het gedrang komt en er hydrops ontstaat, hetgeen onbehandeld quasi lethaal is. Wanneer dit zich voordoet voor de levensvatbaarheid, zit er niets anders op dan een lobectomie te doen of een cystisch letsel permanent te draineren of shunten. Lobectomie gebeurt via maternele laparotomie en hysterotomie, gedeeltelijke expositie van de foetus en een foetale thoracotomie. We spreken bij die toegangsweg van open foetale chirurgie. Dit is erg ingrijpend voor foetus en moeder en niet zonder risico’s, het succes is dus niet gegarandeerd.

Dankzij de screeningsechografie kan de foetus via niet-invasieve beeldvorming onderzocht worden en wordt op die manier, net als de moeder, een patiënt. Verloskunde wordt daarom vandaag correcter als foetomaternele geneeskunde beschreven.

complicaties van monochorioniale meerlingen (EuroTwin2Twin). De voornaamste klinische realisatie was de gerandomiseerde studie waarin lasercoagulatie van vaatanastomosen vergeleken werd met amniodrainage in geval van tweelingtransfusiesyndroom (transfuseur-transfusé-syndroom). De ingreep kan onder lokale of loco-regionale anesthesie via een 3mm-insnede gebeuren. De Figuur 1: Echobeelden van CDH (boven rechts) en meting van de zogenaamde Lung-to-Head Ratio ter hoogte van het vierkamerbeeld. De langste longdiameter, evenals de langste loodrechte erop worden met elkaar vermenigvuldigd. Dat getal wordt gedeeld door de hoofdomtrek (onder).

overlevingskans is na lasercoagulatie 25% hoger (75 vs 50%) en gemiddeld bevallen de patiënten ook vier weken later (33,8 versus 29 weken). De ingreep wordt intussen als standaard aanvaard, en heeft de foetoscopie van de experimentele naar de klinische status opgetild. Na ingrepen op de placenta was de volgende logische stap om ook endoscopisch op de foetus te opereren. De minimaal invasieve, eerder dan de open toegang, maakt foetale chirurgie op die manier klinisch meer aanvaardbaar voor patiënten en artsen.

Hernia diafragmatica In 1995 deed de minimaal invasieve chirurgie haar intrede in de foetale geneeskunde, vooral in Europa. De Europese Commissie droeg daar via R&D-programma’s fors toe bij. Ze subsidieerde de medische industrie om het instrumentarium te ontwikkelen, omdat de ontwikkeling op zich commercieel niet haalbaar geweest zou zijn. Zo ontstond het consortium Eurofoetus, dat Karl Storz Endoskope samenbracht met de toenmalige Europese pioniers in de foetoscopie om de noden van de clinici te definiëren (1, 2). Intussen is dit project al twee keer verlengd, telkens met andere foetale aandoeningen voor ogen. In de afgelopen vier jaar richtten de clinici zich op de natuurlijke ziektegeschiedenis en

Congenitale hernia diaphragmatica (CDH) is een sporadische aandoening met een incidentie van 0,5/200 geboortes. 84% zijn posterolateraal en linkszijdig�� ; 13% rechtszijdig en 2% bilateraal. In één derde van de gevallen is de aandoening geassocieerd met structurele afwijkingen, syndromen of chromosomale anomalieën, die op zich de prognose bepalen. Bij twee derden gaat het om een geïsoleerde aandoening, waarvan de ernst onrechtstreeks bepaald wordt door de grootte van het defect. Hoewel de aandoening letterlijk alleen naar een anatomisch defect verwijst, is het limiterende probleem van deze kinderen de longontwikkelingsstoornis die het gevolg is van dit defect. Door herniatie van de viscera in de thorax ontstaat er als het ware plaatstgebrek, dit leidt tot longhypoplasie. De longen hebben


minder alveolen, dikkere alveolaire wanden en het interstitium neemt toe. Functioneel vertaalt dit zich in een verminderde gasuitwisselingsoppervlakte (3). De bloedvaten ontwikkelen zich parallel met de luchtwegen en zijn daarom ook abnormaal: er zijn minder vaten, er is media hyperplasie en de spieren strekken zich meer perifeer in het vaatbed uit. Deze architecturale veranderingen worden in verband gebracht met neonatale pulmonaalhypertensie (4). De gemiddelde overlevingskans van baby’s met CDH én geassocieerde afwijkingen bedraagt 15%. Cijfers over overlevingskansen in geval van geïsoleerde CDH lopen nogal uiteen. Men zou verwachten dat de overleving stijgt met de vooruitgang in de neonatale zorgen, maar in grote reeksen – zeker als ze gebaseerd zijn op populatieonderzoek – blijft de overleving van prenataal gediagnosticeerde én levend geboren kinderen stabiel op ongeveer 70% (5). Enkel gespecialiseerde, high volume-centra rapporteren een overleving van 80% of meer (6, 7). Er zijn verschillende verklaringen voor die uiteenlopende overlevingscijfers. Ten eerste zijn er verschillen tussen obstetrische, neonatale en kinderchirurgische reeksen, omdat het in de noemer telkens over andere populaties gaat. Verloskundigen beginnen te tellen vanaf het moment van de diagnose en rekenen daarom steeds intra-uterien overlijden (1-4%), eventuele terminaties

Figuur 2: Leverherniatie op echografie (a) en op foetaal MRIonderzoek (b; T2WI), en dit op 24 weken. Afkortingen: Long (L), Hart (H) maag (S), dunne darm (Sb), Lever (Li). Op het echobeeld is de contour van de lever aangeduid (stippellijn) evenals de vaten (volle lijn).

(sterk uiteenlopend) en voor outborn patients, ook onmiddellijke neonatale sterftes mee. Kinderchirurgen tellen pas vanaf het moment van de operatie. Dit fenomeen is al lang bekend onder de naam hidden mortality (8). Het is dan ook de vrees dat de ogenschijnlijke verbetering van de overlevingscijfers in hoofdzaak is toe te schrijven aan een hoger aantal terminaties, vooral bij gevallen met een vermeende slechtere prognose (5).

Prenatale diagnose en beleid

Dankzij de prenatale diagnose kan worden vermeden dat een herniababy in wordt geboren in omstandigheden die daar niet voor

voorzien zijn en/of dat een kritisch en labiel patiëntje postnataal moet worden getransporteerd. �� In principe wordt de aandoening vastgesteld ten laatste in het tweede trimester (Figuur 1). Het defect blijkt onrechtstreeks uit de aanwezigheid van de buikinhoud in de thorax en mediastinale shift naar de contralaterale zijde. De

De minimaal invasieve, eerder dan de open toegang, maakt foetale chirurgie klinisch meer aanvaardbaar voor patiënten en artsen.

longen zelf zijn kleiner, maar moeilijk af te lijnen. Een �� belangrijk bijkomend gegeven is het lokaliseren van de lever. Bij �� linkszijdige letsels is leverherniatie een prognostisch ongunstig teken (bij rechtszijdige letsels, die het minder goed doen, komt dat vaker voor maar is de prognostische waarde onzeker) (Figuur 2). Wanneer men een vermoeden heeft van CDH, dient men de patiënte naar een tertiaire instelling door te verwijzen. Daar kan men verdere diagnostische onderzoeken doen, de prognose stellen, een multidisciplinair team kan de patiënte begeleidden en later kan ook de bevalling in deze instelling plaatsvinden. In eerste instantie wordt door de prenatale diagnosespecialisten gezocht naar bijkomende afwijkingen, ze bepalen het karyotype en bij geïsoleerde letsels de grootte van de long. Hiervoor wordt vandaag bijkomend gebruik gemaakt van 3-dimensionale echografie en foetaal MRI-onderzoek. Ouders baseren hun perceptie van een congenitale afwijking in belangrijke mate op de eerste mededelingen die ze van zorgverstrekkers opvangen. Het is daarom ongepast al uitspraken te doen vooraleer de diagnose zeker is én het bilan volledig. Bovendien dient het postnataal te verwachten plaatje vanuit verschillende disciplines toegelicht om een realistisch beeld te hebben. Het is daarna nodig om de ouders ook te laten praten met een neonatoloog en waar nodig met een geneticus en chirurg. Zij kunnen de gevolgen van de aandoening bespreken en het verwachte neonatale en latere verloop, inclusief de morbiditeit schetsen. Kortom, intra-uteriene transfer naar het referentiecentrum gebeurt best voor de geboorte. Natuurlijk krijgen alle ouders liever een geïndividualiseerde prognose dan algemene cijfers. Dit is sinds kort mogelijk in de prenatale fase. Voor geïsoleerde gevallen is de uitkomst direct gerelateerd aan de ernst van de longhypoplasie die kan worden ingeschat (9). Dit gebeurt vandaag via echografie en foetaal MRIonderzoek. De leverpositie kan soms moeilijk te bepalen zijn; Doppler en foetaal MRI-onderzoek kunnen hierbij helpen. De longgrootte


wordt uitgedrukt via de verhouding van de longoppervlakte ten opzichte van de hoofdomtrek (de zogenaamde Lung-to-Head Ratio of LHR – Figuur 1). De longoppervlakte wordt berekend door de vermenigvuldiging van de langste voorachterwaartse en dwarse diameter van de contralaterale (dus de grootste) long in het vlak van het vierkamerbeeld. Dit getal wordt gedeeld door de hoofdomtrek, die niet verandert door de aandoening. In een

Ouders baseren hun perceptie van een congenitale afwijking in belangrijke mate op de eerste mededelingen die ze van zorgverstrekkers opvangen. Het is daarom ongepast al uitspraken te doen vooraleer de diagnose zeker is én het bilan volledig.

Neonataal beleid en morbiditeit van de aandoening

Tot 1990 bestond het postnatale beleid uit hyperventilatie en hyperoxygenatie met controle van de pulmonaal hypertensie, en zo snel als mogelijk chirurgie. Vandaag is dat vervangen door initiële stabilisatie onder gentle ventilation en electieve chirurgie. Gentle ventilation en zelfs spontane ademhaling, met permissieve hypercapnie en minimale sedatie verminderen het baro- en volutrauma (12, 13). High frequency oscillatory ventilation (HFOV) kan primair gebruikt, maar de meeste centra beschouwen dit als een secundaire modaliteit vooraleer eventueel naar ECMO over te gaan (14). Pulmonaalhypertensie wordt tegenwoordig vroeg en agressief behandeld (iNO) (15). Recentelijk stelt men ook voor om de ductus arteriosus open te houden Figuur 3: Algoritme na prenatale diagnose van CDH anno 2004 (Deprest, et al. 2005).

grote multicentrische serie van 186 foetusen, in het tweede trimester gediagnosticeerd met geïsoleerde linkszijdige CDH, werd deze meting onlangs gevalideerd (10)�� . Wanneer de lever in de thorax (‘boven’) zit, en de LHR minder dan 1,0 is, is de overlevingskans minder dan 15%, en onder de 0,8 onbestaande (Tabel 1; Figuur 4). Een LHR van 1,0 komt overeen met 28% van de normaalwaarde. Sinds kort gebruiken we ook longvolumetrie via MRI: het hele volume van beide longen wordt gemeten en over het lichaamsvolume gezet. Dit blijkt een goede maat voor de overleving, met 35% van het normale als belangrijk afsnijpunt (11). Deze meetmethode lijkt erg accuraat, reproduceerbaar, maar is duur en vergt heel wat ervaring.

Figuur 4: Overlevingskansen volgens de LHR bij foetus met leverherniatie (links) dan wel zonder leverherniatie (rechts). Cijfers afkomstig uit reeks van 184 gevallen van geïsoleerde LCDH, gemeten op 22-28 weken (Jani, et al. 2006).


Figuur 5: Links: foetoscopiebeelden van een zogenaamde FETO-procedure, met van boven naar onder, en links naar rechts: epiglottis, stembanden, trachea, carina, opgeblazen en losgemaakte ballon. Boven rechts: MRI-beeld van foetus met ballon (pijl) en aanzienlijk grotere longen (L), boven de lever (Li). S = maag. Rechtsonder: schematische voorstelling van FETO. (Deprest, et al. 2004). a

b

c

door toediening van prostaglandine PGE1 bij ernstige secundaire linkerventrikeldisfunctie (16). De rol van ECMO is onzeker maar er zijn centra die er liberaal gebruik van maken (17). Het nut van surfactant is niet bewezen, zelfs niet bij subgroepen, noch dat van steroïden (18). Er is dus geen bewijs dat de ene strategie beter zou zijn dan de andere, maar het is meer dan waarschijnlijk dat de beste resultaten gehaald worden in hoog gespecialiseerde, ‘hoog volume’-centra, die zeer consequent consensusprotocollen rapporteren en toepassen (19). Het belang van een groot genoeg volume werd recent nog in een studie door 17 Canadese NICUcentra aangetoond, waarbij centra met tenminste 6 CDH-opnames/ jaar significant betere resultaten behaalden dan de andere. Obstetrici zijn zich niet altijd bewust van de morbiditeit van CDH. Het gaat om chronische longproblemen, voedings- en groeistoornissen, reflux en orale aversie, gehoor- en neurologische ontwikkelingsstoornissen maar later ook orthopedische problemen. Een nabije follow up van deze kinderen is noodzakelijk, om voorgaande problemen tijdig op te merken en te behandelen (20).

Concept van prenatale interventie

Omdat de huidige neonatale mogelijkheden de onderliggende longhypoplasie niet oplossen, lijkt er plaats voor een (prenatale) interventie die dat wel doet. Dierenexperimenteel kon men aantonen dat zowel hypoplasie als vaatveranderingen omkeerbaar zijn indien nog tijdens de zwangerschap voldoende ruimte gecreëerd wordt in de thorax. In eerste instantie kan dit via prenataal herstel van het defect in het middenrif (‘anatomisch herstel’). Dit werd zelfs klinisch uitgevoerd, en het bleek de longfunctie te verbeteren. Naast de nadelen van een ingrijpende operatie via hysterotomie, komt echter dat dergelijk anatomisch

herstel niet uitgevoerd kan worden bij die foetussen die er het meest baat bij zouden hebben (deze met leverherniatie). Wanneer de lever tijdens de zwangerschap naar het abdomen gereduceerd wordt, wordt de veneuze retour vanuit de umbilicale vaten afgeknikt, wat uiteraard fataal is (21). Daarom moest naar een ander alternatief gezocht worden. Congenitale laryngeale atresie is een experiment van de natuur, waar een aangeboren tracheale occlusie (TO) onder andere leidt tot sterke overontwikkeling van de long (22). Longgroei wordt immers onder andere gemedieerd door een drukgradiënt over de foetale glottis. Experimentele TO verhindert de afvloei van longvocht en door drukstijging wordt longgroei geïnduceerd (23). Deze manier van werken lost ook het probleem van leverherniatie op: na TO zullen de longen geleidelijk groeien wat de lever en buikorganen traag in de richting van de buik terugduwt. In het dierenlaboratorium werd gedurende meerdere jaren gewerkt aan klinisch aanvaardbare technieken van TO (24). Onze groep stelde zich een endoscopische, liefst percutane methode tot doel, om de nadelen van laparotomie en hysterotomie te vermijden. We gebruiken een endoluminale ballon, die via foetale tracheoscopie ter plaatse gebracht wordt (Figuur 5). De ballon past zich aan de groeiende trachea aan en kan ook prenataal leeggeprikt of weggenomen worden. We bekeken ook de pathophysiologie van TO verder. Al vlug stelden we vast dat TO wel degelijk de long deed groeien, maar dat langdurige occlusie een tekort aan type II alveolaire cellen induceerde. Dit nefast effect verdwijnt wanneer de occlusie nog voor de geboorte werd opgeheven (plug unplug sequence) (25). Dit werd intussen ook klinisch bevestigd (26). Idealiter zou zelfs een cyclische occlusie dienen aangelegd (47 uur occlusie, 1 uur rust), maar dit is technisch (nog) niet realiseerbaar (27).


Tabel 1: Overlevingscijfers bij ontslag uit de neonatale afdeling als functie van de zogenaamde Lung to Head Ratio bij geïsoleerde CDH die prenataal is vastgesteld en waarbij ook leverherniatie aanwezig is. (Bij foetussen zonder leverherniatie is de overleving rond de 60%, en is de LHR minder predictief). In de rechterkolom cijfers voor dezelfde ernst van hypoplasie, maar na intra-uteriene behandeling door FETO.

Klinische classificatie LHR n �� Postnatale behandeling �� LHR n �� Prenatale (Jani et al. Ultrasound behandeling Obstet Gynecol 2005) �� (FETO) (Jani et al. Am J�� Obstet Gynecol 2006) Extreme hypoplasie �� 0,�� 4-�� 0,�� 5 2 0 (0%) �� 0,�� 4-�� 0,�� 5 6 1 (16.7%) Ernstige hypoplasie �� 0,�� 6-�� 0,�� 7 6 0 (0%) �� 0,�� 6-�� 0,�� 7 13 8 (6�� 1,�� 5%) �� 0,�� 8-�� 0,�� 9 19 3 (15.8%) �� 0,�� 8-�� 0,�� 9 9 7 (77,8%) LHR < 1,0 27 3 (11,1%) LHR < 1,0 28 16 (57,1%) Intermediaire of matige hypoplasie 1,0-1,1 23 14 (6�� 0,�� 9%) 1,0-1,1 n.v.t. 1,2-1,3 19 13 (68.4%) 1,2-1,3 n.v.t. Milde hypoplasie 1,4-1,5 11 8 (72,7%) 1,4-1,5 n.v.t. ≥ 1,6 6 5 (83,3%) ≥ 1,6 n.v.t. totaal 86 43 (50% n.v.t. = niet van toepassing

Klinisch Foetoscopische Endoluminele Tracheale Occlusie (FETO)

Om TO klinisch aanvaardbaar te maken, ontwikkelden we een percutane, foetoscopische endoluminele techniek van (omkeerbare) ballonocclusie (FETO). Op die manier is geen laparotomie, hysterotomie of halsdissectie nodig, en kan na de prenatale verwijdering de patiente vaginaal bevallen in de plaats van verwijdering van occlusie op ‘placentale support’ tijdens een EX-utero Intrapartum Therapy (EXIT)-operatie (28). De ingreep wordt nu binnen studieverband aangeboden in Leuven, Londen en Barcelona. Selectiecriteria zijn ten eerste éénling zwangerschap, ten tweede CDH bij een anatomisch en chromosomaal normale foetus en ten derde met leverherniatie EN een LHR < 1,0, gemeten tussen 26-28 weken. De ballon wordt geplaatst tussen 26 en 28 weken, en verwijderd op 34 weken, of vroeger als er problemen opduiken. Dit gebeurt onder loco-regionale anesthesie, tocolyse (nifedipine of atosiban) en antibiotica en empirisch vastgelegde

opnameduur van 2 dagen. De foetus krijgt pijnstilling (fentanyl) en wordt eerst gecurariseerd. Het instrumentarium is 3,0mm in doorsnede. De opgeblazen ballon meet 0,8ml en vult de gehele trachea. Verwijdering door middel van extractie gebeurt op dezelfde wijze, en de patiënte wordt terug verwezen naar het verwijscentrum, waar het postnatale beleid gevoerd wordt volgens de lokale protocollen. Tussen de twee procedures wordt de longgroei en eventuele ontwikkeling van polyhydramnios of cervixverkorting met echografie opgevolgd. Bij dreigende partus prematurus en rond het geplande tijdstip van verwijdering worden steroïden gegeven. De gemiddelde operatietijd is 22 minuten. Overleving bij ontslag uit de NICU bedraagt na FETO 55% (65% vroege neonatale overleving; 60% tot aan operatie). Dit is te vergelijken met 8% bij contemporaire controles die behandeld werden na de geboorte. Respiratoire problemen en morbiditeit zijn lager dan wat men mag verwachten van foetusen met dezelfde graad van longhypoplasie. De neurologische ontwikkeling van deze kinderen was tot dusver geruststellend (mediane leeftijd 19; range: 9-28 md ten tijde van de publicatie). Er waren geen ernstige maternele verwikkelingen

Tabel 2: Vergelijking van resultaten in verschillende series waarbij FETO werd uitgevoerd.

RCT Harrison et al. 2004 (28) Deprest et al. 2005 (29) Criteria (linkszijdige CDH) Liver up and LHR < 1,4 Liver up & LHR < 1,0 Neonatale behandeling Tracheale clip (n = 2) FETO n = 13 of ballon (n = 9) (n = 20) PPROM < 32 weken 3 (23%) 11 (100%) < 34 weken Niet vermeld 7 (35%) < 32 weken 11 (100%) < 34 weken 10 (50%) < 34 weken Zwangerschapsduur bij �� 37,0 ± �� 1,5 �� (34,0-39,0) 30,8 ± �� 2.0 �� (28,0-34,0) 33,2 (27,0-38,5) bevalling (range; weken) Geboortegewicht (kg) 3,03 ± 0,48 1,49 ± 0,36 2,12 ± 0,66

Overleving n (%)

8/11 (73%) op 90 dagen

10/13 (77%) op 90 dagen


10/20 (50%) bij ontslag

zoals bloeding of abruptio, longoedeem of infectie. De limiterende factor van de procedure is het inherente risico van PPROM. Dit treedt op bij ongeveer één derde van de gevallen, maar geeft niet noodzakelijk aanleiding tot preterme arbeid (het gaat in principe om een iatrogene vliesscheur, ook amniorrhexis genoemd). De Europese overlevingscijfers zijn beter dan wat in een eerdere, gerandomiseerde trial door Harrison et al (San Francisco) werd gerapporteerd. Toen werd de ingreep echter nog via laparotomie en 5mm-cannulatie uitgevoerd, wat meer vroeggeboortes zou kunnen veroorzaken (Tabel 2) (29).

Discussie

Onze toenemende ervaring toont enkel trends. Ten eerste lijkt de incidentie van PPROM, evenals de gevolgen ervan, te verminderen met toenemende ervaring (30). Het aantal patiënten dat bevalt voor < 32 weken is nu 11% in onze volledige ervaring (n > 60). Bij onze laatste twintig gevallen was de gemiddelde zwangerschapsduur bij bevalling 37 weken. De overleving is echter stabiel rond 5055%. Het blijkt nu dat dit vooral te maken heeft met de grootte van de long voor de ingreep, zoals gemeten via de LHR (Tabel 1) (31). De kans op overleving na FETO stijgt van 17% bij LHR 0,40,5 tot 62% voor LHR 0,6-0,7 en 78% voor LHR 0,8-0,9. Daarom stratifiëren we binnenkort de prenatale behandeling op basis van de ernst van longhypoplasie bij foetussen met linkszijdige CDH en leverherniatie als volgt: 1) foetussen met een 0,6 ≤ LHR < 1,0 (dit betekent 17% tot 28% van de normaalwaarde) hebben ernstige long hypoplasie. Hun overlevingskansen zijn laag ( < 15%) maar stijgen naar > 60% door FETO op basis van de huidige gegevens. In deze groep wordt een gerandomiseerd onderzoek opgezet om deze hypothese te bevestigen. 2) foetussen met een LHR < 0,6 (minder dan 17% van de normaalwaarde) hebben extreme longhypoplasie. Ze hebben quasi geen kans op overleving, maar de kans stijgt wel tot 17% door een FETO bij 26-28 weken. Dit is slechts een marginale toename in overlevingskans, en op dit ogenblik wordt nagegaan of een vroegere FETO (< 24 weken) die kansen niet vergroot. 3) Foetussen met een 1,0 ≤ LHR < 1,3 hebben matige of intermediaire longhypoplasie, en blijken in Europa een overlevingskans van ongeveer 60% te hebben. Zij werden tot nog toe niet beschouwd als kandidaten voor foetale chirurgie. Toch is dat beduidend lager dan de meer dan 90% overleving die we zien bij foetussen met net iets ernstigere longhypoplasie (0,8 ≤ LHR < 1,0) maar behandeld met FETO. We overwegen nu toch voor wel prenatale behandeling, maar zouden de ingreep later uitvoeren (29-32 weken). Omdat ze iets grotere longen hebben, kan men een iets belangrijker longrespons op TO verwachten (die is namelijk afhankelijk van de oppervlakte van de long). Eenzelfde resultaat kan dus bereikt worden met een iets kortere occlusieduur (of latere interventie). Door later in te grijpen, zijn ook de gevolgen van de voornaamste complicatie (PPROM) minder drastisch. Op dit moment lopen er op lokaal

niveau en met de Europese Commissie onderhandelingen om deze studies in het kader van een onderzoeksproject van een toelage te voorzien (�www.eurocdh.org). Voor het opzetten van deze trials werden ook gesprekken gevoerd �� tussen enkele high volume tertaire centra om ook de postnatale behandeling te standaardiseren. Op die manier kunnen resultaten worden vergeleken en kunnen patiënten binnen deze trials terug verwezen worden. Deze guidelines zullen hopelijk binnenkort gepubliceerd worden. Dankwoord Ons onderzoek werd gefinancierd door het ‘Fonds Wetenschappelijk Onderzoek Vlaanderen’ (G.0333.97; 1.8.012.07.N.02) en de Europese Commissie (QLG1-CT-2002-01632). We danken onze collega’s van de multidisciplinaire prenatale diagnose en behandelingsgroep (D Van Schoubroeck, R Devlieger, L De Catte, L Lewi, J Jani, T Van Mieghem, L Gucciardo, E Done (Verloskunde), M Cannie, S Dymarkowski (Radiologie) en T Lerut, W Coosemans, D Van Raemdonck (Chirurgie). Ook dank aan K Nicolaides (Londen) en E Gratacos (Barcelona) en de ‘FETO task force’. Referenties 1. The Eurofoetus Group. Jan Deprest (Edr). Deprest J, Ville Y, Barki G, Bui T.H. Hecher K, Dumez Y, Nicolini. Endoscopy in fetal medicine. Endopress Tuttlingen, Germany. ISBN 3-89756-427-0. 2004, 1-58. 2. Deprest J, Jani J, Lewi L, Ochsenbein-Kölble N, Cannie M, Doné E, Roubliova X, Van Mieghem T, Debeer A, Debuck F, Sbragia L, Toelen J, Devlieger R, Lewi P, Van de Velde M. Fetoscopic surgery: encouraged by clinical experience and boosted by instrument innovation. Sem Fetal Neonat Med 2006; 11(6):398-412. 3. Beals DA, Schloo BL, Vacanti JP et al. Pulmonary growth and remodeling in infants with high-risk congenital diaphragmatic hernia. J Pediatr Surg; 27: 997-1002, 1992. 4. Ijsselstein H, Tibboel D. The lungs in congenital diaphragmatic hernia: do we understand? Pediatr Pulmonol;26:204-218, 1998. 5. Stege G, Fenton A, Jaffray B. Nihilism in the 1990s. The true mortality of CDH. Pediatrics 2003;112;532-535. 6. Bagolan P, Casaccia G, Crescenzi F, et al . Impact of a current treatment protocol on outcome of highrisk congenital diaphragmatic hernia. J Pediatr Surg 2004; 39(3): 313-318 7. Downard C, Jaksic T, , Garza J, Dzakovic A, Nemes L, Jennings RW, Wilson JM. Analysis of an improved survival rate for congenital diaphragmatic hernia. J Pediatr Surg. 2003;38(5):729-32. 8. Harrison M, Bjordal R, Langmark F, Knutrud O. Congenital diaphragmatic hernia: the hidden mortality. J Pediatr Surg. 1978;13(3):227-30. 9. Deprest J, Jani J, Cannie M, van Schoubroeck D, Verbeken E, Devlieger H, Dymarkowski S. Progress in intra-uterine assessment of the fetal lung and prediction of neonatal function. Ultrasound Obstet Gynaecol 2005; 25 (2) 108-111 10. Jani J, Keller RL, Benachi A, Nicolaides KH, Favre R, Gratacos E, Laudy J, Eisenberg V, Eggink A, Vaast P, Deprest J. Prenatal prediction of survival in isolated left-sided diaphragmatic hernia. Ultrasound Obstet Gynecol 2006; 27: 18-22. 11. The use of Fetal Body Volume at Magnetic Resonance Imaging to accurately quantify fetal relative lung volume in fetuses with suspected pulmonary hypoplasia. M. Cannie , J. Jani, F. De Keyzer, D. Van Schoubroeck, R. Devlieger, I. Witters, G Marchal, S. Dymarkowski and J. Deprest. Radiology, 2006, 241 (3): 847-853 12. Vitali, Arnold. Bench-to-bedside review: Ventilator strategies to reduce lung injury -- lessons from pediatric and neonatal intensive care. Crit Care. 2005 Apr;9(2):177-83 13. Boloker J, Bateman D, Wung J, Stolar C. Congenital diaphragmatic hernia in 120 infants treated consecutively with permissive hypercapnea/spontaneous respiration/elective repair. J Pediatr Surg. 2002;37(3):357-66. 14. Smith N, Jesudason E, Featherstone N et al. Recent advances in congenital diaphragmatic hernia. Arch Dis Child. 2005; 90(4):426-8. 15. Kinsella J, Parker T, Dunbar I, Abman S. Noninvasive delivery of inhaled nitric oxide therapy for late pulmonary hypertension in newborn infants with congenital diaphragmatic hernia. J Pediatr. 2003; 142(4):397-401. 16. Kinsella J, Dunbar I, Abman S. Pulmonary vasodilator therapy in congenital diaphragmatic hernia: acute, late, and chronic pulmonary hypertension. Semin Perinatol. 2005; 29(2):123-8. 17. Khan A, Lally K. The role of extracorporeal membrane oxygenation in the management of infants with congenital diaphragmatic hernia. Semin Perinatol. 2005; 29(2):118-22. 18. Van Meurs and the Congenital Diaphragmatic Hernia Study Group. Is surfactant therapy beneficial in the treatment of the term newborn infant with congenital diaphragmatic hernia? J Pediatr. 2004; 145(3):312-6. 19. Javid P, Jaksic T, Skarsgard E, Lee S: Canadian Neonatal Network. Survival rate in congenital diaphragmatic hernia: the experience of the Canadian Neonatal Network. J Pediatr Surg. 2004;39(5):657-60. 20. West S, Wilson J. Follow up of infants with congenital diaphragmatic hernia. Semin Perinatol. 2005; 29(2):129-33 21. Harrison MR, Adzick NS, Bullard KM, et al Correction of CDH in utero. VII. A prospective trial. J Pediatr Surg;32:1637-42, 1997. 22. Oepkes D, Teunissen AK, Van de Velde M, Devlieger H, Delaere P, Deprest J. Congenital high airway obstruction syndrome successfully treated with ex utero intrapartum treatment. Ultrasound Obstet Gynaecol, 2003, 22: 437-439 23. Di Fiore JW, Fauza DO, Slavin R, et al. Experimental fetal tracheal ligation reverses the structural and physiological effects of pulmonary hypoplasia in CDH. J Pediatr Surg; 29: 248-56, 1997. 24. Deprest JA, Evrard VA, Van Ballaer PP, et al. Tracheoscopic Endoluminal Plugging Using an Inflatable Device in the Fetal Lamb Model. Eur J Obstet Gynaecol Reprod Biol;81:165-169, 1998. 26. Flageole H, Evrard V, Piedboeuf B, et al. The plug-unplug sequence: an important step to achieve type II pneumocyte maturation in the fetal lamb model. J Pediatr Surg 1998;33:299-303. 27. Jani J, Gratacos E, Greenough A, Piero JL, Benachi A, Harrison M, Nicolaïdes K, Deprest J and the FETO task group. Percutaneous Fetal Endoscopic Tracheal Occlusion (FETO) for severe left sided congenital diaphragmatic hernia. Clin Obstet Gynecol N Am, 2005, 48 (2): 910-922. 28. Nelson SM, Hajivassiliou CA, Haddock G, Cameron AD, Robertson L, Olver RE et al. Rescue of the Hypoplastic Lung by Prenatal Cyclical Strain. Am J Respir Crit Care Med 2005. 29. Bouchard S, Johnson P, Flake A, et al. The EXIT procedure: experience and outcome in 31 cases. J Pediatr Surg;37:418-426, 2002. 30. Harrison MR, Keller RL, Hawgood SB, et al. A Randomized Trial of fetal endoscopic tracheal occlusion for severe fetal congential diaphragmatic hernia. N Engl J Med; 349: 1916-1924, 2003. 31. Deprest J, Jani J, Gratacos E, Vandecruys H, Naulaers G, Delgado J, Greenough A, Nicolaides K and the FETO task group. Fetal Intervention for Congenital Diaphragmatic Hernia: The European Experience. Sem Perinatol 2005;29:94-103. 32. Jani JC, Nicolaides KH, Gratacos E, Vandecruys H, Deprest J and the FETO task group. Fetal lung-tohead ratio in the prediction of survival in severe left-sided diaphragmatic hernia treated by fetal endoscopic tracheal occlusion. Am J Obstet Gynecol 2006 (Jun 9; [Epub ahead of print]).


‘No fault’ wellicht niet in werking op 1 januari 2008 Chantal De Boevere

Als alles volgens het boekje verloopt dan moet het no-faultsysteem in werking treden op 1 januari 2008. Maar die termijn is wellicht onhaalbaar omdat aan de nieuwe wet nog heel wat moet worden gesleuteld. Te veel vragen blijven onbeantwoord en een sluitende oplossing biedt de wet niet, noch voor de patiënt noch voor de arts. Vooraleer de wet in de praktijk kan worden toegepast, moet hij op een aantal punten grondig worden herwerkt. Dat zei professor Thierry Vansweevelt, Medisch Recht UIA, vorige week in Oostende op de debatavond van de Vereniging voor Medische Ethiek. De wet no fault, die minister Demotte in mei van dit jaar halsoverkop door het Parlement joeg, hangt met haken en ogen aan elkaar. “De no-fault-wet is meer dan nodig”, zo licht professor Vansweevelt toe. “Het huidig aansprakelijkheidsrecht is achterhaald. Momenteel moet de patiënt aantonen of bewijzen dat de medische toestand het gevolg is van een fout of een complicatie. Dat leidt tot juridische procedures die zeer lang aanslepen en voor de patiënt zeer duur kunnen zijn. Voor de arts is de huidige wetgeving een dubbeltje op zijn kant. Wordt er een juridische procedure gestart, dan riskeert hij/zij zijn goede reputatie en komt de arts in een conflictsituatie met de patiënt terecht. De verzekeringspremies van de artsen gaan de hoogte in, het aantal verzekeraars daalt en de vrije keuze van de verzekeraar slinkt. Dit alles leidt tot een defensieve geneeskunde. Met de nieuwe regeling moeten patiënten die menen het slachtoffer te zijn van een medische fout, de schuld van de arts niet langer bewijzen.”

G1015N_2007

Achillespees

De no-fault-wet, die verscheen in het Staatsblad van 15 mei 2007, is ver van sluitend. Het Federaal Kenniscentrum voor de Volksgezondheid berekende dat het no-fault-systeem jaarlijks 140 miljoen euro zou kosten. De nosocomiale infecties bracht het Kenniscentrum niet in rekening, wegens onberekenbaar, zo stond in het rapport. Minister Demotte beloofde 78 miljoen euro uit te trekken voor het fonds. “Cruciale vraag is echter, wie betaalt het resterende deel en welke verdeelsleutel wordt gehanteerd als blijkt dat het systeem duurder uitvalt? Moeten de artsen via hun verzekeraar al het overige geld ophoesten als blijkt dat er meer claims worden ingediend?”, schetst de Antwerpse expert. “Ook het fonds is nog

niet opgericht. Of die cruciale beslissingen nog voor eind 2007 kunnen vallen, is helemaal niet zeker. Die beslissingen behoren niet tot de lopende zaken, dus is het wachten”, legt hij uit.

Recht op schade dubbelzinnig

De wet is niet eenduidig over het criterium voor het toekennen van schadevergoedingen. Volgens de wet no fault heeft iemand recht op een schadevergoeding als er schade is toegebracht als gevolg van gezondheidszorg met uitsluiting van de normale evolutie van de gezondheidstoestand. Tegelijk zegt de wet dat normale en voorzienbare risico’s van zorg niet in aanmerking komen voor schadevergoeding. “Wat de wet eerst met de ene hand geeft, neemt het met de andere hand terug”, vat Vansweevelt samen. De wet zegt ook niets over het causaal verband tussen zorgverlening en schade. Vansweevelt: “Is de toestand het gevolg van de tussenkomst van een zorgverlener of had die toestand ook kunnen optreden zonder de tussenkomst van de zorgverlener? Hoe zal de rechter die vraag interpreteren? In landen met een no-faultsysteem hanteert men het waarschijnlijk causaal verband. De Belgische no-fault-wet gaat uit van een zeker causaal verband.” Ook de invoering van franchise en het monopolie van het fonds creëert een juridische leemte. “Als de schade van een patiënt onder de vrijstelling valt, dan ontneemt de wet de patiënt het recht op toegang tot de rechter. De patiënt kan zich enkel wenden tot het fonds.” Maar zo zegt de wet verderop: indien de patiënt niet akkoord gaat met de uitspraak, kan hij/zij zich kan wenden tot de Arbeidsrechtbank.

Gemiste kans

Begin de jaren 90 kwamen de eerste werkgroepen rond een nofault-regeling bijeen, zo merkt Vansweevelt op. Eerdere ministers van Sociale Zaken droomden luidop van een no- fault-regeling, maar tot een wet kwam het niet. Demotte kreeg het wel voor elkaar, maar het huiswerk moet worden overgedaan. “Ondanks de grondige voorbereidingen in de werkgroepen, is de wet zoals hij nu voorligt onuitvoerbaar omdat hij te weinig rechtszekerheid biedt. Mits een duidelijke planning en grondig overleg, had het allemaal stukken beter gekund”, besluit Vansweevelt.


Uw mooiste beeld in Gunaïkeia

Bernard Pilet

Syndroom van Mayer-von RokitanskyKüster-Hauser (MRKH), verwikkeld met endometriose en een teratoom Bernard Pilet1, Filip Deckers2, Bart Op de Beeck1, Alfons Mertens3, Peter Van Dam4, Paul Parizel1, Marc Pouillon2 1. Dienst Radiologie, UZ Antwerpen, UA, Edegem 2. Dienst Radiologie, AZ St-Augustinus, Wilrijk 3. Huisarts, Antwerpen 4. Dienst Gynaecologie/Verloskunde, AZ St-Augustinus, Wilrijk

Wij presenteren een MR-onderzoek, vervaardigd bij een 34-jarige vrouw, die lijdt aan het syndroom van Mayer-von Rokitansky-Küster-Hauser (MRKH), bij wie eerder reeds een neovagina werd geconstrueerd. Enkele jaren eerder werd het linkeradnex verwijderd omwille van een dermoid met endometrioomcomponent.

Figuur 1.

De patiënte consulteerde een gynaecoloog wegens toenemende buikpijn sinds enkele maanden. Er werd een echografisch onderzoek uitgevoerd, dat opnieuw een endometrioma suggereerde, ditmaal ter hoogte van het contralaterale adnex. Het MR-onderzoek bevestigde het bestaan van een complexe congenitale malformatie van het genitale stelsel. Het axiale T2beeld (Figuur 1) toonde twee breed van elkaar gescheiden, rudimentaire uteriene hoornen, met evenwel normale dikte van het myometrium. Mediaal van de Figuur 3.

rechterhoorn werd een wat heterogene massa herkend. Het coronale T1-beeld toonde een hoog signaal in de rechterhoorn, en dit zowel zonder (Figuur 2) als met (Figuur 3) vetsaturatie, hetgeen wijst op een bloederige inhoud (haematometrium). Dit gegeven contrasteerde enigszins met de massa tegen de rechterhoorn, waarvan het signaal wel afnam na vetsaturatie: dit duidt op een teratoom. Tot slot beschrijven we een relatief laag signaal in het rechterovarium (het linkerovarium werd eerder heelkundig verwijderd) met enkele inliggende vaste componenten op de T2* gewogen opnamen (Figuur 4), wellicht te interpreteren als bloedklonters in het kader van endometriose. Figuur 4.

G1010N_2007

Figuur 2.

Bij MRKH komen enkel de proximale delen van het kanaal van Müller tot ontwikkeling. De typische afwijkingen bestaan uit een Uterus bicornis, met twee rudimentaire uterusknoppen, en een agenesie van de vagina. Ovaria en eileiders zijn normaal gevormd.


Sleutelrol van alfafoetoproteïne bij de vruchtbaarheid Christelle De Mees

Christelle De Mees, Josiane Szpirer, Claude Szpirer ULB, Institut de Biologie et de Médecine Moléculaires, Gosselies

Keywords: alphafetoprotein – syntheses – fertility Alfafoetoproteïne (AFP) is in de medische wereld geen onbekende: het wordt als diagnostische merker gebruikt om afwijkingen van de foetale ontwikkeling op te sporen en om het verloop van bepaalde tumoren te volgen. Alfafoetoproteïne werd een halve eeuw geleden ontdekt, maar de functie van dat eiwit was tot voor kort eigenlijk nog niet goed bekend. Onderzoek van het fenotype van AFP-knock-outmuizen heeft een verrassende ontdekking opgeleverd; AFP is essentieel voor de vruchtbaarheid van de wijfjesdieren en een correcte expressie van een adequaat seksueel gedrag. Dat komt doordat AFP aan oestrogenen bindt. Door de oestrogenen te sequestreren verhindert AFP dat ze een masculiserend effect uitoefenen op de zich ontwikkelende hersenen van wijfjesdieren.

G0958N_2007

Alfafoetoproteïne (AFP) is een glycoproteïne met een oncofoetaal expressieprofiel dat in de medische wereld geen onbekende is: AFP wordt immers gebruikt als diagnostische merker bij verschillende aandoeningen. Het is het belangrijkste eiwit in het foetale serum van zoogdieren met een concentratie van de grootteorde van mg/ml. Het wordt tijdens het foetale leven geproduceerd en afgescheiden door de hepatocyten, het viscerale endoderm van de dooierzak en in mindere mate door de nieren en de darmen (1-3). De alfafoetoproteïne die door het embryo wordt geproduceerd, bevindt zich in het vruchtwater, gaat door de placenta en komt zo in de bloedbaan van de moeder. Het AFP-gehalte in het bloed van de moeder wordt gebruikt als diagnostische merker om een ontwikkelingsafwijking van de foetus op te sporen (4-6). Een abnormaal hoge AFP-spiegel in het bloed van de moeder getuigt van een verhoogd risico van afwijkingen van de neurale buis bij het kind zoals spina bifida en anencefalie (7); een abnormaal lage spiegel wijst op een syndroom van Down (8). Klassiek wordt de AFP-spiegel in het bloed van de moeder gemeten bij elke zwangerschap tussen week 14 en 22. Meting van de AFP-spiegel samen met meting van de concentraties van niet-geconjugeerd oestradiol, hCG (humaan choriongonadotrofine) en inhibine A vormt de quadrupeltest voor prenatale screening op het syndroom van Down (9). Een abnormale AFP-spiegel kan ook wijzen op andere foetale aandoeningen (10).

De synthese van AFP daalt sterk tijdens de eerste weken na de geboorte. Bij volwassenen worden slechts sporen teruggevonden (1, 3). AFP wordt dan door de lever geproduceerd. Die synthese kan echter weer toenemen bij leverlijden (levercirrose, hepatitis) en tumoren zoals een hematoom, kiemceltumoren en bepaalde pancreas- en niertumoren (11-16). De juiste mechanismen die de herexpressie van het AFP-gen controleren in die omstandigheden, zijn nog niet bekend. AFP werd al een halve eeuw geleden ontdekt (17, 18), maar de juiste functie van dat eiwit was tot voor kort nog niet bekend. Om dat probleem op te lossen, werden AFP-knock-outmuizen onderzocht (19). Daarvoor werden muizen gemaakt die homozygoot zijn voor het beschadigde gen en die geen AFP synthetiseren. Die muizen zijn levensvatbaar en zien er normaal uit, maar zijn onvruchtbaar. De wijfjes zijn steriel, de mannetjes niet. Vrouwelijke AFP-KO-muizen vertonen geen eisprong. Bij onderlinge transfer van ovaria bleken die echter wel functioneel te zijn: ovaria van AFP-KO-muizen die werden overgeplant in normale wilde muizen, vertonen een eisprong en die muizen kunnen dan jongen baren die ontstaan zijn uit de geïnvalideerde eicellen. Het omgekeerde is echter niet waar. AFP-KO-muizen met ovaria van wilde muizen blijven steriel en vertonen nog steeds geen eisprong (Figuur 1). AFP-KO-ovaria bevatten follikels in wisselende rijpingsstadia waaronder het laatste stadium van de Graafse follikel (Figuur 2). Er kon echter geen corpus luteum (teken van ovulatie) worden teruggevonden, wat strookt met het gladde porseleinachtige aspect van de ovaria en de abnormaal lage serumprogesteronspiegels. Bij de AFP-KO-muizen kan een eisprong worden opgewekt door injectie van gonadotrofines. In dat geval worden eicellen afgegeven die kunnen worden bevrucht. De zo gevormde blastocysten kunnen zich echter niet in de baarmoeder inplanten omdat die in een te slechte toestand is. De baarmoeder vertoont inderdaad letsels die worden veroorzaakt door overstimulatie vanwege de oestrogenen. Die stimulatie is het gevolg van de afwezigheid van corpora lutea en van normale cycli van progesteronproductie. De schade neemt toe met de leeftijd en maakt een dracht onmogelijk. Aangezien het probleem bij de AFP-KO-wijfjesdieren niet ligt in de ovaria, moet het liggen in de hypothalamus-hypofyseas


Figuur 1: Proeven met onderlinge transfer van ovaria.

Figuur 2: Histologische coupe van wilde ovaria en AFP-KO-ovaria: aanwezigheid van Graafse follikels (x) en afwezigheid van corpora lutea (&).

die de hormonale signalen voor eisprong afgeeft. Om die as te onderzoeken, hebben we met micro-arrays het profiel van genexpressie in de hypofyse en de hypothalamus vergeleken bij AFP-KO-muizen en wilde muizen. We hebben ontdekt dat een cascade die belangrijk is voor de ovulatie, de GnRH-cascade, onvoldoende geregeld wordt bij AFP-KO-wijfjesmuizen. Er is onvoldoende expressie van de decapeptide GnRH, diens receptor en meerdere genen die reageren op de activatie van die receptor (20). In het kader van een fenotype van anovulatie is die observatie bijzonder interessant. Er werd geen verschil in expressie gedetecteerd tussen de vruchtbare mannelijke AFP-KO-muizen en hun wilde homologen. AFP-KO-muizen zijn niet alleen steriel, maar ook ‘ontvrouwelijkt’ (ze vertonen een verlies van vrouwelijk gedrag) en ‘vermannelijkt’ (ze vertonen bepaalde mannelijke trekken). In aanwezigheid van een seksueel actief mannetje nemen AFP-KO-wijfjesmuizen geen typisch vrouwelijk lordosegedrag aan (houding met hoofd en achterwerk opgericht, de staart opzij om de copulatie te vergemakkelijken) en ze vertonen een mannelijke distributie van de neuronen die tyrosinehydroxylase uitdrukken, in bepaalde seksueel dimorfe zones van de hersenen (21).

Wat zou de link kunnen zijn tussen AFP en de vrouwelijke vruchtbaarheid ?

Het antwoord ligt in de antioestrogene eigenschappen van AFP. AFP bindt met zijn C-terminale uiteinde aan oestrogenen met een Kd van 10-9 M-1, althans bij knaagdieren. Dat wijst erop dat AFP zou kunnen fungeren als transporter van die hormonen in het bloed (22-24). AFP bindt echter niet aan androgenen. Oestrogenen hebben masculiniserende effecten op de hersenen van wijfjesdieren tijdens de perinatale ontwikkeling. Perinatale injectie van oestrogenen bij wijfjesratten volstaat om hun vruchtbaarheid op volwassen leeftijd op te heffen. Dat veroorzaakt anovulatie, stoornissen van de productie van gonadotrofines en afwezigheid van typisch vrouwelijk seksueel gedrag (25, 26). Gezien die observatie wordt traditioneel aangenomen dat AFP de hersenen van wijfjesdieren beschermt tegen oestrogenen door die in het foetale serum te strikken zodat ze de hersenen niet kunnen bereiken (27) (Figuur 3a).Dat is een passieve, neuroprotectieve rol. AFP bindt echter niet aan androgenen. Het testosteron dat door de teelballen van de mannelijke embryo’s wordt geproduceerd,


Figuur 3: Samenvatting van de hypothesen betreffende de rol van AFP in de seksuele differentiatie van de hersenen van wijfjesdieren.

Figuur 4: Het fenotype van AFP-KO-wijfjesdieren kan worden gecorrigeerd als ze zich ontwikkelen in een embryonale omgeving die veel minder oestrogenen bevat.

Als AFP een passieve neuroprotectieve rol zou spelen, zou de vruchtbaarheid van AFP-KOwijfjesmuizen moeten worden hersteld als ze zich ontwikkelen in een embryonale omgeving die veel minder oestrogenen bevat: geen hormonaal ‘gif’, geen schild nodig. Maar als oestrogenen actief naar bepaalde hersencellen in ontwikkeling moeten worden gevoerd om een correcte vrouwelijke differentiatie te bewerkstelligen, zou een verlaging van die hormonen even schadelijk zijn als suppressie van AFP. Zwangerschap is compatibel met de sterk verminderde oestrogeenspiegels die kunnen worden verkregen door zwangere wijfjes te behandelen met een aromataseremmer. Wij hebben vastgesteld dat de vruchtbaarheid van zo behandelde AFP-KO-wijfjesmuizen op volwassen leeftijd herstelt zonder dat er een andere behandeling dient te worden gegeven (Figuur 4). Die wijfjesdieren vertoonden ook weer een normaal seksueel gedrag en een vrouwelijke distributie van de neuronen die het tyrosinehydroxylase uitdrukken (20, 21). Die bevindingen tonen aan dat AFP een passieve neuroprotectieve rol speelt en de zich ontwikkelende hersenen van wijfjesdieren beschermt tegen de vijandige effecten van oestrogenen. Die bevindingen verklaren echter niet waarom AFP in de neuronen wordt teruggevonden zonder er plaatselijk te zijn geproduceerd. AFP zou nog andere neurologische functies kunnen hebben, die losstaan van de controle van de vruchtbaarheid. Onze resultaten sluiten evenmin uit dat de oestrogenen mogelijk een actieve, maar postnatale rol spelen bij de seksuele differentiatie van de hersenen. Tot slot zouden zeer lage hoeveelheden oestrogenen noodzakelijk kunnen zijn voor die differentiatie, maar in dat geval zouden ze worden vervoerd door een andere transporter dan AFP.

kan dan ook vrijelijk in de zich ontwikkelende hersenen dringen, waar het door een aromatase wordt omgezet in oestrogenen, die er hun masculiniserende effecten kunnen uitoefenen (Figuur 3b). AFP wordt in neuronen gedetecteerd zonder er plaatselijk te zijn geproduceerd. Dat heeft geleid tot een andere verklaring voor de functie van AFP: AFP zou een actieve rol spelen en oestrogenen vervoeren naar de doelcellen in de hersenen om er een correcte vrouwelijke differentiatie te verzekeren (28, 29) (Figuur 3c). Door onderzoek van AFP-KO-muizen hebben we kunnen aantonen welke de juiste hypothese is.

Of die gegevens kunnen worden geëxtrapoleerd naar de mens, moet nog worden onderzocht. In de literatuur zijn de meningen verdeeld betreffende de binding van oestrogenen aan AFP bij de mens. Van AFP afgeleide peptiden blijken alleszins een antioestrogene activiteit te hebben (30, 31). Bepaalde van AFP afgeleide peptiden worden momenteel getest bij de behandeling van oestrogeenafhankelijke borstkanker en andere tumoren (31-33). Bij de mens zouden androgenen een belangrijkere rol kunnen spelen dan oestrogenen bij de seksuele differentiatie van de hersenen. In dat geval zou SHBG (sex hormone binding globulin), dat oestrogenen en androgenen kan binden, een significante rol kunnen spelen.


Onze groep begint momenteel een reeks experimenten om na te gaan of de resultaten die bij knaagdieren werden behaald, kunnen worden geëxtrapoleerd naar de mens. In samenwerking met meerdere ziekenhuizen waaronder het AZ VUB in Brussel zijn we ook gestart met de verzameling van bloedmonsters van vrouwen die op consultatie komen wegens steriliteit, om na te gaan of hun aandoening kan worden verklaard door een mutatie van het AFPgen. Er werd al een familie beschreven met een mutatie van dat gen, die dus geen AFP uitdrukt (34). De meisjes van die familie zijn echter nog te jong om na te gaan of ze vruchtbaarheidsproblemen vertonen.

10. 11. 12. 13. 14. 15. 16. 17. 18. 19. 20. 21.

Tot besluit, onze studie heeft aangetoond dat AFP veel meer is dan louter een diagnostische merker van afwijkingen van de foetale ontwikkeling of van de evolutie van tumoren. AFP speelt een cruciale rol, althans bij knaagdieren, bij de controle van de vruchtbaarheid van wijfjesdieren. Referenties 1. Sell S, Becker FF. Alpha-Fetoprotein. J Natl Cancer Inst 1978;60:19-26. 2. Andrews GK, Dziadek M, Tamaoki T. Expression and methylation of the mouse alpha-fetoprotein gene in embryonic, adult, and neoplastic tissues. J�� Biol Chem. 1982;257:5148-53. 3. Belayew A, Tilghman SM. Genetic analysis of alpha-fetoprotein synthesis in mice. Mol �� Cell Biol 1982;2:1427-35. 4. Haddow JE, Macri JN, Munson M. The amnion regulates movement of fetally derived alphafetoprotein into maternal blood. J Lab Clin Med 1979;94:344-7. 5. Brownbill P, Edwards D, Jones C, et al. Mechanisms of alphafetoprotein transfer in the perfused human placental cotyledon from uncomplicated pregnancy. J Clin Invest 1995;96:2220-6. 6. Newby D, Dalgliesh G, Lyall F, et al. Alphafetoprotein and alphafetoprotein receptor expression in the normal human placenta at term. Placenta 2005;26:190-200. 7. Leighton PC, Kitau MJ, Chard T, et al. Levels �� of alpha-fetoprotein in maternal blood as a screening test for fetal neural-tube defect. Lancet �� 1975;2:1012-5. 8. Cuckle HS, Wald NJ, Lindenbaum RH. Maternal �� serum alpha-fetoprotein measurement: a screening test for Down syndrome. Lancet �� 1984;1:926-9. 9. Wald NJ, Huttly WJ, Hackshaw AK. Antenatal screening for Down’s syndrome with the quadruple test. Lancet 2003;361:835-6.

22. 23. 24. 25. 26. 27. 28. 29. 30. 31. 32. 33. 34.

Mizejewski GJ. Biological roles of alpha-fetoprotein during pregnancy and perinatal development. Exp Biol Med 2004;229:439-63. Masopust J, Kithier K, Radl J, et al. 1968. Occurrence of fetoprotein in patients with neoplasms and non-neoplastic diseases. Int J Cancer., 3: 364-373. Chiu JF, Huang DP, Burkhardt AL, et al. The alteration of gene expression in rat liver during chemical carcinogenesis. Arch Biochem Biophys 1983;222:310-20. Abelev GI, Eraiser TL. Cellular aspects of alpha-fetoprotein reexpression in tumors. Semin Cancer Biol 1999;9:95-107. Labdenne P, Heikinheimo M. Clinical use of tumor markers in childhood malignancies. Ann Med 2002;34:316-23. Yuen MF, Lai CL. Serological markers of liver cancer. Best Pract Res Clin Gastroenterol 2005;19:91-9. Ishigami S, Natsugoe S, Nakashima H, et al. Biological aggressiveness of alpha-fetoprotein (AFP)positive gastric cancer. Hepatogastroenterology 2006;53:338-41. Bergstrand CG, Czar B. Demonstration of a new protein fraction in serum from the human fetus. Scand J Clin Lab Invest 1956;8:174-79. Abelev GI, Perova SD, Khramkova NI, Postnikova ZA, Irlin IS. Production of embryonal -globulin by transplantable mouse hepatomas. Transplantation 1963;1:174-80. Gabant P, Forrester L, Nichols J, et al. Alpha-fetoprotein, the major fetal serum protein, is not essential for embryonic development but is required for female fertility. Proc Natl Acad Sci USA 2002;99:12865-70. De Mees C, Laes JF, Bakker J, et al. Alpha-fetoprotein controls female fertility and prenatal development of the gonadotropin-releasing hormone pathway through an antiestrogenic action. Mol Cell Biol 2006;26:2012-8. Bakker J, De Mees C, Douhard Q, et al. Alpha-fetoprotein protects the developing female mouse brain from masculinization and defeminization by estrogens. Nat Neurosci 2006;9:220-6. Uriel J, Bouillon D, Aussel C, Dupiers M. Alpha-fetoprotein: the major high-affinity estrogen binder in rat uterine cytosols. Proc Natl Acad Sci U S A, 1976;73:1452-6. Savu L, Benassayag C, Vallette G, et al. Mouse alpha 1-fetoprotein and albumin. A comparison of their binding properties with estrogen and fatty acid ligands.J Biol Chem 1981;256:9414-8. Nishi S, Matsue H, Yoshida H, et al. Localization of the estrogen-binding site of alpha-fetoprotein in the chimeric human-rat proteins. Proc Natl Acad Sci USA 1991;88:3102-5. Gorski RA. Modification of ovulatory mechanisms by postnatal administration of estrogen to the rat. Am J Physiol 1963;205:842-4. Whalen RE, Nadler RD. Suppression of the development of female mating behavior by estrogen administered in infancy. Science 1963;141:273-4. McEwen BS, Plapinger L, Chaptal C, et al. Role of fetoneonatal estrogen binding proteins in the associations of estrogen with neonatal brain cell nuclear receptors. Brain Res 1975;96:400-6. Döhler KD, Hancke JL, Srivastava SS, et al. Participation of estrogens in female sexual differentiation of the brain; neuroanatomical, neuroendocrine and behavioral evidence. Prog Brain Res 1984;6:99-117. Toran-Allerand CD. On the genesis of sexual differentiation of the general nervous system: morphogenetic consequences of steroidal exposure and possible role of alpha-fetoprotein. Prog Brain Res 1984;61:63-98. Vakharia D, Mizejewski GJ. Human alpha-fetoprotein peptides bind estrogen receptor and estradiol, and suppress breast cancer. Breast Cancer Res Treat 2000;63:41-52. Bennett JA, Mesfin FB, Andersen TT, et al. A peptide derived from alpha-fetoprotein prevents the growth of estrogen-dependent human breast cancers sensitive and resistant to tamoxifen. Proc Natl Acad Sci USA 2002;99:2211-5. Bennett JA, Defreest L, Anaka I, et al. AFPep: an anti-breast cancer peptide that is orally active. Breast Cancer Res Treat., in press 2006. Mizejewski GJ, Muehlemann M, Dauphinee M. Update of alpha fetoprotein growth-inhibitory peptides as biotherapeutic agents for tumor growth and metastasis. Chemotherapy 2006;52:83-90. Sharony, R., I. Zadik, and R. Parvari. Congenital deficiency of alpha feto-protein. Eur. J. Hum. Genet. 2004;12:871-4.


Reconstructie van het maagdenvlies: een ingreep als een andere? Emile Gary

In de Arabisch-islamitische cultuur is het zeer belangrijk dat een meisje nog maagd is op het moment dat ze in het huwelijk treedt. Sommige gynaecologen worden dan ook geconfronteerd met de vraag om het gescheurde maagdenvlies te herstellen (hymenoplastie). In Frankrijk staat deze kwestie ter discussie en heeft het Comité National des Gynécologues Obstétriciens Français (CNGOF) zich openlijk verzet tegen deze praktijk. Belgische gynaecologen lijken weinig problemen te hebben met deze ingreep. “Moeten gynaecologen ingaan op de vraag tot herstel van het maagdenvlies van jonge islamitische meisjes?”, dit was onlangs de titel van een artikel in de Journal International de Médecine (JIM). In islamlanden is de maagdelijkheid op het moment van het huwelijk een (voor)waarde. Bij ons is deze waarde al lang verdwenen onder de invloed van de emancipatie van de vrouw en de seksuele bevrijding. Bij de geïmmigreerde Arabisch-islamistische bevolking bestaat deze waarde blijkbaar nog steeds, in alle sociale lagen. “Ongeacht hun beroep of de invloed die religie in hun leven speelt, kiezen vrouwen voor hymenoplastie. Aan de vooravond van hun huwelijk kloppen ze aan bij klinieken die reconstructies van het maagdenvlies uitvoeren. De adressen van deze klinieken circuleren op het internet”, aldus de JIM. In Frankrijk staat deze kwestie ter discussie. Het CNGOF heeft zich al twee maal, in 2006 en in 2007, openlijk verzet tegen deze praktijk. Toen men onlangs vaststelde dat artsen steeds vaker geconfronteerd werden met dit soort vragen, heeft de voorzitter van het CNGOF gynaecologen verzocht om de uitvoering van hymenoplastie radicaal te weigeren. Ze sporen vrouwen liever aan om “niet deel te nemen aan deze fallocratische praktijken”. Het CNGOF beschouwt deze ingreep zeker niet als plastische chirurgie. Het comité stelt zich nog een andere vraag: “Moeten we uit voorouderlijke traditie ook besnijdenissen uitvoeren omdat we dat beter zouden kunnen dan een traditionele besnijder? Natuurlijk niet.”

G0972N_2007

Een andere realiteit in de praktijk

Volgens de JIM, lijkt het er in de praktijk anders aan toe te gaan, heel wat chirurgen leggen het advies van het CNGOG naast zich neer. Ze herstellen het maagdenvlies soms zelf gratis. Een aantal Arabisch-islamitische meisjes kiest voor een andere aanpak, die minder radicaal is dan hymenoplastie maar die toch ook problemen stelt. “Behalve het herstel van het maagdenvlies,

worden artsen en vrijwilligers van ‘Planning familial’ steeds vaker geconfronteerd met de vraag om een ‘certificaat van maagdelijkheid’ op te stellen”, verduidelijkt de JIM. De verantwoordelijken van Planning zijn hier op zich niet tegen maar staan toch voor een moeilijk dilemma: moeten ze dit certificaat weigeren aan een vrouw die niet meer maagd is ‘wegens niet conform met de waarheid’ of mogen ze dit certificaat opstellen uit welwillendheid?

Hoe denken Belgische gynaecologen erover? In tegenstelling tot in Frankrijk, staat de correctie van het maagdenvlies in ons land niet ter discussie. In het noorden en het zuiden van ons land keuren gynaecologen deze praktijk goed. Dit bevestigen zowel Philippe Simon, kliniekhoofd aan het Universitair Erasmusziekenhuis (ULB), als Johan Van Wiemeersch (SintAugustinusziekenhuis, Antwerpen). Ze stellen allebei vast dat deze vraag in de praktijk van Belgische gynaecologen-verloskundigen niet zo vaak voorkomt. “Als een patiënte ons deze vraag stelt, wat me persoonlijk één of twee maal per jaar overkomt, voeren wij deze ingreep uit, enkel ten bate van de patiënte”, verduidelijkt Johan Van Wiemeersch. Hij bevestigt dat de meeste van zijn collega’s hetzelfde doen en er weinig gewetensproblemen mee hebben. “Onze vereniging heeft zich nooit uitgesproken over deze kwestie en er bestaat geen enkele discussie over dit onderwerp.” Philippe Simon bevestigt dat er binnen de GGOLFB (Groupement des Gynécologues Obstétriciens de Langue Française de Belgique) evenmin over deze kwestie wordt gediscussieerd, gewoonweg omdat de ingreep niet in vraag gesteld wordt. “Bij mijn weten heeft ook de Orde van Geneesheren zich nooit uitgesproken over deze praktijk”, benadrukt hij. Misschien is er bij de meeste gynaecologen weinig vraag naar deze ingreep omdat anderen er een ware specialiteit van maken. Dit is vooral het geval in islamitische landen zoals Tunesië of Marokko. Sommige dokters bieden hun diensten aan via internet, zoals Estetika Tours (1), een Tunesische onderneming voor algemene esthetische chirurgie die in haar gamma hymenoplastie aanbiedt. In België maakt de Wellness Kliniek (Genk) (2) reclame op internet in het Arabisch. Referenties 1. http://www.estetikatour.com/hymenoplastie.shtml 2. http://www.wellnesskliniek.com/N_maagdenvlies.htm


Vlaamse Vereniging voor Obstatrie en Gynaecologie

Agenda

Koninklijke Belgische Vereniging voor Gynaecologie en Verloskunde

Groupement des Gynécologues Obstétriciens de Langue Française de Belgique

SBBGO-KBVGV Info: Marleen Parisis • Tel. 03/776.03.64 • Fax 03/766.07.56 • E-mail: [email protected]

VVOG Info: Marleen Parisis • Tel. 03/776.03.64 • Fax 03/766.07.56 • E-mail: [email protected]

Herfstvergadering – Kinepolis – Hasselt

Zaterdag 29 september 2007 Fertiliteit en endocriene pathologie – Gynaecologische infectiologie Organisatie: Vlaamse Werkgroep Reproductieve Geneeskunde – Gynaecologisch Infectie Platform Voormiddag Voorzitters: K Clasen en W Ombelet 09u30 09u55 10u20 10u50

Hypofysaire – Hypothalame pathologie (P De Sutter, UZ Gent) Reproductieve gevolgen van schildklierpathologie (K Poppe, UZ Brussel) State of the art lecture: steroïdale hormonen van menarche tot menopauze (M Dhont, UGent) Koffiepauze

Voorzitters: F Vandekerckhove en W. Ombelet 11u20 11u45 12u10 12u30

Donderdag 15 november 2007 Controverses in de verloskunde – gynaecologie: diagnostiek en behandeling Organisatie: Prof. I Vergote, KULeuven

Cursus beeldvorming senologie – OLV-ziekenhuis – Aalst Zaterdag 17 september 2007

Cursus verloskundige vaardigheden – Elewijt Center – Elewijt Zemst Vrijdag 23 en zaterdag 24 november 2007 Organisatie: Vlaamse Werkgroep Verloskunde

Postgraduaatscursus – Quartier Latin – Marche en Famenne

Namiddag Voorzitters: P Hinoul en G Donders

Donderdag 6 en vrijdag 7 december 2007 Seks, SOA en anticonceptie Organisatie: Concilium van Hoogleraren & Prof. Y. Jacquemyn, U Antwerpen

14u00

Lentevergadering – Lokatie nog te bepalen

13u00

14u10 14u15 14u35

15u40 16u00

GA1206N_2007

Metabole aspecten bij obesitas van het niet PCO-type (L Van Gaal, UZ Antwerpen) De 2 hormonale gezichten van PCOS (J Verhaeghe, UZ Leuven) Discussie en slotbemerkingen Minisymposium Ferring: role of LH activity in ovarian stimulation for IVF and ovulation induction (A Nyboe Andersen, Kopenhagen, Denemarken) Lunchpauze

Postuniversitaire studiedag KULeuven – Provinciehuis – Leuven

Eén jaar GIP: waar staan we? (G Donders, AZ Tienen, UZ Leuven, Université de Liège) Voorstelling van het GIP-studieproject: ‘Epidemiologie van vaginale floratypes in Vlaanderen’ (J Verguts, UZ Leuven) Update 1: zin en onzin van microbiologische screeningtesten (Chlamydia, CMV, GBS) in verloskunde en gynaecologie (J Van Eldere, UZ Leuven) Abstract search ESIDOG 2008 Juryleden: JJ Amy, VU Brussel W Van der Meijden, Erasmus MC, Rotterdam, Nederland J Van Eldere, UZ Leuven A Adriaans, AZ Utrecht, Nederland Update 2: Herpes genitalis: vergeten en vergeven? (W Van der Meijden, Erasmus MC, Rotterdam, Nederland) Aperitief 1 jaar GIP

Cursus genitale HPV-pathologie – diagnostiek, preventie en behandeling – Elewijt Center – Elewijt Zemst

Zaterdag 1 maart 2008 Obesitas in de gynaecologie en verloskunde – Hormoonbehandeling in de gynaecologie – Minisymposium Wyeth Pharmaceuticals Organisatie: Vlaamse Werkgroep Algemene Gynaecologie

14de colloquium ethiek en gezondheidseconomie – Radisson SAS Hotel – Brussel Zaterdag 19 april 2008 Ethische knelpunten in de gynaecologie – verloskunde Programma: Raad van Bestuur en Beroepsbelangencommissie

NVOG – Gynaecongres – 14de VVOG-congres – Philharmonie – Haarlem – Nederland Donderdag 29 en vrijdag 30 mei 2008 Ethische knelpunten in de gynaecologie – verloskunde

Vrijdag 19 oktober 2007 Organisatie: Vlaamse Werkgroep Algemene Gynaecologie Subcommissie Colposcopie en Cervixpathologie


Agenda GGOLFB Info: Jacqueline Coppée • 6, rue Jean Bury • 4000 Liège • Tél./Fax 04/372.03.54 • E-mail: [email protected]

Fausses couches

Zaterdag 29 september 2007, Domaine des hautes fagnes, Rue des Charmilles 67, 4950 Ovifat

NATIONALE VERGADERINGEN Réunion de casuistique de Gynécologie Oncologique (ULg)

Chair Part 1: M L’Hermite (BMS) and H Wildiers (BSMO) 8.35 9.45

Salle des colloques de Gynécologie, 4e étage (entre S43 et S45), CHRCitadelle, Bd du 12e de ligne 1 – 4000 Liège, 12.00-14.00 Octobre mercredi 3 octobre mercredi 17 octobre mercredi 31 octobre Novembre mercredi 14 novembre mercredi 28 novembre Décembre mercredi 12 décembre mercredi 19 décembre Docteur Frédéric Goffin, Docteur Frédéric Kridelka

10.15

Chair Part 2: M Smets (BMS) and B Vandermeersch (GGOLFB-oncology) 11.15 11.45 11.55

Département Interhospitalier de GynécologieObstétrique (CHU Saint-Pierre) Séminaires de Gynécologie-Obstétrique

Forum du CHU Saint-Pierre (Auditoire Bastenie), 12.15 Contact: Dominique Pierre ([email protected]), Anne Hertoghe ([email protected]) 8/10 15/10

12.20 12.45

Quelques cas d’ostéochimionécrose dus à l’utilisation de Bisphosphanate dans le cas d’ostéoporose Rokneddin Javadian, Stomatologie, CHU Saint-Pierre Contraception orale et stress oxydant Joël Pincemail, Chirurgie Cardiovasculaire, Centre de Recherche Expérimentale du département de Chirurgie Cardiovasculaire

14.15 14.45

29 octobre 07 «Improving quality of life after breast cancer: prevention of other diseases» Serge ROZENBERG, Gynécologie, CHU Saint-Pierre

15.15

Belgian Menopause Society

Menopausal side effects of systemic breast cancer therapies An update on chemotherapy, tamoxifen and aromatase inhibitors

15.45 16.15

Zaterdag 13 oktober 2007, Crowne Plaza, Brussel Inschrijvingen: www.bms-sympo.be

8.25

Musculoskeletal and joint pains: incidence, mechanism and solutions R Westhovens, Reumatology, UZ Leuven, Belgium Bone density, breast cancer and bone loss S Rozenberg, Gynaecology, St-Pierre, Brussels, Belgium Bone loss under AI: how much of a problem and who should we monitor? J Kaufman, Endocrinology, UZ Gent, Belgium Prevention and treatment of bone problems with Aromatase Inhibitors J Verhaeghe, Gynaecology, UZ Leuven, Belgium Satellite symposium sponsored by MSD, followed by lunch The importance of Vitamine D in this setting R Bouillon, Endocrinology, UZ Leuven, Belgium

Chair Part 3: U Gaspard (BMS) and G Vlaemynck (VWOG)

22 octobre 07 «Traitement des fistules en Afrique» Michel DEGUELDRE, Gynécologie, CHU Saint-Pierre

8.20

Adjuvant therapy in oestrogen receptor positive breast cancer The absolute benefit of adding chemotherapy L Dirix, Medical Oncology (BSMO), St-Augustinus, Antwerp, Belgium The absolute benefit of aromatase inhibitors over tamoxifen R Van den Broecke, Gynaecology (VWOG), UZ Gent, Belgium Quality of life with breast cancer therapies A Waldmann, Cancer Epidemiology, University of Luebeck, Hamburg, Germany Sexual dysfunction in menopausal women and those with breast cancer P Enzlin, Sexology, UZ Leuven, Belgium

Primary prevention of postmenopausal breast cancer: life style and hormones F Berrino, Preventive and Predictive Medicine, Fondazione Istituto Nazionale dei Tumori, Milan, Italy Lipids and cardiovascular effects of AIs and SERMs P Lonning, Medical Oncology, Haukeland University Hospital, Bergen, Norway Effect of anti-oestrogens on cognitive function C Schilder, Psychosocial Research and Epidemiology, Netherlands Cancer Institute Antoni van Leeuwenhoek Hospital, Amsterdam, Netherlands Any form of female steroids as a possible solution for menopausal symptoms H Depypere, Gynaecology, UZ Gent, Belgium Meeting summary by J Desreux (BMS) and closure by BMS President U Gaspard

18th Scientific Meeting of BSRM

Welcome by S Rozenberg (BMS) and P Neven (VWOG) Scientific Meeting Chair 15 years after the 2nd JC Heuson Memorial Day R Paridaens (BSMO, BMS)

Le vendredi 26 octobre 2007, Kasteel van Bouchout, Plantentuin Meise Organisation: Belgian Society for Reproductive Medicine Info: Orga-Med Congress Office – [email protected] – Tél: 02/582.08.52 – Fax: 02/582.55.15


Agenda INTERNATIONALE VERGADERINGEN October Global Summit on International Breast Health Care 2007

15th International Meeting of the European Society of Gynaecological Oncology – ESGO 28/10/07-01/11/07, Berlin (Germany) Info: www.esgo.org/esgo15

01/10/07-04/10/07, Budapest (Hungary) Info: www.fhcrc.org

November

North American Menopause Society (NAMS) 18th Annual Meeting

Chemotherapy Foundation Symposium XXV Innovative Cancer Therapy for Tomorrow

03/10/07-06/10/07, Dallas, TX (United States) Info: www.nams.org

07/11/07-10/11/07, New York, NY (United States) Info: www.chemotherapyfoundation.org

Solving Everyday Problems in Breast Pathology: A Morphological Approach

Gynaecongress

4/10/07-06/10/07, Boston, MA (United States) Info: [email protected]

International Multidisciplinary Conference EUROGIN 2007: New Strategies of Cervical Cancer Prevention Discover the Value of HPV Vaccines 04/10/07-06/10/07, Monte Carlo (Monaco) Info: www.eurogin.com

17th World Congress on Ultrasound in Obstetrics and Gynecology 07/10/07-11/10/07, Florence (Italy) Info: www.isuog2007.com

7th Congress of the European Society of Gynecology

08/11/07-09/11/07, Arnhem (Netherlands) Info: [email protected]

2nd SGI International Summit: Reporductive Medicine 8/11/07-10/11/07, Valencia (Spain) Info: www.sgionline.org

7th International Congress on Obstetrics and Gynecology 09/11/07-13/11/07, Tehran (Iran) Info: www.icog7.ir

Selective Sentinel Lymphadenectomy and Breast Ultrasound 09/11/07-10/11/07, San Francisco, CA (United States) Info: [email protected]

10/10/07-13/10/07, Paris (France) Info: Orga-Med Congress Office – Tel: 02/582.08.52 – orgamed@ telenet.be – www.segparis2007.com

10th Congress of the European Society for Sexual Medicine

23rd IUSTI (International Union against Sexually Transmitted Infections) Europe Conference on Sexually Transmitted Infections and HIV/AIDS

34 International Symposium ‘Advances and Controversies in Gynaecological Oncology’

11/10/07-14/10/07, Dubrovnik (Croatia) Info: www.iustieurope2007.org

American Society for Reproductive Medicine 63rd Annual Meeting (ASRM) 13/10/07-17/10/07, Washington, DC (United States) Info: www.asrm.org

28/11/07-30/11/07, Barcelona (Spain) Info: www.dexeus.com/symposium07/index.html

December Minimally Invasive Techniques in Gynaecology 03/12/07-06/12/07, Norderstedt (Germany) Info: [email protected]

4th International Congress on Menopause & Osteoporosis

The Mature Woman: From Perimenopause to the Elderly Years

17/10/07-21/10/07, Antalya (Turkey) Info: www.menopause2007.com

06/12/07-08/12/07, Chicago, IL (United States) Info: [email protected]

World Congress On Fallopian Tubes

Obstetrics and Gynecology – 2007

18/10/07-21/10/07, Kolkata (India) Info: www.sisab.net/tubes2007

08/12/07-09/12/07, Kiev (Ukraine) Info: www.nbscience.com

4th Congress of World Society for Breast Health 18/10/07-21/10/07, Tianjin (China) Info: www.2007wsbh.org

25/11/07-28/11/07, Lisbon (Portugal) Info: [email protected]

San Antonio Breast Cancer Symposium 2007 13/12/07-16/12/07, San Antonio (United States) Info: [email protected]


Vol 12 nr 6-15 september - 15 oktober - Maandelijks - Verschijnt niet in januari, juli en augustus Afgiftekantoor: Charleroi X - P301162

Recommend Documents