Verschillen tussen hormoonpreparaten i.v.m. risico op borst- en endometrium carcinoom P. Neven Inleiding: Oestradiol is het belangrijkste oestrogeen bij de premenopauzale vrouw; na de menopauze is dat oestrone. Beide kunnen via binding aan de oestrogeen receptor aanleiding geven tot proliferatie van endometrium- en borstepitheel. De oorsprong en activiteit van beide oestrogenen zijn verschillend. Oestradiol is een krachtig oestrogeen en wordt geproduceerd door de eierstokken; oestrone is zwak en ontstaat door aromatisatie van androstenedione dat van de bijnier afkomstig is (nakijken). Het proliferatief effect van oestrogenen kan worden tegengewerkt thv het endometrium maar dit is niet zo in de borst waar progestagenen eveneens verantwoordelijk zijn voor een stimulerend effect. Ovariële extracten worden sedert meer dan 100 jaren gegeven voor de behandeling van menopauzale klachten. Vijftig jaar geleden was het reeds duidelijk dat oestrogenen aanleiding geven tot endometriumkanker; 10 jaar later beschreven Kelly en Baker dat progestagenen dit stimulerend effect van oestrogenen perfect kunnen voorkomen. Het is duidelijk dat oestrogenen ook aan de basis liggen van borstkanker. Dat het toevoegen van oestrogenen na de menopauze de kans op borstkanker verhoogd is op heden nog steeds controversiëel. Indien ze dit doen is het verhoogd risico waarschijnlijk miniem en vooral beperkt tot een subgroep van vrouwen die zelf weinig postmenopauzale oestrogenen aanmaken. Dat de progestagenen die we toevoegen aan de postmenopauzale oestrogenen ter bescherming van het endometrium de kans op borstkanker verhogen is niet langer controversiëel. Postmenopauzale hormoonpreparaten en het endometrium: Puur oestrogeen Er zijn verschillende preparaten ter beschikking voor de postmenopauzale hormoonsupplementatie. Preparaten bestaan in orale, transdermale patch of gel, transnasale, vaginale en implant vorm. De meest gebruikte preparaten zijn 17ßoestradiol, oestrone en oestriol maar wereldwijd is er het meeste ervaring met de geconjugeerde oestrogenen. Er is geen enkele aanwijzing dat één van deze preparaten in de standaard aanbevolen dosis een hogere efficiëntie heeft tegen menopauzale klachten of preventie van osteoporose dan een ander. Voor sommige preparaten zijn er wel meer gegevens voorhanden ivm hun efficiëntie dan voor de nieuwere zoals de transnasale, de gel en het implant. Alle preparaten hebben een stimulerend effect op het endometrium. Een puur oestrogeen veroorzaakt endometriale hyperplasie en uiteindelijk endometriumkanker doch momenteel is er geen enkele indicatie meer voor een puur oestrogeen indien een vrouw een baarmoeder heeft. Geen enkele studie kon tot op heden de veiligheid van een lang toegediend laag gedoseerd oestrogeenpreparaat op het endometrium aantonen. De farmacokinetiek van absorptie tot metabolisatie van toegediende postmenopauzale oestrogenen wijst op een grote inter-individuele variabiliteit en sommige vrouwen ondervinden een belangrijker effect dan andere ook omdat andere factoren meespelen zoals residuele oestrogenen en aanwezigheid van hormoon receptoren en hun co-regulatoren. Oestriol dat via orale of vaginale weg vooral wordt gebruikt voor behandeling van urogenitale atrofie kan eveneens een endometriale stimulatie veroorzaken. De systemische absorptie van te frekwente vaginale applicaties geven aanleiding tot endometriale stimulatie. Mits een correcte vaginale applicatie van oestriol –éénmaal wekelijks- is de kans hierop
zeer klein maar mogen we zeker niet vergeten dat het endometriumkanker ook niet zal afremmen. De efficiëntie van oraal estriol wordt in twijfel getrokken en heeft dus geen indicatie. We kunnen hier dus besluiten dat elk oestrogeen dat efficiënt is tegen menopauzale warmteopwellingen en osteoporose bij de niet-gehysterectomiseerde vrouw een zekere vorm van endometriale protectie vereist met een progestageen. Voor de gehysterectomiseerde vrouw is een progestageen niet nodig gezien hierdoor meer nevenwerkingen oa thv de borst optreden. Combinatie van oestro- en progestagenen Progestagenen zijn anti-oestrogeen en leiden in het endometrium tot een onderdrukking van de oestrogeen receptor; ze induceren bovendien minder actieve metabolieten van het oestrogeen door hun effect op 17ß-hydroxysteroïd dehydrogenase. Deze balans leidt bij de meeste vrouwen die continu een progestageen koppelen aan het oestrogeen tot een inactief endometrium. Bij sommige vrouwen treedt er ‘vaginale spotting’ op omdat deze balans in onevenwicht is vnl. door het anti-oestrogeen effect van het progestageen waardoor oa de stromale steun aan de endometriale bloedvaten verminderd met extravasatie tot gevolg. Indien het progestageen cyclisch wordt gegeven treden er menses op door een dervingsbloeding die optreedt bij het stoppen van het progestageen. Een dergelijke dervingsbloeding is zeker geen bewijs dat endometriale proliferatie door het oestrogeen volledig wordt stilgelegd. Het risico op endometriumkanker is niet verhoogd bij een oestro-progestageen substitutie op voorwaarde dat we de juiste dosis en minimale duur (14 dagen per maandcyclus) voor progestageen ter protectie van het endometrium toedienen. De meest gebruikte progestagenen in preparaten voor hormoon substitutie zijn afgeleid van progesterone, een C21 steroïd (gemicronizeerd progesterone, dydrogesterone, en medroxyprogesterone acetate) of van nortestosterone, een C-19 steroïd (norethisterone, levonorgestrel). Alle beschikbare informatie wijst erop dat het beschermend effect op het endometrium met al deze preparaten in een aangepaste dosis, ze hebben een verschillende potentie, efficiënt is. Hun effect op andere activiteiten verschilt nl. hun androgeniciteit en effect op het metabool systeem zoals het lipidenmetabolisme. Sommige rapporten wijzen op een verhoogd risico op endometriale stimulatie bij zeer langdurig gebruik van een sequentiëel in vergelijking met een continu toegediend progestageen maar telkens gaat het om een onderdosering van het progestageen. Het is daarom belangrijk steeds de correcte duur te respecteren nl. minimum 12 of best zelfs 14 dagen. Het slechts om de 3 of 6 maanden toedienen van een progestageen is niet veilig. De Scandinavische ‘Long–Cycle study’ werd stopgezet omwille van te hoog risico op endometriumpathologie. Er zijn weinig gegevens over de langdurige veiligheid van het endometrium indien het progestageen via een patch of intra-uterien dmv een spiraaltje wordt toegediend. Het gebruik over een verloop van 3 jaar biedt voor het progestageen spiraaltje alleszins endometriumprotectie bij een kleien groep vrouwen. Aan de gang zijnde studies moeten aanwijzen of dit ook op grote schaal en langere termijn zo is. Tibolone is een progestageen met een oestrogene en androgene werking. De endometriale metabolieten van tibolone zijn anti-oestrogeen zoals een progestageen. Vaginaal bloedverlies komt voor en ook dit is vermoedelijk door een te uitgesproken anti-oestrogene werking ook al werden casus gerapporteerd van endometriale stimulatie tijdens inname van tibolone. Een placebo gecontroleerde studie gaat momenteel na of dit door tibolone komt of gewoon iets is wat tibolone niet voorkomt.
Postmenopauzale hormoonpreparaten en de borst Puur oestrogeen In het midden van de jaren ’60 werden de eerste rapporten gepubliceerd over het gebruik van oestrogenen en borstkanker nl. bij mannen die hoge dosis oestrogenen innamen voor prostaatkanker. Daarna groeide er tijdens het debat over het preventief gebruik van oestrogenen voor menopauzale klachten en endometriumkanker een controverse over het borstkankerrisico. Sedertdien werden alom progestagenen aan het oestrogeen geässocieerd. Gehysterectomiseerde vrouwen die een puur oestrogeen innemen hebben vermoedelijk ook een licht verhoogd risico op borstkanker hetgeen zeker niet mag worden overdreven gezien dit in absolute cijfers uitgedrukt minder dan 1/1000 is per jaar. Studies echter zijn niet consistent. Volgens de recente Amerikaanse WHI data, een gerandomiseerde en placebo gecontroleerde studie bij een grote groep gehysterectomiseerde vrouwen is er geen of zelfs een verlaagd risico op borstkanker bij de groep die geconjugeerde oestrogenen innam. Een andere studie, de ‘One million women studie’ (MWS) die observationeel en daarom minder betrouwbaar is maar een veel grotere groep van vrouwen beschouwt, wijst echter op een licht verhoogd riscio met een puur oestrogeen. De Amerikaanse en Engelse populatie zijn echter niet vergelijkbaar. De kans bestaat dat de Amerikaanse vrouwen frekwenter een ovariële ablatie ondergingen tijdens hun hysterectomie tov de Engelse. Het is ook duidelijk dat er driemaal meer obese vrouwen waren in de Amerikaanse studie dan in de Engelse en het is bekend dat een lage body mass index het risico op borstkanker door oestrogenen verhoogd. We kunnen dus stellen dat er mogelijks een licht verhoogd risico is op het ontstaan van borstkanker bij en subgroep van vrouwen die langdurig een oestrogeen innemen. Combinatie van oestro- en progestagenen Het postmenopauzaal toevoegen van een progestageen aan een oestrogeen verhoogt de kans op borstkanker wel. In absolute cijfers uitgedrukt is dit niet indrukwekkend voor het individu maar wel voor een grote gemeenschap die deze preparaten lange tijd innemen. Het normale borstepitheel en de borstkankercel reageren verschillend op progestagen. De proliferatieve index in normaal borstepitheel is gedurende de tweede helft van de menstruele cyclus wanneer er ook progestagenen worden geproduceerd hoger dan tijdens de oestrogene faze. Dit effect van het progestageen op de borst is dus niet antioestrogeen zoals in het endometrium. Het effect van een progestageen op een borstkankercel in weefselcultuur verschilt van progestageen tot progestageen, verchilt ook van continue of cyclische toediening, duur van toediening en dosis die wordt gegeven. Een farmacologische dosis van een progestageen is een efficiënte therapie bij de gemetastaseerde borstkanker deels omdat het tussenkomt in de postmenopauzale oestrogeenproduktie zoals de aromastase inhibitoren. In een lage dosis zoals we geven bij oestrogeen substitutie is het dus duidelijk dat het borstkankerriscio verhoogd. Het is recent gebleken dat het toedienen van een fysiologische dosis van een oestro-progestageen de verhouding tussen de twee receptoren voor het progestageen, PRA en PRB ernstig verstoort in het voordeel van PRB die nu net betrokken is met de actieve angiogenese in de borstkankercel. Of deze bevinding het verhoogde riscio op borstkanker verklaart is verre van duidelijk maar zou één van de vele verklaringen kunnen zijn. Voor velen was dit verband tot na de helft van de jaren ’80 niet bewezen en werkten progestagenen, alom gebruikt bij de behandeling van borst- en endometriumkanker, preventief tegen borstkanker. Het waren oa. Hunt en Vessey die in 1987 wezen op een
verhoogde kans op borstkanker bij een cohort van 4544 postmenopauzale vrouwen die ze prospectief opvolgden onder hormonale substitutie voor gemiddeld 5,5 jaar. Hetzelfde deden Bergkvist et al.in 1989 in een grote cohort studie met 253 borstkankers bij 23.244 perimenopauzale patiënten die zij prospectief opvolgden over een periode van 5.7 jaar. Er waren meer borstkankers in de cohort die oestrogenen en vooral deze die bovendien ook nog een progestageen innamen. Dit werd dan bevestigd in ’97 door de resultaten van de Nurses’ Health Study. Een vragenlijst werd door 121.700 verpleegsters die in 1976 tussen 30 en 55 jaar waren om de twee jaar ingevuld tot in 1992. Er waren in deze cohort 1935 vrouwen die een borstkanker ontwikkelden en 425 die ervan stierven. Er was voor elke leeftijdscatergorie en bij een langer gebruik een verband tussen het langdurig innemen van hormonale substitutie en ontwikkelen van borstkanker; 3/4de namen geconjugeerde oestrogenen en meer dan de helft medroxyprogesterone acetaat als progestageen voor endometriale bescherming. Na tien jaar gebruik was er een verhoogde kans om door borstkanker te sterven tov deze vrouwen die nooit hormonale substitutie innamen. Het aantal patiënten dat hiervoor in aanmerking kwam was wel beperkt maar het editoriaal schrijven besloot toen, 1997, dat het nut van substitutie op menopauzale klachten moet worden afgewogen tegen een verhoogde kans op en sterfte door borstkanker en dat het voordeel van de menopauze op verminderen van incidentie en sterfte door borstkanker teniet wordt gedaan door het langdurig gebruik van substitutie. Iets later in ’97 volgde de meta-analyse van de Oxford groep. Deze vergeleek het effect van hormonale substitutie bij 52.705 borstkankerpatiënten met 108.411 vrouwen zonder borstkanker. Het gebruik van hormonale substitutie verhoogt de kans op borstkanker volgens de duur van gebruik met meer kans bij vrouwen met een lage (<25 kg/m²) ‘body mass index’. Het risico is onafhankelijk van de familiale belasting. Het effect ebt weg na 5 jaar stopzetten van hormonale substitutie. In 2002 werd aangetoond dat bij 44187 deelneemsters aan de Nurses’ Health Study met 1722 gerapporteerde borstkankers er een cumulatieve interactie bestaat tussen hormonale substitutie en alcohol gebruik enerzijds en verhoogd borstkankerrisico anderzijds. Het langdurig gebruik (meer dan 5 jaar) van hormonale substitutie en alcohol verhogen beiden de kans op borstkanker met 30% maar indien vrouwen zowel substitutie als meer dan 2 eenheden alcohol gebruiken per dag verdubbelde (100%) de kans op borstkanker. In de zomer van 2002 werden we dan geconfronteerd met de resultaten van de WHI studie. Tien procent van de vrouwen in deze studie, die het effect van ‘een gezond leven’ nagaat op allerlei gezondheidsrisico’s, namen deel aan de gerandomiseerde trial waar de helft van de 16.608 vrouwen dagelijks een continu oestro-progestageen innamen ovv geconjugeerde oestrogenen 0.625 mg met 2.5 mg medroxyprogesterone acetaat; de andere helft kreeg een placebo. In feite was de studieopzet om na te gaan in welke mate een oestro-progestageen hartfalen bij postmenopauzale vrouwen kan voorkomen alsook wat de voor- en nadelen zijn op andere gezondheidsrisico’s. Na een gemiddelde opvolgingsperiode van 5.2 jaar waren er 42 meer borstkankers bij de 8100 vrouwen die het actieve preparaat innamen (166 bij de actieve groep en 124 bij de placebo groep; HR 1.26; 95% CI 1.00-1.59)). Deze bevindingen bevestigden de data van de vroegere studies over hormonale substitutie op de borst. Samen met een verhoogde kans op cardio-vasculaire morbiditeit waren de bevindingen thv de borst aanleiding om deze trial vroegtijdig te stoppen niettegenstaande een gunstig effect op fraktuurrisico en coloncarcinoma. Je moet ongeveer 237 vrouwen gedurende gemiddeld 5.2 jaar een oestro-progestageen geven om 1 extra borstkanker te vinden waar dit aantal 336 is om bij één vrouw minder kans op colonkanker te vinden. Er
was geen effect van het oestro-progestageen op mortaliteit door borstkanker of het voorkomen van ductaal carcinoma in situ. Er bleek een beschermend effect door langdurig gebruik van NSAID. Een met WHI gelijklopende studie in het Verenigd Koninkrijk, WISDOM, die de waarde van HRT naging op gezondheidsparameters werd omwille van de bevindingen in WHI vroegtijdig stopgezet. In 2003 verschenen dan de resultaten van de MWS. Bij 828.923 postmenopauzale vrouwen werd nagekeken op het ogenblik van screening voor borstkanker of het gebruik van om het even welke vorm van hormonale substitutie het risico op borstkanker doet stijgen. Er waren in deze populatie 7140 borstkankers tijdens de screening en na een gemiddelde opvolging van 2.6 jaar met 429 vrouwen die stierven door borstkanker tijdens een gemiddelde opvolging van 4,2 jaar. Het bleek dat ten opzichte van ‘nooit gebruiksters’ van hormonale substitutie deze die op het ogenblik van de screening wel een substitutie gebruikten meer kans hadden op borstkanker. Het risico was het grootst bij vrouwen die een oestro-progestageen innamen maar ook bij deze die tibolone of een puur oestrogeen gebruikten. Elke combinatie van oestroprogestageen die men heeft nagekeken verhoogde het risico of het nu sequentiëel of continu werd toegediend onafhankelijk ook van de duur en dosis. Het was voornamelijk bij vrouwen met een lage body mass index (< 25kg /m²). Er was ten opzichte van de globale populatie ook een verhoogde kans op sterven door borstkanker bij gebruiksters van substitutie, maar enkel beschouwd voor deze die borstkanker ontwikkelde was de sterfte niet verschillend tussen gebruiksters en nietgebruiksters. In December van 2003 werd dan een andere grote borstkankerscreeningsstudie gepubliceerd bij 374465 postmenopauzale Amerikaanse vrouwen tussen 50 en 79 jaar die een screeningsmammografie ondergingen. Ze berekenden het relatief risico op borstkanker (invasief of ductaal carcinoma-in-situ) en type borstkanker bij en binnen de 12 maanden na screening. Het bleek dat het risico op borstkanker enkel verhoogt na meer dan 5 jaar gebruik van een oestro-progestagenen en slechts minimaal bij gebruik van oestrogenen alleen. Type Therapie 5 jaar 10 jaar Oestrogeen therapie 1.5 5 Oestro-progestageen 6 19 Tabel 1. Aantal extra borstkankers per 1000 gebruiksters volgens MWS en MetaAnalyse voor oestrogeen substitutie en volgens MWS en WHI voor oestroprogestageen voor respectievelijk 5 en 10 jaar gebruik. Tibolone en andere vormen van hormoon substitutie Tibolone dat de synthese van lokale oestrogenen in de borst onderdrukt en apoptose induceert, ging in de MWS ook gepaard met een verhoogd risico op borstkanker van 1.45. Men heeft deze resultaten gestratifieerd voor vrouwen met een familiale belasting op borstkanker of die vroeger een andere vorm van substitutie innamen en ook dan bleek er voor tibolone nog steeds een verhoogd risico te bestaan. Het is niet bekend of een alternatieve toedieningswijze van het oestrogeen bv. in gel of patch of van het progestageen zoals met het progestageen geladen spiraaltje de kans op het verschijnen van een borstkanker anders beïnvloedt dan met de klassieke therapie; resultaten van dergelijke studies zijn niet gepubliceerd. Besluit:
Het effect van langdurig gebruik van oestrogenen en oestro-progestagenen op borstkanker is bewezen maar mag zeker niet worden overroepen. De beschikbare data moeten steeds in zijn context worden geplaatst en afgewogen tegen het bewezen nut van een substitutie bij vrouwen met menopauzale klachten waar dergelijke preparaten dikwijls de enige oplossing zijn voor ernstig storende klachten.
Referenties: Endometrium: Knauer E. Die ovarientransplantation. Experimentelle Studie Arch Gynaek 1900; 60: 322. Jensen E. V., Jacobson H. I. Basic guides to the mechanism of estrogen action. Recent Prog. Horm. Res 1962; 18: 318-414. Van Gorp T, Neven P. Endometrial safety of hormone replacement therapy: Review of literature. Maturitas 2002; 42: 93-104. Anderson GL, Judd HL, Kaunitz AM et al. Effects of estrogen plus progestin on gynecologic cancers and associated diagnostic procedures: the Women's Health Initiative randomized trial. JAMA 2003; 290: 1739-48 Borst: Casagrande J, Gerkins V, Henderson BE, Mack T, Pike MC. Exogenous estrogens and breast cancer in women with natural menopause. J Natl Cancer Inst 1976;56: 83941. Bergkvist L, Adami HO, Persson I, Hoover R, Schairer C. The risk of breast cancer after estrogen and estrogen-progestin replacement. N Engl J Med 1989; 321: 293-7. Grodstein F, Stampfer MJ, Colditz GA et al.Postmenopausal hormone therapy and mortality. N Engl J Med 1997; 336: 1769-75. Collaborative Group on Hormonal Factors in Breast Cancer, Breast cancer and hormone replacement therapy: collaborative reanalysis of data from 51 epidemiological studies of 52705 women with breast cancer and 108411 women without breast cancer. Lancet 1997; 350: 1047–1059. Anderson GL, Limacher M, Assaf AR et al. Effects of conjugated equine estrogen in postmenopausal women with hysterectomy: the Women's Health Initiative randomized controlled trial. JAMA 2004; 291: 1701-12. Chen WY, Colditz GA, Rosner B et al. Use of postmenopausal hormones, alcohol, and risk for invasive breast cancer. Ann Intern Med 2002; 137: 798-804. Beral V. Million Women Study Collaborators. Breast cancer and hormonereplacement therapy in the Million Women Study. Lancet 2003; 362: 419-27. Kerlikowske K, Miglioretti DL, Ballard-Barbash R et al. Prognostic characteristics of breast cancer among postmenopausal hormone users in a screened population. J Clin Oncol 2003; 21: 4314-21. Chlebowski RT, Hendrix SL, Langer RD et al. WHI Investigators. Influence of estrogen plus progestin on breast cancer and mammography in healthy postmenopausal women: the Women's Health Initiative Randomized Trial. JAMA 2003; 289: 3243-53. Wu J, Richer J, Horwitz KB, Hyder SM. Progestin-dependent induction of vascular endothelial growth factor in human breast cancer cells: preferential regulation by progesterone receptor B. Cancer Res 2004; 64: 2238-44.
