Originele artikelen
Verhoogde sympathische activiteit bij groeivertraagde pasgeboren kinderen als voorbode van hypertensie op volwassen leeftijd? P. Andriessen, kinderarts-neonatoloog, namens de onderzoeksgroep TOP1
Inleiding Uit epidemiologisch onderzoek blijkt dat mensen die geboren worden met een laag geboortegewicht een grotere kans hebben op het ontwikkelen van hypertensie, diabetes mellitus en vetstofwisselingsziekte op volwassen leeftijd1,2. Ook op de kinderleeftijd is er al een duidelijke associatie tussen laag geboortegewicht en bloeddruk 3. Naarmate het geboortegewicht lager is, is de bloeddruk hoger bij kinderen en volwassenen. Dit is gebleken uit talloze epidemiologische studies door verschillende onderzoekers en bij verschillende rassen en recent samengevat in twee meta-analyses4,5. De hypothese van foetale programmering probeert een verklaring te vinden voor dit fenomeen6. Foetale programmering gaat uit van de hypothese dat foetale groeivertraging in staat is bepaalde orgaan- en regelsystemen te (re)programmeren en uiteindelijk op volwassen leeftijd leidt tot een fenotype van metabole ontregeling (b.v. hypertensie, diabetes mellitus, hypertriglyceridemie)6. De laatste jaren wordt uitgebreid onderzoek verricht bij dier en mens naar de etiologie. Als mogelijke oorzaken van (re)programmering worden genoemd veranderingen in het foetomaternale glucocorticoïd systeem7, verlies van vaatelasticiteit8, verandering in renale functie9 of endotheliale dysfunctie10. Tevens zijn er aanwijzingen dat foetale groeivertraging kan leiden tot sympathische hyperinnervatie van perifere zenuwvezels en zo een verstoring veroorzaakt in de balans tussen het (ortho)sympathische en parasympathische zenuwstelsel11. Verstoring van deze sympathico-vagale balans, door verhoogde sympathische activiteit, leidt tot een verhoogde vaattonus. Dit zou een mogelijk mechanisme kunnen zijn dat op termijn hypertensie tot gevolg heeft12. Figuur 1 illustreert de veronderstelde relatie tussen groeivertraging, balansverstoring in autonome regulatie en hypertensie. * Het perinatologisch onderzoek in Máxima Medisch Centrum wordt vorm gegeven door de onderzoeksgroep Technologisch Onderzoek Perinatologie (TOP) onder voorzitterschap van prof. dr. S.G. Oei, gynaecoloog. De onderzoeksgroep bestaat uit medisch specialisten van de divisie vrouw-moeder-kind (P. Andriessen, prof. dr. S. Bambang Oetomo, E.D.M. ten Broeke), klinisch fysici (i.o) en ingenieurs van Máxima Medisch Centrum (ir. C. Peters, ir. B. Vermeulen, prof. dr. ir. P.F.F. Wijn), en ingenieurs (dr. ir. N.A.M. de Beer) en studenten van de Technische Universiteit Eindhoven (faculteiten technische natuurkunde, elektrotechniek en biomedische technologie). Medisch Journaal, jaargang 32, no. 4
De regulatie van het cardiovasculaire systeem komt voor een zeer groot deel tot stand door het samenspel tussen sympathische en parasympathische activiteit. De sympathico-vagale balans is zeer dynamisch en zorgt voor fluctuaties van het hartritme en bloeddruk. Het samenspel tussen hartfrequentie en bloeddruk wordt geregeld door de baroreceptor reflex. Fourier analyse of spectraalanalyse is een techniek die een (fysiologisch) signaal kan ontleden in verschillende sinusfuncties. Spectraalanalyse toont hiermee de relatieve bijdrage van verschillende fluctuaties als functie van de frequentie. De fluctuaties kunnen worden toegeschreven aan een aantal basale fysiologische regelmechanismen13. Laagfrequente (LF) oscillaties (rondom 0,1 Hz, overeenkomend met ongeveer 6 fluctuaties per minuut) hangen sterk samen met de baroreceptor reflex en hoogfrequente (HF) oscillaties (0,4-1,5 Hz, overeenkomend met ongeveer 25-90 fluctuaties per minuut) zijn geassocieerd met de ademhalingsfrequentie van de pasgeborene14. LF variabiliteit staat onder invloed van zowel de sympathische als de parasympathische activiteit. HF variabiliteit wordt gemoduleerd door de parasympaticus13. De verhouding tussen LF en HF variabiliteit (de zogenoemde LF/HF ratio van de spectrale energie verdeling, zie methode) wordt als een bruikbare maat gezien voor de sympathico-vagale balans15,16. De LF/HF ratio en de baroreceptor reflex geven beide informatie over de regulatie van het autonome zenuwstelsel. Opvallend is de overeenkomst van enkele parameters van de variabiliteit van hartritme (hogere hartfrequentie; afname in variabiliteit) tussen groeivertraagde pasgeborenen en volwassen mensen met hypertensie17-21.
Figuur 1 Illustratie van de veronderstelde relatie tussen groeivertraging, verhoogde sympathische activiteit en hypertensie.
149
Tabel 1. Enkele kenmerken van de groeivertraagde groep kinderen en controles. groeivertraging (n=10) zwangerschapsduur (wk) geboortegewicht (gr) antenataal steroïden antenataal tocolytica sectio caesarea 5 min Apgar-score navelstreng pH levensdag van meting coffeïne pCO2 (mmHg) FiO2 hematocriet
30,4 ± 1,7 925 ± 240 8 2 8 8 7,17 ± 0,11 3,5 ± 1,6 4 38 ± 7 21 ± 0 0,48 ± 0,06
controles (n=10) 30,4 ± 2,1 1520 ± 420 (p<0,05) 5 4 5 7 7,29 ± 0,10 3,8 ± 1,8 5 49 ± 6 (p<0,05) 22 ± 2 0,44 ± 0,04
Op 1 oktober 2001 is op de afdeling kindergeneeskunde van het Máxima Medisch Centrum het BIRTH (birth-weight-in-relation-to-hypertension) onderzoek van start gegaan. Hierbij wordt de functie van het autonome cardiovasculaire regulatie systeem bestudeerd in relatie tot groeivertraging bij pasgeborenen en kinderen. De hypothese die we in eerste instantie willen toetsen is of intra-uteriene groeivertraging leidt tot een toegenomen sympathicus activiteit in de eerste levensdagen na de geboorte. Om hiervan een idee te krijgen is bij een beperkte groep van stabiele preterm geboren pasgeborenen een analyse verricht naar de sympathico-vagale balans bij groeivertraagde kinderen en controles. Hiervan wordt in dit artikel verslag gedaan. Methoden
tevens een regulair adempatroon liet zien zonder duidelijke motorisch activiteit en gesloten ogen23. Gedurende 1-2 uren werden hartslag en adembeweging in buikligging gemeten. Data analyse werd verricht op geselecteerde segmenten van 3 minuten waarbij het kind zich in een rustig slaapstadium bevond. Omdat preterm geboren kinderen een onrijp adempatroon hebben werd gekozen voor perioden van 3 minuten, als een compromis tussen vereist signaal stationariteit en risico op verstoring van het slaapstadium. De sample frequentie van de hartslag bedroeg 400 Hz. De R-toppen werden d.m.v. een software programma gedetecteerd hetgeen resulteerde in een wiskundige rij van R-R interval tijden. Door middel van re-sampling van het signaal werd een rij gecreëerd met (equidistante) R-R interval tijden. Deze procedure was noodzakelijk voor de verdere Fourier analyse. Wat betreft details van deze techniek wordt verwezen naar een eerdere publicatie24. Data analyse (spectraal analyse) Fourier- of spectraalanalyse van een signaal (hartslag of bloeddruk) toont de amplitude van fluctuaties van dat signaal als functie van frequentie. Een voorbeeld van fluctuaties in hartslag wordt getoond in figuur 2. In het ruwe signaal zijn twee frequentiecomponenten herkenbaar. Enerzijds is de snelle, met de ademhaling geassocieerde, frequentiecomponent zichtbaar, en anderzijds is een langzamere frequentiecomponent zichtbaar. In figuur 3 wordt de vertaling door middel van een Fourieranalyse weergegeven, waarbij de relatieve bijdrage van fluctuaties wordt getoond als functie van frequentie. Hierbij zijn twee pieken zichtbaar (rond 0,1 Hz en 0,8 Hz), die overeenkomen met de visuele indruk van het ruwe signaal. We waren vooral geïnteresseerd in het frequentiegebied tussen 0,04 en 1,5 Hz. De laagfrequente band,
Studiegroep De groeivertraagde groep bestond uit 10 preterm geboren kinderen met een geboortegewicht kleiner dan de 10e percentiel van de zwangerschapsduur. De controle groep bestond uit 10 preterm geboren kinderen met een vergelijkbare zwangerschapsduur en een normaal geboortegewicht (gewicht tussen p25 en p75 naar zwangerschapsduur). Geïncludeerd werden kinderen in de eerste levensweek die, na een intensive care periode, in een stabiele cardiorespiratoire fase verkeerden. Medicamenteuze therapie bestond uit antibiotica en - in verband met een onrijp adempatroon - coffeïne. Geëxcludeerd werden kinderen met ernstige hypoxisch-ischemische schade met multi-orgaan falen na perinatale asfyxie, intraventriculaire hersenbloeding graad III en hoger (indeling volgens Papile)22, neonatale convulsies en aangeboren afwijkingen of syndromen. Details van de groepen zijn vermeld in tabel 1. Data acquisitie Een bipolaire afleiding van het (oppervlakte) elektrocardiogram werd gebruikt om de slag-op-slag R-R variabiliteit te bepalen. De metingen werden verricht door middel van een standaard bewakingsmonitor (Hewlett Packard, type Merlin) in de eerste levensweek tijdens rustige slaap. Rustige slaap werd klinisch gedefinieerd volgens Prechtl, waarbij het kind 150
Figuur 2. Voorbeeld van slag-op-slag hartslag variabiliteit bij een preterm geboren kind met een zwangerschapsduur van 30 weken. De slag-op-slag variabiliteit in R-R interval (milliseconden) is uitgedrukt als functie van het aantal opeenvolgende intervallen. In dit voorbeeld komen 250 intervallen overeen met 100 seconden. De grijze lijn toont de slag-op-slag snellere variatie component, ongeveer 80 fluctuaties in 100 seconden, overeenkomend met een frequentie van 0,8 Hz. De zwarte lijn toont de meer tragere fluctuaties in de tijd, 8 tot 9 fluctuaties in 100 seconden, overeenkomend met een frequentie van ongeveer 0,1 Hz. Medisch Journaal, jaargang 32, no. 4
Figuur 3. Voorbeeld van spectraalanalyse van hetzelfde kind als geïllustreerd in figuur 2. Op de y-as is de relatieve bijdrage van fluctuaties, uitgedrukt als spectrale energie (milliseconden2) uitgezet tegen de frequentie (Hz) op de x-as. Wat direct opvalt zijn twee pieken in spectrale energie, overeenkomend met de snellere en langzamere frequentie componenten uit figuur 2. De laag frequente (LF) piek, rond 0,1 Hz, is geassocieerd met de baroreflex. De hoog frequente (HF) piek, rond 0,8 Hz, is geassocieerd met de ademhalingsactiviteit. De oppervlakte onder de spectrale energiecurve werd beschouwd als maat voor de hoeveelheid spectrale energie inhoud van de betreffende LF (0,04 – 0,15 Hz) en HF band (0,4 en 1,5 Hz).
geassocieerd met de baroreceptor reflex, werd gedefinieerd tussen 0,04 en 0,15 Hz. De hoogfrequente band, geassocieerd met ademhaling, werd gedefinieerd tussen 0,4 en 1,5 Hz. De oppervlakte onder de spectrale energiecurve werd beschouwd als maat voor de hoeveelheid spectrale energie inhoud van de betreffende LF en HF band. Spectrale energie van het R-R interval signaal werd uitgedrukt in milliseconde2 (ms2). Daarnaast werden de LF en HF energie uitgedrukt als percentage van de totale energie inhoud. Met andere woorden, de LF en HF energie werd genormeerd uitgedrukt (LF/totale energie inhoud x 100%). De LF/HF ratio -als maat voor de sympathicovagale balans- werd berekend als de verhouding tussen de spectrale energie van LF en HF band en is zonder eenheid. De spectrale parameters zijn aangegeven in figuur 3. Statistiek De spectrale parameters tussen beide onderzoeksgroepen werden vergeleken met behulp van de gepaarde Student t-toets. Categorale resultaten werden getoetst door middel van een Fisher exact toets. Een p-waarde < 0,05 werd beschouwd als significante bevinding. Resultaten Het gemiddelde R-R interval bedroeg bij de groeivertraagde groep kinderen 396 + 3 ms en bij de controles 428 + 3 ms (P waarde < 0,05). De gemiddelde systolische bloeddruk bedroeg bij de groeivertraagde kinderen 57 + 2 mmHg en bij de controles 54 + 3 mmHg (verschil niet significant). De parameters van de spectraal analyse in hartritmevariabiliteit staan vermeld in tabel 2. Discussie De vraagstelling van deze studie was of er door middel van spectraalanalyse in de hartritmevariabiliteit aanwijzingen waren te vinden van verhoogde sympathicusactiviteit bij groeivertraagde pasgeborenen. Medisch Journaal, jaargang 32, no. 4
Allereerst werd er een hogere hartfrequentie bij de groeivertraagde pasgeborenen geconstateerd. In de tweede plaats was de genormeerde LF variabiliteit, als maat voor de baroreflex activiteit, significant hoger bij de groeivertraagde pasgeborenen. Een hogere hartfrequentie en toename in LF variabiliteit kan een weerspiegeling zijn van toename van de sympathische activiteit bij groeivertraagde pasgeborenen. De LF/HF ratio, als maat voor de sympathico-vagale balans, was weliswaar wat groter bij de groep groeivertraagde pasgeborenen, maar verschilde niet significant van de controles. De eerste indruk is dat de resultaten van hartritmevariabiliteit de gedachte van sympathische overactiviteit bij groeivertraagde pasgeborenen kunnen ondersteunen. Hoewel de LF/HF ratio door velen als maat wordt gezien voor sympato-vagale balans moeten we voorzichtig zijn met definitieve conclusies. Medicamenteuze interventiestudies met atropine (postganglionaire muscarine receptor blokkeerder) en propranolol (bètablokkeerder) verminderen in beide gevallen de laag frequente fluctuaties16. Zowel het sympathische als vagale systeem beïnvloeden kennelijk de laag frequente fluctuaties. In de tweede plaats moeten we ons realiseren dat de analyse van hartritmevariabiliteit bij een individu wordt teruggebracht tot een periode van slechts drie minuten. De aanname hierbij is dat (geselecteerde) perioden tijdens rustige slaap vergelijkbaar zijn18. In de derde plaats waren de groepen niet geheel vergelijkbaar wat betreft de klinische condities. De verhoogde CO2-retentie bij de controles zou kunnen wijzen op minder snel (respiratoir) herstel na de acute intensive care fase. Daar ademhalingsfrequentie hartritmevariabiliteit beïnvloedt kunnen de gevonden spectrale verschillen mogelijk hiervan een gevolg zijn25. Tenslotte kan bij preterm geboren kinderen postnatale rijping plaatsvinden van het (para)sympathische deel van het autonome zenuwstelsel26. Er zijn in de literatuur verschillende argumenten voorhanden ten aanzien van de hypothese dat foetale programmering leidt tot verandering van de sympathische activiteit en hypertensie. Dierexperimenten ondersteunen duidelijk de hypothese van foetale programmering. Zowel in het ratten- als in het varkensmodel treedt hypertensie op bij het nageslacht wanneer het zwangere moederdier een stikstof beperking opgelegd kreeg27,28. In een dierexperiment met kippenembryo’s stimuleerde chronische hypoxie, als model voor groeivertraging, de periarteriële ontwikkeling van sympathische zenuwvezels11. In een ander dierexperiment leidde chronische ondervoeding tot (mal)adaptatie in het neuro-endocriene systeem29. Tabel 2. Resultaten van de spectrale analyse parameters.
R-R interval (ms) Totale energie (ms2) LF band (ms2) HF band (ms2) Genormeerde LF (%) Genormeerde HF (%) LF/HF ratio
groeivertraging (n=10)
controles (n=10)
396 ± 3 73 ± 68 61 ± 16 6±1 78 ± 3 14 ± 2 9,2 ± 2,3
428 ± 3 118 ± 104 68 ± 28 11 ± 2 68 ± 4 20 ± 3 7,1 ± 2,1
P<0,05
P<0,05
151
Deze experimenten laten voor het eerst een duidelijke causale relatie zien tussen groeivertraging en sympathische modulatie. In een studie bij 449 mannen en vrouwen werden polsfrequentie en bloeddruk op volwassen leeftijd (leeftijd 46 - 54 jaar) gemeten en vergeleken met gedetailleerde geboortegegevens12. Hieruit bleek dat een lager geboortegewicht gecorreleerd was met een hogere polsfrequentie en bloeddruk op volwassen leeftijd. De associatie was onafhankelijk van de huidige lichaamssamenstelling (body mass index) of mogelijk verstorende factoren van levenswijze (rookgedrag, alcoholgebruik, sociale klasse). Hoewel polsfrequentie een ruwe maat is voor sympathische activiteit, zou deze bevinding de gedachte van effect van foetale groeivertraging op autonome (dys)regulatie kunnen ondersteunen. Ook bij volwassenen met hypertensie blijken er aanwijzingen te zijn voor verhoogde sympathische activiteit19-21. Een studie bij volwassenen met milde essentiële hypertensie en gezonde controles laat verminderde (hartritme) variabiliteit zien met verhoogd aandeel van de LF- en een verlaagd aandeel van de HF-variabiliteit, en een verhoogde LF/HF ratio bij de groep met essentiële hypertensie30. De overeenkomst met onze resultaten is zeer opvallend. Weliswaar constateerden wij geen significante veranderingen in totale variabiliteit, HF-aandeel of LF/HF ratio, maar de tendens is duidelijk en komt sterk overeen met volwassenen met hypertensie. Eerder onderzoek bij voldragen groeivertraagde pasgeborenen liet hetzelfde patroon zien18. Concluderend zijn de eerste resultaten bemoedigend. Het betreft echter een interim-analyse, waarin werd gekeken naar de toepasbaarheid van spectrale analysetechnieken als maat voor de functie van het autonome zenuwstelsel. Op basis van de waargenomen variabiliteit en het (te verwachten) verschil dient de groepsgrootte uitgebreid te worden naar 30-40 pasgeborenen per groep voor definitieve statistische analyse. Ondersteund door de uitkomsten van diverse dierexperimenten hopen we dan aan te tonen dat foetale groeivertraging leidt tot sympathische hyperactiviteit bij de mens. Acknowledgement In de afgelopen tien jaar is vormgegeven aan een unieke infrastructuur van data acquisitie. Als enige neonatale intensive care-unit in Nederland beschikt het Máxima Medisch Centrum over een lokaal computer netwerk waarin aan elk intensive care bed 24 uur per dag alle beschikbare signalen (hartslag, invasieve bloeddrukmeting, thoraximpedantie, saturatie, beademingsparameters etc.) bij de patiënt kunnen worden gemeten. Zonder de visie van André Koolen, kinderarts-neonatoloog en de samenwerking met Pieter Wijn, klinisch fysicus en vele studenten van de Technische Universiteit Eindhoven zou het huidige perinatologisch technologisch onderzoek niet mogelijk zijn geworden. Inmiddels is het ook mogelijk door middel van een mobiel acquisitiesysteem metingen te verrichten op de polikliniek, kinderafdeling, kraamafdeling en de obstetrische high care-unit. Het perinatologisch onderzoek wordt thans lokaal vorm gegeven door de onderzoeksgroep Technologisch 152
Onderzoek Perinatologie (TOP) bestaande uit verschillende medisch specialisten, (klinisch) fysici en medewerkers van medische techniek, en fysici en studenten van de Technische Universiteit Eindhoven. Daarnaast wordt het BIRTH project ondersteund door de afdeling neonatologie van het Academisch Ziekenhuis Maastricht (hoofd prof. dr. C. Blanco, kinderarts-neonatoloog). Literatuur 1. 2. 3. 4. 5.
6. 7. 8. 9. 10. 11.
12.
13.
14. 15.
16. 17. 18.
19.
20.
21.
Barker DJP, Winter PD, Osmond C, Margetts B, Simmonds SJ. Weight in infancy and death from ischaemic heart disease. Lancet 1989; ii: 577-580. Barker DJP, Gluckman PD, Godfrey KM, Harding JE, Owens JA, Robinson JS. Fetal nutrition and cardiovascular disease in adult life. Lancet 1993; vol 341: 938-941. Law CM, Barker DJP, Bull AR, Osmond C. Maternal and fetal influences on blood pressure. Arch Dis Child 1991; 66:1291-1295. Law CM, Shiell AW. Is blood pressure inversely related to birth weight? The strength of evidence from a systematic review of the literature. J Hypertens 1996; 14: 935-941. Huxley RR, Shiell AW, Law CM. The role of size at birth and postnatal catch-up growth in determining systolic blood pressure: a systematic review of the literature. J Hypertens 2000; 18: 815831. Barker DJP. Fetal origins of coronary heart disease. Br Med J 1995; 311: 171-174. Benediktsson R, Lindsay RS, Noble J, Seckl JR, Edwards CRC. Glucocorticoid exposure in utero: new model for adult hypertension Lancet 1993; 341: 339-341. Martyn CN, Barker DJP, Jespersen S, Greenwald S, Osmond C, Berry C. Growth in utero, adult pressure, and arterial compliance. Br Heart J 1995; 73: 116-121. Hinchcliffe SA, Lynch MR, Sargent PH, Howard CV, van Velzen D. The effect of intrauterine growth retardation on the development of renal nephrons. Br J Obst Gynae 1992; 99: 296-301. Martin H, Gazelius B, Norman M. Impaired Acetylcholineinduced vascular relaxation in low birth weight infants: implications for adult hypertension? Pediatr Res 2000; 47: 457-462. Ruijtenbeek K, le Noble FAC, Janssen GMJ, Kessels CGA, Fazzi GE, Blanco CE, de Mey JGR. Chronic hypoxia stimulates periarterial sympathetic nerve development in the chick embryo. Circulation 2000; 102: 2892-2897. Phillips DIW, Barker DJP. Association between low birth weight and high resting pulse in adult life: is the sympathetic nervous system involved in programming the insulin resistance syndrome? Diabet Med 1997; 14: 673-677. Akselrod S, Gordon D, Ubel FA, Shannon DC, Barger AC, Cohen RJ. Power spectrum analysis of heart rate fluctuation: a quantitative probe of beat to beat cardiovascular control. Science 1981; 213: 220-222. Rosenstock EG, Cassuto Y, Zmora E. Heart rate variability in the neonate and infant: analytical methods, physiological and clinical observations. Acta Paediatr 1999; 88: 477-482. Task Force of the European Society of Cardiology and the North American Society of Pacing and Electrophysiology. Heart rate variability. Standards of measurement, physiological interpretation and clinical use. Circulation 1996; 93: 1043-1065. Presciuttini B, Duprez D, De Buyzere M, Clement DL. How to study sympatho-vagal balance in arterial hypertension and the effect of antihypertensive drugs? Acta Cardiol 1998; 53: 143-152. Cabal LA, Larrazabal C, Siassi B. Hemodynamic variables in infants weighing less than 1000 grams. Clinics in Perinatol 1986; 13: 327-338. Spassov L, Curzi-Dascalova L, Clairambault J, Kauffmann F, Eiselt M, Médigue, Peirano P. Heart rate and heart rate variability during sleep in small-for-gestational age newborns. Pediatr Res 1994; 35: 500-505. Guzzetti S, Piccaluga E, Casati R, Cerutti S, Lombardi F, Pagani M, Malliani A. Sympathetic predominance in essential hypertension: a study employing spectral analysis of heart rate variability. J Hypertens 1988; 6: 711-717. Liao D, Cai J, Barnes RW, Tyroler HA, Rautaharju P, Holme I, Heiss G. Association of cardiac autonomic function and the development of hypertension. The ARIC Study. Am J Hypertens 1996; 9: 1147-1156. Huikuri HV, Ylitalo A, Pikkujämsä SM, Ikäheimo MJ, Airaksinen KEJ, Rantala AO, Lilja M, Kesäniemi YA. Heart rate variability in systemic hypertension. Am J Cardiol 1996; 77: 1073-1077. Medisch Journaal, jaargang 32, no. 4
22. Papile LA, Burstein J, Burstein R, Koffler H. Incidence and evolution of subependymal and intraventricular hemorrhage: a study of infants with birth weights less than 1,500 gm. J Pediatr. 1978; 92: 529-534. 23. Prechtl HFR. The behavioral states of the newborn infant. A review. Brain Res 1974; 76: 185-212. 24. Andriessen P, Koolen AMP, Berendsen RCM, Wijn PFF, ten Broeke EDM, Oei SG, Blanco CE. Cardiovascular fluctuations and transfer function analysis in stable preterm infants. Pediatr Res 2003; 53: 89-97. 25. van Ravenswaaij -Arts CMA, Hopman JCW, Kolleé LAA, van Amen JPL, Stoelinga GBA, van Geijn HP. The influence of respiratory distress syndrome on heart rate variability in very preterm infants. Early Hum Dev 1991; 27: 207-221. 26. Chatow U, Davidson S, Reichman BL, Akselrod S. Development and maturation of the autonomic nervous system in premature and full-term infants using spectral analysis of heart rate fluctuations. Pediatr Res 1995; 37: 294-302.
Medisch Journaal, jaargang 32, no. 4
27. Langley SC, Jackson AA. Increased systolic blood pressure in adult rats induced by fetal exposure to maternal low protein diets. Clinical Science 1994; 86: 217-222. 28. Persson E, Jansson T. Low birth weight is associated with elevated adult blood pressure in the chronically catheterized guinea-pig. Acta Physiol Scand 1992; 145: 195-196. 29. Hoet JJ, Hanson MA 1999 Intrauterine nutrition: its importance during critical periods for cardiovascular and endocrine development. J Physiol 1999; 514: 617-627. 30. Kosch M, Hausberg M, Barenbrock M, Kisters K, Rahn KH. Studies on cardiac sympathovagal balance and large artery distensibility in patients with untreated essential hypertension. J Human Hypertens 1999; 13: 315-319.
153
