De verhoogde incidentie van pleuraempyeem bij kinderen, een pneumococcenvaccin gerelateerd fenomeen?

Academiejaar 2011 - 2012

De verhoogde incidentie van pleuraempyeem bij kinderen, een pneumococcenvaccin gerelateerd fenomeen?

Julie OSSIEUR Promotor: Prof. Dr. F. De Baets

Scriptie voorgedragen in de 2de Master in het kader van de opleiding

MASTER IN DE GENEESKUNDE

Academiejaar 2011 - 2012

De verhoogde incidentie van pleuraempyeem bij kinderen, een pneumococcenvaccin gerelateerd fenomeen?

Julie OSSIEUR Promotor: Prof. Dr. F. De Baets

Scriptie voorgedragen in de 2de Master in het kader van de opleiding

MASTER IN DE GENEESKUNDE

“De auteur(s) en de promotor geven de toelating deze scriptie voor consultatie beschikbaar te stellen en delen ervan te kopiëren voor persoonlijk gebruik. Elk ander gebruik valt onder de beperkingen van het auteursrecht, in het bijzonder met betrekking tot de verplichting uitdrukkelijk de bron te vermelden bij het aanhalen van resultaten uit deze scriptie.”

Datum: 03/05/2012

Julie Ossieur

Prof. Dr. Frans De Baets

Voorwoord

Deze masterproef had niet verwezenlijkt kunnen worden zonder de hulp van een aantal mensen. Hierbij wil ik jullie, één voor één, allemaal bedanken!

Prof. Dr. F. De Baets, voor de verhelderende adviezen en nauwgezette verbetering van mijn masterproef. Dank om mij de vrijheid te gunnen om dit op mijn manier aan te pakken. Ik kon bij U terecht met al mijn vragen en twijfels en U hielp me in de juiste richting wanneer ik het spoor even kwijt was. Ik vond het een heel fijne samenwerking waarbij ik enorm veel heb bijgeleerd. Dank voor alle hulp.

Mijn ouders, en in het bijzonder mijn mama, Martine De Wit, om in mij te geloven en mij te steunen doorheen deze 2 laatste jaren. Dank voor de talrijke inzichten en uitleg over hoe het er soms in de praktijk aan toe gaat. Dank om mijn masterproef na te lezen en te corrigeren waar nodig. Jullie gaven me telkens opnieuw de motivatie om door te gaan.

Thomas, voor de emotionele steun. Je had het volste vertrouwen in mij en spoorde me steeds weer aan om het beste in mij naar boven te halen. Dank voor de technische hulp, waarin ik af en toe tekort schoot.

Inhoudstafel 1.   ABSTRACT.................................................................................................................................................1   2.   INLEIDING .................................................................................................................................................3   3.   METHODOLOGIE.....................................................................................................................................4   4.   RESULTATEN ...........................................................................................................................................5   A.   PNEUMONIE .................................................................................................................................................................5   Epidemiologie....................................................................................................................................................................5   Fysiopathologie ................................................................................................................................................................5   Symptomatologie.............................................................................................................................................................6   Diagnose ..............................................................................................................................................................................6   Etiologie...............................................................................................................................................................................7   Evaluatie  van  de  ernst ................................................................................................................................................ 11   Behandeling .................................................................................................................................................................... 11   Verschil  tussen  ontwikkelingslanden  en  geïndustrialiseerde  landen .................................................... 17   Resistentiepatronen..................................................................................................................................................... 19   Complicaties.................................................................................................................................................................... 21   B.  

EMPYEEM .................................................................................................................................................................. 23   Epidemiologie................................................................................................................................................................. 23   Pathofysiologie .............................................................................................................................................................. 24   Verwekkers ...................................................................................................................................................................... 26   Diagnose ........................................................................................................................................................................... 27   Behandeling .................................................................................................................................................................... 29  

C.  

HEPTAVALENT  PNEUMOCOCCENVACCIN ............................................................................................................. 31  

5.   DISCUSSIE .............................................................................................................................................. 37   6.   CONCLUSIE............................................................................................................................................. 40   7.   REFERENTIES........................................................................................................................................ 42   8.   BIJLAGEN....................................................................................................................................................I   A.   BIJLAGE  1:  TOESTEMMING  VOOR  TABEL  VAN  BTS ............................................................................................... I   B.   BIJLAGE  2:  TOESTEMMING  VOOR  FLOWCHART  VAN  ANTIBIOTICA  GEBRUIK  BIJ  CAP................................... II  

1. Abstract Inleiding. Community-acquired pneumonia (CAP) is een aandoening die al veel slachtoffers heeft gemaakt. Vooral in ontwikkelingslanden sterven er nog elk jaar te veel kinderen aan de gevolgen van deze ziekte. Complicaties zoals empyeem komen steeds meer voor ondanks de introductie van het heptavalent geconjugeerd pneumococcenvaccin (PCV-7). In deze literatuurstudie tracht men de relatie tussen de stijgende incidentie van empyeem en het pneumococcenvaccin na te gaan. Methodiek. Zowel op PubMed als op ISI Web of Knowledge werd gezocht naar artikels die meer informatie gaven over enerzijds pneumonie bij kinderen en de complicaties, anderzijds over pleuraempyeem als specifieke complicatie van CAP om ten slotte te eindigen met artikels over het pneumococcenvaccin. Resultaten. Over het algemeen ziet men een stijgende trend in de incidentie van empyeem als gevolg van de introductie van het pneumococcenvaccin. Het aantal IPDgevallen is wel geleidelijk aan gedaald, waarbij men vooral een vermindering van pneumococcen pneumonie opmerkt. Dit is met grote waarschijnlijkheid het gevolg van een daling van de serotypes die in het vaccin zitten. Ongelukkigerwijs heeft dit verschijnsel zich samen met een stijging van andere serotypes voorgedaan, met als resultaat een stijging van de lokale complicaties van een pneumococcen pneumonie. De serotypes die momenteel het meest met empyeem in associatie gebracht worden, zijn serotype 1, 3 en 19A. Men heeft nieuwe vaccins ontwikkeld, met als laatste nieuwkomer het 13-valent vaccin waarin naast de PCV-7 serotypes, nu ook immuniteit kan opgebouwd worden tegen andere frequente pneumococcen serotypes, in het bijzonder type 1, 3 en 19A. Conclusie. Men ziet een duidelijk stijging van pleuraempyeem sinds de invoering van het heptavalent geconjugeerd pneumococcenvaccin. De precieze mechanismen hieromtrent zijn nog niet volledig opgeklaard, maar verschillende studies hebben ervoor gezorgd dat er al enkele hypothesen, zoals het vervangingsfenomeen, konden geformuleerd worden. Verder onderzoek zal echter moeten uitwijzen of deze postulaten kunnen bevestigd en bewezen worden. Ondertussen heeft men ook vooruitgang geboekt op het vlak van nieuwe vaccinaties, waarbij het 13-valent vaccin momenteel net op de markt is gebracht. Om de effecten van dit vaccin te kunnen achterhalen, is continue

1

follow-up nodig, net zoals onderzoek naar de epidemiologie van CAP en pleuraempyeem.

2

2. Inleiding Community-acquired pneumonia (CAP) is een pneumonie die ontstaat buiten het ziekenhuis. (1) Het is een zeer frequent voorkomende ziekte, die veel slachtoffers maakt, zowel onder volwassenen als bij kinderen. Per jaar sterven zo’n 11 volwassenen op 1000 en 40 per 1000 kinderen. (2) Nochtans is er de laatste jaren een grote beschikbaarheid van nieuwe en krachtiger antibiotica en werden er vaccins ontwikkeld om de ziekte te voorkomen. CAP is één van de belangrijkste doodsoorzaken bij kinderen, voornamelijk in ontwikkelingslanden, waar pneumonie voor ongeveer 2 miljoen doden per jaar verantwoordelijk is, wat neerkomt op ongeveer 1 op de 5 sterftegevallen bij kinderen onder de 5 jaar. (3, 4) Bijna een eeuw geleden riep Sir William Osler Streptococcus Pneumoniae (of gewoonweg de pneumococcus) uit tot “The captain of all the men of death”. Dit statement is vandaag de dag nog altijd geldig. (5) Pneumonie kan veroorzaakt worden door virussen, bacteriën en fungi, maar Streptococcus Pneumoniae is de meeste frequente verwekker van community-acquired pneumonia. (6) Een goed doordacht antibiotica beleid is gebaseerd op kennis omtrent de meest waarschijnlijke verwekkers voor een welbepaalde regio. In de klinische praktijk wordt een behandeling echter vaak opgestart op basis van de individuele ervaring van een arts en microbiologische data afkomstig van studies die in andere geografische regio’s zijn uitgevoerd. (1) Empyeem is een relatief zeldzame complicatie van een pneumonie. (7) Het probleem bestaat al honderden jaren en werd voor het eerst in de Oudheid door Hippocrates van Kos beschreven. Over de jaren heen is de kennis over empyeem steeds verder toegenomen. Ondanks deze kennis en de ervaringen van de hedendaagse gezondheidszorg, blijft empyeem een belangrijke oorzaak van morbiditeit en mortaliteit, zowel in de geïndustrialiseerde als in de ontwikkelingslanden in de 21ste eeuw. (8) Het begint meestal met een accumulatie van vocht in de pleurale ruimte. Dit vocht kan zich enerzijds presenteren als een parapneumonische effusie of kan gecontamineerd zijn met micro-organismen, fibrine en leukocyten om bijgevolg een empyeem te vormen. Het is dan ook van cruciaal belang om deze complicatie op tijd te herkennen en op een efficiënte manier te behandelen. (9) De prevalentie en de intrinsieke virulentie van de pneumococcen, hebben samen met de progressieve resistentie van de anti-microbiële agentia geleid tot een hernieuwde interesse voor verbeterde vaccins tegen S. Pneumoniae. (5) In de Verenigde Staten werd het heptavalent geconjugeerd pneumococcen vaccin in 2000 geïntroduceerd in het routine vaccinatieschema voor kinderen. Sindsdien is de incidentie van IPD (invasive pneumococcal disease) gedaald in

3

alle leeftijdsgroepen, zowel bij kinderen als bij volwassenen. Dit fenomeen is voor het grootste deel het gevolg van significante reducties van de serotypes die in het vaccin zitten. Het vaccin biedt ook bescherming tegen pneumonie, maar hier is de reductie in de incidentie minder impressionant en ook enkel beperkt tot de pediatrische populatie. (7, 10) Ondanks de effectiviteit van het geconjugeerd vaccin, is er evidentie van verontrustende patronen in de epidemiologie van pneumococcen infecties, die de lange termijnsvoordelen van het vaccin op de helling kunnen zetten. (5) Hoe komt het dat de incidentie van longontstekingen daalt, terwijl er steeds meer complicaties zoals pleuraempyeem optreden? En wat is de rol van het pneumococcenvaccin op dit verschijnsel?

3. Methodologie Voor de literatuurstudie werden artikels in verschillende databanken opgezocht. Om een algemeen beeld te krijgen over de pathologie en het specifieke probleem werden eerst heel specifieke zoektermen zoals ‘Pneumococcal vaccine empyema’ ingetypt. Op die manier kon al een eerste hypothese verwoord worden. Daarna werd er dieper en breder gezocht. Zo werden er verschillende artikels over de symptomatologie, de diagnose, de behandeling en de complicaties van pneumonie opgezocht. Hetzelfde werd gedaan voor empyeem en als derde luik werd er een verband gezocht met het pneumococcenvaccin. Dit werd zowel in PubMed als in ISI Web Of Knowledge als zoekopdracht opgegeven en de zoektermen werden gelimiteerd door artikels in het Engels met een link naar een full text en gepubliceerd in de laatste 5 à 10 jaar op te vragen. Artikels waarin pneumonie of empyeem bij volwassenen en/of ouderen werd besproken, werden niet genomen omdat de onderzoeksopdracht specifiek voor deze ziektes bij kinderen was bedoeld. Een artikel werd oorspronkelijk goedgekeurd na het lezen van het abstract en door te kijken naar de Impact Factor (IF). Als die laatste hoger was dan 5, werd het artikel genomen. De meeste tijdschriften waarin de artikels verschenen hadden echter een lagere IF, dus werden artikels met een lagere Impact Factor toch gekozen indien ze na een eerste lezing relevant bleken.

4

4. Resultaten a. Pneumonie Epidemiologie Pneumonie is een belangrijke doodsoorzaak bij kinderen. Jaarlijks sterven ongeveer 1,9 miljoen kinderen onder de 5 jaar aan de gevolgen van een longontsteking. Deze cijfers worden waarschijnlijk onderschat, aangezien vele kinderen in ontwikkelingslanden thuis sterven, zonder dat er een diagnose van pneumonie is gesteld. (11) Volgens cijfers van de WHO (World Health Organisation of Wereldgezondheidsorganisatie) sterven jaarlijks ongeveer 1,4 miljoen kinderen jonger dan 5 jaar aan pneumonie of zijn complicaties. Dit is meer dan het jaarlijks aantal sterftegevallen van malaria, AIDS en tuberculose samen! (12) Pneumonie bij kinderen is frequent geassocieerd aan risicofactoren zoals leeftijd jonger dan 2 jaar, malnutritie, overbevolking en blootstelling aan rook. Dit laatste omvat zowel tabaksrook als rook die vrijkomt bij bijvoorbeeld koken in kleine ruimtes. (13) De ziekte komt bij kinderen en volwassenen in alle delen van de wereld voor, maar voornamelijk in Zuid-Azië en Sub-Saharisch Afrika. (12)

Fysiopathologie Bij een gezond persoon vullen de longen zich tijdens de inademing met lucht, die dan via de alveoli naar de bloedbaan kan diffunderen. Een persoon die pneumonie heeft, zal moeilijker kunnen inademen doordat de alveoli gevuld zijn met etter en vocht. (12) Een bacteriële CAP wordt het frequentst veroorzaakt door S. Pneumoniae, een extracellulair pathogeen dat een dik polysacharide kapsel heeft als belangrijkste kenmerk. Kinderen onder de 2 jaar hebben nog een onvoldoende opgebouwd immuunsysteem, waarbij ze door een tekort aan specifieke functies van de milt niet adequaat kunnen reageren op polysacharide antigenen. Dit heeft als resultaat een immunodeficiëntie gelijkend op deze die bij sikkelcelanemie gezien wordt, waarbij de kinderen gekapselde bacteriën niet effectief kunnen opruimen en ze het moeilijk hebben om een pneumococcen kolonisatie van de nasopharynx, mucosale infecties (zoals pneumonie, otitis media en sinusitis) en invasieve infecties (i.e. meningitis) onder controle te krijgen. (13)

5

Symptomatologie Pneumonie is een acute infectie van de onderste luchtwegen en het longparenchym. (13, 14) De aandoening omvat een brede waaier van symptomen, waaronder koorts, hoest, dyspnoe en tekenen van pleurale pijn, zoals pijn bij ademhalen. Er kunnen zich echter ook niet-respiratoire tekenen voordoen zoals veranderingen van het bewustzijnsniveau, vallen of gastro-intestinale symptomen (diarree en braken). Dit komt voornamelijk voor bij oudere patiënten. (13-15) Bij kinderen komen hoofdzakelijk de volgende symptomen voor: koorts, hoofdpijn, buikpijn, verminderde eetlust, dyspnoe, hoesten en crepitaties. Om het onderscheid te maken tussen een banale bovenste luchtweginfectie en pneumonie, kan bij kinderen gekeken worden naar de aan- of afwezigheid van tachypnoe. Dit laatste teken wijst meer in de richting van een pneumonie dan van een ongecompliceerde luchtweginfectie. (4, 12) Een tachypnoe wordt door de WHO (World Health Organisation) gedefinieerd als een ademhalingsfrequentie van ≥ 60 per minuut bij kinderen jonger dan 2 maanden, ≥ 50 ademhalingen per minuut bij kinderen tussen 2 maanden en 12 maanden oud en ≥ 40 ademhalingen per minuut bij kinderen ouder dan 1 jaar. (11) Het kan ook van belang zijn om een onderscheid te maken tussen een acute bronchitis en een pneumonie. De reden hiervoor is dat een acute bronchitis meestal viraal is en dus zelden een behandeling met een antibioticum nodig heeft, terwijl CAP niet over het hoofd mag gezien worden aangezien dit ernstige tot zelfs levensbedreigende vormen kan aannemen. (16) Volgens de richtlijnen van de WHO moet aan een pneumonie gedacht worden als het kind koorts heeft en heel snel of moeite heeft om adem te halen (tachypnoe of dyspnoe). (17) Bij klinisch onderzoek bemerkt men vooral koorts of hypothermie, rillingen, crepitaties, verminderd ademgeruis, lethargie en dehydratatie. In een laboratoriumonderzoek vindt men afwijkingen zoals een verhoogd CRP (= C-reactive protein), leukocytose, neutrofilie, maar soms ook hyponatriëmie en stollingsstoornissen. Al deze vaststellingen leiden echter nog niet tot een zekerheidsdiagnose van pneumonie. Dit kan alleen nagegaan worden door een RX thorax te nemen, waarop een infiltraat aanwezig moet zijn. (14)

Diagnose De diagnose van een pneumonie wordt voornamelijk gebaseerd op de initiële presentatie en de symptomen. Dit vermoeden kan worden bevestigd met een RX thorax, maar daarop

6

kan men de etiologie van de aandoening niet aflezen. De etiologie kan men eventueel proberen afleiden uit de symptomen, waarbij vooral een piepende ademhaling (i.e. wheezing) meer in de richting van een virale infectie wijst. Wheezing kan echter ook wijzen op een infectie met Mycoplasma pneumoniae, waardoor voorzichtigheid omtrent uitspraken over een virale of bacteriële oorzaak genoodzaakt lijkt, indien men de bevindingen enkel baseert op de klinische tekenen en symptomen. Alhoewel een RX thorax de gouden standaard is om de diagnose van pneumonie te stellen, mag men dit niet routinematig uitvoeren bij elk kind dat tekenen vertoont van een milde ongecompliceerde lage luchtweginfectie. Indien bij een kind jonger dan 5 jaar koorts van onbekende oorsprong wordt vastgesteld, is een RX thorax wel aangewezen. (4) In de zoektocht naar biomarkers die een onderscheid kunnen maken tussen een virale en een bacteriële ontsteking, zijn al verschillende markers naar voren geschoven. Men dacht dat het totaal aantal leukocyten of neutrofielen een hulp kon zijn, net zoals CRP en de sedimentatiesnelheid misschien voor opheldering konden zorgen, maar deze acute fase eiwitten zijn te weinig sensitief en specifiek om een onderscheid tussen een virale of een bacteriële pneumonie te maken. Momenteel rijzen er hoge verwachtingen voor procalcitonine. Sommige onderzoekers denken dat deze marker potentieel nuttig kan zijn om een onderscheid te maken en eventueel ook voor een vroege detectie van invasieve infecties kan zorgen. De marker stijgt binnen 6 – 12 uur na een bacteriële infectie en halveert dagelijks als de infectie terug onder controle is. Procalcitonine heeft een betere specificiteit dan CRP, maar een gelijke sensitiviteit. Hoge waarden zouden op een bacteriële oorsprong wijzen. Er zijn andere studies die echter stellen dat serum procalcitonine bepaling weinig nut heeft voor de differentiatie tussen bacteriën en virussen bij kinderen. (4, 18)

Etiologie Pneumonie kan door een grote variëteit van kiemen veroorzaakt worden, waaronder de respiratoire bacteriën en virussen en de atypische kiemen. De bacteriële etiologie kan verschillen naargelang de ernst van de CAP, maar algemeen kan men stellen dat Streptococcus Pneumoniae het meest frequent voorkomt, bij alle graden van ernst. (19) Het bepalen van het etiologische agens is meestal heel moeilijk omdat een correct afgenomen specimen van de lage luchtwegen zelden kan worden bekomen. (4) In een studie van Michelow et al. uit 2004 bleek dat bij 154 kinderen tussen 2 maand en 17 jaar oud (met een mediane leeftijd van 33 maanden) in 79 % van de gevallen een pathogeen werd geïdentificeerd. Hiervan waren hoofdzakelijk bacteriën, zoals Streptococcus Pneumoniae, Streptococcus pyogenes, Streptococcus milleri en Staphylococcus aureus, 7

en virussen de oorzaak en in mindere mate atypische pathogenen zoals Mycoplasma pneumoniae en Chlamydia pneumoniae. Gemengde infecties (bacterieel/viraal) kwamen in ongeveer een kwart van de gevallen voor. (20) Het verantwoordelijke agens kan met de leeftijd veranderen. Bij neonaten komen de groep B streptococcen en de gram-negatieve bacteriën, zoals Escherichia Coli, Klebsiella Pneumoniae en Haemophilus Influenzae het meest voor. (1, 4) Bij zuigelingen van 3 weken tot 3 maanden oud is de oorzaak voornamelijk bacterieel. In deze jonge leeftijdsgroep is Streptococcus Pneumoniae de absolute koploper. Maar Chlamydia trachomatis, Bordetella pertussis, Staphylococcus aureus, parainfluenza virus 3 en RSV (Respiratory Syncytial Virus) kunnen ook aan de basis liggen van een pneumonie bij kinderen tussen 3 weken en 3 maand oud. Over het algemeen komen virussen het meest voor in de leeftijdsgroep 4 maand – 4 jaar. Hiervan is RSV het meest prominent, naast parainfluenza virussen, het influenza virus, adenovirus en rhinovirus. In deze groep is Streptococcus Pneumoniae de meeste frequente bacteriële kiem. Naarmate de kinderen ouder worden, komen de atypische respiratoire kiemen meer op de voorgrond te staan. Mycoplasma pneumoniae en Chlamydia pneumoniae komen vaak voor bij iets oudere kinderen en adolescenten, maar ook onder de leeftijd van 5 jaar is de incidentie hoog en dit in tegenstelling tot wat men vroeger dacht. De incidentie van Mycoplasma pneumoniae stijgt met de leeftijd en in vele gevallen is er een co-infectie met Streptococcus Pneumoniae en Chlamydia pneumoniae. (4) Bij de meeste kinderen met community-acquired pneumonia is het niet nodig om de verantwoordelijke kiem te identificeren. Maar bij gehospitaliseerde kinderen met een ernstige of gecompliceerde pneumonie kan het voor de behandeling van groot belang zijn dat de oorzaak gevonden wordt. Er zijn verscheidene manieren om de etiologie te bepalen. Sinianotis et al. vonden dat een hemocultuur niet zo veel nut had, aangezien in hun recente studie bij kinderen tussen 2 en 24 maanden oud slechts 1,6 % een bacteriëmie had. Hun stelling was bijgevolg dat het routinematig afnemen van een hemocultuur niet aangeraden wordt. (4) De British Thoracic Society heeft echter als aanbeveling een hemocultuur uit te voeren bij alle gehospitaliseerde kinderen met een vermoeden van een bacteriële pneumonie. In de guidelines staat immers dat bij ongeveer 10 % van de kinderen een positieve hemocultuur wordt gevonden, wat een enorme discrepantie is met de resultaten van de vorige studie. Aan de andere kant vinden ze het niet nuttig om bij kinderen met een mild ziekteverloop of kinderen die buiten het ziekenhuis worden behandeld routinematig een hemocultuur te laten afnemen. (11, 21) Bij kinderen die een

8

pleurale effusie hebben, moet het vocht geaspireerd worden en naar het laboratorium gestuurd worden voor microbiologisch onderzoek. (4) Meer en meer wordt de aandacht verschoven naar de rol van virussen in de pathogenese van pneumonie. De beschikbaarheid van moleculaire technieken zoals PCR (Polymerase Chain Reaction) is van groot belang geworden voor de detectie van respiratoire virusinfecties. Voor de diagnose wordt een specimen bekomen uit de bovenste luchtwegen (nasofaryngeale aspiratie) of uit de onderste luchtwegen (opgehoest sputum). (18) Dit laatste is voor jonge kinderen onmogelijk en zelfs oudere kinderen en adolescenten kunnen het moeilijk hebben om het sputum op te hoesten. Een specimen wordt bijgevolg meestal verkregen via nasofaryngeale aspiratie. (11) Hiervan wordt een cultuur bekomen of wordt met een immunofluorescentie microscoop gekeken naar het specimen. Dankzij de ontwikkeling van PCR kunnen tegenwoordig veel meer respiratoire virussen aangetoond worden, waaronder diegenen die moeilijk te kweken zijn. Ondanks deze nieuwe technieken blijft het moeilijk om het verantwoordelijke agens van een pneumonie te bepalen. Enerzijds omdat het moeilijk is om een specimen van de onderste luchtwegen te bekomen en anderzijds omdat het onderscheid moet gemaakt worden tussen kolonisatie en infectie. De diagnose van een virale pneumonie wordt nog bijkomend bemoeilijkt omdat het aantonen van een virus in de nasofarynx verantwoordelijk kan zijn voor een geassocieerde bovenste luchtweginfectie of de verwekker van de pneumonie kan zijn. Men zou hieruit de conclusie kunnen trekken dat het diagnostisch veel gemakkelijker is om een specimen te bekomen van de onderste luchtwegen, maar niets is minder waar. Het voordeel is dat het specimen afkomstig is uit de infectieplaats, maar het is zeer moeilijk om een betrouwbaar specimen te bekomen dat niet gecontamineerd is door flora afkomstig uit de bovenste luchtwegen. Algemeen kan men stellen dat PCR tot 5 maal sensitiever is dan conventionele virale diagnostische methodes (kweek, antigen detectie en serologie). (18) Respiratoire virussen volgen gewoonlijk een seizoensgebonden patroon en zijn dus meestal tijdens die periode verantwoordelijk voor een pneumonie. Zo bestaan er tijdens de late herfst vaak epidemieën van RSV, terwijl het rhinovirus voornamelijk opflakkert tijdens de herfst en de lente en het influenza virus vaak opkomt in de late herfst en de vroege winter. Alhoewel een virale pneumonie steeds vaker voorkomt bij volwassenen, is het vooral terug te vinden bij kinderen, in het bijzonder bij kinderen jonger dan 2 jaar. De meest voorkomende virale verwekker bij kinderen is het RSV, maar ook het rhinovirus wordt steeds meer teruggevonden via de PCR technieken. De rol van deze laatste wordt wel nog wat in twijfel getrokken aangezien het rhinovirus ook vaak bij asymptomatische mensen wordt teruggevonden. Andere virale agentia zijn het humaan metapneumovirus,

9

dat voornamelijk bij kinderen onder de 12 maand voorkomt, het adenovirus dat een necrotiserende pneumonie kan veroorzaken en dus zeker niet gemist mag worden, en het coronavirus. (18) De differentiatie tussen een bacteriële en een virale oorzaak van pneumonie heeft belangrijke gevolgen op het vlak van behandeling. Desondanks blijft het moeilijk om de verwekker te identificeren, zelfs met de nieuwe technieken. Er bestaan enkele variabelen die het onderscheid zouden kunnen helpen maken, zoals leeftijd, epidemische situatie, voorgeschiedenis, RX thorax bevindingen, enz. Er bestaat echter geen enkel klinisch algoritme om de oorzaak van de pneumonie met zekerheid te achterhalen. (18) Volgens de BTS (British Thoracic Society) moet men aan een bacteriële verwekker denken als de koorts hoger is dan 38,5° C, als de ademhalingsfrequentie ≥ 50 per minuut en als de borstkas ingetrokken is. In tegenstelling hiermee, moet men aan een virale oorzaak denken bij een piepende ademhaling, koorts minder dan 38,5° C en jonge leeftijd. Een Mycoplasma pneumonie wordt geassocieerd met koorts, hoofdpijn en myalgieën bij iets oudere kinderen, terwijl bij pasgeborenen dichtgeplakte ogen doen denken aan een infectie met Chlamydia trachomatis. Uiteraard is dit niet zwart-wit en bestaat er een klinische overlap tussen deze tekenen en symptomen. Een pneumococcen pneumonie wordt meestal gekenmerkt door een plots begin, hoge koorts en rillingen, pleurale pijn, lobaire infiltraten en leukocytose. (13, 18) Logisch gezien zou een bacteriële infectie moeten reageren op antibiotica en een virale infectie niet, maar uit studies blijkt dat er geen verschil gevonden wordt in de daling van de koorts tussen virale en bacteriële infecties na toediening van antibiotica. Dit zou mogelijks te maken kunnen hebben met niet-gediagnosticeerde bacteriële co-infecties. Toch baseren clinici zich vaak, zo niet altijd, op het dalen van de koorts bij toediening van antibiotica om tot de conclusie te komen dat de pneumonie een bacteriële verwekker had. Viraal-bacteriële co-infecties komen relatief frequent (45 %) voor bij kinderen, meestal is het een combinatie van S. Pneumoniae en respiratoire virussen. Men veronderstelt dat er primair een virale infectie optreedt, met concomitant een bacteriële infectie. Alhoewel er weinig evidentie is, gaat men ervan uit dat gemengde infecties voor een ernstigere inflammatie en ziektebeeld zorgen. Een combinatie van het influenza virus en S. aureus kan voor een zeer ernstige, tot zelfs fatale pneumonie zorgen bij zowel kinderen als volwassenen. (18)

10

Evaluatie van de ernst Op het vlak van ernst van de aandoening, raadt de WHO aan om kinderen met een ingetrokken borstkas bij de ademhaling, op te nemen in het ziekenhuis. Normaal gezien zet de borstkas uit bij inademing. Kinderen met een ernstige pneumonie kunnen te ziek zijn om voldoende te eten en te drinken en kunnen ook last hebben van bewustzijnsverlies, hypothermie en stuipen. (12) De BTS guidelines hebben de volgende richtlijnen met betrekking tot opname van het kind in het ziekenhuis: zuurstofsaturatie ≤ 92 %, ademhalingsfrequentie ≥ 70 per minuut bij zuigelingen of ≥ 50 per minuut bij oudere kinderen, intermittente apnoe of kreunen, ademhalingsmoeilijkheden, zuigelingen die niet willen drinken of tekenen van dehydratatie bij een ouder kind en familie die niet in staat is om het kind de nodige zorg en supervisie te geven. (11) Hieronder is een tabel van de British Thoracic Society weergegeven die kan helpen bij het inschatten van de ernst van een pneumonie. (22)

Tabel 1. British Thoracic Society guidelines om de ernst van een community-acquired pneumonie in te schatten. Bron: British Thoracic Society Standards of Care C. British Thoracic Society Guidelines for the Management of Community Acquired Pneumonia in Childhood. Thorax. 2002;57 Suppl 1:i1-24. Epub 2002/05/08.

Behandeling Community-acquired pneumonia wordt voornamelijk empirisch behandeld. Dit wil zeggen dat men niet wacht met de behandeling tot de verantwoordelijke kiem gekend is, omdat pneumonie een ernstige aandoening is die onmiddellijke therapie vereist en omdat het resultaat van de testen op zich kan laten wachten. Hiernaast is het ook moeilijk om ongecontamineerde stalen te bekomen en om het onderscheid te maken tussen het

11

verantwoordelijke agens en een gekoloniseerde kiem. De behandeling wordt gestart naargelang de epidemiologie van de meest frequente kiem in de welbepaalde regio en afhankelijk van het resistentiepatroon en de leeftijd van het kind. Nadat de kiem gekend is, kan de therapie indien nodig aangepast worden. Omdat het moeilijk is een onderscheid te maken tussen virale, bacteriële en gemengde infecties, worden bij de meeste kinderen zo vlug mogelijk antibiotica gestart. (4, 19, 23) Sommige experten zijn het er echter over eens dat bij een kind met milde symptomen en waarbij een virale infectie heel waarschijnlijk is, de antibiotica initieel mag weerhouden worden. Antivirale therapie wordt heden ten dage in de praktijk zelden bij de behandeling van CAP gegeven. (18) Verschillende bronnen werden geraadpleegd over de mogelijke behandelingen bij kinderen. In een eerste publicatie van Sinaniotis C. et al. uit 2005 komt men tot de volgende bevindingen (zie figuur 1): De auteurs vermelden geen behandeling bij zuigelingen tussen 0 en 3 weken oud, maar dit wordt verder in de volgende studie besproken. Zuigelingen tussen 3 weken en 3 maand oud, waarbij pneumonie wordt vermoed, worden het best behandeld in het ziekenhuis, vooral als ze koorts hebben en een toxisch beeld vertonen. Bij deze kinderen is de oorzaak het meest waarschijnlijk C. trachomatis, die een afebriele subacute interstitiële pneumonie veroorzaakt, of RSV. Bij een vermoeden van een Mycoplasma infectie (voornamelijk voorkomend bij iets oudere kinderen) worden neo-macroliden via orale weg toegediend. Wanneer lobaire of lobulaire infiltraten voorkomen of wanneer er pleurale effusie aanwezig is of een combinatie van deze factoren, moeten de patiënten behandeld worden met amoxicilline, amoxicilline/clavulaanzuur, cefuroxime, cefotaxime of ceftriaxone. (21) Kinderen tussen 6 maand en 5 jaar oud, hebben voornamelijk een virale infectie waarbij RSV de meest frequent voorkomende verwekker is, gevolgd door parainfluenza en influenza virussen en het adenovirus en rhinovirus. S. Pneumoniae is de meest frequente bacteriële oorzaak en H. Influenzae type b werd vroeger nog vaak gevonden in deze leeftijdsgroep, maar door de wijdverspreide toediening van het vaccin, wordt deze nog zelden aangetroffen. Met deze informatie in het achterhoofd, lijkt het dan ook gepast om kinderen die tekenen vertonen van een virale infectie, zoals faryngitis, rhinorrhee en diarree, en een mild ziektebeeld vertonen, voorlopig niet te behandelen, zeker niet als dit zich afspeelt tijdens een virale epidemie. Dit mag natuurlijk enkel gebeuren als er voor een gepaste follow-up van de patiënt wordt gezorgd. Indien echter een bacteriële oorzaak wordt vermoed en dan voornamelijk een infectie met S. Pneumoniae, wordt het kind behandeld met amoxicilline in een hoge dosis, indien resistentie wordt verwacht. Macroliden zoals erythromycine of clarythromycine kunnen aangewend worden bij een

12

infectie met Mycoplasma pneumoniae. Patiënten die in het ziekenhuis worden behandeld krijgen ampicilline of cefotaxime via intraveneuze weg toegediend. (4) Kinderen in de leeftijdsgroep van 5 tot 15 jaar hebben als belangrijkste verwekker met Mycoplasma pneumoniae te maken. Hiernaast kan de infectie ook veroorzaakt worden door Streptococcus pneumoniae en in mindere mate door Chlamydia pneumoniae. De eerste keuze antibiotica bij deze kinderen zijn de macroliden, omdat M. Pneumoniae de meest frequente kiem is in deze leeftijdsgroep. (4)

Figuur 1. Behandeling van community-acquired pneumonia op basis van leeftijd. Steunende op artikel van Sinaniotis et al., aangepast aan de Belgische context.

In een tweede meta-analyse uit 2010, geschreven door Nascimento-Carvalho C. M., komt men tot andere bevindingen en zijn de conclusies dus als volgt (zie figuur 2): Kinderen onder de 2 maand worden altijd als ernstig beschouwd, omdat deze leeftijdsgroep onafhankelijk geassocieerd wordt met een hoger mortaliteitsrisico. Als gevolg hiervan is er noodzaak tot hospitalisatie en parenterale toediening van antibiotica. 13

De meest frequente verwekkers bij deze zuigelingen zijn groep B streptococcen, gramnegatieve intestinale bacteriën, Listeria monocytogenes en S. Pneumoniae. Het aanbevolen schema bestaat uit het gelijktijdig toedienen van ampicilline en aminoglycosiden. Deze kunnen allebei intramusculair toegediend worden indien de intraveneuze toediening niet mogelijk is. Als alternatief kan men penicilline aan 50 000 IU/kg in 4 dosissen associëren aan een aminoglycoside zoals amikacine. Ampicilline (50 mg/kg) wordt 2 maal per dag gegeven bij pasgeborenen die minder dan een week oud zijn, en 3 keer per dag indien ze ouder dan een week zijn. Als het kind ouder dan een week is, kan een derde generatie cefalosporine (cefotaxime) toegediend worden ter vervanging van een aminoglycoside. Tijdens de eerste levensmaand wordt cefotaxime verkozen boven ceftriaxone, in het bijzonder bij hyperbilirubinemie of premature patiënten, aangezien ceftriaxone bij deze kinderen de kans op kernicterus verhoogt. Wanneer een infectie met C. trachomatis wordt vermoed, is het aanbevolen antibioticum een macrolide. (24) Kinderen, ouder dan 2 maanden, kunnen zowel in het ziekenhuis als thuis behandeld worden. De keuze om een patiënt te hospitaliseren, wordt gemaakt op basis van de ernst van de aandoening, met daaraan verbonden de kans om aan de ziekte te sterven. De meest frequente bacteriële verwekkers in de VS zijn S. Pneumoniae en H. Influenzae. Deze laatste komt in België zelden voor door het efficiënte vaccinatiebeleid, maar in de VS verloopt de vaccinatie tegen H. Influenzae minder goed. Men maakt een onderscheid tussen de niet-ernstige en de ernstige gevallen. In de eerste groep is het geoorloofd om de behandeling via orale weg toe te dienen. Het eerste keuze antibioticum is amoxicilline, dat 4 maal per dag wordt gegeven aan een dosis van 100 mg/kg. Parenterale toediening van dit antibioticum geeft geen beter eindresultaat bij ongecompliceerde patiënten en is dus niet nodig. De patiënten moeten na 48 – 72 uur opnieuw geëvalueerd worden, zodat de correcte diagnose van empyeem of andere complicaties niet gemist wordt. Bij ernstige gevallen wordt waterhoudend penicilline G (benzylpenicilline) gegeven om de 6 uur (50 000 IU/kg/dosis). Dit wordt ook gegeven bij penicilline-ongevoelige streptococcen, aangezien een studie uit Latijns-Amerika heeft aangetoond dat hoge waarden van penicilline resistentie niet gepaard gingen met falen van de penicilline-behandeling, indien de dosis verhoogd werd tot 200 000 IU/kg/dag. In zeer ernstige gevallen en indien de kans op een S. aureus infectie groot is, volstaat het om amoxicilline/clavulaanzuur te geven. Bij atypische bacteriën of MRSA worden macroliden, respectievelijk vancomycine toegevoegd. Vancomycine wordt voornamelijk toegediend indien het om een MRSA meningitis gaat. (24)

14

Figuur 2. Flow-chart van de antibiotica opties voor kinderen met community-acquired pneumonia. Aangepast schema aan de Belgische situatie steunende op flowchart van Nascimento-Carvalho CM. Bron: Nascimento-Carvalho CM. Pharmacotherapy of childhood pneumonia. Expert Opin Pharmacother. 2010;11(2):225-31. Epub 2010/01/22.

Een Turkse studie uit 2011 (3) ging via een retrospectief onderzoek de effectiviteit van een parenterale empirische behandeling met ampicilline/sulbactam bij gehospitaliseerde kinderen na. Sulbactam is een β-lactamase inhibitor en beschermt ampicilline bijgevolg tegen afbraak door dit enzym, waardoor het zijn werking kan behouden. Deze antibiotica combinatie heeft een breed spectrum van antimicrobiële activiteit en is effectief tegen zowel gram-positieve, gram-negatieve als anaërobe bacteriën. De activiteit is vergelijkbaar met dat van ampicilline tegen bacteriën die resistent zijn aan bèta-lactam antibiotica, als gevolg van een ander mechanisme dan bèta-lactamase productie. Kortom, het geeft bescherming tegen de meeste verwekkers van pneumonie op alle leeftijden, met uitzondering van S. Pneumoniae aangezien een pneumokok geen β-lactamase produceert. In de studie wordt aangetoond dat de combinatie van ampicilline/sulbactam een zeer effectief eerstelijnsantibioticum is bij de behandeling van CAP. In België wordt dit geneesmiddel echter niet gebruikt, gezien de hoge incidentie van S. Pneumoniae en het gegeven dat ampicilline/sulbactam hier geen additioneel voordeel biedt. Er waren enkele 15

risicofactoren die konden geassocieerd worden met therapie falen, zo reageerden onder andere meestal jongetjes minder goed op de therapie dan meisjes, was therapie falen verder geassocieerd met hoge CRP waarden en de aanwezigheid van een pleuravochtuitstorting. In deze gevallen werd vaak naar een ander antibioticum overgeschakeld. In de subgroep van kinderen tussen 3 en 60 maanden oud, werd een bijkomende risicofactor gevonden, namelijk een toegenomen ademhalingsfrequentie. Bijwerkingen waren onder andere huiduitslag en diarree, maar deze werden als mild beschreven en verdwenen bij het stoppen van de therapie. In het kader van de studie waren de bijwerkingen echter nooit voldoende ernstig om de therapie te moeten wijzigen. (3) Ondanks de vooruitgang van de geneeskunde met nieuwe antibiotica en verbeterde symptomatische behandeling, blijft de mortaliteit onveranderd en enorm hoog bij patiënten die opgenomen worden op de Intensieve Zorgen eenheid met een primaire community-acquired pneumococcen pneumonie. Gedurende de laatste 15 jaar stellen de meeste guidelines voor om bij een ernstige CAP als eerstelijnstherapie een combinatie van een β-lactam met ofwel een fluoroquinolone ofwel een macrolide toe te dienen. In een recente studie van Olive et al. uit 2011 werd een vergelijking gemaakt tussen de combinatietherapie met de oudere quinolones (ofloxacine en ciprofloxacine) en de combinatietherapie met het nieuwe quinolone levofloxacine. De β-lactam antibiotica die in de studie werden gebruikt waren de volgende: een derde generatie cephalosporine, amoxicilline met of zonder clavulaanzuur en piperacilline-tazobactam. Uit deze retrospectieve studie bleek dat een combinatie van levofloxacine met een β-lactam een betere overleving gaf bij ernstige pneumococcen CAP. Levofloxacine heeft een werking op de meeste pathogenen die bij een ernstige CAP op Intensieve Zorgen gevonden worden, in het bijzonder op S. Pneumoniae, met of zonder een verminderde penicilline gevoeligheid. Dit zou de prognose van een ernstige pneumococcen pneumonie kunnen verbeteren. (6) Bij elke antibiotica klasse, moet de keuze gelimiteerd worden tot het geneesmiddel dat het meest effectief is tegen de meest waarschijnlijke kiem en die daarnaast ook nog het beste tolerantie- en veiligheidsprofiel heeft, het smalste spectrum en de laagste kost. Als de patiënt aan de betere hand is, geen diarree heeft en de medicatie per os kan verdragen, mag overgeschakeld worden op orale therapie zodat het ongemak van de patiënt weggenomen wordt, de patiënt het ziekenhuis mag verlaten en hierdoor ook de gezondheidskosten kunnen beperkt worden. De duur van de behandeling varieert tussen de 5 en 14 dagen. Men moet er rekening mee houden dat voldoende lang behandeld moet

16

worden om de infectie uit te roeien, maar dat te langdurige behandeling geen bijkomend gezondheidseffect geeft en niet alleen een direct effect heeft op de kosten maar ook op de bevordering van microbiële resistentievorming. In het geval dat er complicaties optreden, kan er een breedspectrum antibioticum opgestart worden gedurende een langere periode (3 -6 weken), maar dit staat nog ter discussie. (24, 25) Toediening van zuurstof is essentieel bij de behandeling van CAP. Uit een studie in Zambia is gebleken dat hypoxie zorgt voor een verhoogde mortaliteit bij kinderen met pneumonie en dit benadrukt het belang van zuurstoftoediening. (11) Er bestaan verscheidene guidelines die wat verschillen van elkaar, de belangrijkste zijn die van het WHO en BTS (British Thoracic Society). De WHO adviseert zuurstof therapie bij ernstige gevallen van pneumonie met ademhalingsmoeilijkheden waarbij de borstkas van het kind samentrekt in plaats van uitzet bij inademing of bij ademhalingsfrequenties van ≥ 70 per minuut en bij alle kinderen met zeer ernstige CAP. De zuurstof wordt toegediend totdat de tekenen van hypoxie verdwijnen of totdat de saturatie ≥ 90 % bedraagt. De BTS guidelines raden aan om bij alle kinderen met ernstige CAP zuurstof toe te dienen, waarbij de therapie moet aangehouden worden totdat een saturatie van ≥ 92 % is bereikt. (25) Kinderen met community-acquired pneumonia hebben het dikwijls moeilijk om hun vochtbalans op peil te houden, door de vermoeidheid of omdat ze buiten adem zijn. Dit noodzaakt vaak een nasogastrische of intraveneuze vochttoediening. Bij neonaten en jonge kinderen met nauwe nasale doorgangen, is een intraveneuze therapie te verkiezen. Dit is ook de toedieningsweg bij voorkeur voor kinderen die last hebben van braken. De vochtbalans en de elektrolytensamenstelling moeten nauwkeurig gemonitord worden, aangezien bij ernstig zieke kinderen vaak een overdreven secretie van het antidiuretisch hormoon voorkomt. (25)

Verschil tussen ontwikkelingslanden en geïndustrialiseerde landen Er is een groot verschil in incidentie en mortaliteit van community-acquired pneumonia tussen ontwikkelingslanden en geïndustrialiseerde landen. Per jaar worden zo’n 151 miljoen kinderen in de Derde Wereld getroffen door pneumonie, wat neerkomt op 0.29 episodes per kind per jaar. Hiervan sterven gemiddeld meer dan 2 miljoen kinderen per jaar. In de geïndustrialiseerde landen liggen deze cijfers veel lager. In dezelfde leeftijdsgroep komen slechts 4 miljoen kinderen voor met CAP, wat gelijk staat aan 0,05 episodes per kind per jaar. Het risico om aan de aandoening te sterven ligt ook veel lager bij gezonde kinderen die geen chronisch onderliggende aandoening hebben. (25) 17

Deze verschillen zijn te wijten aan een aantal factoren, zoals de verhoogde incidentie van risicofactoren in ontwikkelingslanden waaronder malnutritie, overbevolking, laag geboortegewicht, HIV en een zeer lage immunisatiegraad tegen mazelen en pneumococcen. Ten tweede zijn de mensen in ontwikkelingslanden meer blootgesteld aan bijkomende risicofactoren zoals zink- en vitamine A deficiëntie, ondermaatse educatie van de moeders en leven in gepollueerde gebieden. Ten slotte zijn er ook gigantische verschillen

in

de

organisatie

en

efficiëntie

van

de

gezondheidszorg

tussen

geïndustrialiseerde en ontwikkelingslanden. (25) Wegens

de

beperkte

aanwezigheid

van

een

radiologische

uitrusting

in

ontwikkelingslanden, wordt de diagnose van CAP voornamelijk gesteld op basis van de tekenen en symptomen, gedefinieerd door de WHO: hoesten, koorts, rillingen, verminderde eetlust, tachypnoe of dyspnoe en een piepende ademhaling. (12) Dit heeft een overschatting van het aantal pneumonieën tot gevolg, omdat CAP vaak verward wordt met andere respiratoire aandoeningen zoals bronchiolitis. Aan de andere kant kan het ook tot een onderschatting aanleiding geven aangezien vele kinderen met CAP niet in het ziekenhuis geraken en thuis sterven. De ernst van CAP wordt in de verschillende landen ook anders ingeschat. In ontwikkelingslanden wordt aangenomen dat een pneumonie ernstig is, als het kind een verhoogde ademhalingsfrequentie heeft en als de thorax ingetrokken is. Dit is echter niet zo’n goede maatstaf om de ernst adequaat in te schatten. In de geïndustrialiseerde landen wordt de WHO classificatie gebruikt om de ernst van een pneumonie te evalueren. Een ernstige community-acquired pneumonia wordt hierin gediagnosticeerd als de patiënt typische tekenen en symptomen vertoond van een onderste luchtweginfectie, waarbij het kind additioneel een ingetrokken thoraxwand heeft en gespreide neusvleugels. Eventueel kan bij een heel jong kind ook kreunen voorkomen. Daarnaast zijn de experten het met elkaar eens dat de oxygenatie van het bloed een essentiële factor is om de ernst van de pneumonie te evalueren en de noodzaak tot hospitalisatie te bepalen. In de British Thoracic Society (BTS) guidelines staat dat een zuurstofsaturatie van <92 % op een ernstige CAP wijst. (25) Qua behandeling worden in ontwikkelingslanden en geïndustrialiseerde landen vaak andere therapeutische opties gebruikt. Men mag uiteraard niet vergeten dat in sommige landen bepaalde aandoeningen veel meer voorkomen dan in Westerse landen, zoals malaria en tuberculose, die men bij zeer moeilijke gevallen niet uit het oog mag verliezen en waartegen een behandeling moet gestart worden. (25) In ontwikkelingslanden is het belangrijkste therapeutische doel om het risico op sterven zo goedkoop mogelijk te reduceren. Volgens de WHO-richtlijnen voor Derde Wereld

18

landen komen de volgende antibiotica in aanmerking als eerstelijns geneesmiddelen voor ernstige gevallen van CAP: benzylpenicilline, amoxicilline en chloramphenicol. Ampicilline en de combinatie van amoxicilline met gentamycine worden aanbevolen bij een zeer ernstige pneumonie in ontwikkelingslanden. De keuze om op een ander antibioticum over te schakelen, de duur van de behandeling en de hospitalisatie en de mogelijkheid om de antibiotica per oraal verder te nemen thuis hangen allemaal af van de evolutie van de ziekte, het eventueel optreden van complicaties en de aan- of afwezigheid van risicofactoren. De therapeutische benadering die door de WHO is voorgesteld, zorgt voor een uitstekend evenwicht tussen het laagste risico op het falen van de behandeling en de grootste eenvoud van de therapie. Men kan niet altijd voorspellen wanneer een behandeling niet zal aanslaan, maar als onafhankelijke voorspellende factoren voor een mogelijks falen van de therapie, staan op de voorgrond: jonge leeftijd, gebruik van antibiotica in de periode voor de ziekte, borstvoeding, wonen in overbevolkte gebieden, hoge ademhalingsfrequentie en de immunisatiestatus. Indien dit aanwezig is, kan een zuurstofsaturatiemeter heel behulpzaam zijn in het op tijd identificeren van een mogelijks therapie falen. In Kenia, Indonesië, Zambia en Gambia hebben studies aangewezen dat hypoxie bij kinderen bij de vaststelling van de ziekte een hoger risico heeft op falen van de behandeling dan wanneer dit niet aanwezig is. Bijgevolg kan men dit gebruiken om na een korte periode van observatie, te beslissen of het kind het risico loopt om onvoldoende op orale antibiotica te reageren of veilig verder thuis behandeld kan worden. In tegenstelling tot de meer ontwikkelde landen, wordt in ontwikkelingslanden geen gebruik gemaakt van koorts en laboratorium gegevens om de ernst van een pneumonie in te schatten. (25)

Resistentiepatronen Steeds meer strengen van S. Pneumoniae worden resistent aan penicilline en dit wereldwijd. Dit vormt een groot probleem voor de gezondheid, enerzijds omdat S. Pneumoniae de meest frequente oorzaak is van community-acquired pneumonia en anderzijds omdat de kiemen hierdoor langer kunnen overleven in het organisme en steeds moeilijker weg te krijgen zijn. (4) Antibiotica resistentie treedt gewoonlijk op als gevolg van een selectieve druk van het antibioticum op de bacteriën met als eindresultaat het overleven van de resistente stammen die hun eigenschappen aan de niet-resistente stammen kunnen doorgeven. De resistentie ontstaat door mutaties in genen die coderen voor het penicilline-bindend eiwit met als gevolg een verminderde affiniteit voor penicilline en zodoende het falen van penicilline om de bacteriële enzymen, verantwoordelijke voor de celwand synthese, te inhiberen. (11) De resistentiepatronen en 19

–graden verschillen naargelang de geografische regio. Ondanks deze resistentie reageren kinderen goed op de standaard therapie, i.e. amoxicilline. Een alternatief hiervoor is een derde generatie cefalosporine (cefotaxime). Indien er een hoge resistentiegraad wordt vermoed of de patiënt ernstig ziek en in kritieke toestand is, wordt als initiële therapie voor clindamycine of vancomycine gekozen. (4, 11) S. Pneumoniae strengen kunnen ook resistent zijn aan macroliden. Volgens nietgepubliceerde data van een Belgische IPD-studie, uitgevoerd in 2002 – 2003 in het UZ Gasthuisberg te Leuven, zijn in België 52 % van de pneumococcen kolonies resistent aan erythromycine of andere macroliden. In tegenstelling tot de penicilline-resistente stammen, kan het antibioticum in dit geval niet voor een uitroeiing van de kiemen zorgen, waardoor de patiënt gaat falen op de therapie. Dit heeft een veel belangrijkere impact op de ziekte, waardoor macrolide monotherapie niet aanbevolen is als initiële behandeling van community-acquired pneumonia. (25) Tot één derde van de H. Influenzae stammen is resistent aan ampicilline door de productie van β-lactamasen, die het antibioticum inhiberen. Daarom wordt in regio’s met hoge endemische resistentie of wanneer resistentie vermoed wordt, een derde generatie cefalosporine gegeven. De meeste strengen van S. aureus zijn penicilline-resistent door het

aanwezige

β-lactamase.

In

dit

geval

wordt

de

voorkeur

gegeven

aan

amoxicilline/clavulaanzuur of methicilline. In het geval van MRSA wordt geopteerd voor vancomycine, tenminste als er geen vancomycine resistentie wordt vermoed. (11) De meeste patiënten met CAP kunnen buiten het ziekenhuis behandeld worden met orale antibiotica, met uitzondering van de patiënten die orale antibiotica niet kunnen absorberen als gevolg van hevig braken of die geen orale dosis antibiotica willen innemen om andere redenen. In dit laatste geval kan het helpen om 3 tot 4 maal per dag amoxicilline intraveneus toe te dienen of in ernstige gevallen een enkele dosis ceftriaxone. Intraveneuze medicatie wordt voorbehouden voor ernstig zieke patiënten, waarbij moet overgeschakeld worden naar de orale vorm als de koorts verdwenen is en de patiënt, wiens toestand aan het verbeteren is, de orale medicatie kan innemen. (4) Antibiotica resistentie wordt deels veroorzaakt doordat ze veelvuldig en niet altijd noodzakelijk, door artsen worden voorgeschreven. Goed voorschrijfgedrag wordt gekenmerkt door het voorschrijven van een adequaat antibioticum met een zo nauw mogelijk spectrum, dat een hoge spiegel in het weefsel en in het plasma bereikt, een korte halfwaardetijd heeft en zo kort mogelijk, maar intensief, wordt toegediend. Op deze manier heeft men minder kans om antibiotica resistentievorming te induceren. (11)

20

Complicaties Een pleurale vochtuitstorting is een complicatie die zich bij ten minste 40 % van de gehospitaliseerde bacteriële pneumonieën ontwikkeld. (4) Deze parapneumonische effusie kan secundair geïnfecteerd worden en wordt gekarakteriseerd door holtevorming en een verminderde pH en glucoseconcentratie van het pleurale vocht. Dit heet men een gecompliceerde parapneumonische effusie. (8) Meer dan de helft geeft verder aanleiding tot empyeem. (4) Men spreekt van empyeem als de parenchymale infectie zich verder uitbreidt naar de pleurale ruimte en er dus bacteriën of etter in de pleurale ruimte aanwezig zijn. Aangezien er een uitgesproken morbiditeit met empyeem gepaard gaat en er meestal een noodzaak is tot drainage, speelt de radiologie een belangrijke rol in zowel de diagnose als de therapie. (8, 13) Pleurale vochtuitstortingen kunnen onderverdeeld worden in gecompliceerde en nietgecompliceerde effusies. Een vochtuitstorting die volledig verdwijnt na starten van een behandeling, noemt men ongecompliceerd. Indien dit niet gebeurt en er een drainage nodig is, wordt de vochtuitstorting gecompliceerd genoemd. Drainage is nodig om pleurale sepsis te vermijden, re-expansie van de long te bevorderen en om lange termijn sequelen, zoals pleurale fibrose en een ingesloten long (lung entrapment), te vermijden. (13, 26) Men spreekt van empyeem als men macroscopisch etter kan zien of als er een positieve gramkleuring of kweek gevonden is. Een gecompliceerde parapneumonische effusie wordt gedefinieerd als een niet-purulente vochtopstapeling die aan ten minste 1 van de volgende criteria voldoet: pH < 7.20, LDH > 1000 IU/L of glucose < 60 mg/dL (< 2.2 mmol/L). (26-28) De evolutie van een parapneumonische effusie, gebeurt in 3 stadia, die een continu spectrum vertonen. Het eerste stadium noemt men de exsudatieve fase, daarna volgt de fibropurulente fase en tenslotte heeft men de derde fase, die de organiserende fase wordt genoemd. (13) Meer details over de pathogenese van empyeem worden gegeven bij het onderdeel pathofysiologie van het partim ‘Empyeem’. Men moet een onderscheid maken tussen een exsudaat en een transsudaat. In het geval van een community-acquired pneumonia spreken we van een exsudaat. Dit verschilt van een transsudaat omdat het één van de volgende criteria bevat: de ratio van het eiwitgehalte in het pleuravocht ten opzichte van het serum is groter dan 0,5; de ratio van het lactaat dehydrogenase (LDH) in het pleuravocht ten opzichte van het serum is groter dan 0,6; het LDH-gehalte in het pleuravocht is hoger dan 0,7 keer de normale bovenlimiet van het serum. (25)

21

Tijdens een bacteriële CAP kunnen als gevolg van gelokaliseerde bronchiolaire en alveolaire necrose, een necrotiserende pneumonie en pneumatocoeles ontstaan. Hoewel verschillende bacteriën zoals S. aureus, H. Influenzae, Klebsiella pneumoniae en E. Coli hiervoor verantwoordelijk kunnen zijn, wordt deze complicatie het meest veroorzaakt door S. Pneumoniae. Pneumatocoeles verdwijnen meestal spontaan. Indien echter meer dan de helft van de hemithorax wordt ingenomen en er ernstige atelectase optreedt, moet men een drainage uitvoeren of een chirurgische excisie, indien deze eerste techniek zou falen. (11, 25) Ten slotte kan een CAP ook gecompliceerd worden door een longabces. Dit is het resultaat van een acute destructie van het longparenchym, meestal ten gevolge van bacteriën die via de oropharynx toegang krijgen tot de onderste luchtwegen, maar het wordt ook minder frequent veroorzaakt door een onderliggend bronchiaal lijden, de evolutie van CAP, een vreemd lichaam of een septisch embool. (13, 25) Een longabces wordt voornamelijk veroorzaakt door anaërobe bacteriën, maar S. aureus kan ook de verwekker zijn en in dit geval is het abces vaak geassocieerd met empyeem. Daarom wordt een intraveneus antistaphylococcen antibioticum gegeven en dit dient zo snel mogelijk na de diagnosestelling te worden toegediend. Indien de prevalentie van MRSA hoger is dan 20 %, is het beter om vancomycine toe te dienen. Een longabces kent meestal een sluipend begin. De symptomen zijn hoesten, sputum productie, koorts, pijn op de borst en hemoptoe. Maar de symptomatologie kan uitzonderlijk ook veel minder opvallend zijn: zo kan een slecht ruikende adem het enige teken van een longabces zijn. De behandeling bestaat uit een langdurige antibiotica therapie, eerst parenteraal en dan via orale toediening. Het gekozen antibioticum moet zowel aërobe als anaërobe kiemen aankunnen. Het merendeel van de patiënten met een longabces reageert goed op de therapie: binnen de 7 à 10 dagen worden ze asymptomatisch. De koorts kan wel wat langer aanhouden (tot ongeveer 3 weken). (25) Bij kinderen onder de 7 jaar, klaart het abces meestal niet spontaan op en reageert het minder goed op de behandeling. (13) Indien de symptomen na 7 à 10 dagen niet opgeklaard zijn of indien de patiënt heel ernstig ziek is, wordt chirurgisch ingegrepen. Dit kan via percutane aspiratietechnieken onder CT begeleiding of via drainage als het abces groter is dan 4 cm, voor een mediastinale shift zorgt of leidt tot nood aan ventilatie. In zeldzame gevallen moet een thoracotomie worden uitgevoerd met een lobectomie. (25) Pneumonie bij kinderen, veroorzaakt door S. aureus, is vaak zeer ernstig en gaat gepaard met complicaties zoals empyeem, pneumatocoeles, een longabces en een pneumothorax. Sinds 2002 bestaat er hiernaast nog een virulentere vorm van deze bacterie, namelijk een

22

S. aureus die geassocieerd is met een Panton-Valentine leukocidine (PVL) toxine. Dit toxine is verantwoordelijk voor een alveolaire bloeding en necrose van de interlobulaire septa. Deze vorm evolueert zeer snel binnen enkele dagen van een griepachtige aandoening naar een zeer ernstige pneumonie met hoge koorts, hypotensie, tachycardie, cyanose, hemoptoe en leukopenie en heeft een zeer hoge mortaliteitsratio als gevolg. (13)

b. Empyeem Epidemiologie Empyeem is de accumulatie van geïnfecteerd vocht of etter in de pleurale ruimte. (29) Op het einde van de jaren ’40 van de vorige eeuw, begon de incidentie van pleuraempyeem bij kinderen dankzij de uitvinding van de antibiotica plots drastisch te dalen. Sommige auteurs beweerden toen zelfs dat de aandoening ooit uitgeroeid zou zijn. Niets is minder waar gebleken. (29) Het was enkele decennia geleden een zeldzame complicatie van een pneumonie bij kinderen. Sinds 1980 is de incidentie echter alleen maar toegenomen, zelfs na de ontwikkeling en invoering van het pneumococcen vaccin. De oorzaak hiervoor is voor het grootste deel nog onbekend. (30, 31) Men heeft geopperd dat de complicatie een direct

gevolg

is

van

de

introductie

van

het

heptavalent

geconjugeerd

pneumococcenvaccin, alhoewel het fenomeen zich al voordeed voordat het vaccin ontwikkeld werd. (29) Pleuraempyeem is een zeer belangrijk gezondheidsprobleem in de ontwikkelingslanden aangezien een behandeling vaak pas laattijdig opgestart wordt. (8) Studies in de geïndustrialiseerde landen hebben uitgewezen dat 50 – 80 % van de kinderen die empyeem ontwikkelen, van het mannelijk geslacht zijn. Een retrospectieve studie uit vier Aziatische landen (Korea, Vietnam, China en Taiwan) bevestigde dit cijfer: 60 % van de kinderen die een pleurale vochtuitstorting of empyeem opdeden, waren jongens. (32) De prevalentie van HIV/AIDS, veelvuldig gebruik van immunosuppressiva en orgaantransplantaties en een toename van de leeftijd in de populatie zullen ervoor zorgen dat empyeem een alledaagse en belangrijke ziekte blijft. (8) In een studie uit 2009 van Li et al. werd de incidentie van pleuraempyeem in 1997 vergeleken met de incidentie in 2006, met andere woorden vóór en na de introductie van het heptavalent pneumococcenvaccin. Men zag dat de hospitalisaties omwille van empyeem met 70 % gestegen waren in die periode. De gemiddelde leeftijd van de opgenomen kinderen was 6,3 jaar, 1 jaar jonger dan in 1997. Voor kinderen < 5 jaar verdubbelde het aantal opnames voor empyeem tussen 1997 en 2006. In alle

23

leeftijdsgroepen nam de incidentie toe, behalve tussen 11 en 18 jaar oud, met de grootste toename in incidentie tussen 2 en 4 jaar. (31) Empyeem werd in een studie van Byington et al. uit 2002, geassocieerd met jonge leeftijd, recente varicella infectie, pneumonie veroorzaakt door pneumococcen en een behandeling met antibiotica en NSAID’s kort voor de ziekenhuisopname. (33) In een andere studie, uitgevoerd door François et al. waren de kinderen met een gecompliceerde pneumonie ouder dan bij de eerste studie, waren ze langer symptomatisch en hadden ze vaker een antibioticakuur of een NSAID behandeling gekregen. (34) De auteurs benadrukten wel dat deze bevindingen een associatie weergeven, geen causaal verband. Een ernstige pneumonie gaat meestal samen met hoge koorts, pijnlijke ademhaling en andere symptomen die pijnstilling noodzaken. Dit leidt tot een hoger gebruik van antipyretica en analgetica. (30)

Pathofysiologie In de meeste gevallen gaat een pleurale effusie gepaard met een minimale vochtuitstorting, waarbij het vocht niet gecontamineerd is. Deze effusies reageren in het algemeen goed op de behandeling van de onderliggende pneumonie met antibiotica. Het vocht bevat enkel kleine hoeveelheden fibrine en cellen. Indien er echter bacteriën in het vocht aanwezig zijn, kan het volume wel fors toenemen en hierbij zal ook de samenstelling van het vocht veranderen met een evolutie naar een fibrinopurulente fase (pleuraempyeem). Dit vocht verdwijnt niet indien men enkel de antibiotica behandeling verder zit. In deze situatie is een drainage genoodzaakt. (25, 35) Alhoewel pleurale effusies kunnen voorkomen als een primaire gebeurtenis, zijn ze meestal het gevolg van een pneumonie, longabces of een infectieuze exacerbatie van een bronchiëctasie. Andere mogelijke oorzaken zijn een chirurgische ingreep in de borstkas, diagnostische

procedures

in

de

pleuraruimte,

trauma,

slokdarm

ruptuur,

transdiafragmatische verspreiding van bacteriën en zeldzaam ook een bronchiale obstructie. Primaire pleurale infecties worden meestal veroorzaakt door microorganismen die zich via hematogene weg verder verspreiden vanuit de gingiva of de bovenste luchtwegen. Het kan echter ook primair veroorzaakt worden door Mycobacterium tuberculosis. (26) Het ontstaan van een parapneumonische effusie gebeurt in 3 klinisch relevante stadia die een continu spectrum vormen. (26) In het eerste stadium ontstaat er een snelle 24

vochtuitstorting in de pleuraruimte, waardoor dit stadium de exsudatieve fase wordt genoemd. Deze vochtuitstorting ontstaat als gevolg van een toegenomen capillaire permeabiliteit, secundair aan pro-inflammatoire cytokines, en een toename van het pulmonair interstitieel vocht die via de pleura in de pleuraholte terechtkomen. Tijdens deze fase is een cultuur van het pleuravocht nog negatief voor bacteriën, is de pH > 7.20, het glucosegehalte nog binnen de normale grenzen en het LDH blijft minder dan 3 maal de normale bovenste limiet. De meeste patiënten in deze fase, reageren goed op een behandeling met antibiotica alleen en hebben geen nood aan drainage. Als de pneumonie en de pleurale effusie onvoldoende behandeld worden, kan de situatie overgaan naar het tweede stadium, de fibropurulente fase. In deze fase wordt het vocht geïnfecteerd en ingenomen door cellen. Er is een positieve microbiële kweek en het vocht is als gevolg van cel lyse en fagocytose gekarakteriseerd door een pH < 7.20, LDH hoger dan 3 maal de bovenste limiet en een laag glucose. Zeldzaam kunnen bepaalde pathogenen via enzymatische reacties de pH doen stijgen, tot de normale range of zelfs tot op het alkalische niveau. Tijdens de fibropurulente fase wordt de pleuraruimte steeds verder geïnfecteerd. Holtevorming kan optreden en drainage wordt noodzakelijk. Dit is het moment waarop de effusie als gecompliceerd wordt beschouwd. Een zeer belangrijk kenmerk van de fibropurulente fase is dat er een verstoring optreedt van het fysiologisch evenwicht tussen stolling en fibrinolyse in de pleuraholte. Hierdoor ontstaan bindweefselstrengen en worden secundair adhesies en holtes gevormd, waardoor de drainage bemoeilijkt wordt. Indien een tweede stadium niet gedraineerd wordt, kan de effusie progressief verder leiden tot een derde fase, de organiserende fase, waarbij fibroblasten in het pleuravocht beginnen groeien, vanaf de viscerale en pariëtale pleurabladen, en zo een dikke pleurale schil produceren. Deze schil verhindert de uitzetting van de borstkas en moet dus verwijderd worden, om de kans op genezing te doen toenemen. (13, 26) Bacteriën beschikken over eigenschappen die hen helpen om de immuunrespons van de gastheer te ontwijken. Zo kunnen strengen van S. Pneumoniae van serotype veranderen, wat voornamelijk nuttig is voor de serotypes die in het vaccin zijn opgenomen. Hiernaast kunnen ze ook hun kapsel veranderen of transformeren zodat de gastheercellen hen niet meer herkennen. (36) Genetische en epidemiologische studies hebben kunnen aantonen dat één van de 2 overlevingsstrategieën verantwoordelijk is voor het succes van de pneumococcus. Specifieke klonen worden geselecteerd met enerzijds een invasief fenotype en anderzijds een aanhoudend kolonisatie fenotype, dat een laag risico voor weefselinvasie heeft. Het succes om een invasieve ziekte te veroorzaken hangt af van de mogelijkheid van het fenotype om snel ziekte te induceren en efficiënt ziekteoverdracht te

25

waarborgen door middel van hoesten. Niet-invasieve fenotypes maken in tegenstelling hiermee gebruik van oppervlakte adhesines, strategieën om het immuunsysteem te ontwijken en secretoire verdedigingsmechanismen, zoals het IgA1 protease en inhibitoren van antibacteriële peptiden, die elk op zich een bijdrage leveren tot de langdurige kolonisatie in de nasofarynx. (5) Een studie van Hanage et al. suggereerde een geschiedenis van hyperrecombinatie tussen pneumococcen strengen en andere gerelateerde species. Deze tolerantie van de pneumococcus voor vreemd DNA zou een belangrijk effect kunnen hebben, namelijk adaptatie

aan

druk

uit

de

omgeving

zoals

antibiotica

behandeling

en

pneumococcenvaccinatie. (37) Dit blijkt ook uit de resultaten van verschillende onderzoeken, die hebben aangetoond dat PCV-7 de prevalentie van nasofaryngeale kolonisatie niet kon reduceren. De serotypes die tot het vaccin behoren worden gewoonweg vervangen door andere serotypes of andere pathogenen. (38) Dankzij al de voorgenoemde mechanismen, kunnen bacteriën telkens opnieuw ontsnappen aan de immuunrespons van de gastheer, waardoor het heptavalent pneumococcenvaccin gedeeltelijk zijn nut verliest. (36) Strachan et al. onderhield meerdere hypothesen die de toename in incidentie van empyeem in Australië konden verklaren. Ten eerste kan het een gevolg zijn van een daling van het antibiotica gebruik in de eerstelijnsgezondheidszorg. Ten tweede kan het een gevolg zijn van een toegenomen virulentie en voorbeschikking voor de pleurale ruimte van welbepaalde pneumococcen serotypes, in het bijzonder serotype 1. Dit laatste werd namelijk disproportioneel gevonden bij empyemen in vergelijking met de serotypes die werden gevonden bij kolonisatie en als oorzaak van andere varianten van IPD. Deze hypothese wordt verder nog bekrachtigd doordat de incidentie van serotype 1 al begon te stijgen voordat het pneumococcen vaccin werd ingevoerd. (29)

Verwekkers Het is niet gemakkelijk om de verwekkers van empyeem op te sporen, omdat de etiologie van pleuraempyeem continu verandert. (7) Vaak kan men uit een kweek geen oorzaak vinden. Hiervoor kunnen verschillende redenen gepostuleerd worden, onder andere de toediening van antibiotica aan de patiënt voordat het pleuravocht geaspireerd werd om te kweken, de mogelijke aanwezigheid van een biofilm in de pleura ruimte, de lage sensitiviteit van de conventionele kweektechnieken in de aanwezigheid van een pleurale lage pH of ten slotte accumulatie van etter omwille van een excessieve immuunrespons

26

nadat het oorzakelijk organisme al geëlimineerd is. (8, 27) De prevalentie van de mogelijke verwekkers van empyeem verschilt van land tot land en kan veranderen met de tijd. (8) S. Pneumoniae en S. aureus zijn de meest frequente verwekkers van empyeem. De serotypes 1, 3, 5, 7F en 19A zijn frequent geassocieerd aan deze complicatie. Hiervan is serotype 1 verantwoordelijk voor 4 tot 7 % van de bacteriële pneumonieën, maar het is de meest frequente oorzaak van empyeem en net dit serotype zit niet vervat in het pneumococcenvaccin. (25, 31) Volgens een studie, uitgevoerd in Utah in 2009, wordt 90 % van de parapneumonische effusies veroorzaakt door 4 serotypes van S. Pneumoniae, namelijk serotype 1, 3, 7F en 19A. Via moleculaire onderzoeken kon men verder aantonen dat de serotypes die het meest verantwoordelijk zijn voor empyeem, voornamelijk via ‘serotype replacement’ voorkomen. Het verminderd aantal vaccinatie serotypes heeft hoogstwaarschijnlijk voor een ecologische niche gezorgd, waardoor andere pneumococcen serotypes hun plaats hebben ingenomen. De specifieke redenen voor de stijging van het aantal empyemen in onze populatie zijn echter nog niet gekend. S. Pneumoniae serotypes verschillen onderling in hun vermogen om bepaalde weefsels te invaderen. Sommige serotypes hebben de neiging om een invasieve ziekte te veroorzaken, terwijl anderen meer geassocieerd worden met kolonisatie. Daarenboven is het ook mogelijk dat bepaalde pneumococcen strengen virulente genen bevatten die hen helpen bij het invaderen van de pleurale ruimte. (36) Na het invoeren van het pneumococcenvaccin, is de incidentie van staphylococcen empyeem enorm gestegen. Kinderen die gehospitaliseerd waren met een staphylococcen pneumonie hadden meer kans om een empyeem te ontwikkelen. Het feit dat de incidentie van een staphylococcen pneumonie gelijk gebleven is en de incidentie van een staphylococcen empyeem zo fors gestegen is, kan wijzen op een verhoogde incidentie van MRSA (methicilline resistente Staphylococcus Aureus). (25, 31)

Diagnose Vroegtijdige herkenning van empyeem is een moeilijke uitdaging. Men moet er aan denken bij een koorts die langer dan normaal aanhoudt, tachypnoe, pijn bij abdominale palpatie en een hoog CRP. (30) Andere symptomen kunnen zijn: pleurale pijn bij ademhaling, dyspnoe, een productieve hoest en constitutionele symptomen zoals anorexie, nausea en vermoeidheid. (35) In sommige gevallen, kan een empyeem zich ontwikkelen tijdens een intraveneuze antibiotica behandeling. Momenteel wordt in de 27

guidelines gebruik gemaakt van de ‘48 uren regel’. Dit wil zeggen dat als het kind 48 uur na de start van de behandeling nog geen verbetering heeft getoond, de patiënt en de therapie moeten herbekeken worden. (30) Een RX thorax toont normaal gezien een kleine tot matige pleuravochtuitstorting met of zonder parenchymale infiltraten. Soms kan men holtes en lucht-vocht niveau’s onderscheiden. Indien het empyeem al lange tijd aanwezig is, kan het een geïsoleerde ronde opaciteit vormen, die kan verward worden met een maligne proces. Echografie van de thorax is een goed alternatief aangezien het zeer accuraat het volume van de vochtuitstorting kan meten en meer informatie kan geven omtrent de toestand van de pleurale ruimte. Het routinematig uitvoeren van een echografie dient dus zeker aangeraden te worden, ook omwille van de kleine volumes die het kan opsporen. Verder kan echografie de arts helpen bij het aspireren van het vocht en bij drainage. Het is bovendien superieur ten opzichte van RX thorax bij het identificeren van de optimale plaats voor een diagnostische thoracocentesis. Echografische begeleiding van pleurale procedures kan het risico op complicaties verminderen. Een CT thorax kan geïndiceerd zijn voorafgaand aan een chirurgische interventie of bij vermoeden van een alternatieve diagnose, zoals bijvoorbeeld een bronchogeen carcinoom, zodoende de pulmonaire en pleurale anatomie beter te visualiseren. Hoewel de meeste holtes via echografie kunnen gevisualiseerd en geëvalueerd worden, is het mogelijk dat vochtcollecties in de interlobaire ruimte of dicht tegen de paramediastinale pleura, niet opgemerkt worden met echografie en enkel zichtbaar zijn met een CT scan. Een verdikte pleura op CT is suggestief voor empyeem en moet dus gevolgd worden door een thoracocentesis, zelfs indien er maar een relatief kleine vochtuitstorting aanwezig is. (26) Een thoracentesis dient uitgevoerd te worden bij elke vrije vochtuitstorting, met uitzondering van de hele kleine effusies (< 10 mm op echografie) voor diagnostische doeleinden. Naast de routine biochemische analyse, cytologie en celtelling van het vocht, moet het staal ook opgestuurd worden om een gramkleuring en kweek te laten uitvoeren. De pleurale pH moet gemeten worden door middel van een bloedgasmeter. Een positieve kweek of een zure pH zijn geassocieerd met een slechtere outcome en geven de nood voor een drainage aan. Als de pH niet gemeten kan worden, kan het glucosegehalte van het pleuravocht als surrogaat dienen. Een glucosegehalte van > 3,4 mmol/L (60 mg/dL) hangt samen met een betere prognose. (26)

28

Behandeling Pleuraempyeem zorgt voor een significante morbiditeit met een toegenomen hospitalisatieduur en multipele invasieve procedures. (31) In tegenstelling tot empyeem bij volwassenen, dat een mortaliteit van 20 % kent, sterven kinderen zelden aan deze aandoening. (29) De verklaring hiervoor ligt waarschijnlijk in het feit dat empyeem bij volwassenen niet hoofdzakelijk door S. Pneumoniae wordt veroorzaakt, maar vaker door anaërobe bacteriën, staphylococcen, enterococcen en gemengde aërobe infecties. Pediatrische empyemen worden voornamelijk door S. Pneumoniae veroorzaakt en deze kiem geeft ook bij volwassenen een betere prognose. (8) Dit wil echter niet zeggen dat het geen enorme last is op de gezondheidszorg. Empyeem gaat met een veel grotere morbiditeit gepaard dan een pneumonie, aangezien de kans op een interventie groter is, een langer verblijf in het ziekenhuis en antibiotica gebruik daarvan de resultaten zijn en de patiënten meer intensieve zorgen zullen nodig hebben. (29) Men mag de mortaliteit van deze complicatie echter niet onderschatten: zo hebben kinderen met een pneumococcen pneumonie die een empyeem ontwikkelen, 118 keer meer kans om te sterven dan kinderen die geen empyeem krijgen. (8) Het doel van de behandeling is het pleuravocht opnieuw steriel te maken en de normale longfunctie te herstellen. (25) De behandelingsopties kunnen in 3 groepen onderverdeeld worden: ten eerste de niet-invasieve optie zoals antibiotica therapie en observatie, ten tweede de semi-invasieve procedures zoals therapeutische aspiraties, thoracostomie en intrapleurale fibrinolytica, en ten slotte de invasieve ingrepen zoals een thoracoscopie, thoracotomie of open drainage. (26) Een geschikte antibiotica therapie in combinatie met evacuatie van het geïnfecteerde pleuravocht blijven de hoofdprincipes van het empyeembeleid. Niettemin worden nog veel te vaak de verkeerde antibiotica gegeven en wordt de behandeling te laat opgestart. Dit leidt tot een hogere morbiditeit. (8) De keuze van het antibioticum hangt uiteraard af van de verwekker van de infectie. De WHO heeft de volgende aanbeveling voor een ontwikkelingsland: chloramphemicol 25 mg/kg intramusculair of intraveneus (om de 8 uur) totdat de toestand van het kind verbetert. Hetzelfde antibioticum wordt hierna nog 4 weken per os verder gezet. Indien de verwekker S. aureus is, geeft men cloxacilline 50 mg/kg intramusculair of intraveneus (om de 6 uur), samen met gentamycine 7,5 mg/kg intramusculair of intraveneus (1 maal per dag), totdat het kind zich beter voelt. Oxacilline wordt hierna nog een drietal weken per oraal verder gezet, 4 keer per dag. (25) In de geïndustrialiseerde landen komt S. Pneumoniae het meest frequent voor. Aangezien er geen verband is aangetoond tussen de resistentie van S. Pneumoniae en de

29

aanwezigheid van empyeem, wordt hetzelfde antibioticum gekozen als bij ernstige gevallen zonder empyeem. Indien er een onderliggend immuunlijden aanwezig is, een necrotische pneumonie of een progressieve aandoening, wordt een breedspectrum antibioticum gebruikt gecombineerd met een antibioticum tegen S. aureus. De exacte duur van behandeling is niet volledig vastgelegd maar de meeste auteurs raden aan om de therapie intraveneus te geven tot 1 week na het zakken van de koorts en om de therapie daarna nog 1 tot 4 weken verder te zetten per os. (25) Bij de behandeling van empyeem, moet men zich 3 vragen stellen, namelijk: 1) Moet de pleuraruimte gedraineerd worden? 2) Op welke manier zou deze drainage het best uitgevoerd worden? 3) Is er nood aan fibrinolytica? Daarnaast is het belangrijk dat men zich realiseert dat zowel de anatomie van de pleuraruimte (gevisualiseerd met echografie), als het uitzicht en de geur van het pleuravocht, als de pleurale pH de enige nuttige criteria zijn om deze initiële beslissing te maken, aangezien alle andere investigaties meer tijd vragen om geanalyseerd te worden. De volgende bevindingen moeten leiden tot een onmiddellijke drainage: etter bij aspiratie, grote effusies die meer dan de helft van een hemithorax innemen, effusies met holtevorming of een pH < 7.20. Andere indicaties voor drainage zijn een positieve gramkleuring, een positieve kweek en een pleuraal glucosegehalte < 3,4 mmol/L (60 mg/dL). (26) Als het volume groter is dan 1 cm kan drainage nuttig zijn om de diagnose te bevestigen door andere oorzaken van pleuravochtuitstorting uit te sluiten. Het kan ons eveneens helpen om de kwaliteit van het vocht te bepalen, het infecterend organisme te identificeren en de respiratoire symptomen te verminderen en hierdoor het genezingsproces te versnellen. Theoretisch gezien kan de vochtdrainage op 3 verschillende manieren gebeuren: door middel van een thoracocentesis, door een thorax drain (met of zonder fibrinolyse) of door een chirurgisch debridement, onder andere via VATS (video-assisted thoracoscopic surgery), een mini-thoracotomie of standaard thoracotomie met decorticatie. Alle behandelingsopties zijn veilig en effectief. De huidige chirurgische behandelingsmogelijkheden zijn veilig bij kinderen, in die zin dat er geen mortaliteit en weinig morbiditeit gerapporteerd werd en dat de ziekte volledig opklaart, ongeacht de behandeling die werd gegeven. (11, 25) Sommige clinici geven de voorkeur aan een thorax drain omdat onder echografische begeleiding het vocht goed gelokaliseerd kan worden, geen algemene anesthesie nodig is en kleinere thoracostomie tubes kunnen gebruikt worden. Niettemin is het pleurale vocht vaak fibrinogeen, waardoor het vocht

30

klonters vormt in de drains met als resultaat een inadequate vochtdrainage. (9) Een open thoracotomie resulteert in een groot litteken en kan geassocieerd zijn met verschillende complicaties. Daarom wordt het best niet bij kinderen uitgevoerd. (29) Alhoewel vrij vocht of effusies op 1 plaats goed reageren op thorax drainage, hebben multiloculaire vochtuitstortingen en empyemen geassocieerd met een pleurale schil, meer nood aan invasieve procedures, zoals thoracoscopie en VATS. (35) VATS-geassisteerde drainage bij pediatrische patiënten heeft in tegenstelling tot de open thoracotomie het potentieel tot een betere longexpansie na verwijdering van het pleurale vocht, een excellent zicht in de pleurale ruimte, optimalisatie van het inbrengen van de thorax drain, minder postoperatieve pijn, een cosmetisch mooier resultaat, een verminderd buikwanden spiertrauma en een vervroegde terugkeer naar het normale activiteitsniveau. Het heeft als nadeel dat algemene anesthesie nodig is om de procedure uit te voeren. (9, 35) Het gebruik van urokinase in combinatie met een thorax drain vermindert het aantal dagen van ziekenhuisopname in vergelijking met een thorax drain alleen. (29) Daarom raadt de BTS het volgende beleid aan: een thorax drain met intrapleurale fibrinolytica, in het bijzonder urokinase, en VATS zijn een goede eerste aanpak in de behandeling van empyeem, met als resultaat een daling van de hospitalisatieduur (in de meeste studies als outcome gebruikt). (11, 25, 29)

c. Heptavalent pneumococcenvaccin Preventie van CAP gebeurt in hoofdzaak via vaccinaties. Het wereldwijde gebruik van vaccins tegen kinkhoest, mazelen en H. Influenzae type b heeft in verschillende casussen geleid tot het voorkomen van een pneumonie bij kinderen, voornamelijk in de geïndustrialiseerde landen. (4, 11) Sinds het midden van de jaren ’80 van de vorige eeuw bestaat er een 23-valent polysacharide pneumococcenvaccin (PPV-23) dat, zoals de naam al laat vermoeden, de capsulaire polysacharides van 23 pneumococcen serotypes bevat. Dit vaccin bleek echter niet effectief te zijn bij kinderen < 2 jaar omwile van hun immatuur immuunsysteem en induceert daarenboven ook geen mucosale immuniteit. Polysacharides, het doelwit van de opsoniserende antilichamen, induceren een lage immunogeniciteit, enkel gemedieerd via een B-cel respons. (38, 39) Het

geconjugeerd

heptavalent

polysacharide

pneumococcenvaccin

(PCV-7

of

Pneumococcal Conjugate Vaccine) is ontworpen om immuniteit te verschaffen tegen de 7 meest frequente serotypes van S. Pneumoniae, die een ‘invasive pneumococcal disease’

31

(IPD: meningitis, bacteriëmie en pneumonie) veroorzaken bij kinderen. (4, 5, 8, 31) Het verschil met PPV-23 zit onder andere in de duur van de bescherming die het vaccin biedt. Terwijl het eerste om de 5 jaar een hervaccinatie noodzaakt voor blijvende immuniteit, geeft het geconjugeerd pneumococcenvaccin levenslange immuniteit. Het PCV-7 is een vaccin dat kapsel antigenen bevat die geconjugeerd zijn aan een niet-toxische variant van het difterie-toxine, waardoor het uitermate immunogeen is en zowel B- als T-cel responsen opwekt. Deze immuunrespons gaat gepaard met isotype switching van de plasmacellen, met als resultaat het vormen van geheugencellen. (39) Het bevat de serotypes 4, 6B, 9V, 14, 18C, 19F en 23F. Deze serotypes waren verantwoordelijk voor 80 % van de pneumococen infecties bij kinderen in de geïndustrialiseerde wereld. Het werd in februari 2000 geïntroduceerd in de Verenigde Staten en in oktober werd het aanbevolen bij alle kinderen onder de 2 jaar en kinderen < 5 jaar met hoog-risico aandoeningen. Het heeft sindsdien de prevalentie van de invasieve ziekte sterk doen dalen, vooral bij kinderen jonger dan 2 jaar. (4, 5, 8, 31) PCV-7 laat het nasofaryngeale dragerschap dalen en bijgevolg ook de kans om de kiem in de omgeving te verspreiden. (8) Een studie uit Alaska (2007) heeft inderdaad aangetoond dat het nasofaryngeale dragerschap met PCV-7 types gedaald was, maar dat er anderzijds een toename is van het dragerschap met serotypes die niet in het vaccin geïncludeerd zijn, in het bijzonder serotype 19A. (40) Het vaccin is zeer immunogeen bij jonge kinderen omdat het T-cel afhankelijk is en omdat het doorgaans intrinsieke verlies van immunogeniciteit tegen polysacharide vaccins binnen de eerste 2 levensjaren overwonnen wordt. (5) De impact van het vaccin op de ernst van pediatrische community-acquired pneumonia is minder duidelijk. Alhoewel de incidentie van IPD bij kinderen gedaald is, hebben verschillende auteurs in regionale studies in de Verenigde Staten na de introductie van PCV-7 een toename in empyeem bij kinderen opgemerkt, wat vreemd is aangezien het een CAP-geassocieerde complicatie is. (10) In een studie van Grijalva et al. uit 2010 bleek dat in de Verenigde Staten het totaal aantal pneumonieën bij kinderen < 2 jaar gedaald waren met 33 %, maar dat dit aantal onveranderd was gebleven in de leeftijdsgroep 2 tot 4 jaar. Na deze initiële daling bleef het cijfer relatief stabiel. Bij kinderen < 2 jaar, daalde het aantal gevallen met een pneumococcen pneumonie met 61 %, tussen 2 en 4 jaar zag men een daling van 26 % en dit stabiliseerde zich nadien eveneens. De incidentie van empyeem steeg bij de kinderen jonger dan 2 jaar en dezelfde trend werd gezien in de leeftijdsgroep 2 tot 4 jaar. Het aantal uitgevoerde ingrepen, zoals thoracocentesis, nam eveneens toe. Als men kijkt naar de pathogeen-specifieke empyeemgevallen, zag men een lichte stijging van het aantal pneumococcen empyemen bij kinderen onder de 2 jaar, maar een verdubbeling van het

32

aantal gevallen bij kinderen tussen 2 en 4 jaar oud. Bij kinderen < 2 jaar, steeg ook de incidentie van streptococcen en voornamelijk van staphylococcen empyeem. Hetzelfde werd gezien bij de kinderen tussen 2 en 4 jaar oud. (7) In een tweede studie uit de Verenigde Staten (2010) vonden de auteurs, Lee et al., in een retrospectieve cross-sectionele studie dat na de invoering van het pneumococcenvaccin de incidentie van alle CAP-geassocieerde complicaties met 28 % was toegenomen, terwijl het aantal lokale complicaties, zoals empyeem, een longabces, necrotiserende pneumonie of een bronchopleurale fistel, met bijna 78 % gestegen was. Empyeem was verantwoordelijk voor > 97 % van deze lokale complicaties. Daarentegen daalde het aantal systemische complicaties, zoals meningitis, sepsis, een abces in het centraal zenuwstelsel, mastoiditis, pericarditis, endocarditis, osteomyelitis en septische artritis met 8.8 %. De studie gaf ook aan dat bij kinderen jonger dan 1 jaar, om het even welke CAPgeassocieerde complicatie in

aantallen

gedaald

was, terwijl bij alle andere

leeftijdsgroepen de incidentie gestegen was. Men moet wel in gedachte houden dat de prevalentie van de complicaties telkens het hoogst bleef in de jongste leeftijdsgroep. De systemische complicaties werden het frequentst teruggevonden bij kinderen < 1 jaar en het minst in de leeftijdsgroep 6 tot 12 jaar. De lokale complicaties kenden een stijgende incidentie in alle leeftijdsgroepen. De hypothese van de auteurs voor deze recente veranderingen in epidemiologie, omvat het ‘serotype replacement’ fenomeen, een verschijning die zich na de invoering van het pneumococcenvaccin heeft voorgedaan. Men wil hiermee zeggen dat de niet-vaccin geassocieerde serotypes meer voorkomen en dat er dus een verschuiving is opgetreden van de vaccin-bevattende serotypes naar de niet-vaccin bevattende serotypes. Als andere mogelijke verklaring stellen Lee et al. dat er, naast S. Pneumoniae, veranderingen in epidemiologische karakteristieken zijn opgetreden bij andere pathogenen, zoals het methicilline-resistente Staphylococcus aureus of atypische micro-organismen. (10) Ondanks de goede werking van het pneumococcenvaccin op IPD, is S. Pneumoniae nog steeds de belangrijkste verwekker van ernstige en/of gecompliceerde CAP wereldwijd. (25) De incidentie van pneumococcen pneumonieën is met 45 % gedaald na de invoering van PCV-7, terwijl de incidentie van een pneumcoccen empyeem gelijk gebleven is. Hieruit kan men afleiden dat kinderen die besmet worden met een pneumococcen pneumonie dubbel zoveel kans hebben om empyeem te ontwikkelen dan voor de introductie van het heptavalent vaccin. Het vaccin is met andere woorden effectief voor de preventie van pneumonie maar niet voor de preventie van empyeem. (31) Verschillende data uit studies bij volwassenen hebben gesuggereerd dat een vaccinatie tegen pneumococcen de ernst van CAP kan wijzigen en de CAP-geassocieerde

33

complicaties zou kunnen doen verminderen. Eén van de mogelijke mechanismen hierachter is de reductie van een concomitante pneumococcen bacteriëmie bij patiënten die het PPV-23 (Pneumococcal Polysacharide Vaccine) gekregen hebben. Experimenten hebben namelijk aangetoond dat celwandbestanddelen van gedode pneumococcen een inflammatoire cascade kunnen teweegbrengen in de gastheer, die uiteindelijk tot de dood kan leiden. De afname van de bacteriëmie zou de initiatie van deze cascade dus kunnen verhinderen, met als gevolg een daling van de ernst van de aandoening. Er is een enorme daling van de IPD-incidentie (inclusief de bacteriëmie) vastgesteld na de introductie van het pneumococcenvaccin bij kinderen < 2 jaar, wat mogelijks een verklaring is voor de afname van de frequentie van CAP-geassocieerde systemische complicaties. In tegenstelling tot deze bevindingen over systemische complicaties, is de incidentie van CAP-geassocieerde lokale complicaties wel toegenomen bij alle leeftijdsgroepen. (10) Er moet wel bij vermeld worden dat de stijging in de incidentie van empyeem zich al voordeed voor de introductie van het pneumococcen vaccin en dat dit door verschillende pathogenen veroorzaakt werd. (7) Men zou dus kunnen denken dat de huidige situatie gewoonweg een voortzetting is van de voorgaande trend. (10) S. Pneumoniae bestaat uit meer dan 90 verschillende serotypes. (8, 11) Niet alle serotypes veroorzaken echter een ziekte. Risicofactoren voor IPD zijn leeftijd (waarbij de incidentie het hoogste is bij kinderen < 2 jaar en bij ouderen > 65 jaar), etniciteit, geografische lokalisatie, concomitante chronische ziekten en opvang in een kinderdagverblijf. (8) S. Pneumoniae heeft 2 soorten virulentie factoren: ten eerste heeft de bacterie een heterogeen kapsel, waartegen het geconjugeerd vaccin is gericht. Daarnaast bestaat de kiem ook uit oppervlakte eiwitten die een vitale rol spelen bij de adherentie van de pneumococcen en de internalisatie in de epitheliale cellen van de nasofarynx. Via deze weg kan de pneumococcus zich verder systemisch verspreiden. Deze proteïnen zouden eventueel aangewend kunnen worden als doelwit van een nieuw vaccin. Op die manier zou de invasie vermeden worden, maar de kolonisatie van de nasofarynx ongewijzigd blijven en zodoende het vervangingsfenomeen omzeild kunnen worden. Deze gedachtegang moet echter nog verder uitgewerkt worden. (38) Pneumonieën die veroorzaakt worden door de serotypes die vervat zitten in het vaccin, zijn drastisch gedaald en ook bij volwassenen (voornamelijk ouderen > 65 jaar die vaak door kinderen besmet worden) en kinderen die nog te jong zijn om gevaccineerd te worden, ziet men een positief effect van het pneumococcenvaccin op de ziekte. Dit noemt men ‘onrechtstreekse immuniteit’ (herd imunity) (4, 31, 41) Jonge kinderen zijn vaak een primair reservoir voor pneumococcen kolonisatie bij mensen. Bijgevolg zorgt eliminatie

34

van het dragerschap bij kinderen voor een verminderd risico op transmissie naar de rest van de populatie. (5) Dankzij het vaccin, komen de PCV-7 specifieke serotypes dus veel minder voor, maar dit heeft gezorgd voor een verschuiving naar andere serotypes, die niet tot het vaccin behoren en mogelijks veel meer schade toebrengen aan de longen. In studies heeft men kunnen aantonen dat invasieve pneumococcen infecties, veroorzaakt door serotypes die niet in het vaccin inbegrepen zijn, enorm in incidentie zijn toegenomen. Vaccin-geïnduceerde kapsel antilichamen verhinderen de toegang tot de bovenste luchtwegen voor vaccin-geassocieerde serotypes. Hierdoor ontstaat er een niche, die nu door andere serotypes of pathogenen, die niet in het vaccin zitten, kan ingenomen worden. Dit fenomeen heet men het ‘vervangingsfenomeen’ (replacement phenomenon) en kan uiteindelijk leiden tot een verminderd effect van de vaccinaties. (5, 11, 25) De verschuiving naar serotypes, die niet tot het vaccin behoren en dus verantwoordelijk zijn voor het grootste deel van IPD, werd voorafgegaan door een absolute stijging in nasofaryngeale kolonisatie met deze specifieke serotypes en een concomitante daling van de PCV-7 serotypes kolonisatie. (40) Vervanging door nietvirulente pneumococcen serotypes zou nog aanvaardbaar zijn, maar het zijn voornamelijk de virulente serotypes die de niche opvullen en op die manier de vaccin-gerelateerde serotypes kunnen vervangen bij het veroorzaken van een invasieve ziekte. Verandering van kapsel treedt waarschijnlijk op door het uitwisselen van het bacterieel DNA, dat verantwoordelijk is voor de kapselproductie, van het ene serotype naar het andere. Dit fenomeen zou ervoor kunnen zorgen dat een pneumococcen streng die oorspronkelijk een vaccin-geassocieerd kapsel had, opnieuw schade kan berokkenen door een nieuwe antigenmantel aan te maken en zo aan de vaccin-geïnduceerde immuunrespons van de gastheer te ontsnappen. (5) De serotypes 1 en 3 zijn significant meer geassocieerd met gecompliceerde dan met nietgecompliceerde CAP en serotypes 5, 7F, 14 en 19A worden vaak geassocieerd met ernstige en/of gecompliceerde CAP. Serotype 19A is een specifiek probleem, aangezien het de laatste tijd steeds frequenter wordt aangetroffen en een hoge virulentie heeft, als pulmonair en als extrapulmonair pathogeen. Daarenboven heeft het de neiging om multidrug resistentie genen te verwerven en zo de antimicrobiële therapie te compliceren. Men moet echter oppassen met deze conclusies want tot nu toe is het effect van deze serotypes bij kinderen zeer beperkt gebleven. Er is ook aangetoond dat de verhoogde incidentie van serotypes zoals serotype 19A onafhankelijk is van het gebruik van PCV-7. (5, 25) Serotype 1 werd volgens een studie uit Utah (Verenigde Staten, 2006) enorm frequent teruggevonden als verwekker van parapneumonisch empyeem bij kinderen voor de

35

invoering van het pneumococcenvaccin. Het onderzoek toonde vervolgens een significante daling van de incidentie van PCV-7 serotypes en een concomitante stijging van de overige serotypes, die niet in het vaccin zitten. De auteurs speculeerden dat dit kon toegeschreven worden aan een sterke stijging van serotype 1, aangezien de initiële toename van de incidentie van empyeem voor een groot deel het gevolg was van een stijging van dit serotype. Hoewel serotype 1 nog altijd het meest frequente organisme is dat teruggevonden wordt bij empyeem, suggereerden de data van deze studie echter dat de incidentie niet aanzienlijk toegenomen is sinds deze initiële stijging. De stijging werd voornamelijk veroorzaakt door het ‘replacement phenomenon’, waarbij hoofdzakelijk serotype 3 en 19A in frequentie zijn toegenomen. Serotype 3 is een relatief frequent voorkomende streng, waar vele mensen in de populatie drager van zijn. Het invaderend potentieel is gelijkaardig aan dat van serotypes 6B, 19 en 23, die alle drie vaak voorkomende verwekkers van IPD waren voor de komst van het vaccin. In het geval van serotype 19A liggen de kaarten anders. Men heeft aan de hand van een mathematisch model kunnen afleiden dat de incidentie van een serotype, waarvoor een vaccinatie enkel een partiële immuniteit verschaft, initieel in aantal kan toenemen om daarna in functie van de vaccinatiegraad opnieuw af te nemen. (42) Kinderen die gevaccineerd waren met het pneumococcenvaccin, werden uitsluitend besmet met serotypes die niet tot PCV-7 behoren. De niet-geïmmuniseerde patiënten kregen zowel met PCV-7 serotypes als met andere niet-vaccin gerelateerde serotypes te maken, waarbij de laatste groep overwegend voorkwam. (42) Men mag ook niet vergeten dat niet enkel S. Pneumoniae, maar ook S. aureus en in het bijzonder MRSA, in frequentie is toegenomen, zowel in volwassen als pediatrische populaties. (8) Veranderingen in de distributie van pneumococcen serotypes kan in de toekomst leiden tot veranderingen in de klinische presentatie, antibiotica respons en outcome. Zo bestaan er hoog invasieve serotypes, zoals serotype 1, 5 en 7F, die een significant hoger risico hebben om pleuritis te ontwikkelen. Daarnaast zijn er de laag potentiële serotypes, bijvoorbeeld type 3, 6A, 6B, 8, 19F en 23F. (8) In een recente studie werd ziekte vergeleken bij hoog invasieve serotypes zoals 1, 5 en 7F en bij andere serotypes, inclusief de PCV-7 serotypes. Men kwam tot de conclusie dat de invasieve serotypes veel frequenter geassocieerd waren met pneumonie in vergelijking met de andere serotypes. De vervanging van de nasofaryngeale kolonisatie door deze serotypes zou, ten minste gedeeltelijk, een verklaring kunnen bieden voor de dramatische stijging van empyeem in verschillende geografische gebieden. (38)

36

In sommige studies verminderde de antibiotica resistentie na de introductie van PCV-7. Dit kan verklaard worden doordat antibiotica resistentie voornamelijk geassocieerd werd aan de PCV-7 serotypes. Recent werd er echter opnieuw een toename in resistentie aangetoond, voornamelijk bij de serotypes die niet in het vaccin vervat zitten. (8) De toename van deze multiresistente klonen is een niet te onderschatten probleem. De ontwikkeling van antibiotica resistentie is een zoveelste overlevingsstrategie van de pneumococcen. Serotype 1 heeft een lage mortaliteitsratio en is zelden geassocieerd met penicilline resistentie. Niettemin zijn er verschillende andere serotypes zoals type 19A, 15A, 6A/C of 35B die een verminderde antibiotica gevoeligheid hebben en die zich sinds de introductie van het pneumococcenvaccin hebben vermenigvuldigd. De verminderde gevoeligheid voor penicilline zou deels verklaard kunnen worden door het veelvuldig gebruik van antibiotica bij kinderen met een acute otitis media of een bovenste luchtweginfectie. In het pre-vaccinatie tijdperk bestond antibiotica resistentie eveneens. Zo werden er 26 multi-resistentie klonen bij pneumococcen geïdentificeerd, verspreid over 2 of meer continenten. De verspreiding van deze klonen kan in andere landen ook voor een pneumococcen resistentiepatroon zorgen, zelfs in landen waar het antibiotica gebruik laag is. Momenteel is de belangrijkste multiresistente pneumococcenstreng serotype 19A. De kans bestaat nu dat dit voordeel overgedragen wordt op de andere serotypes. (38) Er bestaat een nieuw 10-valent vaccin waarin 3 extra serotypes zijn toegevoegd, met name serotype 1, 5 en 7F. Nog recenter is er een 13-valent vaccin ontwikkeld met als bijkomende serotypes 1, 3, 5, 6A, 7F en 19A. (30, 31) Dit vaccin kan bescherming bieden tegen de meest dominante serotypes, die in deze huidige tijd aanwezig zijn, maar nieuwe pathogene strengen kunnen tevoorschijn blijven komen. (36)

5. Discussie Het is duidelijk dat de incidentie van pleuraempyeem sinds enige tijd aan het toenemen is. Deze bevindingen worden in alle recente studies bevestigd. Hoe dit precies komt is nog altijd niet goed opgehelderd maar de meeste studies zijn het erover eens dat het geen toeval kan zijn dat deze trend is opgetreden, of beter gezegd, meer op de voorgrond is getreden sinds de introductie van het pneumococcenvaccin. Over de mechanismen die hier achter zitten, zijn al verschillende hypothesen naar voor geschoven. Eén van de meest aanvaarde hypothesen is het fenomeen van ‘serotype replacement’ of het vervangingsfenomeen. (5, 11, 25) Dit fenomeen beschrijft een daling van de incidentie van pleuritis serotypes, waar het vaccin immuniteit

37

tegen verschaft, met als ongewenst effect een stijging van andere pneumococcen serotypes, die niet tot het vaccin behoren. Er is met andere woorden dus een verschuiving opgetreden van serotypes die vroeger frequent voorkwamen maar door het vaccin hun invaderend potentieel hebben verloren, naar serotypes waartegen de populatie nog geen immuniteit heeft. (38, 40, 42) Alhoewel dit een heel aanneembare verklaring kan zijn, zijn er toch een paar vragen die nog beantwoord moeten worden. Hoe komt het immers dat er hierdoor een stijgende incidentie is van empyeem? Indien de serotypes, die nu meer kans hebben om ziekte te veroorzaken wegens verdwijnen van de PCV-7 serotypes, gewoon de plaats van die serotypes innemen, zou het logischer zijn als de incidentie niet zo opvallend en dramatisch zou veranderen, maar redelijk stabiel zou blijven. Een mogelijke explicatie hiervoor zou kunnen zijn dat de ‘nieuwe’ types een grotere virulentie hebben dan de PCV-7 serotypes. Dan blijft de vraag natuurlijk waarom deze types vóór de introductie van het geconjugeerd pneumococcenvaccin minder frequent als verwekkers van pneumonie, IPD en empyeem werden gezien. Waarschijnlijk zal het dragerschap van de populatie met andere niet-invasieve of PCV-7 serotypes daar voor een groot deel verantwoordelijk voor geweest zijn. De toename van empyeem werd in sommige studies al vóór de introductie van het pneumococcenvaccin opgemerkt. Om die reden kan men inderdaad de vorige hypothese staven, namelijk dat er bij de empyeem-veroorzakende pneumococcen serotypes misschien een shift in virulentie is opgetreden. De precieze mechanismen die deze verandering in virulentie zouden kunnen uitleggen, moeten echter nog ontrafeld worden. Alhoewel het een goede suggestie is, mag men ook niet vergeten dat de serotypes die het meest geassocieerd worden met empyeem, namelijk serotypes 1 en 3, allebei niet in het vaccin zitten. Hierdoor konden deze 2 types zich gemakkelijker verspreiden, aangezien door het vaccin hun natuurlijke competitie is weggevallen. (8) De combinatie van beide fenomenen, namelijk dat de virulentie van de serotypes groter geworden is, een verschijnsel dat zich dus waarschijnlijk al voordeed voor de ontwikkeling van het pneumococcenvaccin, en het vervangingsfenomeen, kunnen het volledige plaatje al wat beter verklaren. De introductie van het vaccin in 2000 (in de Verenigde Staten) zal op later tijdstip de opmars van virulentere serotypes zoals type 1, bevoordeligd hebben. In Alaska werd vastgesteld dat serotype 1, die heel frequent in andere populaties wordt aangetroffen, bij geen enkele casus als verwekker gevonden wordt na de introductie van PCV7. In deze populatie was serotype 19A de meest frequente verwekker van IPD. Aangezien de incidentie van IPD, veroorzaakt door serotype 19A, pas 3 tot 4 jaar na de invoering van het pneumococcenvaccin

werd

gedetecteerd,

kan

men

veronderstellen

dat

het

vervangingsfenomeen een geleidelijk maar progressief gebeuren is. Het polysacharide kapsel van de bacteriën lijkt de belangrijkste determinant te zijn van invasiviteit (i.e. de waarschijnlijkheid waarmee gekoloniseerde pneumococcen een invasieve ziekte kunnen

38

veroorzaken). Dit zorgt ervoor dat de ongeveer 90 serotypes van S. Pneumoniae een verschillende graad van invasiviteit hebben. (40) Het is mogelijk dat wijdverspreide vaccinatie met het geconjugeerd pneumococcenvaccin uiteindelijk zal resulteren in een omschakeling van de pneumococcen naar hoofdzakelijk nietvaccin-gerelateerde serotypes. (40) Momenteel probeert men de huidige trend bij pleuraempyeem te stabiliseren of zelfs om te keren door verschillende serotypes aan het heptavalent vaccin toe te voegen waardoor er een bredere immuniteit wordt opgebouwd. De hoog invasieve serotypes zoals type 1, 5 en 7F zijn in het 10-valent pneumococcenvaccin samengevoegd met de PCV-7 types. Ondertussen is er ook een 13-valent vaccin ontwikkeld waarin, naast de 10 serotypes van het 10-valent vaccin, bijkomend nog serotype 3, 6A en 19A zijn toegevoegd. Deze 3 laatste serotypes zijn frequent voorkomende verwekkers van empyeem en hebben de eigenschap om resistentie te ontwikkelen tegen de antibiotica behandeling. Serotype 19A is voornamelijk berucht omwille van zijn multidrug resistentie, maar zou volgens een mathematisch model met verloop van tijd terug op de achtergrond moeten treden. (8, 30, 31) De evolutie van vaccinatie tegen pneumococcen heeft al verschillende fases gekend. Zo is men eerst begonnen met het polysacharide pneumococcenvaccin, PPV-23. (38) Er werd initeel een goed effect bereikt. Het gaf echter geen immuniteit bij kinderen < 2 jaar doordat hun immuunsysteem nog niet voldoende ontwikkeld is op die leeftijd, maar wel in de volwassen populatie. (39) Aangezien kinderen, en vooral kinderen die in de kinderopvang verblijven, het grootste reservoir voor pneumococcen dragerschap zijn, was het uiteraard belangrijk om een vaccin te vinden dat wel effectief was bij kinderen < 2 jaar. Uiteindelijk werd een nieuw vaccin ontwikkeld, dat wel geen bescherming bood tegen 23 serotypes maar tegen de 7 meest frequente serotypes van die tijd. Het geconjugeerd heptavalent pneumococcenvaccin (PCV-7) was geboren. (4, 5, 8, 31) De eerste resultaten toonden een schitterend succes, met een daling van het aantal IPD-gevallen en een algemene daling van de pneumonie-incidentie. Het slechte nieuws bleef echter niet lang op zich wachten, want men merkte op dat er een stijging was van de incidentie van pleuraempyeem. Het ‘serotype replacement phenomenon’ was een feit en men moest opnieuw verder zoeken naar een oplossing. (5, 11, 25) Nieuwe vaccins werden ontwikkeld, waarin telkens de serotypes van PCV-7 gecombineerd werden met ‘nieuwe’ serotypes die op de voorgrond waren getreden. Zo ging men van PCV-10 naar PCV-13 in het 2de decennium van de 21ste eeuw. (30, 31) De resultaten hiervan zullen nog een tijdje op zich laten wachten. Het kan zijn dat de pneumococcen met deze laatste ontwikkeling grotendeels overwonnen zijn. Naar analogie van het vorige vaccin, kan het vervangingsfenomeen echter opnieuw zijn slag slaan en het nut van het vaccin in een belangrijke mate reduceren. Indien dit

39

het geval zou zijn, is het misschien beter om op een andere strategie over te stappen. Het zou immers teveel tijd vergen om telkens opnieuw een paar serotypes aan het geconjugeerd vaccin toe te voegen en af te wachten wat het effect ervan is. Het zou misschien goed kunnen zijn om meer aandacht te besteden aan vaccins tegen de oppervlakte-eiwitten van de pneumococcus. Als het waar is dat op die manier de invasie kan vermeden worden maar de kolonisatie gelijk blijft, waardoor niet elke keer nieuwe serotypes de nasofarynx kunnen koloniseren, zouden we al een hele stap verder zijn. Het blijft natuurlijk altijd afwachten wat de effecten op lange termijn zijn en het is al helemaal niet uitgemaakt of zo een vaccin wel zal aanslaan in de populatie en een blijvende immuniteit zal kunnen verzorgen. Maar het is een piste waar eventueel wel aandacht aan besteed kan worden indien de resultaten van het PCV-13 tegenvallen. Er waren een aantal beperkingen aan deze literatuurstudie. Zo waren er weinig RCT’s (randomised controlled trials) die betrouwbare informatie konden geven en werden grotendeels retrospectieve studies uitgevoerd. Dit kan leiden tot verkeerde conclusies aangezien niet alle gegevens voor de onderzoekers voorhanden waren. Om een algemeen beeld over de ziekte en zijn complicaties te krijgen, werden voornamelijk meta-analyses en reviews gebruikt, die enerzijds heel veel informatie konden verschaffen maar anderzijds nergens echt heel diep op ingingen. Ten slotte komen de meeste onderzoeken uit de Verenigde Staten of het Verenigd Koninkrijk en niet uit België waardoor het soms moeilijk was om bevindingen aan te passen aan het Belgische model.

6. Conclusie CAP is en blijft een belangrijke letale aandoening bij kinderen. Het is dan ook het best om deze aandoening tijdig te herkennen en een therapie in te stellen. De hoeksteen van de behandeling van pneumonie en preventie van de complicaties bestaat dus uit een correcte diagnose en adequate antibiotica therapie. (30) De keuze van het correcte antibioticum, zal niet enkel levensreddend zijn voor een kind in de acute setting, maar ook de ontwikkeling en de toename van antibiotica resistentie helpen verminderen. (1) De aanwezigheid van pleuravocht wordt geassocieerd met een slechtere prognose. (28) Alle patiënten met een parapneumonische effusie en empyeem hebben daarom nood aan een snelle en adequate antibiotica behandeling. Steriele vochtuitstortingen kunnen verder geobserveerd worden onder antibioticum beleid. Empyeem en grote effusies met holtevorming moeten gedraineerd worden. Dit laatste kan via verschillende technieken uitgevoerd worden:

40

een thoracocentesis, een thoraxdrain met of zonder fibrinolytica of een chirurgisch debridement (VATS, mini-thoracotomie of standaard thoracotomie met decorticatie). (25, 26) Aangezien antibiotica in verschillende landen steeds minder effectief zullen worden tegen bacteriële oorzaken van pneumonie bij kinderen, is het primair vaccineren van deze kinderen van groot belang ter preventie van de ziekte. Door de vaccinatie zal de circulatie van resistente kiemen dalen. In het geval van S. Pneumoniae is het huidige heptavalent vaccin voornamelijk effectief tegen de serotypes die het meest geassocieerd worden met antibiotica resistentie. (11) Studies hebben aangetoond dat ten gevolge van vaccinatie met het heptavalent geconjugeerd pneumococcenvaccin bij kinderen, de humorale immuunrespons het risico op serotypespecifieke ziekte kan doen verminderen, de mogelijkheid van transmissie tussen gevaccineerde kinderen kan reduceren en de transmissie zelfs gereduceerd kan worden tussen niet-geïmmuniseerde familieleden en volwassenen. Dit noemt men de zogenaamde onrechtstreekse immuniteit of ‘herd imunity’. (5) Het is bewezen dat vaccinaties tegen H. Influenzae en S. Pneumoniae zeer effectief zijn. Jammer genoeg zijn ze momenteel nog niet beschikbaar in de landen waar pneumonie voor de grootste mortaliteit zorgt. (11) In de toekomst zal het 13-valent vaccin mogelijks de incidentie van empyeem kunnen doen veranderen, maar het blijft voorlopig afwachten welke pathogenen de ecologische niche dan zullen opvullen. In ieder geval zullen verdere onderzoeken moeten uitwijzen op welke manier de serotypes die aan het heptavalent pneumococcenvaccin zijn toegevoegd, een bijdrage kunnen leveren aan de preventie van pneumonie en empyeem. (8) De komende jaren zullen uiteindelijk ook moeten uitwijzen of er eventueel nog meer serotypes aan het vaccin moeten toegevoegd worden. Men kan tevens op zoek gaan naar andere oplossingen, zoals bijvoorbeeld een vaccin dat niet op serotypes gebaseerd is. Er moet ten slotte voor geijverd worden dat epidemiologische studies steeds opnieuw uitgevoerd worden zodat het effect van het pneumococcenvaccin gemonitord kan worden. (40)

41

7. Referenties

1. Wang H, Tang J, Xiong Y, Li X, Gonzalez F, Mu D. Neonatal community-acquired pneumonia: pathogens and treatment. J Paediatr Child Health. 2010;46(11):668-72. Epub 2010/08/28. 2. Vinogradova Y, Hippisley-Cox J, Coupland C. Identification of new risk factors for pneumonia: population-based case-control study. Br J Gen Pract. 2009;59(567):e329-38. Epub 2009/10/22. 3. Tapisiz A, Ozdemir H, Ciftci E, Belet N, Ince E, Dogru U. Ampicillin/sulbactam for children hospitalized with community-acquired pneumonia. J Infect Chemother. 2011;17(4):504-9. Epub 2011/01/25. 4. Sinaniotis CA, Sinaniotis AC. Community-acquired pneumonia in children. Curr Opin Pulm Med. 2005;11(3):218-25. Epub 2005/04/09. 5. van der Poll T, Opal SM. Pathogenesis, treatment, and prevention of pneumococcal pneumonia. Lancet. 2009;374(9700):1543-56. Epub 2009/11/03. 6. Olive D, Georges H, Devos P, Boussekey N, Chiche A, Meybeck A, et al. Severe pneumococcal pneumonia: impact of new quinolones on prognosis. BMC Infect Dis. 2011;11:66. Epub 2011/03/17. 7. Grijalva CG, Nuorti JP, Zhu Y, Griffin MR. Increasing incidence of empyema complicating childhood community-acquired pneumonia in the United States. Clin Infect Dis. 2010;50(6):805-13. Epub 2010/02/20. 8. Lisboa T, Waterer GW, Lee YC. Pleural infection: changing bacteriology and its implications. Respirology. 2011;16(4):598-603. Epub 2011/03/09. 9. Aziz A, Healey JM, Qureshi F, Kane TD, Kurland G, Green M, et al. Comparative analysis of chest tube thoracostomy and video-assisted thoracoscopic surgery in empyema and parapneumonic effusion associated with pneumonia in children. Surg Infect (Larchmt). 2008;9(3):317-23. Epub 2008/06/24. 10. Lee GE, Lorch SA, Sheffler-Collins S, Kronman MP, Shah SS. National hospitalization trends for pediatric pneumonia and associated complications. Pediatrics. 2010;126(2):204-13. Epub 2010/07/21. 11. Ranganathan SC, Sonnappa S. Pneumonia and other respiratory infections. Pediatr Clin North Am. 2009;56(1):135-56, xi. Epub 2009/01/13. 12. WHO. Pneumonia. [Internet] 2011 [updated October 2011]; Available from: http://www.who.int/mediacentre/factsheets/fs331/en/index.html. 13. Reynolds JH, McDonald G, Alton H, Gordon SB. Pneumonia in the immunocompetent patient. Br J Radiol. 2010;83(996):998-1009. Epub 2010/11/23.

42

14. Polverino E, Torres Marti A. Community-acquired pneumonia. Minerva Anestesiol. 2011;77(2):196-211. Epub 2011/01/19. 15. Capelastegui A, Espana PP, Bilbao A, Gamazo J, Medel F, Salgado J, et al. Study of community-acquired pneumonia: incidence, patterns of care, and outcomes in primary and hospital care. J Infect. 2010;61(5):364-71. Epub 2010/08/10. 16. Nakanishi M, Yoshida Y, Takeda N, Hirana H, Horita T, Shimizu K, et al. Significance of the progression of respiratory symptoms for predicting community-acquired pneumonia in general practice. Respirology. 2010;15(6):969-74. Epub 2010/07/16. 17. Wardlaw TM, Johansson EW, Hodge M, WHO, UNICEF. Pneumonia: The forgotten killer of children. [Internet] 2006; Available from: http://www.who.int/maternal_child_adolescent/documents/9280640489/en/index.html. 18. Ruuskanen O, Lahti E, Jennings LC, Murdoch DR. Viral pneumonia. Lancet. 2011;377(9773):1264-75. Epub 2011/03/26. 19. Anevlavis S, Bouros D. Community acquired bacterial pneumonia. Expert Opin Pharmacother. 2010;11(3):361-74. Epub 2010/01/21. 20. Michelow IC, Olsen K, Lozano J, Rollins NK, Duffy LB, Ziegler T, et al. Epidemiology and clinical characteristics of community-acquired pneumonia in hospitalized children. Pediatrics. 2004;113(4):701-7. Epub 2004/04/03. 21. Harris M, Clark J, Coote N, Fletcher P, Harnden A, McKean M, et al. British Thoracic Society guidelines for the management of community acquired pneumonia in children: update 2011. Thorax. 2011;66 Suppl 2:ii1-23. Epub 2011/10/19. 22. British Thoracic Society Standards of Care C. British Thoracic Society Guidelines for the Management of Community Acquired Pneumonia in Childhood. Thorax. 2002;57 Suppl 1:i1-24. Epub 2002/05/08. 23. File TM, Jr. Streptococcus pneumoniae and community-acquired pneumonia: a cause for concern. Am J Med. 2004;117 Suppl 3A:39S-50S. Epub 2004/09/14. 24. Nascimento-Carvalho CM. Pharmacotherapy of childhood pneumonia. Expert Opin Pharmacother. 2010;11(2):225-31. Epub 2010/01/22. 25. Principi N, Esposito S. Management of severe community-acquired pneumonia of children in developing and developed countries. Thorax. 2011;66(9):815-22. Epub 2010/10/23. 26. Koegelenberg CFN, Diacon AH, Bolliger CT. Parapneumonic pleural effusion and empyema. Respiration. 2008;75(3):241-50. Epub 2008/03/28. 27. Chalmers JD, Singanayagam A, Murray MP, Scally C, Fawzi A, Hill AT. Risk factors for complicated parapneumonic effusion and empyema on presentation to hospital with communityacquired pneumonia. Thorax. 2009;64(7):592-7. Epub 2009/01/10. 28. Falguera M, Carratala J, Bielsa S, Garcia-Vidal C, Ruiz-Gonzalez A, Chica I, et al. Predictive factors, microbiology and outcome of patients with parapneumonic effusion. Eur Respir J. 2011. Epub 2011/05/14.

43

29. Strachan R, Jaffe A. Assessment of the burden of paediatric empyema in Australia. J Paediatr Child Health. 2009;45(7-8):431-6. Epub 2009/09/02. 30. Korppi M. Pneumonia in children: how to lessen complications? Acta Paediatr. 2010;99(6):808-9. Epub 2010/02/27. 31. Li ST, Tancredi DJ. Empyema hospitalizations increased in US children despite pneumococcal conjugate vaccine. Pediatrics. 2010;125(1):26-33. Epub 2009/12/02. 32. Nyambat B, Kilgore PE, Yong DE, Anh DD, Chiu CH, Shen X, et al. Survey of childhood empyema in Asia: implications for detecting the unmeasured burden of culture-negative bacterial disease. BMC Infect Dis. 2008;8:90. Epub 2008/07/16. 33. Byington CL, Spencer LY, Johnson TA, Pavia AT, Allen D, Mason EO, et al. An epidemiological investigation of a sustained high rate of pediatric parapneumonic empyema: risk factors and microbiological associations. Clin Infect Dis. 2002;34(4):434-40. Epub 2002/01/18. 34. Francois P, Desrumaux A, Cans C, Pin I, Pavese P, Labarere J. Prevalence and risk factors of suppurative complications in children with pneumonia. Acta Paediatr. 2010;99(6):861-6. Epub 2010/02/25. 35. Manunga J, Olak J. Is thoracoscopic decortication sufficient for the treatment of empyema? Am Surg. 2010;76(10):1050-4. Epub 2010/11/26. 36. Byington CL, Hulten KG, Ampofo K, Sheng X, Pavia AT, Blaschke AJ, et al. Molecular epidemiology of pediatric pneumococcal empyema from 2001 to 2007 in Utah. J Clin Microbiol. 2010;48(2):520-5. Epub 2009/12/19. 37. Hanage WP, Fraser C, Tang J, Connor TR, Corander J. Hyper-recombination, diversity, and antibiotic resistance in pneumococcus. Science. 2009;324(5933):1454-7. Epub 2009/06/13. 38. Munoz-Almagro C, Selva L, Pallares R. Influence of pneumococcal vaccine on the incidence of empyema. Curr Opin Pulm Med. 2010;16(4):394-8. Epub 2010/06/10. 39. Pletz MW, Maus U, Krug N, Welte T, Lode H. Pneumococcal vaccines: mechanism of action, impact on epidemiology and adaption of the species. Int J Antimicrob Agents. 2008;32(3):199-206. Epub 2008/04/02. 40. Singleton RJ, Hennessy TW, Bulkow LR, Hammitt LL, Zulz T, Hurlburt DA, et al. Invasive pneumococcal disease caused by nonvaccine serotypes among alaska native children with high levels of 7-valent pneumococcal conjugate vaccine coverage. JAMA : the journal of the American Medical Association. 2007;297(16):1784-92. Epub 2007/04/26. 41. Simonsen L, Taylor RJ, Young-Xu Y, Haber M, May L, Klugman KP. Impact of pneumococcal conjugate vaccination of infants on pneumonia and influenza hospitalization and mortality in all age groups in the United States. mBio. 2011;2(1):e00309-10. Epub 2011/01/26. 42. Byington CL, Korgenski K, Daly J, Ampofo K, Pavia A, Mason EO. Impact of the pneumococcal conjugate vaccine on pneumococcal parapneumonic empyema. Pediatr Infect Dis J. 2006;25(3):250-4. Epub 2006/03/03.

44

8. Bijlagen a. Bijlage 1: Toestemming voor tabel van BTS

Email naar [email protected]

Dear Dr Thomson,

I am a fifth year medical student from the University of Ghent, Belgium. I'm writing a thesis on the relationship between the pneumococcal conjugate vaccine and the incidence of empyema. I have read the article of the British Thoracic Society concerning the guidelines for the management of CAP in childhood (2002, Thorax). I would like to use 'Table 4: Severity assessment' in my thesis and I was wondering if I could get your permission to use this? Thank you in advance! Kind regards, Julie Ossieur University of Ghent, Belgium

Antwoord van [email protected]

Certainly. No problem. Anne Thomson

I

b. Bijlage 2: Toestemming voor flowchart van antibiotica gebruik bij CAP

Email naar [email protected]

Dear Mrs. Nascimento-Carvalho, I am a 5th year Medicine student from Belgium and I have to write a thesis on the subject of pleural empyema and the pneumococcal vaccine. I read your article 'Pharmacotherapy of Childhood Pneumonia' from 2010 and I was wondering if I could use Figure 1 in my thesis? Thanks in advance! With kind regards, Julie Ossieur University of Ghent, Belgium

Antwoord van [email protected]

Dear Julie, You can use the Figure as far as you cite the origin. Best regards, Cristiana Nascimento-Carvalho Associate Professor Department of Pediatrics Federal University of Bahia School of Medicine Salvador, Brazil Brazilian Council for Science and Technology Development (CNPq) Researcher European Society for Paediatric Infectious Diseases (Tutor) CV: http://lattes.cnpq.br/8882444793123454 E-mail: [email protected]

II