Schizofreniedementie, een reëel fenomeen?

‘Schizofreniedementie’, een reëel fenomeen? Een literatuurstudie naar het voorkomen van verdere cognitieve en adaptieve achteruitgang bij oudere schizofreniepatiënten.

Universiteit van Amsterdam Faculteit der Geesteswetenschappen, afdeling psychologie Studieonderdeel :Scriptie afstudeeropdracht Datum :10-01-2006 Auteur :D.J.M. Bisschop Boele Studentnr. :8601445 Scriptiebegeleidster : Pauline Spaan, psychonomie

Abstract In deze literatuurstudie werd onderzocht of er bij schizofreniepatiënten sprake is van cognitieve en adaptieve achteruitgang in de ouderdom. Uit de besproken studies blijkt dat een subgroep schizofreniepatiënten - namelijk diegenen met een levenslange slechte ziekte-uitkomst - na het 65e levensjaar een met het ouder worden toenemend risico op verdere cognitieve en adaptieve achteruitgang lopen. Deze cognitieve achteruitgang is globaal en kan niet verklaard worden vanuit een co-morbide ziekte van Alzheimer. Het is evenmin waarschijnlijk dat er sprake is van co-morbiditeit met een van de andere bekende dementieën. Deze cognitieve en adaptieve achteruitgang moet daarom waarschijnlijk gezien worden als specifiek voor (een subgroep van) schizofreniepatiënten en daarom benoemd worden als ‘schizofreniedementie’. Het feit dat dit alleen voorkomt in een specifieke subgroep wijst op het bestaan van een voor deze groep specifiek aspect van schizofrenie zelf, dan wel op een in deze groep voorkomende specifieke neurobiologische eigenschap (‘gastheerfactor’) die een kwetsbaarheid vormt voor een slechtere ziekteuitkomst op de korte termijn en het ontwikkelen van cognitieve en adaptieve achteruitgang in de ouderdom, eventueel in combinatie met bepaalde omgevingsfactoren. De precieze aard van het onderliggende mechanisme is nog niet duidelijk. Verschillende hypothetische mechanismen worden besproken.

1

ABSTRACT ......................................................................................................................................................................................... 1

1. SCHIZOFRENIE EN DEMENTIE ............................................................................................................................................. 4

1.1 INLEIDING .......................................................................................................................................5 1.2 VRAAGSTELLING .............................................................................................................................6 1.3 CRITERIA EN DEFINITIES ..................................................................................................................6 1.4 COGNITIEF FUNCTIONEREN VAN SCHIZOFRENIEPATIËNTEN .............................................................7 1.4.1 Intellectueel en cognitief functioneren.....................................................................................7 1.4.2 Neurocognitieve subtypen......................................................................................................11 1.4.3 Is de cognitieve achteruitgang bij schizofrenie statisch of progressief? ...............................12 1.5 CONCLUSIE....................................................................................................................................13

2. HET VOORKOMEN VAN EEN DEMENTIEACHTIG BEELD BIJ SCHIZOFRENE OUDEREN............................... 14

2.1 INLEIDING .....................................................................................................................................14 2.2 HET VASTSTELLEN VAN DE AAN- OF AFWEZIGHEID VAN EEN DEMENTIEACHTIG BEELD BIJ SCHIZOFRENE OUDEREN ................................................................................................................15 2.3 COGNITIEF EN ADAPTIEF FUNCTIONEREN VAN SCHIZOFRENE OUDEREN ........................................16 2.3.1 Ambulante / ‘good-outcome’ ouderen ...................................................................................16 2.3.2 ‘Kraepliniaanse’ / ‘poor-outcome’ ouderen.........................................................................16 2.3.3 Cognitief profiel van ‘poor-outcome’ patiënten ....................................................................18 2.4 IS ER SPRAKE VAN PROGRESSIEVE COGNITIEVE EN ADAPTIEVE ACHTERUITGANG? ........................18 2.5 VERBAND TUSSEN COGNITIEF FUNCTIONEREN, (PSYCHIATRISCHE) SYMPTOMEN EN ADAPTIEF FUNCTIONEREN .............................................................................................................................19 2.6 CONCLUSIE....................................................................................................................................20

3. IS ER SPRAKE VAN VERHOOGDE COMORBIDITEIT TUSSEN SCHIZOFRENIE EN BEPAALDE DEMENTIEËN?.......................................................................................................................................................................... 22

3.1 INLEIDING .....................................................................................................................................22 3.2 HET POST-MORTEM VASTSTELLEN VAN EEN DEMENTIEACHTIG BEELD BIJ SCHIZOFRENIEPATIËNTEN. ............................................................................................................22 3.3 DE ZIEKTE VAN ALZHEIMER ..........................................................................................................23 3.3.1 Aanwezigheid van Seniele Plaques en Neurofibrillaire Tangles. ..........................................23 3.3.2 Frequentie van voorkomen van het Apolipoproteine epsilon-4 allele ...................................24 3.3.3 Cognitief profiel: Overeenkomsten en verschillen tussen schizofreniepatiënten met een dementieachtig beeld en Alzheimerpatiënten........................................................................25 3.3.4 Verloop van de cognitieve achteruitgang: Vergelijking tussen schizofreniepatiënten en patiënten met de ziekte van Alzheimer..................................................................................26 3.4 VASCULAIRE DEMENTIE, PARKINSON, DIFFUSE LEWY LICHAAMPJES ZIEKTE. .............................26 3.5 AFWIJKINGEN DIE BIJ MEERDERE VORMEN VAN DEMENTIE GEVONDEN ZIJN ..................................27 3.6 DIFFERENTIAALDIAGNOSTISCHE PROBLEMEN: ‘LATE-ONSET’ SCHIZOFRENIE; EEN SUBTYPE MET EEN GOEDE OF EEN SLECHTE PROGNOSE? OF TOCH EEN ATYPISCH BEGIN VAN EEN ALZHEIMER OF VASCULAIRE DEMENTIE?..............................................................................................................27 3.7 CONCLUSIE....................................................................................................................................28

2

4. COGNITIEVE ACHTERUITGANG BIJ OUDERE ‘POOR-OUTCOME’ – SCHIZOFRENIE-PATIËNTEN: EEN LAAT GEVOLG VAN HET SCHIZOFRENE PROCES BIJ EEN SUBGROEP PATIËNTEN? .................................... 31

4.1.INLEIDING .....................................................................................................................................31 4.2 DE GLUTAMAATHYPOTHESE .........................................................................................................31 4.2.1 Aanwijzingen voor glutamaat als basis voor het ontstaan en de ontwikkeling van schizofrenie?.........................................................................................................................32 4.2.2 Keshavan’s 3-hit model .........................................................................................................33 4.2.3 Olney, Newcomer en Farber’s NMDA-receptor hypofunctie hypothese ...............................33 4.2.4. Conclusies glutamaathypothese en NMDA-receptor hypofunctie hypothese .......................35 4.2 COGNITIEVE ACHTERUITGANG NA HET 65E LEVENSJAAR IN OUDERE ‘POOR-OUTCOME’ PATIËNTEN: AANWIJZINGEN VOOR EEN 4E HIT?................................................................................................36 4.2.1 Een schizofrenie gerelateerd proces......................................................................................37 4.2.2 Een interactie van een of meerdere aspecten van het schizofrene proces met normale verouderingsprocessen .........................................................................................................39 4.2.3 Gastheer-factoren..................................................................................................................39 4.2.4 Omgevingsfactoren................................................................................................................41 4.2.5 Interactie van schizofreniegerelateerde afwijkingen met ‘gastheerfactoren’ en omgevingsfactoren................................................................................................................43 4.3. Conclusies................................................................................................................................43

5. CONCLUSIES EN DISCUSSIE................................................................................................................................................. 46

5.1 CONCLUSIES ................................................................................................................................. 46 5.1.1 Niveau en aard van het intellectuele en (neuro)cognitief functioneren van schizofreniepatiënten ............................................................................................................46 5.1.2 Is er sprake van progressieve cognitieve en adaptieve achteruitgang bij oudere schizofreniepatiënten? ..........................................................................................................46 5.1.3 Hebben schizofreniepatiënten een verhoogd risico op bekende ouderdomsdementieën?......47 5.1.4 Mogelijke verklaringen voor de cognitieve achteruitgang bij oudere 'poor-outcome' patiënten. ..............................................................................................................................48 5.2 DISCUSSIE .....................................................................................................................................49 5.2.1 Beperkingen van dit literatuuronderzoek ..............................................................................49 5.2.2 Verder onderzoek...................................................................................................................50

REFERENTIES ................................................................................................................................................................................ 55

3

1. Schizofrenie en dementie Mevrouw B., een vrouw van 65 met schizofrenie (gedesorganiseerde type was op instigatie van de thuiszorg opgenomen op de diagnostische afdeling van het psychiatrisch ziekenhuis. Het was de bedoeling dat zij naar een vorm van begeleid wonen voor psychiatrische ouderen zou gaan. Hoe stond het met haar psychologisch en psychiatrisch functioneren? Tijdens het testen bleek dat mevrouw B. niet in staat was om simpele categorieën te vormen (bijv. appel – peer = fruit). Ook simpele optelsommen bleek ze niet te kunnen maken. Was Mevrouw B. misschien zwakbegaafd en was haar sociale teloorgang het gevolg van voortdurend overvraagd worden en niet het gevolg van schizofrenie? De testresultaten van mevrouw B. waren echter niet typisch voor zwakbegaafde mensen. Ze las vlot maar ze wist niet goed meer hoe ze letters moest vormen. We namen een geheugentest af en mevrouw B scoorde zeer slecht. We gingen over op de CAMCOG en mevrouw B. scoorde in de demente range, waarbij haar slechtste scores op abstractie en geheugen waren. Ook kon ze de cijfers van een klok niet correct in een wijzerplaat tekenen, ze kwamen allemaal aan dezelfde kant terecht. Toen haar gevraagd werd om de wijzers van een al getekende klok op 11.10 in te tekenen lukte haar dat niet. We namen ook nog de Visuele Associatie Test (een test die associatief leren meet) af en mevrouw B. scoorde in het 1e percentiel. Deze laatste stoornissen zijn niet kenmerkend voor schizofrenie en dit waren aanwijzingen dat er meer aan de hand moest zijn dan alleen de cognitieve stoornissen zoals die vaak voorkomen bij schizofrenie. De verpleegkundigen van de afdeling vertelden dat mevrouw B. veel moeite had met het aanleren van nieuwe vaardigheden, het lukte haar niet om koffie te zetten met een apparaat dat anders was dan bij haar thuis. Ook had ze problemen met haar zelfverzorging en moest hierbij voortdurend gestuurd worden en was ze incontinent. Ze maakte af en toe een wat gedesoriënteerde indruk. Het leek ons onwaarschijnlijk dat mevrouw B. haar hele leven op dit niveau gefunctioneerd had. Er werd contact opgenomen met de dochter van mevrouw B. die al een paar jaar geen contact meer met haar moeder had. Zij zei dat haar moeder

4

weliswaar al haar leven lang niet in orde was en dat er als gevolg hiervan allerlei problemen thuis waren, maar dat zij zeker niet zwak begaafd was. Mevrouw B. was dus waarschijnlijk al heel lang ziek, maar ook was er blijkbaar recentelijk iets veranderd in het functioneren van mevrouw B. Was mevrouw B. aan het dementeren? En zo ja, had zij dan de ziekte van Alzheimer of een andere ouderdomsdementie of was dit een laat gevolg van het schizofrenieproces? Wat was er aan de hand met mevrouw B?

1.1 Inleiding De samenleving vergrijst, het aandeel ouderen zal in de toekomst steeds groter worden. Met de leeftijd komen de gebreken constateert een bekend gezegde. En een van deze mogelijke gebreken is helaas dementie. Met het ouder worden wordt de kans op het krijgen van een dementie groter. Tussen de 55 en 59 jaar is de prevalentie van dementieën 0,4 % maar bij 85–plussers is de prevalentie meer dan 40 %. De meest bekende dementieën zijn de ziekte van Alzheimer, de Vasculaire Dementie, de ziekte van Parkinson, Diffuse Lewy Lichaampjes Ziekte, of een van de frontaal-dementieën. Van de mensen die aan een dementie lijden heeft 72 de ziekte van Alzheimer, 16 % lijdt aan een vasculaire dementie en 6 % heeft de ziekte van Parkinson (Van Duijn, 2001). De prevalentie van schizofrenie is ongeveer 0,2 tot 0,6%, afhankelijk van de gebruikte criteria (zoals wat betreft verloop en aard van de symptomen) (Dingemans et al., 1995). Net als ‘normale’ mensen worden ook schizofreniepatiënten ouder en door de betere behandeling van schizofrenie zelf en van andere ziekten die optreden bij het ouder worden, worden ook zij ouder dan vroeger het geval was. Wat gebeurt er met schizofrene patiënten bij het ouder worden? Bijvoorbeeld, zijn de cognitieve stoornissen van mw B. er altijd al geweest en heeft zij gewoon een wat ernstiger vorm van schizofrenie-gerelateerde cognitieve beperkingen? Of is zij recentelijk verder achteruitgegaan en zo ja, hoe komt dat? Is er sprake van een comorbide Alzheimer of een andere vorm van dementie of is deze cognitieve achteruitgang een laat gevolg van het schizofrene proces? Wat voor risico op dementeren lopen schizofrene ouderen eigenlijk? Aangezien schizofrene ouderen geen zeldzaamheid zijn, is het een kwestie van gezond verstand om te onderzoeken wat de zorgbehoefte van schizofrene ouderen is, zodat hiermee rekening gehouden kan worden bij het vaststellen van benodigde gelden en mankracht om in deze behoeften te voorzien. Ook zou meer inzicht in een eventuele verdere cognitieve achteruitgang bij oudere schizofreniepatiënten ons meer inzicht in de onderliggende mechanismen van schizofrenie kunnen geven.

5

1.2 Vraagstelling Deze scriptie zal ingaan op de vraag of schizofrene ouderen een verhoogd risico lopen op het ontstaan van een dementieachtig beeld en als dit het geval is, wat hier dan de oorzaak van is. Is er sprake van een comorbide dementie of is dit een laat gevolg van het schizofrene proces, eventueel in combinatie met de normale verouderingsfactoren? In hoofdstuk 1 zal eerst kort ingegaan worden op het neurocognitieve profiel bij schizofreniepatiënten in het algemeen. Vervolgens zullen de onderzoeksresultaten betreffende het cognitieve en adaptief functioneren van schizofrene ouderen besproken worden en of er sprake

is

van

progressieve

cognitieve

en

adaptieve

achteruitgang

bij

oudere

schizofreniepatiënten. In hoofdstuk 2 zal ingegaan worden op de vraag welke schizofreniepatiënten een risico zouden kunnen lopen op het ontstaan van een dementieachtig beeld. Vervolgens zal in hoofdstuk 3 ingegaan worden op de vraag of er sprake is van een (verhoogde) co-morbiditeit tussen schizofrenie en een of meerdere dementieën, of dat er mogelijk sprake is van een laat effect van het schizofrene proces. Daarna zal in hoofdstuk 4 een poging gedaan worden om het dementieachtige beeld te verklaren vanuit het schizofrene proces zelf, eventueel in combinatie met omgevings en/of gastheerfactoren (neurobiologische kenmerken van die niet samenhangen met het hebben van schizofrenie). Als laatste zal in het concluderende hoofdstuk 5 een samenvatting van de bevindingen uit de besproken literatuur gegeven worden en zal ingegaan worden op mogelijkheden voor verder onderzoek.

1.3 Criteria en definities In deze scriptie wordt de term schizofrenie gebruikt zoals deze gedefinieerd is in de twee meest gebruikte classificatiesystemen, namelijk de Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders-IV (DSM-IV: American Psychiatric Association, 1994) en de ICD-10 (ICD-10: World Health Organisation, 1992). De besproken onderzoeken hanteren ook allen deze diagnose. Onderzoeken over het onderwerp ‘dementie’ en schizofrenie die oudere, nu niet meer gangbare definities voor schizofrenie hanteren (bijvoorbeeld sommige onderzoeken over het risico op Alzheimer bij schizofreniepatiënten) worden hier verder niet besproken, gezien de problemen met het beoordelen van dergelijke onderzoeksresultaten. Met de term dementie wordt gerefereerd aan het algemene beeld zoals omschreven in de DSM-IV. Dit houdt in dat er sprake moet zijn van a) geheugenstoornissen, b) een of meerdere cognitieve stoornissen (bv afasie, apraxie, agnosie, executieve stoornissen), c) de stoornissen veroorzaken een duidelijke beperking in het sociaal of beroepsmatig functioneren en

6

betekenen een significante achteruitgang ten opzichte van het vroegere niveau en d) de stoornissen komen niet uitsluitend voor tijdens het beloop van een delier.

1.4 Cognitief functioneren van schizofreniepatiënten Om iets te kunnen zeggen over het al of niet voorkomen van een dementieachtig beeld bij schizofrene ouderen moet eerst vastgesteld worden wat het niveau van cognitief en adaptief functioneren van schizofreniepatiënten eigenlijk is. Immers, het begrip ‘dementie’ refereert onder andere aan een verslechtering van de cognitieve en adaptieve vaardigheden ten opzichte van het functieniveau tot dan toe. Uit de diverse onderzoeken blijkt, dat schizofreniepatiënten over het algemeen zwakker presteren dan gezonde controlepersonen op maten voor intelligentie en op verschillende neuropsychologische tests. Dit is reeds het geval bij de eerste ziekte episode (Hoff et al., 1999; Townsend et al., 2001) en lager functioneren is ook premorbide al aan te tonen (Brewer et al., 2004; Caspi et al., 2003). De prestaties na het manifesteren van de ziekte liggen zo’n 1 tot 2 standaarddeviaties onder het gemiddelde (Hoff et al., 1999; Caspi et al., 2003; Kremen et al., 2001; Kremen et al., 2004; Townsend et al., 2001). Dit geldt echter niet voor alle patiënten. Schizofreniepatiënten blijken een zeer diverse groep te vormen, zowel wat betreft huidig functioneren op intellectueel en neuropsychologisch gebied als wat betreft de mate waarin zij achteruit gegaan zijn in vergelijking met het premorbide functioneren.

1.4.1 Intellectueel en cognitief functioneren Wanneer onderzoek gedaan wordt naar het niveau van intellectueel functioneren bij schizofreniepatiënten worden meestal 3 of 4 groepen onderscheiden wat betreft het huidige niveau van intellectueel functioneren zoals gemeten met de Wechsler Adult Intelligence Scale-revised (WAIS-R; Wechsler, 1981, 1987) en de mate van achteruitgang in vergelijking met het premorbide niveau (zoals vastgesteld d.m.v. bv. de Wide Range Achievement Test – Revised (WRAT-R; Jastak & Wilkinson, 1984) of de National Adult Reading Test (NART; Nelson & O’Connell, 1978). De volgende groepen werden frequent in de verrichte onderzoeken gevonden: een cluster van ‘normatief’ functionerende patiënten en een cluster dat aangeduid werd met ‘globale disfunctie’, ‘multifocaal’, dan wel ‘dementia’ (Badcock et al. ,2005; Goldstein, 1990; Heinrichs et al., 1993; Horan et al., 2003; Ilonen et al., 2004; Kremen et al., 2004). De normatieve groep bestaat uit patiënten die testscores in de normale range behalen op maten voor

intellectueel

functioneren

en

neuropsychologisch

7

functioneren.

De

globale

disfunctie/‘dementie’-subgroep wordt gekarakteriseerd door beneden gemiddelde scores op maten voor intellectueel functioneren en maten voor neuropsychologische tests, die aandacht, geheugen, executief functioneren, en psychomotorische functies meten. De enige onderzoeken die deze groepen niet vonden, waren die, waarin een speciale populatie werd onderzocht, zoals bijvoorbeeld langdurig opgenomen patiënten (geen normatieve groep), of ambulante patiënten (geen ‘demente’ groep). Als gekeken wordt naar de mate van cognitieve achteruitgang ten opzichte van het premorbide functioneren worden doorgaans 3 (soms 4) groepen gevonden. Er bestaat een groep patiënten die nauwelijks cognitief achteruitgegaan zijn, of waarbij de cognitieve achteruitgang nog binnen de normale range valt (Badcock et al. ,2005; Weickert et al., 2000). Daarnaast werden in verschillende onderzoeken een groep patiënten geïdentificeerd met een matige tot ernstige cognitieve achteruitgang (een verschil van 10 of meer IQ-punten tussen de premorbide en de huidige score). Soms wordt deze groep opgedeeld in een groep met matige en een groep met ernstige cognitieve achteruitgang. (Badcock et al. ,2005; Weickert et al., 2000). Ook werd een groep met zowel een premorbide als huidig slechter functioneren gevonden (Badcock et al. ,2005; Weickert et al., 2000).

’Poor-outcome’ of ‘Kraepliniaanse’ patiënten De groep met ernstige cognitieve en adaptieve stoornissen wordt door verschillende onderzoekers op verschillende manieren aangeduid. In de boven beschreven onderzoeken worden benamingen als ‘globale disfunctie-groep’, ‘multi-focale patiënten’, en zelfs ‘demente patiënten’ gebruikt. Dit laatste is een verwarrende term omdat dit woord doorgaans vooral in verband met lijders aan dementiesyndromen gebruikt wordt. Hoewel schizofreniepatiënten ernstige cognitieve stoornissen kunnen hebben zullen zij in de meeste gevallen niet voldoen aan de criteria voor een (progressieve) dementie (zie ook de casus hieronder). In de literatuur over schizofrenie worden dergelijke patiënten daarom vaak aangeduid met de naam ‘pooroutcome’ patiënten. Een andere benaming voor deze groep patiënten is ‘Kraepeliniaans subtype’. De criteria voor vaststelling of iemand behoort tot het Kraepliniaanse subtype zijn vooral gebaseerd op alledaags niveau van adaptief functioneren en zijn: 1) permanent opgenomen in een instelling, dan wel wonen buiten een instelling waarbij men volledig afhankelijk is van anderen voor het vervullen van de basisbehoeften; 2) geen zinvolle daginvulling (bv. werk, vrijwilligerswerk of studie); en 3) afwezigheid van complete remissie van symptomen. Onderzoek naar mogelijke verschillen tussen deze zogenaamde Kraepeliniaanse en non-Kraepeliniaanse patiënten wijst uit dat deze groepen ook in cognitief en neurobiologisch opzicht van elkaar verschillen, bijvoorbeeld in ernstiger executieve stoornissen, stoornissen in de fijne motoriek (Roy et al., 2003), ernstiger negatieve

8

symptomen en disorganisatie (Bralet et al. 2002) en snellere progressieve vergroting van de ventrikels (Davis et al., 1998). Ook uit het onderzoek van Stirling et al. (2003) bleek dat patiënten die na de eerste episode niet verbeterden op frontaal-executieve taken en achteruitgingen op taken voor visueel motorisch functioneren een lager niveau van adaptief functioneren hadden. De categorieën ‘poor-outcome’ en ‘Kraepliniaans subtype’ slaan dus op hetzelfde type patiënt, al zijn de gebruikte criteria in het eerste geval vooral intellectueel/cognitief en in het tweede geval uitsluitend adaptief van aard. Onderzoek naar het functioneren van (oudere) schizofreniepatiënten maakt vaak gebruik van de dichotomie ‘goed/matige ziekte uitkomst’ vs. ‘slechte ziekte uitkomst’. Dit wordt doorgaans geoperationaliseerd als ambulante patiënten (goed/matige ziekte uitkomst) versus permanent opgenomen patiënten (slechte ziekte uitkomst). Hierbij moet echter worden op gemerkt dat een gedeelte van de ambulante patiënten op grond van de criteria voor ‘Kraepliniaans subtype’ tot de ‘poor-outcome’ groep gerekend zou moeten worden omdat zij alleen met zeer veel ondersteuning buiten de instelling kunnen verblijven, bijvoorbeeld omdat ze verzorgd worden door familie of partner.

Meneer M., een voorbeeld van ‘poor-outcome’/ Kraepliniaanse schizofrenie. Meneer M., een man van 48 jaar die al zo’n 15 jaar aan (paranoïde) schizofrenie leed, werd aangemeld bij de afdeling psychodiagnostiek, omdat de situatie thuis was verslechterd. Meneer M. had een eigen huis, maar was hier eigenlijk nooit en verbleef voornamelijk bij zijn ouders. Hij had geen daginvulling en onder andere deze passiviteit zorgde voor problemen met de omgeving. Was meneer M. gewoon onwillig om zelfstandig te functioneren en weer aan het werk te gaan of waren de mogelijkheden van meneer M. inderdaad beperkt? Meneer M. kwam was een matig verzorgde man die een sterk vertraagde indruk maakte. Hij was niet alleen langzaam, er was tevens sprake van een uitgesproken bewegingsarmoede (gebrek aan lichaamstaal, gebaren en vlakke mimiek). Meneer M. knipperde nauwelijks met zijn ogen. Tijdens het testen kwam deze traagheid nog sterker naar voren. Meneer M. was extreem bradyfreen. Wanneer hem iets gevraagd werd duurde het zeer lang voordat er een antwoord kwam. Het taalgebruik zelf was adequaat, maar Meneer M maakte nauwelijks spontane opmerkingen en gaf zo kort mogelijke antwoorden. De prosodie was vlak. Meneer M. gaf echter wel coherente antwoorden, hoewel hij op veel testvragen zei dat hij het antwoord niet wist. Tijdens het gesprek bleek tevens dat informatie die hij vroeger geleerd had nog intact was. Meneer M. was niet gedesoriënteerd, zijn bewustzijn was helder en hij maakte geen opvallend

9

psychotische indruk (geen hallucinatoir gedrag) maar hij bleek wel wanen te hebben. Op de vraag of het bezwaarlijk was om nog een keer terug te komen voor verder onderzoek antwoordde hij dat hij daar geen bezwaar tegen had, maar dat het kon zijn dat hij ‘dan al van kant was gemaakt’. Op de vraag of hij dacht dat dit een reëel risico was, zei hij dat hij ‘ daar aanwijzingen voor had’. Het vooruitzicht dat hij in de zeer nabije toekomst vermoord zou worden leek hem niet te verontrusten. We namen de CAMCOG, de MMSE, geheugen en aandachtstests en een paar subtests van de BADS -een test voor executief functioneren- af. Meneer M. scoorde in de matig ernstige range (16) op de MMSE, maar hij scoorde niet in de demente range op de CAMCOG (84). Meneer M. maakte de indruk echt zijn best te doen tijdens het testen, maar al gauw bleek dat hij uitviel op verschillende cognitieve tests. Hij was extreem traag (WAIS-substitutie: geschaalde score 1, Stroop I: zeer zwak). Ook zijn geheugenfuncties waren gestoord. Het werkgeheugen was enigszins gestoord, de inprenting was zwak en de uitgestelde reproductie zeer zwak. De herkenning was eveneens gestoord; meneer M. herkende de meeste items niet,

hoewel hij de

(weinige) items die hij op de korte termijn kon onthouden ook na langere tijd kon herkennen, al kon hij ze niet meer ophalen. Na een half uur kon meneer M. geen enkele figuur van de WMS-R meer reproduceren. De prestatie op de korte versie van de VAT – een test voor associatief leren -, waarbij hij plaatjes met ongewone combinaties van voorwerpen moest inprenten, was gestoord. Hij leek niet los te kunnen komen van de cue-stimuli en noemde stereotype combinaties (kinderwagen – kind) , in plaats van de combinaties op de plaatjes (kinderwagen – vogel). Ook werd duidelijk dat er sprake was van ernstige executieve stoornissen. Tests waarbij meneer M. van strategie moest wisselen of verschillende zaken tegelijk in de aandacht moest houden of een impuls onderdrukken konden niet gescoord worden omdat meneer M. er niet in slaagde zelfs een minimale prestatie te leveren (TMT-B, Stroop III, BADS-regelwisseltest, BADS-dierentuintest, CFT). Hij bleek niet in staat om, zelfs na uitgebreide uitleg met voorbeelden en oefenen, de subtests van de BADS tot een goed einde te brengen. Bij de regelwisseltest kon hij zelfs na uitgebreide uitleg niet van regel veranderen. Bij de dierentuin-test waarbij volgens gegeven regels een parcours gevolgd moet worden was meneer M. niet in staat het parcours te plannen. Bij de tweede opdracht waarbij men een al uitgezet parcours moet volgen, werd de volgorde wel aangehouden maar meneer M. ging daarna door tot alle paden bewandeld waren. Meneer M. was niet in staat om een abstracte tekening (Complexe figuur van Rey) goed te kopiëren. Meneer M. ging hierbij ongeorganiseerd te werk, plaatste onderdelen op de verkeerde plaats, continueerde vormen onterecht, tekende details

10

relatief te groot of te klein en vergat zowel details als belangrijke essentiële onderdelen. Hij zag wel dat het niet goed ging, maar kon zichzelf niet corrigeren. Dit was des te opvallender omdat meneer M. als technisch tekenaar had gewerkt voordat hij ziek werd. We concludeerden dat er sprake was van een dusdanig ernstig disexecutief syndroom en dat dit het disfunctioneren van meneer M. verklaarde. Hij was niet meer in staat om flexibel te reageren op prikkels van buitenaf. Hij kon iets doen wat van te voren volledig vaststond (zoals de bus naar het psychiatrisch centrum nemen), en hij was in staat om zijn eigen functioneren tot op zekere hoogte correct te evalueren, maar hij was niet, of nauwelijks, in staat om daarna van strategie te veranderen of zijn aandacht flexibel in te zetten. Zoals blijkt uit deze beschrijving vertoonde Meneer M. verschillende van de stoornissen die typerend zijn voor de ‘poor-outcome’ subgroep; er is sprake van ernstiger executieve stoornissen dan men gebruikelijk ziet bij schizofrenie en er zijn visueel-ruimtelijke stoornissen die eveneens ernstiger zijn dan gebruikelijk. Ook heeft meneer M. nog steeds last van positieve symptomen (wanen) en is er sprake van zeer ernstige negatieve symptomen. Meneer M. is weliswaar niet permanent opgenomen in een instelling, maar hij is volledig afhankelijk van zijn ouders en kan niet zelfstandig functioneren en hij heeft geen zinvolle dagbesteding. 1.4.2 Neurocognitieve subtypen Behalve een onderscheid in de ernst van de neurocognitieve stoornissen kan men ook onderscheid maken op basis van de aard van de cognitieve stoornissen. Er zijn een aantal studies gedaan naar het voorkomen van subtypen op basis van cognitief functioneren. Diverse onderzoekers identificeerden verschillende subtypen met herkenbare en van elkaar onderscheidbare neuropsychologische profielen, zoals een executief subtype, een executiefmotorisch subtype, een psychomotorisch subtype en een specifiek geheugen subtype (Goldstein, 1990; Heinrichs et al., 1993; Horan et al., 2003; Kremen et al., 2004). Niet alle hier genoemde subtypen werden in elk onderzoek geïdentificeerd. Dit zal onder meer te maken hebben met het feit dat niet elk onderzoek dezelfde functiegebieden onderzocht. Daarnaast waren de tests die gebruikt werden om een bepaalde functie te meten niet in ieder onderzoek dezelfde. Subtiele verschillen in meetpretentie van de verschillende tests kunnen daarom ook tot verschillende uitkomsten geleid hebben. Verder was de methode om te bepalen welke patiënten in welke groep vielen niet in elk onderzoek gelijk. Sommige onderzoekers gebruikten vooraf vastgestelde cut-off scores op basis waarvan zij hun groepen indeelden in een betere of slechter functionerende groep (Ilonen et al., 2004). Anderen

11

gebruikten statistische methoden, zoals clusteranalyse of factoranalyse om op basis van de testresultaten vast te stellen welke patiënt waar geclassificeerd moest worden (Badcock et al., 2005; Goldstein, 1990; Heinrichs et al., 1993; Kremen et al., 2001; Weickert et al., 2000). Het is dus mogelijk dat verschillen in de keuzes voor het te gebruiken testmateriaal evenals verschillen in de gekozen methodes voor analyse van de testresultaten (klinische beoordeling, clusteranalyse, groepsgemiddelden) geleid hebben tot de verschillen in de gevonden subtypes in de diverse onderzoeken. Het niveau van intellectueel functioneren en cognitief functioneren staat overigens niet los van elkaar. Uit de onderzoeken waarin patiënten zowel op intellectueel als cognitief functioneren onderzocht zijn, wordt duidelijk dat een lager intellectueel functioneren doorgaans samengaat met ernstiger cognitieve stoornissen. Uit de onderzoeksresultaten blijkt tevens dat de zogenaamde ‘normatieve’ groep ten opzichte van de controlegroep vaak wel afwijkend scoort op maten voor executief functioneren zoals de WCST (WCST; Heaton, 1981), of op maten voor specifieke geheugenfuncties of wanneer patiënten gematched worden met controles met hetzelfde intelligentieniveau (Badcock et al., 2005; Goldstein, 1990; Heinrichs et al., 1993; Horan et al., 2003; Kremen et al., 2004) Hoewel er twijfel kan bestaan over de precieze classificaties, vanwege de verschillende methoden van toewijzing aan groepen die in de verschillende onderzoeken toegepast zijn, wordt uit deze onderzoeksresultaten wel duidelijk dat schizofreniepatiënten een heterogene groep vormen, zowel wat betreft huidig intellectueel en neurocognitief functioneren als wat betreft premorbide intellectueel functioneren.

1.4.3 Is de cognitieve achteruitgang bij schizofrenie statisch of progressief? Al sinds de eerste beschrijvingen van schizofrenie als ziektebeeld wordt er gediscussieerd over de vraag of schizofrenie een in wezen progressieve ziekte is (de neurodegeneratieve hypothese), of dat er sprake is van een vroeg ontstane afwijking die op latere leeftijd tot verschillende symptomen en een eenmalige, beperkte cognitieve achteruitgang leidt (ontwikkelingsstoornis modellen). Tot voor kort waren de meeste onderzoekers aanhangers van een van de ontwikkelingsmodellen van schizofrenie, die stellen dat schizofrenie leidt tot een cognitief verval in het begin van de ziekte, waarbij het (neuro)cognitief functioneren daarna stabiel blijft. Deze mening komt ook naar voren in verschillende overzichtsartikelen over dit onderwerp (Harrison, 1995; Kurtz, 2004), al waren er onderzoekers die vasthielden aan het idee van een in essentie progressief verloop van de ziekte. (Waddington et al., 1997). Sommige onderzoekers vonden bovendien aanwijzingen voor het idee dat schizofrenie waarschijnlijk een ontwikkelingscomponent heeft, maar daarnaast ook een dynamisch proces

12

is dat ook in latere fasen nog tot verdere achteruitgang zou kunnen leiden in een subgroep patiënten (Garver et al., 1999; Stirling et al., 2003). Het is ook opvallend dat een aantal onderzoekers vonden dat de normatieve groep patiënten het jongste is en de ‘poor-outcome’ groep het oudst (Goldstein, 1990; Heinrichs et al., 1993). Geen enkele onderzoeksgroep vond dat de ‘poor-outcome’ groep jonger was dan de andere groepen schizofreniepatiënten en dit lijkt er op te wijzen dat het hier geen toevallige, ‘random’ afwijking betreft die de ene keer deze kant (‘poor-outcome’ groep = ouder) en de andere keer de andere kant (‘poor-outcome’ groep = jonger) zou kunnen uitvallen. Een andere aanwijzing voor een progressief beloop bij deze ‘poor-outcome’ patiënten is dat Kremen et al. (2004) vonden dat de ‘poor-outcome’-groep (‘dement’ in de terminologie van Kremen et al.) weliswaar niet significant van de andere groepen verschilde qua leeftijd maar wel een significant langere ziekteduur had. Dit suggereert dat een gedeelte van de eerste-episode patiënten na mogelijk aanvankelijk nog redelijk functioneren een progressieve achteruitgang kent. Als namelijk de achteruitgang tijdens de eerste episode volledig verantwoordelijk zou zijn voor de ernstige cognitieve beperkingen zoals die aangetroffen worden bij een aantal patiënten, zou er geen verschil moeten zijn in de gemiddelde leeftijd tussen de subgroepen. 1.5 Conclusie Uit de besproken onderzoeken blijkt, dat schizofreniepatiënten over het algemeen zwakker presteren dan gezonde controlepersonen op maten voor intelligentie en op verschillende neuropsychologische tests Badcock et al., 2005; Goldstein, 1990; Heinrichs et al., 1993; Horan et al., 2003; Kremen et al., 2001; Kremen et al., 2004; Weickert et al., 2000). Dit is reeds het geval bij de eerste ziekte episode (Hoff et al., 1999; Townsend et al., 2001) en lager functioneren is ook premorbide al aan te tonen (Brewer et al., 2004; Caspi et al., 2003). De prestaties liggen zo’n 1 tot 2 standaarddeviaties onder het gemiddelde (Hoff et al., 1999; Caspi et al., 2003; Kremen et al., 2001; Kremen et al., 2004; Townsend et al., 2001). Deze achteruitgang blijft na de eerste ziekte episode bij de meeste patiënten min of meer stabiel, hoewel er aanwijzingen zijn dat er bij een subgroep patiënten een verdere achteruitgang optreedt (Garver et al., 1999; Stirling et al., 2003). Een andere aanwijzing voor een progressief beloop bij een subgroep patiënten is, dat verschillende onderzoekers vonden dat de ‘poor-outcome’ groep gemiddeld ouder was (Goldstein, 1990; Heinrichs et al., 1993) of een langere ziekteduur had (Kremen et al., 2004), dan patiënten die beter presteerden op maten voor intelligentie en cognitief functioneren. Geen enkele onderzoeksgroep vond dat de ‘poor-outcome’- groep jonger was dan de andere groepen schizofreniepatiënten. Dit suggereert dat bij een subgroep patiënten een verdere verslechtering optreedt.

13

2. Het voorkomen van een dementieachtig beeld bij schizofrene ouderen

2.1 Inleiding Hoewel uit de in hoofdstuk 1 besproken onderzoeken blijkt dat er weliswaar rond de eerste ziekte-episode sprake is van cognitieve achteruitgang, maar dat het niveau van cognitief functioneren daarna stabiel blijft, zegt dit niet zoveel over een mogelijke verdere achteruitgang in de ouderdom. Er zijn een aantal redenen waarom dit zo is. Ten eerste, de meeste studies die cognitieve achteruitgang onderzoeken gebruiken patiënten die ongeveer 10 tot 20 jaar ziek zijn (bv. Stirling et al., 2003). Bij een ziekte die zich doorgaans rond de jongvolwassenheid voor het eerst manifesteert betekent dit dus, dat de meeste van deze patiënten van middelbare leeftijd zijn. Uit deze onderzoeksresultaten blijkt wel dat er sprake is van een stabiele periode, maar of dit behouden blijft tot in de ouderdom kan hieruit niet met zekerheid opgemaakt worden. Ten tweede, wanneer studies naar cognitieve achteruitgang een patiëntenpopulatie met een brede leeftijdsrange onderzoeken is de groep ouderen vaak beperkt. Het onderzoek van Mockler et al. (1997) betreft bijvoorbeeld patiënten in de leeftijd van 40 – 85 jaar, maar de groep ouderen is zeer klein (n=6) en de verschillende leeftijdsgroepen zijn van ongelijke grootte. Deze methodologische problemen maken dat naar aanleiding van dergelijke resultaten nauwelijks uitspraken gedaan kunnen worden over het al of niet voorkomen van progressieve achteruitgang bij schizofrene ouderen. Ten derde, de meeste onderzoeken houden geen rekening met de heterogeniteit van schizofrenie betreffende de aard en de ernst van de cognitieve stoornissen bij schizofreniepatiënten (zoals blijkt uit de besproken onderzoeken uit hoofdstuk 1). Het zou immers kunnen, dat bij een subgroep patiënten het verloop wel progressief is, maar dat dit in de onderzoeksresultaten gemaskeerd wordt door vooruitgang na de eerste ziekte-episode bij andere patiënten. Ook zou er versnelde cognitieve veroudering kunnen voorkomen bij schizofrenie, die pas zichtbaar wordt in de ouderdom. Een andere mogelijkheid is, dat er na de eerste ziekte episode een lange periode van stabiliteit is, waarna pas in de ouderdom een laat effect van een of meerdere schizofrene afwijkingen op het cognitief en adaptief functioneren optreedt.

14

2.2 Het vaststellen van de aan- of afwezigheid van een dementieachtig beeld bij schizofrene ouderen Wie onderzoek wil doen naar het cognitief en adaptief functioneren en het voorkomen van dementie onder schizofrene ouderen zal het functioneren van deze ouderen willen vergelijken met zowel een gezonde controlegroep als een demente controlegroep. Voor het inventariseren van stoornissen in het cognitief en adaptief functioneren bij ouderen zijn verschillende instrumenten in gebruik. Voor het vaststellen van het niveau van cognitief functioneren worden o.a. de MMSE (MMSE: Folstein, Folstein & McHugh, 1975) De Mattis Dementia Rating Scale (MDRS: Mattis, 1976) en de CERADtestbatterij (CERAD: Morris et al., 1989) gebruikt, waarbij de eerste een screening door middel van vragen is, en de twee laatste gebruik maken van neurocognitieve tests. Kunnen dergelijke instrumenten zinvol gebruikt worden bij schizofrene ouderen? Harvey et al. (1992) onderzochten dit en kwamen tot de conclusie dat het functioneren van schizofrene ouderen inderdaad goed beoordeeld kon worden via deze instrumenten, hoewel Bolger en Sims (2003) tot de conclusie kwamen dat de MMSE de aanwezigheid van een dementieachtig beeld bij schizofrene ouderen overschat, en dat de CDR-score (CDR; Berg, 1988) een betrouwbaarder indicatie van het functioneren gaf. Voor het vaststellen van het niveau van adaptief functioneren worden eveneens verschillende instrumenten gebruikt; zowel evaluatieschalen als de GAS (GAS; Endicott et al., 1976), observatieschalen zoals de CDR, als tests waarmee verschillende soorten vaardigheden die van belang zijn voor het zelfstandig functioneren in het dagelijks leven gemeten kunnen worden, bijvoorbeeld de UPSA (UPSA: Patterson et al., 2001) of de DAFS (DAFS: Loewenstein et al., 1989). De onderzoeken naar het cognitief en adaptief functioneren maken doorgaans gebruik van verschillende van deze instrumenten, bijvoorbeeld een combinatie van cognitieve tests (bijvoorbeeld de CERAD-testbatterij) en een screeningsinstrument (MMSE) of een observatieschaal (CDR) en eventueel een van de ADLvaardigheden tests zoals de DAFS en de UPSA. Wanneer uitspraken gedaan worden over de aan- of afwezigheid van een dementieachtig beeld moet rekening gehouden worden met het basisniveau van functioneren van schizofreniepatiënten. Uit de besproken onderzoeken bleek immers dat zij doorgaans functioneren op een cognitief en adaptief niveau dat lager ligt dan dat van gezonde controles en dit wordt gereflecteerd in lagere scores op instrumenten als de GAS en hogere scores op de CDR. Harvey et al. (1999b) stellen dat een CDRscore van 1 - wat in een niet-psychiatrische groep een aanwijzing is voor beginnende dementie - in een schizofrene populatie niet afwijkend is, en als basisniveau gezien moet worden in plaats van als een aanwijzing voor beginnende dementie. In deze groep is het daarom beter om een CDR-score van 2 of hoger te gebruiken als een aanwijzing voor een dementieachtig beeld.

15

2.3 Cognitief en adaptief functioneren van schizofrene ouderen Pas recent is meer onderzoek gedaan naar het functioneren van schizofrene ouderen. Uit deze onderzoeken blijkt dat oudere schizofreniepatiënten - net als jongere schizofreniepatiënten - op een significant lager niveau functioneren dan gezonde ouderen (Evans et al., 2003; Friedman et al., 1999; Fucetola et al., 2000; Harvey et al., 2000; McBride et al,., 2002; McGurk et al., 2000; Twamley et al., 2002). Net als jongere patiënten kunnen oudere schizofreniepatiënten grofweg ingedeeld worden in 2 (ook wel 3) ziekte-uitkomst groepen: een groep met een goede, een groep met een matige en een groep met een slechte ziekte-uitkomst.

2.3.1 Ambulante / ‘good-outcome’ ouderen Uit onderzoek dat zich specifiek op oudere ambulante schizofreniepatiënten richtte, bleek dat zij significant slechter functioneerden dan gezonde ouderen wat betreft niveau van cognitief functioneren (Fucetola et al., 2000; Patterson et al, 1998; Twamley et al., 2002) en het niveau van adaptief functioneren (Patterson et al, 1998). Het cognitieve en adaptieve niveau van functioneren bleek significant positief gecorreleerd, maar de ernst van de symptomen bleek niet of in veel mindere mate (negatief) gecorreleerd met het niveau van adaptief functioneren in deze groep (Patterson et al, 1998; Twamley, 2002). Het cognitieve niveau werd vastgesteld via de MMSE; dit is echter een screening instrument en geen neurocognitieve testbatterij. Hierdoor kunnen geen uitspraken gedaan worden over verschillen in functioneren op specifieke cognitieve gebieden. Sommige onderzoekers vonden dat ambulante ouderen weliswaar slechter functioneren dan gezonde ouderen, maar dat er geen sprake was van versnelde achteruitgang (Eyler Zorilla et al., 2000). Uit ander onderzoek bleek echter dat er wel sprake was van een versnelde achteruitgang op de WCST (WCST; Heaton, 1981) in deze groep, wat zou kunnen wijzen op een selectieve achteruitgang van frontale functies (Fucetola et al., 2000).

2.3.2 ‘Kraepliniaanse’ / ‘poor-outcome’ ouderen Bij onderzoek naar cognitief functioneren van schizofrene ouderen met een levenslange slechte uitkomst die permanent opgenomen waren in instellingen bleek dat zij significant slechter presteerden op maten voor cognitief en adaptief functioneren dan zowel gezonde ouderen als ambulante patiënten (Evans et al., 1999). Uit onderzoek naar deze groep patiënten blijkt tevens dat er grote verschillen kunnen zijn tussen het niveau van de verschillende onderzoekspopulaties. Zo hadden de patiënten uit een onderzoek van Harvey et al. (2000) een gemiddelde MMSE score van 20.36, dit is lager dan de ambulante patiënten uit het onderzoek van Patterson et al. (1998), die een gemiddelde score van 26,9 hadden, maar beduidend hoger dan de ‘poor-outcome’-patiënten uit het onderzoek van Putnam (1996) die een gemiddelde score van 13.40 op de MMSE haalden. De meeste andere onderzoeksresultaten

16

laten echter gemiddelden zien die dichterbij het gemiddelde van de patiënten van Putnam liggen, dan bij dat van de patiënten uit dit specifieke onderzoek van Harvey et al. (Byne et al., 1998; Harvey et al., 1995; Harvey et al., 1997a; Harvey et al., 1997b; Harvey et al., 1999b). Een dergelijk laag tot zeer laag niveau van cognitief functioneren zou in een niet-psychiatrische groep ouderen gelijk staan met matige tot ernstige dementie. Hierbij moet worden opgemerkt dat de gerapporteerde gemiddelden gebaseerd zijn op die patiënten die goed genoeg functioneerden om de in deze onderzoeken gebruikte tests bij af te nemen. Verschillende onderzoekers vermeldden expliciet dat ‘patiënten met een MMSEscore van 0 niet meegenomen waren in de analyses (Harvey et al., 1999; Putnam et al., 1996). Dit betekent dat de gevonden MMSE-gemiddelden en het werkelijke gemiddelde niveau van functioneren van oudere ‘poor-outcome’ patiënten nog lager liggen. Een van de redenen dat de gevonden gemiddelde MMSE scores verschillen per onderzoek, zou met de gemiddelde leeftijd van de onderzochte patiënten te maken kunnen hebben. Zo was de gemiddelde leeftijd van de patiënten uit het onderzoek van Harvey et al. (1999) 73 en zij scoorden gemiddeld 20.36 op de MMSE. De gemiddelde leeftijd van de patiënten uit een ander onderzoek van Harvey et al. (1997b) was 81 en zij scoorden gemiddeld 10.5 op de MMSE. Deze verschillen in niveau zijn echter wel heel groot om volledig door het verschil in leeftijd verklaard te worden. Immers, als deze volledig terug zouden gaan op leeftijdsgerelateerde achteruitgang zou men verwachten dat in afzonderlijke studies ook een veel sterkere leeftijdgerelateerde achteruitgang onder deze ouderen gevonden zou worden. En dit is niet het geval. Het kan zijn dat er ook binnen deze groep ‘poor-outcome’ patiënten sprake is van heterogeniteit wat betreft niveau van cognitief functioneren. Een andere aanwijzing hiervoor is het feit dat in veel onderzoeken de standaarddeviatie bij schizofreniepatiënten groter is dan bij de gezonde controles of de Alzheimerpatiënten. (Friedman et al., 1999). Hieruit blijkt dat er ook onder deze oudere ‘pooroutcome’ patiënten sprake is van verschillen in functioneren, met patiënten die op een zeer laag niveau functioneren en patiënten die (nog?) niet zeer sterk verslechterd zijn. Overigens was niet in alle onderzoeken het gemiddelde niveau hoger in jongere leeftijdsgroepen / dan wel lager in oudere leeftijdsgroepen. Mogelijk zijn er ook andere redenen waarom in bepaalde instellingen het niveau hoger of lager ligt die meer organisatorische van aard zijn. Wanneer instellingen verschillen in aannamebeleid en gehanteerde criteria voor opname zou dit bijvoorbeeld kunnen leiden tot verschillen in populatie wat betreft het niveau van cognitief en adaptief functioneren. Dit zou de grote onderlinge verschillen in gemiddelde niveau van de populaties uit verschillende studies kunnen verklaren. Ook in deze groep ‘poor-outcome’ ouderen is het niveau van adaptief functioneren positief gecorreleerd met het niveau van cognitief functioneren en in mindere mate (negatief) gecorreleerd met de ernst van de negatieve symptomen (McGurk et al., 2000).

17

2.3.3 Cognitief profiel van ‘poor-outcome’ patiënten Het neurocognitieve profiel van deze ‘poor-outcome’ patiënten verschilt van dat van ambulante patiënten, waarbij ‘poor-outcome’ patiënten naast de bij schizofrenie gebruikelijke cognitieve beperkingen (zoals stoornissen in geheugen, executief functioneren en psychomotorische functies) ook stoornissen in het visueel-ruimtelijk functioneren laten zien (Stirling et al. 2003). Wanneer men oudere ‘poor-outcome’ patiënten met jongere ‘poor-outcome’ patiënten vergelijkt blijken er eveneens verschillen te zijn. Bij jongere ‘poor-outcome’ patiënten zijn de oriëntatie, de concentratie en de uitgestelde herinnering het best bewaard, maar oudere patiënten presteren het beste op benoemen en zin-herhalen (Harvey et al., 1995).

2.4 Is er sprake van progressieve cognitieve en adaptieve achteruitgang? Om van een dementieachtig beeld te kunnen spreken moet er niet alleen sprake zijn van geheugenstoornissen, andere cognitieve stoornissen en achteruitgang in het adaptief functioneren. Er moet ook aan het criterium van significante cognitieve achteruitgang ten opzichte van eerder functioneren voldaan worden. Uit de hierboven besproken onderzoeksresultaten komt naar voren dat er bij oudere ‘poor-outcome’patiënten sprake kan zijn van zeer ernstige cognitieve en functionele beperkingen. Deze zijn dermate ernstig, dat het onwaarschijnlijk is, dat deze al vanaf het begin van de ziekte aanwezig geweest zijn. Dit houdt in dat men eigenlijk zou verwachten dat er ergens in het ziekteproces sprake is van verdere (ernstige) cognitieve achteruitgang. Er zijn verschillende mogelijkheden wat betreft het beloop van deze achteruitgang. De eerste is dat er bij de groep ‘poor-outcome patiënten sprake is van een zeer langzaam progressieve achteruitgang, die pas na jaren aan te tonen is. De andere is, dat deze groep patiënten na de eerste ziekte episode over langere tijd stabiel blijft en dat er pas op latere leeftijd opnieuw een verdere achteruitgang optreedt. Uit onderzoek naar het verloop van schizofrenie waarbij zowel jongere als oudere ‘‘poor-outcome’ patiënten onderzocht werden (range 20-80 jaar), bleek dat jongere patiënten over een periode van 6 jaar stabiel bleven. De cognitieve achteruitgang vond alleen plaats in de leeftijdscategorie > 65 jaar (Friedman et al., 1999). Deze cognitieve achteruitgang na het 65e levensjaar is ook in andere onderzoeken en met verschillende maten voor cognitief en adaptief functioneren vastgesteld (Harvey et al., 1995; Harvey et al., 1999a; Harvey et al., 1999b. McGurk et al., 2000). Zo bleek 30% van de patiënten met een CDR-score van < 2 bij follow-up na 30 maanden een score van 2 of meer te hebben, terwijl slechts 7% verbeterde (Harvey et al., 1999b). Dit betekent dat de verslechtering niet alleen het gevolg van ‘random’ fluctuatie in het functioneren van deze patiënten kan zijn. Immers, in geval van normale fluctuatie in de metingen zou men bij een dergelijk laag niveau verwachten dat de scores bij de 2e meting juist hoger zouden uitvallen (wegens regressie naar het gemiddelde).

18

Oudere patiënten bleken sneller achteruit te gaan dan jongere (bejaarde) patiënten. Zo gingen patiënten in de leeftijdscategorieën 65-69 jaar en 70-74 jaar over een periode van 6 jaar gemiddeld 3 MMSEpunten achteruit, maar patiënten in de leeftijdscategorie 75-80 jaar gingen gemiddeld 6 MMSE-punten achteruit (Friedman et al., 1999). In een poging om aanwijzingen voor het mogelijke mechanisme achter de cognitieve achteruitgang te vinden probeerde verschillende onderzoekers markers voor het risico op een dergelijke achteruitgang in functioneren te vinden. Tardieve dyskinesie (TD) in het gezicht, met name in de mond/lip/tongregio (orofaciale dyskinesie) bleek significant (negatief) gecorreleerd met slechtere prestaties op (neuro)cognitieve tests en op de MMSE. Deze cognitieve achteruitgang vond plaats in dezelfde periode dat de orofaciale TD ontstond maar bleef daarna stabiel (Byne et al., 1998). Aangezien er geen sprake was van verdere cognitieve achteruitgang lijkt dit fenomeen niet specifiek van belang voor de verklaring van de progressieve en met de leeftijd sterker wordende cognitieve achteruitgang zoals door anderen vastgesteld bij de groep oudere ‘poor-outcome’ patiënten. Harvey et al. (1995) onderzochten leeftijdsdesoriëntatie als een mogelijke marker voor het risico op cognitieve achteruitgang. Een patiënt werd als leeftijdsgedesoriënteerd gecategoriseerd als de leeftijd die de patiënt opgaf met meer dan 5 jaar verschilde met de werkelijke leeftijd. Patiënten die antwoorden gaven die wezen op een waan (‘200 jaar’) werden niet meegenomen in de analyses. Leeftijdsdesoriëntatie bleek relatief stabiel te zijn, hoewel het vaker voorkwam naarmate de leeftijd vorderde. Patiënten met leeftijdsdesoriëntatie bleken significant zwakker te presteren op de MMSE en de patiënten met leeftijdsdesoriëntatie leken 2 x zo snel achteruit te gaan als de patiënten zonder leeftijdsdesoriëntatie. Vanwege het cross-sectionele onderzoeksontwerp kunnen echter geen definitieve uitspraken gedaan worden over achteruitgang in individuele patiënten. Dit patroon van cognitief functioneren en progressieve, versnellende cognitieve achteruitgang in de ouderdom lijkt wel op het patroon zoals dat ook gevonden is in onderzoek naar het cognitief functioneren en het beloop hiervan bij schizofrene ‘poor-outcome’ ouderen. Harvey et al. merken terecht op dat het ook mogelijk is, dat de correlatie tussen MMSE en leeftijdsdesoriëntatie een artefact is van de testmethode; de MMSE bevat namelijk relatief veel ‘desoriëntatie items’.

2.5 Verband tussen cognitief functioneren, (psychiatrische) symptomen en adaptief functioneren Een tweede criterium voor het vaststellen van dementie is, dat sprake moet zijn van (verdere) adaptieve achteruitgang als gevolg van de cognitieve achteruitgang. Bij de basismeting bleek het cognitief functioneren positief gecorreleerd met het niveau van adaptief functioneren (Evans et al., 2003; Harvey et al., 1997a; Patterson et al, 1998;Twamley et al., 2002). Cognitief functioneren en de ernst van de negatieve symptomen bleken in enkele onderzoeken eveneens (negatief) gecorreleerd, maar de ernst van de negatieve symptomen bleek niet gecorreleerd

19

met het niveau van adaptief functioneren wanneer gecorrigeerd werd voor de correlatie met het niveau van cognitief functioneren (Evans et al., 2003; Patterson et al, 1998). Harvey et al. (1997) onderzochten of het adaptief functioneren mede beïnvloed werd door wat zij noemden ‘ondergecontroleerd gedrag’, aangezien uit eerder onderzoek was gebleken dat niet de mate van cognitieve beperkingen bepalend was voor of mensen in instellingen verbleven, maar de mate waarin ze geneigd waren zich vijandig en agressief op te stellen. Het adaptief functioneren bleek niet gecorreleerd met mate van impulsief en ‘ondergecontroleerd gedrag’, maar alleen met de ernst van de cognitieve stoornissen. Harvey et al. merken hierbij op dat het beïnvloeden van ‘ondergecontroleerd gedrag’ en het niveau van adaptief functioneren twee mogelijk tegenstrijdige behandeldoelen zijn. Het ‘ondergecontroleerde’ gedrag wordt doorgaans behandeld met kalmeringsmiddelen die echter een negatieve invloed op het cognitief functioneren kunnen hebben en hierdoor weer het adaptief functioneren in negatieve zin kunnen beïnvloeden. Uit onderzoek van Harvey et al. (1999a) bleek dat een verslechterde prestatie op maten voor cognitief functioneren de verslechtering in adaptief functioneren voorspelde. Het niveau van adaptief functioneren bleek niet (Harvey et al. 1999a) of in veel mindere mate (Evans et al., 2003; Friedman et al., 1999; McGurk et al., 2000) (negatief) gecorreleerd met ernst van de symptomen. Is er sprake van een specifieke neurocognitieve achteruitgang op een bepaald gebied die de adaptieve achteruitgang kan verklaren? Uit verschillende onderzoeken bleek dat geen enkele specifieke neurocognitieve test meer dan een andere gecorreleerd is met achteruitgang in adaptief functioneren; hetzij gemeten met de Halstein – Reitan tetsbatterij (Halstein-Reitan, Reitan & Wolfson, 1993) (Evans et al., 2003), hetzij gemeten via de CERAD-testbatterij (CERAD: Morris et al., 1989) (Harvey et al., 1997b; Moriarty et al., 2000). Adaptieve achteruitgang werd het beste voorspeld door de totale testscores en de cognitieve achteruitgang lijkt eerder globaal dan specifiek te zijn, al vonden McGurk et al. (2000) dat tests voor verbaal leren en geheugen sterker gecorreleerd waren met adaptief functioneren.

2.6 Conclusie Patiënten met een levenslange goede ziekte-uitkomst functioneren op een lager niveau dan gezonde ouderen (Patterson et al., 1998; Twamley et al., 2002), maar ze lijken geen verhoogd risico op verdere cognitieve achteruitgang te hebben (Eyler Zorilla et al., 2000), hoewel er mogelijk wel sprake is van een versnelde achteruitgang op het gebied van de executieve functies (Fucetola et al., 2000). Patiënten met een levenslange slechte ziekte uitkomst blijven na het eerste cognitieve verval rond de eerste episode stabiel tot ongeveer het 65e jaar met uitzondering van mogelijk een verslechtering op het gebied van visueel-ruimtelijk functioneren. Daarna is er een risico op verdere cognitieve achteruitgang (Friedman et al., 1999; Harvey et al., 1995; Harvey et al., 1999a; Harvey et al, 1999b;

20

McGurk et al., 2000). Er zijn aanwijzingen dat deze cognitieve achteruitgang versnelt met het vorderen van de leeftijd en het risico op cognitieve achteruitgang wordt met het ouder worden sterker (Friedman et al., 2001). Het cognitieve niveau hangt significant samen met het niveau van adaptief functioneren (Evans et al., 2003; Harvey et al., 1997a; Patterson et al., 1998; Twamley et al., 2002) maar niet of in mindere mate met ernst van de symptomen (Evans et al., 2003; Patterson et al., 1998). Achteruitgang in cognitief functioneren (‘change scores’) voorspelt verdere achteruitgang in adaptief functioneren (Harvey et al., 1999a). Adaptieve achteruitgang werd het beste voorspeld door de totale testscores en de cognitieve achteruitgang lijkt eerder globaal dan specifiek te zijn (Evans et al., 2003; Moriarty et al., 2000).

21

3. Is er sprake van verhoogde comorbiditeit tussen schizofrenie en bepaalde dementieën?

3.1 Inleiding Uit de besproken onderzoeksresultaten uit het vorige hoofdstuk is gebleken dat een gedeelte van de schizofrene ouderen – namelijk diegenen met een levenslange slechte ziekte-uitkomst – na het 65e levensjaar een met het ouder worden steeds groter risico op verdere progressieve cognitieve en adaptieve achteruitgang lopen. Wat is de oorzaak van deze progressieve verslechtering in het functioneren? Hebben schizofreniepatiënten misschien een groter risico om op latere leeftijd een dementie te ontwikkelen, bijvoorbeeld de ziekte van Alzheimer? Om die vraag te beantwoorden moeten we schizofreniepatiënten met ernstige cognitieve achteruitgang vergelijken met patiënten met andere vormen van dementie en met gezonde controles.

3.2 Het post-mortem vaststellen van een dementieachtig beeld bij schizofreniepatiënten. Wanneer men onderzoek wil doen naar de relatie tussen dementie en schizofrenie zal dit in sommige gevallen post-mortem moeten plaats vinden. Dit is bijvoorbeeld het geval wanneer men onderzoek naar het voorkomen van bepaalde hersenbeschadigingen wil doen, bijvoorbeeld naar de seniele plaques die voorkomen bij de ziekte van Alzheimer. Het zal niet altijd mogelijk zijn om de patiënt nog bij leven te onderzoeken om vast te stellen of het hier werkelijk om een patiënt met schizofrenie gaat en of deze patiënt inderdaad bij leven zodanige cognitieve beperkingen had, dat dit vergelijkbaar is met het functioneren van patiënten met een dementie. Is het mogelijk om ook zonder onderzoek van de patiënt zelf vast te stellen of iemand schizofreen en/of ‘dement’ is? Keilp et al. (1995) deden onderzoek naar de betrouwbaarheid van post-mortem diagnoses op basis van statusinformatie en kwamen tot de conclusie dat er een hoge interrater betrouwbaarheid was, met andere woorden, wanneer twee verschillende deskundigen een patiënt beoordeelden op de aanwezigheid van schizofrenie en / of ‘dementie’ (ook andere diagnoses werden beoordeeld, maar blijven hier verder onbesproken) was er een hoge mate van overeenstemming. Harvey et al. (1992) kwamen echter tot de conclusie dat de kans op overschatten van de aanwezigheid en ernst van ‘dementie’ bij schizofreniepatiënten alleen op basis van statusinformatie zeer groot was. Wanneer informatie van verzorgers van de betreffende patiënt werd toegevoegd bleken de diagnoses niet minder betrouwbaar dan het scoren via de CDR (CDR; Berg, 1988) van de patiënt tijdens zijn leven. Zij raden daarom aan wanneer er bij postmortem onderzoek geen CDR-score of andere dementierating score van de patiënt, gedaan tijdens zijn leven, bekend is, niet alleen af te gaan op

22

statusinformatie maar daar informatie van verzorgers aan toe te voegen, om zo tot een optimale inschatting van de mate van dementie te komen.

3.3 De ziekte van Alzheimer Aangezien de ziekte van Alzheimer in de algehele populatie verantwoordelijk is voor ongeveer driekwart van de gevallen van dementie in de ouderdom, ligt het voor de hand om de vraag te stellen of schizofreniepatiënten een groter risico op het ontstaan van Alzheimer hebben en als dat zo is, of dat alle gevallen van dementie binnen deze populatie zou kunnen verklaren. Deze vraag kan op verschillende manieren onderzocht worden. Zo kan men kijken of schizofreniepatiënten relatief vaker de ziekte van Alzheimer krijgen in vergelijking met de algehele populatie. Een van de manieren om dit vast te stellen is om te onderzoeken of er sprake is van neurodegeneratieve verschijnselen in de hersenen van schizofreniepatiënten en of die lijken op de neurodegeneratieve verschijnselen zoals die gevonden worden bij patiënten met de ziekte van Alzheimer. 3.3.1 Aanwezigheid van Seniele Plaques en Neurofibrillaire Tangles. Het is bekend dat bij de ziekte van Alzheimer sprake is van veranderingen in de hersenen die bij postmortem onderzoek aangetoond kunnen worden. Het gaat hier om zogenaamde seniele plaques en neurofibrillaire ‘tangles’. Seniele plaques zijn afzettingen van aluminium silicaat en amyloïde peptiden, dat wil zeggen dat er sprake is van opeenhoping van een conglomeraat aan proteïnen in de hersenen. Aangenomen wordt dat deze ‘plaques’ vasculaire schade veroorzaken, evenals verlies van cellen. Neurofibrillaire ‘tangles’ zijn gedraaide paren van helische filamenten die zich in de neuronen bevinden en waarvan aangenomen wordt dat zij de normale structuur van het neuron onderbreken. Deze ‘tangles’ komen ook voor bij normale ouderen maar zijn sterk vermeerderd bij patiënten met de ziekte van Alzheimer. Zij komen vooral voor in het limbische systeem (mediaal temporaal, inferieur pariëtaal en frontale gebied). De motor- en zintuiglijke gebieden zijn grotendeels gespaard. Men neemt aan dat de aanwezigheid van tangles in het mediale temporale gebied ervoor zorgt dat de hippocampus afgesneden raakt van de rest van de cortex.

Dit is (mede)verantwoordelijk voor de

geheugenstoornissen die optreden bij de ziekte van Alzheimer. Aangezien ook bij de subgroep schizofreniepatiënten met ernstige cognitieve stoornissen aanzienlijke geheugenstoornissen kunnen optreden (Ilonen et al., 2004) kan men zich afvragen of de oorzaak hiervan gelegen is in een comorbide ziekte van Alzheimer. Verschillende onderzoekers hebben post-mortem onderzoek gedaan om vast te stellen in hoeverre deze plaques en tangles voorkomen in de hersenen van (overleden) schizofreniepatiënten. De resultaten hiervan kunnen dan vergeleken worden met de hoeveelheid plaques en tangles in de hersenen van normale ouderen en van Alzheimer patiënten. Uit deze onderzoeken blijkt dat schizofreniepatiënten

23

als groep geen verhoogd risico lopen op het krijgen van de ziekte van Alzheimer (Casanova et al., 1993; Murphy et al., 1998; Niizato et al., 1998; Purohit et al., 1998). Murphy et al. vonden een percentage dat gelijk of zelfs kleiner was dan het percentage wat gevonden wordt in de algemene bevolking. Aangezien hun onderzoeksgroep alleen chronisch opgenomen patiënten bevatte, waarin het percentage ernstig cognitief gestoorde patiënten waarschijnlijk niet representatief was voor de groep schizofreniepatiënten als geheel, is het zelfs mogelijk dat het werkelijke percentage Alzheimer patiënten in populatie schizofreniepatiënten als geheel lager ligt dan gemiddeld. Als mogelijke reden hiervoor noemen zij medicijngebruik. Het antipsychoticum haloperidol bleek in onderzoek een inhiberend effect op de secretie van beta-amyloïd peptide in gecultiveerde cellen te hebben (Higaki, et al., 1997). Het is dus mogelijk dat langdurig haloperidol gebruik een remmend effect op Alzheimer pathologie zou kunnen hebben. Dit zou dan weer resulteren in een lagere prevalentie van de ziekte van Alzheimer onder oudere schizofreniepatiënten in vergelijking met de niet-schizofrene populatie. 3.3.2 Frequentie van voorkomen van het Apolipoproteïne epsilon-4 allele Een andere mogelijkheid om een mogelijk verhoogd risico op het de ziekte van Alzheimer bij schizofreniepatiënten te onderzoeken is, om onderzoek te doen naar de aanwezigheid van het Apolipoproteïne epsilon-4 allele. Er zijn drie verschillende alleles, epsilon 2, 3 en 4 die zich bevinden op chromosoom 19. Een daarvan, Apo E 4 wordt significant vaker gevonden bij Alzheimer patiënten. Om vast te stellen of het epsilon-4 ook een rol speelt in het dementieachtige beeld zoals dat aangetroffen wordt bij sommige schizofreniepatiënten is onderzocht of de frequentie van dit allel hoger was bij schizofreniepatiënten in vergelijking met gezonde ouderen. Hoewel Harrington et al. (1995) rapporteren dat het apo E 4 allel vaker voorkwam bij de schizofreniepatiënten in hun onderzoek vonden de meeste onderzoekers dat er geen verschil in frequentie van voorkomen van het epsilon 4 allel aangetoond kon worden tussen schizofreniepatiënten en een gezonde controlegroep (Igata – Yi et al., 1997; Lan et al., 1997; Powchik et al., 1997; Thibaut et al., 1998), en dat de frequentie van het epsilon 4 allel lager was in de schizofreniegroep dan in de Alzheimergroep (Powchik et al. 1997; Igata – Yi et al., 1997). Hoewel uit deze onderzoeken blijkt dat schizofreniepatiënten als groep geen verhoogd risico op de ziekte van Alzheimer lijkten te hebben, wil dit niet zeggen dat er bij de subgroep schizofreniepatiënten met ernstige cognitieve en adaptieve achteruitgang geen sprake zou kunnen zijn van een comorbide ziekte van Alzheimer. Maar ook wanneer de groep schizofreniepatiënten opgedeeld werd in een ‘demente’ en een niet-‘demente’ groep bleek er geen verschil in frequentie van voorkomen van het APO E 4 allel te zijn tussen beide groepen (Lan et al., 1997; Thibaut et al., 1998). Lan et al. vonden zelfs dat de frequentie van het epsilon 4 allel lager was in de schizofreniegroep dan in de controlegroep, hoewel dit verschil geen statistische significantie bereikte. Igata – Yi et al. (1997) verdeelden hun onderzoeksgroep in een groep met een vroeg begin en een groep met een laat begin en rapporteerden dat de frequentie van het Apo E 4 allel significant minder vaak voorkwam onder de 24

groep ‘‘early-onset’’ schizofreniepatiënten in vergelijking met de controlegroep. De auteurs merken op dat de ‘late-onset’ schizofrenie patiënten mogelijk mensen in een vroeg stadium van Alzheimer bevatten, wat de resultaten van de ‘early-onset’ groep representatiever voor de schizofrene populatie als geheel zou maken. Zij opperen tevens de mogelijkheid dat het apo E4 allel beschermt tegen de ontwikkeling van schizofrenie. Met andere woorden, hoewel dit allel op de lange termijn een risico voor de ontwikkeling van Alzheimer inhoudt, zou het in ontwikkelingsopzicht een voordeel kunnen inhouden als het hebben van dit gen een schizofrene ontwikkeling in de adolescentie / jongvolwassenheid minder waarschijnlijk maakt.

3.3.3 Cognitief profiel: Overeenkomsten en verschillen tussen schizofreniepatiënten met een dementieachtig beeld en Alzheimerpatiënten. Er bestaan verschillende progressief verlopende dementieën en deze vertonen verschillende cognitieve profielen. Wanneer het dementieachtige beeld zoals dat bij sommige schizofreniepatiënten voorkomt het resultaat is van enige bekende vorm van dementie moet het cognitieve profiel van deze patiënten overeenkomsten vertonen met het cognitieve profiel zoals dat gevonden wordt bij patiënten met die dementie. In ieder geval moeten schizofreniepatiënten met een dementieachtig beeld niet beter scoren dan patiënten met de ziekte van Alzheimer op functiegebieden die typisch zijn aangedaan bij de ziekte van Alzheimer. Het is wel mogelijk dat er extra cognitieve stoornissen die typerend zijn voor schizofrenie aanwezig zijn in vergelijking met een Alzheimergroep. Zowel Alzheimer patiënten (in het begin stadium van de ziekte) als schizofreniepatiënten met een CAMCOG score < 80 (CAMCOG: Huppert et al., 1995) bleken stoornissen in de executieve functies te vertonen (Gabrovska et al., 2000) maar de schizofreniepatiënten vertoonden op trendniveau ernstiger stoornissen. De Alzheimer patiënten scoorden significant slechter dan de schizofreniepatiënten op verbale geheugentests, terwijl de schizofreniepatiënten significant slechter scoorden op visueel-ruimtelijke geheugentests. Het is interessant dat ook hier weer specifieke beperkingen op visueel-ruimtelijk functioneren naar voren komen, aangezien achteruitgang op visueel-ruimtelijke tests bij jongere patiënten geassocieerd was met een lager niveau van functioneren (Stirling et al., 2003). McBride et al. (2002) vergeleken het cognitief functioneren van een groep chronische, opgenomen ouderen met schizofrenie met dat van ouderen met Alzheimer en gezonde ouderen. Hij gebruikte hiervoor de MMSE en de CERAD neuropsychologische testbatterij (Morris et al., 1989). De schizofrene ouderen en de Alzheimer patiënten waren niet van elkaar te onderscheiden op basis van de MMSE scores, maar de schizofrene ouderen bleken significant slechter in benoemen en de Alzheimer ouderen hadden een slechtere uitgestelde herinnering en vergaten geleerde informatie sneller (hogere Vergeetsnelheid/rate of forgetting). Uit deze onderzoeksresultaten blijkt dat de overeenkomst tussen Alzheimerpatiënten en schizofreniepatiënten is, dat er sprake is van corticale functiestoornissen,

25

waaronder geheugenstoornissen, maar dat de gebieden waarin deze stoornissen het meest prominent aanwezig zijn niet dezelfde zijn. 3.3.4 Verloop van de cognitieve achteruitgang: Vergelijking tussen schizofreniepatiënten en patiënten met de ziekte van Alzheimer. Een andere vergelijkingsmogelijkheid is om naar het verloop te kijken. Hoe snel gaan schizofrene ouderen achteruit? Het is mogelijk dat schizofrene ouderen weliswaar lager functioneren en daarbij nog verder verslechteren, maar misschien verloopt dat niet in een sneller tempo dan bij gezonde ouderen, en valt het alleen maar meer op vanwege hun toch al lage niveau. En als ze wel sneller verslechteren dan te verwachten is op grond van normale verouderingsprocessen, verloopt de achteruitgang dan in hetzelfde tempo als de ziekte van Alzheimer? Uit het onderzoek van Friedman et al. (2001) kwam naar voren dat de achteruitgang na het 65e levensjaar significant sneller verliep dan bij gezonde ouderen, maar significant langzamer dan bij ouderen met de ziekte van Alzheimer. Deze achteruitgang gaat 2,3 tot 3,5 keer sneller dan de normale leeftijdsgerelateerde cognitieve achteruitgang. Tussen het 65e en 70e levensjaar was het risico op achteruitgang 37,5 %, tussen 70 en 75 jaar was dit 75%. Na het 75e levensjaar was het risico gelijk aan dat van de Alzheimer groep, namelijk 100 %. Met andere woorden, ondanks de eerder genoemde heterogeniteit in niveau van functioneren die opvalt onder ‘poor-outcome’-patiënten wanneer men verschillende onderzoeksuitkomsten naast elkaar legt, lijkt het erop dat als ‘poor-outcome’ patiënten tijd van leven krijgen, ze uiteindelijk altijd cognitief verder zullen achteruitgaan.

3.4 Vasculaire Dementie, Parkinson, Diffuse Lewy Lichaampjes Ziekte. De meeste onderzoeken naar de achterliggende oorzaak van het dementieachtige beeld bij schizofrene ‘poor-outcome’ ouderen betreffen een eventuele co-morbiditeit met de ziekte van Alzheimer. Er is tot nog toe weinig onderzoek gedaan naar het voorkomen van andere vormen van dementie bij schizofrene ouderen. Een uitzondering is het onderzoek van Purohit et al. (1998) die post-mortem onderzoek deed naar het voorkomen van verschillende degeneratieve afwijkingen zoals die voorkomen bij een aantal vormen van dementie. In deze groep had 53 % van de schizofreniepatiënten een CDR-score van 3 of hoger, wat inhoudt dat er sprake was van ernstige cognitieve en adaptieve beperkingen.

De

vastgestelde

‘dementie’

(CDR-score

van

2

of

hoger)

in

de

groep

schizofreniepatiënten kon in 73.6 % van de gevallen niet verklaard worden vanuit neuropathologische veranderingen zoals die bekend zijn bij de ziekte van Alzheimer, noch vanuit andere neurodegeneratieve ziekten zoals Multi-Infarct Dementie (MID), Parkinson, Multipele Sclerose en Lewy Body Dementie. Uit deze onderzoeksresultaten blijkt, dat schizofreniepatiënten waarschijnlijk ook niet meer dan gemiddeld kwetsbaar zijn voor het ontwikkelen van een van deze dementieën.

26

Aangezien de onderzoeksgroep van Purohit et al. een aanzienlijk aantal ‘poor-outcome’ ouderen met een dementieachtig beeld bevatte zal het ontstaan van dit beeld bij deze oudere schizofreniepatiënten anders verklaard moeten worden. Een eventuele co-morbiditeit met frontale dementieën werd door geen enkel onderzoek specifiek onderzocht en dit is opvallend omdat schizofrene ‘poor-outcome’ ouderen juist een aantal frontale kenmerken vertonen zoals ernstige executieve stoornissen en incontinentie.

3.5 Afwijkingen die bij meerdere vormen van dementie gevonden zijn Ook wanneer niet gekeken wordt naar specifieke afwijkingen die zouden kunnen wijzen op één bepaalde dementie, maar naar algemene afwijkingen waarvan bekend is, dat ze bij meerdere vormen van

dementie

voorkomen,

blijkt

dat

het

dementieachtige

beeld

bij

sommige

oudere

schizofreniepatiënten niet verklaard kan worden vanuit dergelijke afwijkingen. Zo bleken er bij schizofreniepatiënten met een dementieachtig beeld geen aanwijzingen te zijn voor corticale cholinergische deficieten (Haroutunian et al., 1994) en werden er geen significante verhogingen in niet-geaggregeerde vormen van amyloid ß-peptiden gevonden (Religa et al., 2003). In sommige gevallen werden wel afwijkingen gevonden maar bleken deze niet te correleren met de mate van cognitieve achteruitgang, bijvoorbeeld in het geval van verminderde nicotine receptor subunit α7 immunoreactiviteit en verhoogde [3H]epibatidine binding (Martin-Ruiz et al., 2003), en de significante vermindering van somatostatin-achtige immunoreactiviteit in de cerebrospinale vloeistof van de chronische schizofreniepatiënten met ernstige cognitieve achteruitgang uit het onderzoek van Reinikainen et al. (1990).

3.6 Differentiaaldiagnostische problemen: ‘late-onset’ schizofrenie; een subtype met een goede of een slechte prognose? Of toch een atypisch begin van een Alzheimer of Vasculaire dementie? De tot nu toe besproken onderzoeken betroffen oudere schizofreniepatiënten die in de adolescentie of de jongvolwassenheid ziek waren geworden. Schizofrenie kan zich in sommige gevallen ook pas op latere leeftijd manifesteren. Aangezien ook bij verschillende dementieën zoals de ziekte van Alzheimer en Lewy Body Dementie zich psychotische verschijnselen kunnen voordoen zoals (paranoïde) wanen en visuele hallucinaties, is niet altijd direct duidelijk of er sprake is van schizofrenie met een laat begin of van een atypisch begin van een dementie. Palmer et al. (2003) onderzochten ‘late-onset’ (> 45 jaar) en ‘early-onset’ schizofreniepatiënten (< 45 jaar) en vergeleken beide groepen met een groep Alzheimer patiënten met psychotische verschijnselen, een groep Alzheimer patiënten met een MMSE score 24 en een groep gezonde controlepersonen. De cognitieve veranderingen bij 1 en 2 jaar follow-up waren vergelijkbaar tussen de ‘late-onset’, ‘early-onset’ en gezonde controles, terwijl de Alzheimer groepen een significant sterkere

27

achteruitgang lieten zien. Maar het is mogelijk dat de ‘late-onset’ patiënten een groep zijn waarbij de eerste verschijnselen niet zozeer op intellectueel/cognitief gebied liggen, maar meer psychiatrisch van aard zijn. Dan is de follow-up periode misschien te kort om aan te tonen dat er (uiteindelijk) toch sprake is van intellectueel/cognitief verval in deze groep. Brodaty et al. (2003) onderzochten wat de lange-termijn uitkomst van ‘late-onset’ schizofreniepatiënten was, met betrekking tot cognitief functioneren. Hun onderzoeksgroep werd zowel 1 als 5 jaar na de eerste meting opnieuw getest. De patiënten hadden een signficant slechtere uitkomst dan de controles op de meeste maten en hun MMSE score daalde gemiddeld 6.5 punten gedurende deze 5 jaar, terwijl de controlegroep stabiel bleef. Van de 14 ‘late-onset’ patiënten die bij de eerste meting in de mild cognitief gestoorde range scoorden ontwikkelden er 7 dementie, evenals 2 van de 5 patiënten die geen cognitieve stoornissen hadden bij aanvang van het onderzoek. Geen van de controlepersonen was bij follow-up dement en dit was een significant verschil. Schizofreniepatiënten met en zonder een dementieachtig beeld bij de follow-up na 5 jaar bleken niet significant te verschillen op: myocardiaal infarct, beroerte, transient ischaemic attack, cerebrovasculaire ziekte, andere neurologische veranderingen en chirurgische ingrepen. Bij aanvang van het onderzoek bleek er geen verschil in cognitief functioneren tussen ‘lateonset’ en ‘early-onset’ patiënten en ook bij de follow-up na 1 jaar waren er geen aanwijzingen voor achteruitgang in de ‘late-onset’ groep. In dit opzicht kwamen hun resultaten overeen met die van bijvoorbeeld Palmer et al (2003). De auteurs concluderen dat in tegenstelling tot wat blijkt uit eerder onderzoek met kortere follow-up intervallen, bij een langer follow-up interval een aanzienlijk deel van de ‘late-onset’ patiënten alsnog een dementieachtig beeld ontwikkelt. De dementie zoals gezien in deze groep voldeed aan het beeld zoals men dat ziet bij Alzheimer patiënten, met stoornissen in het episodisch geheugen, afname van het functioneren en de afwezigheid van tekenen die op hart/vaatlijden kunnen wijzen. Het is dus mogelijk dat deze mensen behoorden tot een subgroep Alzheimer patiënten waarbij de eerste symptomen van psychiatrische aard zijn. Er kon echter niet met zekerheid vastgesteld worden of er sprake was van Alzheimer aangezien dit alleen post-mortem vastgesteld kan worden.

3.7 Conclusie Uit de besproken onderzoeken blijkt het volgende: schizofrene patiënten als groep blijken niet vaker een verhoogde aanwezigheid van neurocognitieve veranderingen in de hersenen te hebben van het soort zoals die bij patiënten met de ziekte van Alzheimer zijn aangetoond (Murphy et al., 1998; Niizato et al., 1998). Ook is er geen sprake van een verhoogde aanwezigheid van veranderingen zoals die gezien worden bij Vasculaire Dementie, de ziekte van Parkinson en Diffuse Lewy Body Lichaampjes - ziekte (Purohit et al., 1998). Wanneer men specifiek kijkt naar die patiënten waarbij vastgesteld is dat er voor overlijden sprake was van een dementieachtig beeld, blijkt bij post-mortem onderzoek dat ook zij niet het typische neuropathologische beeld vertonen zoals dat gezien wordt bij

28

Alzheimer patiënten (Casanova et al., 1993; Igata – Yi et al., 1997; Niizato et al., 1998; Powchik et al., 1997; Purohit et al., 1998). Ook afwijkingen die geassocieerd zijn met een aantal vormen van dementie lijken geen verklaring te zijn voor het dementieachtige beeld bij een subgroep oudere schizofreniepatiënten (Haroutunian et al., 1994; Religa et al., 2003; Reinikainen et al., 1990; MartinRuiz et al., 2003). Het verloop van de cognitieve achteruitgang bij schizofreniepatiënten lijkt niet op het verloop bij patiënten met de ziekte van Alzheimer. De achteruitgang is minder snel progressief dan bij Alzheimer het geval is maar significant sneller dan bij normale veroudering het geval is. Het risico op cognitieve achteruitgang bij schizofreniepatiënten is leeftijdsafhankelijk, het treedt pas op na het 65e levensjaar en het lijkt te versnellen bij het ouder worden (Friedman et al., 2001). Het cognitieve profiel zoals dat voorkomt bij oudere schizofreniepatiënten met een dementieachtig beeld lijkt alleen oppervlakkig op dat van ouderen met de ziekte van Alzheimer (Gabrovska, 2000; McBride et al., 2002). Er is sprake van corticale functiestoornissen, waaronder geheugenstoornissen, maar schizofrene ouderen blijken slechter dan patiënten met Alzheimer te presteren op (visueel) benoemen en constructie (praxis). Alzheimer patiënten presteren echter weer slechter dan schizofrene patiënten op verbale geheugentaken. Met andere woorden, schizofrene patiënten als groep lijken geen groter risico op het ontwikkelen van de ziekte van Alzheimer of een van de andere meest voorkomende dementieën te hebben. Ook de cognitieve achteruitgang in een subgroep schizofrene ouderen kan niet verklaard worden vanuit een comorbide ziekte van Alzheimer. Ze lijken evenmin het gevolg te zijn van meer algemene afwijkingen zoals die aangetroffen worden bij zowel Alzheimer als bij andere vormen van dementie. Er zijn zelfs aanwijzingen dat de ziekte van Alzheimer minder vaak voorkomt onder schizofrene ouderen. Hiervoor worden twee mogelijke verklaringen aangevoerd. Ten eerste een mogelijk beschermend effect van een veelgebruikt antipsychoticum, het middel Haloperidol (Higaki et al., 1997). Een tweede mogelijkheid betreft genetische variatie; er zijn aanwijzingen dat het apolipoproteïne epsilon 4 allel, wat in verband is gebracht met een verhoogd risico op het ontwikkelen van de ziekte van Alzheimer, minder vaak voorkomt onder (‘early-onset’) schizofreniepatiënten (Igata-Yi et al, 1997). Er zijn evenmin aanwijzingen dat één van de andere bekende dementieën de oorzaak is van het dementieachtige beeld zoals dat ontstaat bij een subgroep ‘poor-outcome’ schizofrene ouderen . Omdat hier echter weinig onderzoek naar is gedaan kan dit voorlopig niet met zekerheid vastgesteld worden. Ondanks deze beperking lijkt het aannemelijk dat het aangetroffen dementieachtige beeld eerder gezien moet worden als een laat gevolg van het schizofrene proces. Dit beeld voldoet aan de criteria op grond waarvan een dementieel beeld wordt vastgesteld, namelijk: het ontstaan/verergeren van geheugenstoornissen samen met cognitieve achteruitgang in vergelijking met het functioneren tot dan toe, op ten minste één gebied en met daaraan gerelateerd (verdere) adaptieve achteruitgang. Het

29

zou daarom zinvol zijn om dit beeld te benoemen als een ‘schizofrenie dementie’. Met deze benaming kan onderscheid gemaakt worden tussen de ‘gewone’ ernstige cognitieve stoornissen en de problemen met het zelfstandig functioneren zoals die zich voordoen bij een subgroep schizofreniepatiënten en de progressieve cognitieve en adaptieve achteruitgang na het 65e levensjaar bij een deel van deze patiënten. Ook laat een dergelijke benaming zien dat het hier niet gaat om achteruitgang in het kader van een comorbide dementiesyndroom maar om een laat effect van de ziekte schizofrenie zelf.

30

4. Cognitieve achteruitgang bij oudere ‘poor-outcome’ – schizofrenie-patiënten: een laat gevolg van het schizofrene proces bij een subgroep patiënten?

4.1.Inleiding Uit de besproken onderzoeksresultaten is gebleken dat een subgroep schizofrene ouderen– namelijk diegenen met een levenslange slechte ziekteuitkomst – in de ouderdom een verhoogd risico op verdere cognitieve achteruitgang heeft. Deze cognitieve en adaptieve achteruitgang kan niet verklaard worden vanuit de ziekte van Alzheimer. Er zijn ook geen aanwijzingen dat een andere comorbide dementie, zoals vasculaire dementie of de ziekte van Parkinson, de oorzaak is van het dementieachtige beeld, alhoewel hierover minder zekerheid bestaat, omdat er minder onderzoek naar gedaan is. Dit houdt in dat deze cognitieve achteruitgang waarschijnlijk gezien moet worden als een laat gevolg van schizofrenie. Als dit zo is, dan betekent dit dat de oorzaak van deze cognitieve achteruitgang in de ouderdom verband moet houden met één of meerdere aspecten van het schizofrene proces zelf, eventueel in combinatie met hetzij ‘gastheer’- factoren (dwz. neurobiologische eigenschappen van individuele patiënten die niet gerelateerd zijn aan de schizofrenie zelf), hetzij omgevingsfactoren die het schizofrenieproces in positieve of negatieve zin zouden kunnen beïnvloeden. Ook moet een ‘schizofrene’ oorzaak kunnen verklaren waarom slechts een gedeelte van de schizofrene ouderen een progressieve cognitieve achteruitgang vertoont. Dit houdt in dat we bij het zoeken naar een oorzaak voor deze ouderdomsgerelateerde progressieve cognitieve achteruitgang in ‘poor-outcome’-ouderen moeten kijken naar wat er bekend is over de (neuro)biologische mechanismen van schizofrenie.

4.2 De Glutamaathypothese Een theorie die sinds een paar jaar in de aandacht staat als een mogelijke verklaring voor het ontstaan van schizofrenie is de glutamaat hypothese. Reeds in de jaren 50 werd geopperd dat glutamaat een rol zou kunnen spelen bij schizofrenie toen men ontdekte dat Phenylcyclidine (PCP of angel dust) een non-competitieve antagonist van de NMDA receptor schizofrene symptomen kan opwekken of verergeren bij gezonde personen en bij patiënten met schizofrenie (Itil et al., 1967; Luby et al., 1959, 1962). Dit suggereerde een verband tussen glutamaat en psychotische symptomen. Pas in de jaren 80 werd dit idee weer opnieuw op de kaart gezet door onderzoekers die dieronderzoek deden naar het effect van amfetamine op het zenuwstelsel (bijv. Kim et al., 1981). Meer recent is onder invloed van de nieuwe ontwikkelingen in neurobiologisch onderzoek en de hieruit voortkomende onderzoeksresultaten de aandacht opnieuw gericht op glutamaat als een belangrijke factor in het neurobiologisch proces van schizofrenie. Dit

31

heeft geleid tot het ontstaan van de glutamaathypothese van schizofrenie. Deze houdt in dat een disregulatie van het glutamaat systeem aan de basis staat van de neurobiologie van schizofrenie. Glutamaat is een excitatoire neurotransmitter die belangrijke functies vervult tijdens verschillende stadia in de ontwikkeling van de hersenen en bij het in stand houden van de functies van de hersenen. Zo stimuleren glutamaterge receptoren het groeien van de neuriten en het ontstaan en volgroeien van synapsen (synaptogenese) tijdens de ontwikkeling van de hersenen. Glutamaat is ook belangrijk voor de neuronale plasticiteit tijdens de adolescentie. Glutamaat, als excitatoir aminozuur speelt ook een belangrijke neurotoxische rol, bijvoorbeeld in apoptosis (voorgeprogrammeerde celdood, waarbij het teveel aan cellen wordt verwijderd) maar ook bij het ontstaan van schade door zuurstofgebrek. Daarnaast speelt glutamaat ook een rol als neurotransmitter in verschillende verbindingstrajecten in de hersenen, namelijk de corticostriatale, thalamocorticale en de corticocorticale associatievezels. Wanneer de doorgifte van glutamaat gestoord is in deze trajecten zou dit kunnen leiden tot sommige van de symptomen van schizofrenie. Verder zijn het glutamaatsysteem en het dopaminesysteem nauw bij elkaar betrokken (Ogren, 1994; Moghaddam, 1997, 2002, 2003) en een afwijking in het ene systeem zal gevolgen hebben voor het functioneren van het andere systeem. Afwijkingen in het glutamaat systeem zouden bijvoorbeeld de subcorticale dopamine systemen kunnen ontregelen of wanneer die ontregeling eenmaal een feit is, deze in stand houden. Dit kan verklaren waarom stoffen die aangrijpen op het dopamine systeem een effect kunnen hebben op (sommige van de) symptomen van schizofrenie, maar ook het feit dat antipsychotica met een dopaminerge werking niet bij alle patiënten (voldoende) resultaten geven.

4.2.1 Aanwijzingen voor glutamaat als basis voor het ontstaan en de ontwikkeling van schizofrenie? Als een verstoord glutamaatsysteem een belangrijke rol in het ontstaan en het verloop van schizofrenie speelt, moeten er in het glutamaterge systeem van schizofreniepatiënten afwijkingen voorkomen ten opzichte van metingen van dezelfde functies bij controlepersonen. Uit onderzoek blijkt dat dit inderdaad het geval is (Bruneau et al., 2004; Faustman et al., 1999; Ohrmann et al., 2005; Tebartz van Elst et al., 2005; Théberge et al., 2003; Théberge et al., 2004; Théberge et al., 2002). Verschillende auteurs bespraken diverse aspecten van de glutamaathypothese, zoals de in onderzoek aangetroffen afwijkingen in het glutamaterge systeem en hun relatie tot de schizofrene symptomen (Haroutunian et al., 2003), glutamaat en de genetische basis van schizofrenie (Collier & Li, 2003; Harrison & Weinberger, 2005), glutamaat en plasticiteit (Frost et al., 2004), glutamaat en cognitieve disfuncties (Hirsch et al., 1997), glutamaat en receptorfuncties (Moghaddam, 2003). Zij kwamen tot de conclusie dat de glutamaathypothese een aantal kenmerken van schizofrenie beter verklaarde dan vorige hypothesen.

32

4.2.2 Keshavan’s 3-hit model De werking van glutamaat in de hersenen, de betrokkenheid van glutamaat bij de ontwikkeling van de hersenen zowel in pre-, peri- en postnatale stadia en het feit dat het glutamaatsysteem en het dopaminesysteem elkaar wederzijds beïnvloeden, met name ook in die gebieden die belangrijk zijn voor de symptomatologie van schizofrenie waren voor Keshavan de aanleiding om een 3-'hit' model te poneren. Hiermee probeerde hij tevens de tot dan toe concurrerende hypothesen over het ontstaan van schizofrenie – de neurodegeneratieve hypothese en de diverse ontwikkelingshypothesen – met elkaar te verzoenen (Keshavan, 1999). Keshavan meent dat er tijdens het leven een aantal kritieke momenten zijn waarop afwijkingen in het glutamaat systeem kunnen ontstaan. Deze noemt hij ‘hits’. Deze afwijkingen kunnen op hun beurt weer gevolgen voor het cognitief en adaptief functioneren hebben. Ook kunnen de afwijkingen het systeem verder destabiliseren, met weer nieuwe stoornissen en daaraan gerelateerde symptomen tot gevolg. De 1e ‘hit’ vindt plaats tijdens de pre/perinatale ontwikkeling en zou een genetische en/of omgevingsoorzaak kunnen hebben. Hierdoor ontstaat een verlies van glutamaterge neuronen. Dit verlies leidt tot slecht ontwikkelde of verkeerd ontwikkelde neurale netwerken en zo ontstaan structurele hersenafwijkingen bij mensen die een risico op schizofrenie lopen. Aangezien het glutamaat systeem ook belangrijk is bij de rijping van de hersenen in de adolescentie zal een afwijking in het glutamaat systeem ook tijdens deze rijping weer negatieve effecten kunnen hebben zoals een te sterk snoeien van de synapsen ('synaptic pruning'). Dit is de 2e ‘hit’. De daarop volgende ontregeling van het dopamine systeem leidt vervolgens tot de symptomen zoals die bekend zijn van schizofrenie. Het aldus ontstane fasische exces van dopamine stimuleert de afgifte van glutamaat. Dit kan op zijn beurt weer een excitotoxisch proces tot gevolg hebben (door middel van een te sterke calcium toevloed via de NMDA-receptor). Een andere neurotoxisch proces dat veroorzaakt zou kunnen worden door een overschot aan glutamaat is oxidatieve stress via een verhoogde afgifte van vrije radicalen. Langdurige destabilisering en blootstelling aan de symptomen die ontstaan tijdens de 2e ‘hit’ zouden dus kunnen leiden tot het in gang zetten van een excitotoxisch proces. Een dergelijk proces zou dan weer cognitieve achteruitgang tot gevolg kunnen hebben. Dit is het neurodegeneratieve effect – de 3e ‘hit’ - zoals dat in de eerste periode na het manifesteren van de ziekte optreedt.

4.2.3 Olney, Newcomer en Farber’s NMDA-receptor hypofunctie hypothese Zowel de 1e, als de 2e en 3e ‘hit’ kunnen verklaard worden vanuit een verklaringsmodel dat een gedeelte van de glutamaathypothese beschrijft, namelijk de NMDA-receptor hypofunctie hypothese van Olney et al. (1999).

De NMDA-receptor hypofunctie hypothese is gebaseerd op

onderzoeksresultaten die laten zien dat het blokkeren van de NMDA-receptor leidt tot zowel schizofrenieachtige symptomen (Malhotra et al., 1997; Morgan et al., 2004), als tot neurotoxiciteit (Farber et al., 1995). Het hypofunctioneren van de NMDA-receptor zou zeer vroeg (pre- of perinataal)

33

ontstaan tijdens het stadium waarin synaptogenese plaatsvindt. Zowel een teveel (excitotoxische neurodegeneratie) als een tekort (apoptosis) aan glutamaat is fataal voor neuronen met NMDAreceptoren. Olney et al. stellen dat zowel genetische als omgevingsfactoren een dergelijke hypofunctie zouden kunnen veroorzaken. Genetische factoren die zouden kunnen leiden tot een hypofunctioneren van NMDA-receptoren hoeven niet perse de NMDA-receptoren zelf direct te beïnvloeden. Het zou bijvoorbeeld ook om een primair defect in het functioneren van het dopamine-, het serotonine-, of het norepinephrinesysteem kunnen gaan, waarbij de NMDA-receptoren zelf in principe goed functioneren, maar niet voldoende aangesproken worden. Dit hypofunctioneren zou men kunnen zien als (een) eerste hit. Op basis van dit hypofunctioneren van de NMDA-receptoren ontstaan de door Keshavan reeds beschreven 2e en 3e ‘hit’: de hyperactivatie van het glutamaterge systeem met als gevolg de psychotische symptomen en de cognitieve achteruitgang via neurotoxische processen als gevolg van een exces van zowel dopamine als glutamaat. De glutamaathypothese en in het bijzonder de NMDA-Receptor Hypofunctie hypothese verklaart tevens een aantal opvallende kenmerken van schizofrenie.

Ontstaan in de adolescentie Schizofrenie ontstaat doorgaans pas in de adolescentie of jong volwassenheid. Uit dieronderzoek is gebleken dat hyperactivatie van het glutamaatsysteem en neurotoxiciteit pas kunnen optreden na het volledig tot rijping komen van het zenuwstelsel gedurende de adolescentie (Farber et al., 1995).1

Effecten blokkade NMDA-receptor: positieve, negatieve en cognitieve symptomen. Bovendien is uit diverse studies gebleken dat de effecten van het hypofunctioneren van de NMDAreceptor verschijnselen opwekken die meer op schizofrenie lijken dan de effecten die het gevolg zijn van amfetaminen gebruik omdat bij blokkade van de NMDA-receptor niet alleen de positieve en cognitieve symptomen maar ook de negatieve symptomen optreden (Morgan et al., 2004). Deze effecten zijn bij schizofreniepatiënten zowel kwantitatief als kwalitatief verschillend en leiden tot exacerbatie van de symptomen die typerend zijn voor die individuele patiënt (Malhotra et al., 1997). Dit is ook te verwachten omdat de glutamaathypothese stelt dat de hersenen van schizofreniepatiënten in aanleg anders zijn dan die van gezonde controles. Men zou dus verwachten dat ingrijpen in dat systeem ook andere effecten heeft bij schizofreniepatiënten dan bij gezonde controles.

1

Olney et al. merken terecht op dat dit wel de vraag oproept wat voor mechanisme dan ten grondslag ligt aan schizofrenie op de kinderleeftijd. 34

Ontwikkelingsstoornis en neurodegeneratieve stoornis: schizofrenie als dynamisch proces. De glutamaat/NMDA-R hypofunctie hypothese kan ook de verschillende standpunten betreffende een ontwikkelingsmodel dan wel een neurodegeneratief model van schizofrenie met elkaar verzoenen. Aanvankelijk werd aangenomen werd dat neurodegeneratie bij mensen altijd tot gliosis leidt en omdat uit onderzoek bleek dat er geen sprake is van gliosis in de hersenen van schizofreniepatiënten werd hieruit geconcludeerd dat er dus sprake moest zijn van een ‘statische encefalopathie’. Dit hield in dat afwijkingen aan de hersenen van schizofreniepatiënten al bij de geboorte aanwezig waren en dat er wel sprake kon zijn van een laat effect van deze beschadigingen maar dat er geen verdere degeneratieve veranderingen optraden. De neurotoxische effecten van hypofunctioneren van de NMDA-receptoren leiden echter niet tot gliosis. Dit betekent dat er sprake kan zijn van een progressief proces, waarbij ook in de volwassenheid de ziekte nog tot verdere hersenbeschadigingen kan leiden, in ieder geval bij sommige patiënten, en deze zijn ook door verschillende onderzoekers aangetoond (Bachmann et al., 2000; Bottmer et al., 2000; Davis et al., 1998; DeLisi et al., 2004; MacCabe et al., 2005; Mitelman et al., 2005a; Mitelman et al., 2005b). Een andere studie kon echter geen structurele hersenafwijkingen in de periode na het manifesteren van de ziekte aantonen (DeLisi en Hoff, 2005).

Gezien de

heterogeniteit van de cognitieve stoornissen in de schizofreniespectrum patiënten populatie ligt het voor de hand om aan te nemen dat deze heterogeniteit ook op het gebied van de neurobiologische afwijkingen gevonden zal worden. Uit onderzoeken waarbij patiënten geclassificeerd werden naar ziekte-uitkomst bleek dat significante verschillen worden gevonden in de ernst van de gevonden structurele hersenafwijkingen. Een slechte ziekte-uitkomst bleek positief gecorreleerd met ernstiger afwijkingen (MacCabe et al., 2005; Mitelman et al., 2005a; Mitelman et al., 2005b). Tevens zijn er verschillen in de aard van de gevonden afwijkingen aangetoond tussen patiënten met een goede en met een slechte ziekteuitkomst (Mitelman et al., 2005a; Mitelman et al., 2005b).

4.2.4. Conclusies glutamaathypothese en NMDA-receptor hypofunctie hypothese De glutamaathypothese beschrijft het ontstaan en het verloop van schizofrenie als een dynamisch proces, met meerdere mogelijke oorzaken en meerdere mogelijke gevolgen die alleen of in combinatie met elkaar kunnen optreden. Deze verschillende ziekteuitkomsten zouden terug kunnen gaan op een verschil in de aard of de ernst van de afwijkingen in het glutamaatsysteem veroorzaakt door de oorspronkelijke schizofreniegerelateerde afwijking. Ziekteuitkomst zou echter ook (mede) afhankelijk kunnen zijn van omgevingsfactoren zoals bijvoorbeeld een adequate behandeling, medicatietrouw of van ‘gastheerfactoren’; d.w.z. neurobiologische processen die niet voortkomen vanuit het schizofrene proces zelf, maar die wel een negatieve of positieve invloed op schizofreniegerelateerde processen kunnen hebben. De glutamaathypothese verklaart tevens waarom er ook afwijkingen aan andere neurotransmitter systemen gevonden worden, zoals bijvoorbeeld in het dopamine systeem. In diverse studies is immers

35

gebleken dat afwijkingen in het glutamaatsysteem ook afwijkingen in het dopaminesysteem kunnen veroorzaken (Moghaddam et al., 1997). Ook sluit de hypothese niet uit dat er in subgroepen patiënten eveneens (primaire) afwijkingen aan andere neurotransmittersystemen zouden kunnen bestaan. Een onderdeel van de glutamaathypothese, de NMDA-receptor hypothese, kan een verklaring bieden voor verschillende opvallende kenmerken van schizofrenie. De periode van gevoeligheid voor de effecten van het hypofunctioneren van de NMDA-receptor in de adolescentie/jongvolwassenheid sluit aan bij het feit dat schizofrenie doorgaans pas in de adolescentie begint.

4.2 Cognitieve achteruitgang na het 65e levensjaar in oudere ‘poor-outcome’ patiënten: aanwijzingen voor een 4e hit? Aangezien uit de besproken studies is gebleken dat de cognitieve achteruitgang zoals die voorkomt bij een subgroep patiënten na het 65e levensjaar waarschijnlijk niet verklaard kan worden vanuit een comorbide dementie zoals de ziekte van Alzheimer of een andere bekende ouderdomsdementie, moet de vraag gesteld worden of er sprake is van een 4e ‘hit’ bij een subgroep schizofreniepatiënten. Is het mogelijk om vanuit de glutamaathypothese of hieraan gerelateerde processen een verklaring te vinden voor de cognitieve achteruitgang in oudere ‘poor-outcome’ patiënten? Er zijn verschillende mechanismen die zouden kunnen leiden tot een dergelijke 4e ‘hit’. Ten eerste, er zou bij deze groep sprake kunnen zijn van een specifiek schizofreniegerelateerd proces, dat als het aanwezig is niet alleen tot de voor schizofrenie typerende symptomen leidt, maar dat ook een sterkere cognitieve achteruitgang rond de eerste ziekte-episode en een verdere achteruitgang op latere leeftijd tot gevolg heeft. Ten tweede, een mogelijkheid die door de in deze scriptie besproken auteurs niet genoemd wordt, is een interactie tussen de eerder genoemde ‘gastheerfactoren’ en aspecten van het schizofrene proces. Men zou zich kunnen voorstellen dat er neurobiologische eigenschappen zijn die zelf niets te maken hebben met het ontstaan van het schizofrene proces, maar die wel bijdragen aan een slechtere ziekteuitkomst en verdere achteruitgang in de ouderdom. Men kan hierbij denken aan variatie in verouderingsprocessen of variatie in metabole processen die van belang zijn bij de opname van medicatie. Als laatste is het mogelijk dat dergelijke verschillen het gevolg zijn van omgevingsfactoren zoals bijvoorbeeld de duur van de onbehandelde psychose (DOP). Dit is potentieel een belangrijke omgevingsvariabele vanwege de prominente rol van de hypofunctie van het NMDA-receptor complex en de neurotoxische reactie hierop.

36

4.2.1 Een schizofrenie gerelateerd proces Diverse studies hebben aangetoond dat ‘poor-outcome’ patiënten significant verschillen van patiënten met een betere ziekte-uitkomst wat betreft de aard en de ernst van neurobiologische afwijkingen (Davis et al., 1998; 1996; McCabe et al., 2003; Mitelman et al., 2005a; Mitelman et al., 2005b). Onderzoek naar verschillen in symptoombeeld en neurocognitief functioneren tussen patiënten met een goede en een slechte ziekteuitkomst en ouderen met en zonder cognitieve achteruitgang heeft tot op heden nog geen definitieve verklaring voor deze verschillen opgeleverd.

Genetische variatie Als de verschillen in ziekteuitkomst en verdere cognitieve en adaptieve achteruitgang in de ouderdom teruggaan op genetische variatie binnen de groep schizofreniepatiënten zou genonderzoek meer duidelijkheid kunnen verschaffen over de aard van het mechanisme dat hiervoor verantwoordelijk is. Immers, neurobiologische mechanismen komen tot stand door middel van expressie via de genen. Als we weten welk gen geassocieerd is met schizofrenie, of met een bepaald subtype van schizofrenie, kan ons dit vertellen welk neurobiologisch proces bij dit subtype waarschijnlijk een belangrijke rol speelt. Het is inmiddels duidelijk geworden dat er niet één enkele genetische afwijking aan te wijzen is die schizofrenie veroorzaakt. Er zijn daarentegen wel aanwijzingen dat er zeer veel verschillende genetische varianten zijn die elk afzonderlijk maar een klein verhoogd risico inhouden (Collier & Li, 2003; Kendler et al., 2000; Harrison & Weinberger, 2005). Uit genonderzoek is naar voren gekomen dat er verschillende zogenaamde loci (regio’s op chromosomen) zijn die een associatie met schizofrenie laten zien. Dit doet vermoeden dat op deze loci

mogelijke ‘susceptibility genes’

(vatbaarheidsgenen) liggen, die een risico vormen voor het krijgen van schizofrenie (bijv. Chih et al., 2005; Gerber et al., 2003; Stefansson et al., 2003). De overeenkomst tussen de genen waarvan bekend is, dat zij in deze regio’s liggen is, dat zij vooral belangrijk zijn in de excitatoire neurotransmissie en veel van de voorgestelde ‘susceptibility genen’ blijken belangrijk te zijn voor de glutamaterge processen. Wanneer er een verstoring in de werking van deze genen optreedt zou dit de doorgifte van signalen via het NMDA-receptor complex kunnen verstoren en dit kan weer tot gevolg hebben dat er afwijkingen ontstaan in corticale en limbische neuronen.

Genetische variatie en ‘poor-outcome’ patiënten Er is nog weinig onderzoek gedaan naar genetische variatie en heterogeniteit binnen het schizofreniespectrum en het bredere psychosespectrum (zowel affectief als non-affectief). Er zijn slechts twee studies die gepoogd hebben een subsyndroom te identificeren via associaties met bepaalde loci of genen (Hallmayer et al., 2005; Kendler et al., 2000).

37

Kendler et al., 2000) deden een poging om de relatie tussen positieve, negatieve en cognitieve symptomen en ziekte-uitkomst en associatie met bepaalde loci te onderzoeken. In Ierse high-density2 families bleek, dat in de families die een associatie lieten zien met de 8p22-11 regio het ziektebeeld significant vaker een ‘Kraepliniaans’ beloop had. Er was in deze families sprake van ernstiger negatieve en cognitieve symptomen, meer affectieve vervlakking en een slechtere ziekte-uitkomst. In de 8p22-11 regio ligt onder andere het Neuregulin 1 gen. Dit gen is belangrijk voor zowel de ontwikkeling, de neurotransmissie en de plasticiteit van de hersenen en het reguleert tevens de expressie van o.a. glutamaterge receptoren en is als zodanig een goede kandidaat voor een rol in het ontstaan van schizofrenie. Onderzoek heeft uitgewezen dat er in diverse populaties inderdaad sprake is van associatie met Neuregulin 1 (Chih et al., 2005; Stefansson et al., 2003; Szekeres et al., 2004; voor een overzicht zie Tosato et al., 2005). Deze associatie lijkt echter eerder te bestaan met het bredere spectrum van psychosen (dus ook schizoaffectief en schizofreniform) dan met de nauwere definitie van schizofrenie. Het lijkt dus onwaarschijnlijk dat juist dit gen het beloop extra negatief beïnvloedt. Dit betekent dat er mogelijk nog één of meerdere andere ‘susceptibility genes’ op deze locus te vinden zijn. Een ander mogelijk ‘susceptibility gene’ in deze regio is PPP3CC dat de calcineurin gamma catalytische subunit codeert Uit onderzoek is gebleken dat gemuteerde muizen met een niet-werkend gen stoornissen in het gedrag vertoonden die geassocieerd zijn met schizofreniespectrum stoornissen. Gerber et al. (2003) toonden aan dat PPP3CC in mensen inderdaad een associatie vertoonde met schizofreniespectrum stoornissen. Het is niet bekend of de 8p-gelinkte families in de Ierse Highdensity studie wel een associatie met PPP3C laten zien. Hallmayer et al. (2005) toonden aan dat een vorm van schizofrenie die gekenmerkt werd door ernstige cognitieve stoornissen geassocieerd was met een locus op het 6p24 chromosoom. In andere studies werden associaties gevonden tussen bepaalde genetische varianten en bepaalde kenmerken binnen het schizofreniespectrum die in patiëntenpopulaties doorgaans geassocieerd zijn met een slechtere ziekte-uitkomst, zoals bepaalde cognitieve stoornissen (Hennah et al., 2005) medicatierespons (Brockmoller et al., 2002; Joober et al., 1999; Kato et al., 2005), hoewel een andere studie dit niet kon bevestigen (Hamelin et al., 1999), en tussen vergrote ventrikels en genetische variatie (Papiol et al., 2005). Wanneer bepaalde specifieke genetische varianten geïdentificeerd kunnen worden die geassocieerd zijn met een slechtere ziekte-uitkomst, zal dit meer inzicht verschaffen in de mechanismen die ten grondslag liggen aan het ontstaan van ernstiger cognitieve stoornissen en het ontstaan van verdere cognitieve en adaptieve achteruitgang in de ouderdom.

2

Families met meerdere familieleden met een psychotische stoornis 38

4.2.2 Een interactie van een of meerdere aspecten van het schizofrene proces met normale verouderingsprocessen Een andere mogelijkheid voor het ontstaan van een dementieachtig beeld bij een subgroep oudere ‘poor-outcome’ patiënten is dat deze patiënten specifieke schizofreniegerelateerde afwijkingen hebben die een extra sterke kwetsbaarheid vormen in combinatie met normale verouderingsprocessen. Uit de bespreking van de neurobiologische processen waarvoor aanwijzingen gevonden zijn dat ze betrokken zijn bij het ontstaan van schizofrenie, blijkt dat glutamaat en met name het NMDA-receptor complex een belangrijke rol spelen. Uit dieronderzoek is naar voren gekomen dat het NMDA-receptor complex leeftijdsgerelateerde achteruitgang vertoont (Gazzaley et al., 1996; Magnusson, 1998; Yamada & Nabeshima, 1998). Humphries et al. toonden aan dat er sprake was een verminderde expressie van een bepaalde subunit van de NMDA receptor in de hersenen van schizofreniepatiënten met ernstige cognitieve stoornissen, vergeleken met die van schizofreniepatiënten zonder deze stoornissen en vergeleken met die van gezonde controlepersonen (Humphries et al., 1996b). Ook bleek de expressie van deze subunit gecorreleerd met de ernst van de (premorbide) gemeten cognitieve stoornissen (Humphries et al., 1996a). Dit is een aanwijzing dat een stoornis in juist dit NMDA-receptor complex mogelijk bijdraagt aan de cognitieve achteruitgang in deze groep patiënten. Het zou kunnen dat, wanneer het NMDA-receptor complex al ernstig belast is door schizofreniegerelateerde processen, dit het verouderingsproces versterkt en al op jonge leeftijd tot het type stoornissen leidt dat in diverse studies geassocieerd is met hypofunctioneren van dit receptorcomplex (Stefani & Moghaddam, 2005). Op latere leeftijd zou dit dan kunnen leiden tot verdere cognitieve achteruitgang wanneer een bepaalde 'drempelwaarde' wordt overschreden als gevolg van de normale verouderingsprocessen.

4.2.3 Gastheer-factoren Het is voorlopig echter nog niet duidelijk of de slechtere ziekte-uitkomst en de cognitieve en adaptieve achteruitgang in een subgroep patiënten exclusief te wijten zijn aan een schizofreniespecifieke genetische afwijking. Het bestaan van ‘gastheerfactoren’ en hun interactie met één of meerdere aspecten van schizofrenie zou kunnen verklaren waarom sommige ontwikkelingen zoals Extra Pyramidale Symptomen (EPS), het maligne neuroleptische syndroom of een algehele slechte ziekte-uitkomst alleen bij een subgroep van patiënten voorkomt. Hieronder worden een aantal mogelijke ‘gastheerfactoren’ genoemd, maar deze opsomming is geenszins uitputtend. Bovendien is een aantal van deze ‘gastheerfactoren’ hypothetisch. Het is mogelijk dat verder onderzoek andere neurobiologische eigenschappen dan de hier genoemde zal identificeren, die een kwetsbaarheid vormen voor een slechte ziekteuitkomst op de korte termijn en cognitieve achteruitgang in de ouderdom.

39

Efficientie van verwerking neurotoxiciteit Sommige mensen zouden bijvoorbeeld beter toegerust kunnen zijn om de neurobiologische effecten van de psychose (neurotoxiciteit) te verwerken, bijvoorbeeld omdat ze als het ware een effectiever ‘afvalverwerkingsysteem’ hebben. De negatieve variant hiervan houdt in, dat er mensen zouden kunnen zijn die erfelijk belast zijn met een significant minder goed werkend afvalverwerkingsysteem. Wanneer dergelijke mensen om wat voor reden dan ook op juist dat gebied extra belast worden, zullen zij de effecten van neurotoxiciteit eerder en sterker merken en dit heeft dan mogelijk een sterkere cognitieve achteruitgang tot gevolg, zowel tijdens de eerste ziekte-episode als tijdens het verdere verloop van de ziekte. Dit is een hypothetische afwijking. Het is niet bekend of mensen verschillen in de mate waarin neurotoxiciteit optreedt bij hypofunctioneren van het NMDA-receptor complex, of in de mate waarin ze in staat zijn neurotoxische processen te verwerken. Variatie in dergelijke processen is echter niet ondenkbaar vanwege het feit dat mensen op allerlei functiegebieden variatie kunnen vertonen (zoals bijvoorbeeld de verschillende vatbaarheid van mensen voor de ziekte van Alzheimer, afhankelijk van welk Apo E allel ze hebben). De centrale positie van de NMDA-receptor hypofunctie hypothese in de glutamaat hypothese en de gevoeligheid voor normale veroudering van het NMDA-receptor complex maakt, dat een dergelijke ‘gastheerfactor’ een potentieel belangrijke medierende variabele bij ziekteuitkomst op de korte en lange termijn zou kunnen zijn.

Een afwijking in één of meerdere verouderingsprocessen. Een andere mogelijkheid is, dat schizofreniepatiënten (net als andere mensen) variatie vertonen in de mate waarin ze sneller of langzamer veroudering vertonen. Veroudering is niet een homogeen fenomeen. Vanuit de bestudering van pathologische verouderingsziekten is bekend dat mensen die een dergelijke ziekte hebben, geen versnelde veroudering vertonen op alle verouderingsgevoelige gebieden (Puzianowska-Kuznicka & Kuznicki, 2005). Dit geeft aan dat het mogelijk is om versnelde verouderingsverschijnselen in specifieke gebieden te vertonen terwijl andere gebieden gespaard blijven. Het zou kunnen dat een subgroep patiënten naast schizofrenie ook nog snellere veroudering vertoont juist in die functiegebieden die ook al door schizofrene processen achteruitgaan. Een dergelijke 2-hit degeneratie als gevolg van twee verschillende afwijkingen waarvan één schizofreniegerelateerde en één niet-schizofreniegerelateerde (de gastheerfactor) zou tot een sterkere achteruitgang op jongere leeftijd kunnen leiden en misschien ook een snellere achteruitgang na het 65e levensjaar tot gevolg kunnen hebben. Gevoeligheid voor werkzame medicatie (slow vs efficient metabolisers). Een belangrijke gastheerfactor is de mate waarin iemand kan profiteren van bepaalde medicatie om de verstoringen in het systeem te normaliseren.

40

Er zijn al verschillende studies naar dit onderwerp gedaan en hieruit blijkt dat er genetische variatie is die verklaart waarom sommige mensen beter reageren dan andere mensen op bepaalde antipsychotica (Brockmoller et al., 2002; Joober et al., 1999) en zelfs waarom sommige patiënten een rampzalige reactie vertonen, zoals het maligne neuroleptische syndroom (Kato et al., 2005).

Gevoeligheid voor stress Als laatste kan niet worden uitgesloten dat individuele gevoeligheid voor stress een bijdrage levert aan ziekte-uitkomst, aangezien uit onderzoek is gebleken dat juist het glutamaterge systeem in samenhang met het dopaminerge systeem gevoelig is voor stressfactoren (Moghaddam, 2002). Men kan zich voorstellen dat wanneer dit systeem al uit balans is, een extra gevoeligheid voor stress en/of leven in extra stressvolle omstandigheden een extra risico op verdere destabilisatie van dit systeem tot gevolg heeft. Dit zou dan op langere termijn weer kunnen leiden tot ernstiger cognitief verval.

4.2.4 Omgevingsfactoren Behalve genetische afwijkingen die met een bepaald ziekteproces samenhangen en ‘gastheer’-factoren die kunnen interacteren met het proces, kan een ziekteproces ook door omgevingsfactoren beïnvloed worden. Deze kunnen namelijk op allerlei manieren de eerste typen factoren versterken of afremmen.

Duur Onbehandelde Psychose (DOP). De NMDA-receptor hypofunctie hypothese stelt, dat wanneer de psychotische symptomen - die als gevolg van de afwijkingen aan het glutamaterge systeem ontstaan - te lang duren, er neurotoxiciteit op kan treden en dat dit weer zal leiden tot cognitieve achteruitgang. Wanneer dit inderdaad zo is, dan zou er een verband moeten bestaan tussen de duur van de onbehandelde psychose (DOP) en de mate van cognitieve achteruitgang. Mogelijk zouden er ook andere samenhangen kunnen ontstaan zoals een relatie met de mate van herstel, de mate waarin men reageert op medicatie en met hoe vaak men terugvalt. Onderzoekers hebben gekeken naar het effect van de DOP en de resultaten geven algemeen aan dat er inderdaad een negatief effect lijkt te zijn. De resultaten laten onderling echter ook verschillende en soms tegenstrijdige resultaten zien. Zo vinden sommige onderzoekers vooral een effect op de ernst van de positieve symptomen (Black et al., 2001; Bottlender et al., 2003, Harris et al., 2005; Hopkins et al., 1998; Larsen et al., 2000, 2001; Malla et al., 2002; Uçok et al., 2004; Youssef et al., 1995),

terwijl anderen vooral een effect op de ernst van de negatieve symptomen vinden

(Altamura et al., 2001; Bottlender et al., 2003, Meagher et al., 1998; Scully et al., 1997; Youssef et al., 1995). Dit is mogelijk het gevolg van de onderling verschillende stadia van de ziekte waarin de patiënten uit de verschillende onderzoeken zich bevinden. Er lijkt een tendens te bestaan voor een

41

sterker negatief effect op de positieve symptomen in het begin van de ziekte en een sterker negatief effect op negatieve symptomen in een later stadium van de ziekte. Tevens lijkt er een negatief effect te zijn op de mate waarin remissie plaatsvindt (Larsen et al., 2000; 2001; Malla et al., 2002; Uçok et al., 2004), het aantal episoden dat patiënten doormaken (Altamura et al., 2001), het niveau van cognitief functioneren (Amminger et al., 2002; Emsley et al., 2005; Scully et al., 1997), en het niveau van adaptief functioneren (Black et al., 2001; Bottlender et al., 2003; Larsen et al., 2000). Andere onderzoekers troffen deze verbanden echter niet aan (Craig et al., 2000; Ho et al., 2000). De verschillende en soms tegenstrijdige onderzoeksresultaten op dit gebied zouden ook hier het bestaan van subgroepen kunnen reflecteren. Het is mogelijk dat een langere DOP slechts bij een subgroep van patiënten een duidelijk negatief effect heeft. Opvallend is dat in een studie die DOP onderzocht in een populatie met zowel affectieve als niet-affectieve psychoses, DOP een sterker negatief effect had in de groep affectieve psychosen dan in de schizofreniespectrum psychosen (Harris et al., 2005). Aan de andere kant rapporteerden verschillende auteurs juist een sterke correlatie tussen DOP en ziekte-uitkomst, met name het psychomotorische armoedesyndroom in oudere ‘pooroutcome’ patiënten (Haas et al., 1998; Meagher et al., 1998; Meagher et al., 2004; Scully et al., 1997; Youssef & Waddington, 1995). Voor het sterkere effect van DOP in patiënten met een affectieve psychose zijn twee mogelijke verklaringen. De eerste is, dat DOP een kwalitatief verschillend effect heeft in de twee groepen en dat effect is in de groep affectieve psychosen negatiever. Gezien het feit dat juist affectieve psychosen doorgaans een betere prognose hebben lijkt dat geen erg logische verklaring. De andere is, dat er bij de patiënten met een schizofrene psychose nog andere factoren zijn die onafhankelijk van DOP medebepalend zijn voor de uiteindelijke ziekte-uitkomst en dat deze het effect van DOP ‘verdunnen’. Dit lijkt een zinniger verklaring en deze wordt ook ondersteund door verschillende studies die vonden dat DOP weliswaar een negatief effect had, maar dat premorbide functioneren een minstens zo sterk of nog sterkere associatie met uitkomstvariabelen vertoonde. Er kon wel aangetoond worden dat DOP en premorbide functioneren behalve een gedeeld effect, ook elk een onafhankelijk effect op uitkomstvariabelen hadden (Bottlender et al., 2003; Harris et al., 2005; Larsen et al., 2000; Malla et al., 2002). Dan kan ook verklaard worden waarom in de groep ‘poor-outcome’ ouderen weer wel een effect van DOP gevonden wordt op ziekte-uitkomst. Immers, dit is een meer homogene groep patiënten dan de groepen eerste-episode patiënten die doorgaans onderzocht worden in studies naar het effect van DOP. Wanneer een groep een aantal factoren die sterk samenhangen met ziekte-uitkomst deelt, dan worden de effecten van de factoren waarop ze verschillen zichtbaarder, zelfs als dit factoren zijn die op zichzelf niet zo sterk bijdragen aan ziekte-uitkomst. Te weinig stimulatie De laatste tijd wordt steeds duidelijker dat wij onze hersenfuncties positief kunnen beïnvloeden door genoeg beweging en genoeg stimulatie en dat dit niet alleen effect heeft op het zich nog ontwikkelende

42

zenuwstelsel, maar dat dit effect ons hele leven doorgaat. Inrichtingen zijn echter doorgaans geen omgevingen die gekenmerkt worden door een optimale aandacht voor genoeg lichaamsbeweging en genoeg stimulatie. Men kan zich afvragen of de cognitieve achteruitgang van oudere ‘poor-outcome’ patiënten niet simpelweg door een langdurig verblijf in een dergelijke omgeving te verklaren is. Hiertegen pleit dat onderzoek, dat patiënten in verschillende soorten verblijfsafdelingen vergeleek, wel verschillen vond in het niveau van adaptief functioneren, maar niet in het niveau van cognitief functioneren (Harvey et al., 1997a). Ook het feit dat een dergelijke slechte ziekte-uitkomst ook regelmatig wordt aangetroffen bij patiënten die door familieleden of partners verzorgd worden spreekt een uitsluitend omgevingsgerelateerde oorzaak van een dergelijke ziekte-uitkomst tegen.

4.2.5 Interactie van schizofreniegerelateerde afwijkingen met

‘gastheerfactoren’ en

omgevingsfactoren. Het is niet waarschijnlijk dat er maar één mechanisme bepalend is voor de slechtere ziekteuitkomst en de verdere achteruitgang in de ouderdom. Het zou heel goed kunnen dat individuele patienten zowel bepaalde schizofreniespecifieke afwijkingen hebben die een risico voor een dergelijke uitkomst zijn, als bepaalde gastheerfactoren. Deze kunnen in verschillende relatie staan tot allerlei soorten omgevingsfactoren. Bovendien kunnen gastheerfactoren vooral belangrijk worden in relatie met bepaalde omgevingsfactoren, terwijl ze van weinig van invloed zijn wanneer deze omgevingsfactoren afwezig zijn. Een voorbeeld van een dergelijk interactieproces is het volgende. Wanneer een patiënt niet, of zelfs negatief reageert op de enige medicatie die voorhanden is om de psychose te behandelen en de gevolgen hiervan te beperken, zal diegene langer blootgesteld worden aan de negatieve effecten van het voortduren van het psychotische proces. Wanneer bij deze patiënt nog andere nadelige gastheerfactoren aanwezig zijn, zoals een neurobiologisch systeem dat moeilijker neurotoxische afval kan verwerken, zullen de negatieve effecten van DOP in deze patiënt nog sterker zijn.

4.3. Conclusies Aangezien de cognitieve en adaptieve achteruitgang bij ‘poor-outcome’ schizofreniepatiënten zeer waarschijnlijk niet veroorzaakt wordt door comorbiditeit van een van de bekende dementieën, is er waarschijnlijk sprake van een schizofreniegerelateerd proces. Dit zou men kunnen zien als een 4e ‘hit’ bij een subgroep schizofreniepatiënten. Eén of meerdere specifieke afwijkingen in het glutamaatsysteem lijken een rol te spelen bij cognitieve achteruitgang na de eerste episode. Het is mogelijk dat het hierbij gaat om een schizofreniespecifieke afwijking in een subgroep. Een andere mogelijkheid is, dat er sprake is van een interactie tussen

43

schizofreniegerelateerde afwijkingen in het glutamaatsysteem en ‘gastheerfactoren’

en/of

omgevingsfactoren, die het ziekteproces in negatieve zin beïnvloeden. Bij oudere ‘poor-outcome’ patiënten zijn neurobiologische afwijkingen aangetroffen, waaronder afwijkingen in het glutamaterge systeem, die niet bij schizofrene ouderen zonder ernstige cognitieve stoornissen voorkwamen (Davis et al., 1998; Humphries et al., 1996; Humphries et al., 1996; McCabe et al., 2003; Mitelman et al., 2005a; Mitelman et al., 2005b). Er zijn tevens aanwijzingen dat afwijkingen die geassocieerd zijn met een slechtere ziekte-uitkomst en met mogelijk een daaraan gerelateerde verdere cognitieve achteruitgang na het 65e levensjaar gerelateerd zouden kunnen zijn aan genen op specifieke loci, namelijk loci op het 6p en 8p chromosoom (Hallmayer et al., 2005; Kendler et al., 2000). Er zijn aanwijzingen voor een bijdrage van genen die coderen voor een neurobiologische eigenschap die niet primair oorzakelijk samenhangt met het schizofrene proces, maar die in combinatie met (aspecten van) het schizofrene proces wel een risico voor een slechte ziekteuitkomst en hieraan gerelateerde verdere cognitieve achteruitgang inhouden. Dit is bijvoorbeeld het geval voor bepaalde variatie in metabole processen die de opname van medicatie kunnen beïnvloeden (Brockmoller et al., 2002; Joober et al., 1999; Kato et al., 2005). Een andere mogelijke ‘gastheerfactor’ betreft variatie in verouderingsprocessen, aangezien het NMDA-receptor complex gevoelig is voor veroudering (Gazzaley et al., 1996; Magnusson, 1998; Yamada & Nabeshima, 1998) en veranderingen in functies die hieraan gerelateerd zijn. Deze zijn waargenomen bij juist de groep schizofrene ouderen met ernstige cognitieve stoornissen (Humphries et al., 1996a, 1996b). Er zijn geen aanwijzingen dat omgevingsfactoren exclusief de oorzaak zijn van de cognitieve achteruitgang in de subgroep ‘poor-outcome’ouderen. Er zijn wel aanwijzingen dat DOP een risicofactor voor een slechtere ziekteuitkomst zou kunnen zijn (Altamura et al., 2001; Amminger et al., 2002; Bachmann et al. 2000; Black et al., 2001; Bottlender et al., 2003, Bottmer et al., 2000; Emsley et al., 2005; Haas et al., 1998; Hopkins et al., 1998; 2000; Larsen et al., 2000; 2001; Malla et al., 2002; Meagher et al., 2004; Meagher et al., 1998; Scully et al., 1997; Stirling et al., 2003; 2004; Uçok et al., 2004; Youssef et al., 1995). Aangezien er sterke aanwijzingen zijn dat deze leeftijdsgerelateerde cognitieve achteruitgang specifiek is voor schizofreniepatiënten lijkt het zinvol om deze te benoemen als ‘schizofreniedementie’. Deze term beoogt allereerst een onderscheid te maken tussen dementieën die het gevolg zijn van de bekende ouderdomsdementieën

en

de

leeftijdsgerelateerde

schizofreniepatiënten.

44

dementie

bij

oudere

‘poor-outcome’

Ten tweede kan ‘schizofreniedementie’ onderscheiden tussen de meer of minder ernstige cognitieve achteruitgang die rond de eerste ziekte-episode in sommige schizofreniepatiënten plaatsvindt en de leeftijdsgerelateerde cognitieve achteruitgang in een subgroep patiënten.

45

5. Conclusies en Discussie 5.1 Conclusies 5.1.1

Niveau

en

aard

van

het

intellectuele

en

(neuro)cognitief

functioneren

van

schizofreniepatiënten Uit diverse onderzoeken blijkt, dat schizofreniepatiënten over het algemeen zwakker presteren dan gezonde controlepersonen op maten voor intelligentie en op verschillende neuropsychologische tests (Badcock et al., 2005; Goldstein, 1990; Heinrichs et al., 1993; Horan et al., 2003; Kremen et al., 2001; Kremen et al., 2004; Weickert et al., 2000). Dit is reeds het geval bij de eerste ziekte episode (Hoff et al., 1999; Townsend et al., 2001) en lager functioneren is ook premorbide al aan te tonen (Brewer et al., 2005; Caspi et al., 2003). De prestaties liggen zo’n 1 tot 2 standaarddeviaties onder het gemiddelde (Hoff et al., 1999; Caspi et al., 2003; Kremen et al., 2001; Kremen et al., 2004; Townsend et al., 2001). De achteruitgang is na de eerste ziekte episode bij de meeste patiënten min of meer stabiel, in ieder geval gedurende de eerste 10 jaar. Er zijn echter aanwijzingen zijn dat er in een subgroep patiënten een verdere cognitieve achteruitgang plaatsvindt die samenhangt met een slechtere ziekte uitkomst (Stirling et al. (2003). Een andere aanwijzing voor een progressief beloop bij een subgroep patiënten is dat verschillende onderzoekers vonden dat de ‘poor-outcome’ groep gemiddeld ouder was (Badcock et al. ,2005; Goldstein, 1990; Heinrichs et al., 1993 Horan et al., 2003; Kremen et al., 2001; Weickert et al., 2000) of een langere ziekteduur had (Kremen et al., 2004), dan patiënten die beter presteerden op maten voor intelligentie en cognitief functioneren. Dit verschil was niet altijd significant, maar geen enkele onderzoeksgroep vond dat de poor-outcome / Kraepliniaanse groep jonger was dan de andere groepen schizofreniepatiënten. Dit suggereert dat in een subgroep patiënten een verslechtering over tijd optreedt.

5.1.2 Is er sprake van progressieve cognitieve en adaptieve achteruitgang bij oudere schizofreniepatiënten? Patiënten met een levenslange goede ziekte-uitkomst functioneren op een lager niveau dan gezonde ouderen (Patterson et al, 1998; Twamley et al., 2002), maar ze lijken geen verhoogd risico op verdere cognitieve achteruitgang te hebben (Eyler Zorilla et al., 2000), hoewel er mogelijk wel sprake is van een versnelde achteruitgang op het gebied van de executieve functies (Fucetola et al., 2000). Patiënten met een levenslange slechte uitkomst blijven na het eerste cognitieve verval rond de eerste episode stabiel tot ongeveer het 65e jaar. Daarna is er een risico op verdere cognitieve achteruitgang (Friedman et al., 1999; Harvey et al., 1995; Harvey et al., 1999a; Harvey et al, 1999b. McGurk et al., 46

2000). Er zijn aanwijzingen dat deze cognitieve achteruitgang versnelt naarmate de leeftijd toeneemt en het risico op cognitieve achteruitgang met het ouder worden sterker wordt (Friedman et al., 2001). Het cognitieve niveau hangt significant samen met het niveau van adaptief functioneren (Evans et al., 2003; Harvey et al., 1997a; Twamley et al., 2002) en achteruitgang in cognitief functioneren voorspelt verdere achteruitgang in adaptief functioneren (Harvey et al., 1999a). Adaptieve achteruitgang werd het beste voorspeld door de totale testscores en de cognitieve achteruitgang lijkt eerder globaal dan specifiek te zijn (Evans et al., 2003; Moriarty et al. 2000).

5.1.3 Hebben schizofreniepatiënten een verhoogd risico op bekende ouderdomsdementieën? Vooralsnog lijken de onderzoeksresultaten uit te wijzen dat schizofreniepatiënten als groep geen verhoogd risico lopen op het krijgen van een van de bekende dementieën op latere leeftijd (Murphy et al., 1998). Ook wanneer selectief naar de groep patiënten met een dementieachtig beeld op latere leeftijd wordt gekeken blijkt dat er geen sprake is van vergelijkbare neurodegeneratieve veranderingen als die bij specifieke dementieën worden aangetroffen (Casanova et al., 1993; Igata – Yi et al., 1997; Niizato et al., 1998; Powchik et al., 1997; Purohit et al., 1998). Ook blijkt er bij een dergelijke subgroep geen sprake van meer algemene veranderingen zoals die voorkomen bij verschillende bekende dementieën (Haroutunian et al., 1994; Religa et al., 2003). Soms worden er wel afwijkingen aangetroffen, maar deze blijken niet gecorreleerd met de ernst van de cognitieve achteruitgang (Reinikainen et al. 1990; Martin-Ruiz et al., 2003). Evenmin is er sprake van een vergelijkbaar cognitief profiel (Gabrovska, 2000; McBride et al., 2002) of van een vergelijkbaar verloop van de cognitieve achteruitgang (Friedman et al., 2001). De waargenomen progressieve achteruitgang kan slechts in enkele individuele gevallen worden verklaard vanuit de aanwezigheid van een comorbide dementie, zoals de ziekte van Alzheimer, een vasculaire dementie, de ziekte van Parkinson of Lewy body dementie. In het geval van patiënten met een ‘late-onset’ schizofrenie lijkt er bij relatief jonge patiënten (na het 45e levensjaar maar voor het 65e levensjaar) weinig risico op het ontstaan van een dementieachtig beeld te bestaan (Palmer et al., 2003). Bij oudere patiënten lijkt er echter vaker sprake te zijn van een atypisch begin van een van de bekende dementieën (Brodaty et al., 2003). Ook is er een groep patiënten die moeilijk in te delen is, en waar de ontwikkeling van een schizofrenie gerelateerd dementieachtig beeld mogelijk moet worden geacht. Meer onderzoek naar het verloop bij deze mensen zou hier duidelijkheid over kunnen scheppen. Voor de meerderheid van de schizofrene ouderen met een dementieachtig beeld betekent dit dat een comorbide dementie niet de oorzaak van dit beeld is en dat hiervoor een andere verklaring gevonden moet worden.

47

5.1.4 Mogelijke verklaringen voor de cognitieve achteruitgang bij oudere 'poor-outcome' patiënten. Er is tot nog toe nog te weinig onderzoek gedaan naar dit fenomeen om harde uitspraken te kunnen doen over wat voor mechanisme precies ten grondslag ligt aan deze cognitieve en adaptieve achteruitgang. Verschillende mogelijke oorzaken zijn geïdentificeerd en dit zijn a) een schizofreniegerelateerd proces b) een ‘gastheerfactor’ (niet-schizofreniespecifieke neurobiologische eigenschap) die een extra kwetsbaarheid vormt wanneer er tevens sprake is van schizofrenie en c) bepaalde omgevingsfactoren, in samenwerking met een aspect van het schizofrene proces en/of een ‘gastheerfactor’.

Een schizofreniegerelateerd proces Bij oudere ‘poor-outcome’ patiënten zijn neurobiologische afwijkingen aangetroffen, die niet bij schizofrene ouderen zonder ernstige cognitieve stoornissen voorkwamen (Davis et al., 1998; McCabe et al., 2003; Mitelman et al., 2005a; Mitelman et al., 2005b). Uit onderzoek bleek dat in deze groep andere afwijkingen in het NMDA-receptor systeem bestaan die correleren met de ernst van de cognitieve stoornissen (Humphries et al., 1996; Humphries et al., 1996). Dit zou kunnen betekenen dat het mechanisme dat verantwoordelijk is voor de cognitieve en adaptieve achteruitgang hier gezocht moet worden, of anders in een mechanisme dat de NMDA-receptorfunctie beïnvloedt. Er zijn tevens aanwijzingen dat afwijkingen die geassocieerd zijn met een slechtere ziekte-uitkomst en met mogelijk een daaraan gerelateerde verdere cognitieve achteruitgang na het 65e levensjaar gerelateerd zouden kunnen zijn aan genen op specifieke loci, namelijk loci op het 6p en 8p chromosoom (Hallmayer et al., 2005; Kendler et al., 2000). De mogelijkheid dat er nog andere loci bestaan waar zich ‘susceptibility genes’ bevinden die samenhangen met een slechte ziekte-uitkomst en cognitieve en adaptieve achteruitgang in de ouderdom is echter niet uitgesloten.

Een ‘gastheerfactor’ Er zijn aanwijzingen voor een bijdrage van genen die coderen voor een neurobiologische eigenschap die niet primair oorzakelijk samenhangt met het schizofrene proces, maar die in combinatie met (aspecten van) het schizofrene proces wel een risico voor een slechte ziekteuitkomst en hieraan gerelateerde verdere cognitieve achteruitgang inhouden. Dit is bijvoorbeeld het geval voor bepaalde variatie in metabole processen die de opname van medicatie kunnen beïnvloeden (Brockmoller et al., 2002; Joober et al., 1999; Kato et al., 2005). Een andere mogelijke ‘gastheerfactor’ betreft variatie in verouderingsprocessen, aangezien het NMDA-receptor complex gevoelig is voor veroudering (Gazzaley et al., 1996; Magnusson, 1998; Yamada & Nabeshima, 1998). De bovenvermelde afwijkingen aan het NMDA-receptor complex bij

48

oudere schizofreniepatiënten met ernstige cognitieve stoornissen zouden ook het gevolg van zo’n ‘gastheerfactor’ kunnen zijn. Omgevingsfactoren Er zijn geen aanwijzingen dat omgevingsfactoren exclusief de oorzaak zijn van de cognitieve achteruitgang in de subgroep ‘poor-outcome’ouderen, maar factoren als DOP (Altamura et al., 2001; Amminger et al., 2002; Bachmann et al. 2000; Black et al., 2001; Bottlender et al., 2003, Bottmer et al., 2000; Emsley et al., 2005; Haas et al., 1998; Hopkins et al., 1998; 2000; Larsen et al., 2000; 2001; Malla et al., 2002; Meagher et al., 2004; Meagher et al., 1998; Scully et al., 1997; Stirling et al., 2003; 2004; Uçok et al., 2004; Youssef et al., 1995) en gebrek aan stimulatie (Harvey et al., 1997a) en omgevingsstress (Moghaddam, 2002) zouden wel kunnen bijdragen aan de cognitieve verslechtering via een interactie met schizofreniegerelateerde afwijkingen en ‘gastheerfactoren’. Deze factoren kunnen mogelijke aangrijpingspunten zijn voor het positief beïnvloeden van het cognitief en adaptief functioneren van oudere ‘poor-outcome’ patiënten. Aangezien er sterke aanwijzingen zijn dat deze leeftijdsgerelateerde cognitieve achteruitgang specifiek is voor schizofreniepatiënten lijkt het zinvol om deze te benoemen als ‘schizofreniedementie’. Deze term beoogt allereerst een onderscheid te maken tussen dementieën die het gevolg zijn van de bekende ouderdomsdementieën

en

de

leeftijdsgerelateerde

dementie

bij

oudere

‘poor-outcome’

schizofreniepatiënten. Ten tweede kan ‘schizofreniedementie’ onderscheiden tussen de meer of minder ernstige cognitieve achteruitgang die rond de eerste ziekte-episode in sommige schizofreniepatiënten plaatsvindt en de leeftijdsgerelateerde cognitieve achteruitgang in een subgroep patiënten. Ten derde zou

men een politiekwetenschappelijke reden kunnen aanvoeren voor het

hanteren van een dergelijke benaming: wanneer een verschijnsel een naam heeft is er een grotere kans dat het op de onderzoeksagenda van onderzoekers terecht komt en onderwerp van discussie wordt op congressen.

5.2 Discussie 5.2.1 Beperkingen van dit literatuuronderzoek De conclusies van deze literatuurstudie moeten in het licht van de vooralsnog beperkte onderzoeken naar deze groep 'poor-outcome' ouderen gezien worden. Daar komt nog bij dat een groot aantal van de geciteerde studies uit de koker van dezelfde onderzoekers komt en dit houdt in dat de conclusies gebaseerd zijn op onderzoeksresultaten van populaties die mogelijk niet onafhankelijk van elkaar zijn. Desondanks lijkt de conclusie gerechtvaardigd dat er in de groep oudere 'poor-outcome'

49

schizofreniepatiënten sprake is van een risico op verdere cognitieve achteruitgang na het 65e levensjaar die progressief is en gepaard gaat met verdere adaptieve achteruitgang. Waar minder duidelijkheid over bestaat is hoe groot dit risico nu eigenlijk is. De verschillende studies laten zien dat er binnen deze laagfunctionerende groep een grote spreiding in het niveau van functioneren bestaat. De grote standaard deviaties wijzen op de aanwezigheid van patiënten die zowel veel beter als veel slechter dan het patiënt-gemiddelde functioneren. Mogelijk is er ook binnen deze groep sprake van heterogeniteit en kan nog verder gespecificeerd worden welke patiënten nu precies de grootste kans op verdere achteruitgang lopen. Uit het onderzoek van Harvey et al. (1995) blijkt dat leeftijdsoriëntatie een marker is voor zowel slechter functioneren als voor ernstiger cognitieve achteruitgang, maar het is vooralsnog onduidelijk of, en zo ja, wat voor betekenis hier aan gehecht moet worden. Hoewel deze literatuurstudie een aantal onderzoeken heeft besproken die ingingen op het cognitieve profiel van deze 'poor-outcome' ouderen en de aard van de cognitieve achteruitgang na het 65e levensjaar, is hier te weinig onderzoek naar gedaan om met zekerheid uitspraken te doen over welke gebieden vooral aangedaan zijn en in welke mate. Ook hier is meer onderzoek en vooral meer onderzoek in onafhankelijke populaties gewenst. Ook lijkt de conclusie gerechtvaardigd dat er geen sprake is van een verhoogd risico op de ziekte van Alzheimer bij schizofreniepatiënten. Uit onderzoek dat ook andere vormen van dementie onderzocht (Purohit et al., 1998) blijkt weliswaar dat het onwaarschijnlijk is dat er sprake is van co-morbiditeit met deze dementieën, maar omdat hier veel minder onderzoek naar gedaan is kunnen deze nog niet met 100 procent zekerheid uitgesloten worden als oorzaak van deze cognitieve achteruitgang. Het is opvallend dat geen onderzoek naar co-morbiditeit met frontale dementieën gevonden werd, ondanks dat schizofrene ‘poor-outcome’ ouderen een aantal frontale kenmerken vertonen zoals ernstige executieve stoornissen en incontinentie.

5.2.2 Verder onderzoek Heterogeniteit als factor bij schizofrenieonderzoek. Onderzoekers naar schizofrenie houden momenteel weinig rekening met de heterogeniteit onder schizofreniepatiënten. Dit is vreemd, omdat de meeste onderzoekers er wel van overtuigd lijken te zijn dat er inderdaad sprake is van heterogeniteit. Toch wordt dit als factor meestal alleen meegenomen in die studies die ook die heterogeniteit als onderzoeksonderwerp hebben. Het wordt steeds duidelijker dat resultaten die in grote ongedifferentieerde groepen de ene keer wel en de andere keer niet worden gevonden, teruggaan op het bestaan van subpopulaties. De onderzochte

50

eigenschap - bijvoorbeeld progressieve vergroting van de ventrikels - blijkt dan voor te komen in slechts een subgroep (Davis et al., 1998). Het lijkt dan ook een goede strategie om bij het onderzoeken van schizofrenie patiënten eerst te classificeren op grond van neurocognitieve of neurobiologische gegevens en dit te doen middels statistische procedures zoals factoranalyse of clusteringtechnieken. Dergelijke technieken kunnen mogelijk meer orde in de chaos van psychiatrische en neurocognitieve symptomen, biologische afwijkingen en beloopverschillen scheppen. Misschien zal dit ons helpen om specifieke mechanismen die van belang zijn bij het ontstaan en het beloop van schizofrenie beter te identificeren.

Ziektefase als factor bij schizofrenieonderzoek Iets anders wat steeds duidelijker wordt, is dat schizofrenie niet de statische eindtoestand ten gevolge van een beschadiging in het verre verleden is, waarvoor men het jarenlang gehouden heeft. Het ontwikkelingsmodel van schizofrenie is niet zozeer onjuist, maar moet uitgebreid worden naar een dynamisch model waarin veranderingen op verschillende cruciale momenten nog kunnen optreden, ten goede of ten kwade. Dit heeft gevolgen voor het onderzoek naar schizofrenie, aangezien dit betekent dat ziektefase een factor is waarmee rekening moet worden gehouden wanneer men zijn onderzoekspopulatie kiest, omdat patiënten in verschillende fasen van schizofrenie een ander neurocognitief en neurobiologisch beeld zouden kunnen vertonen.

Ziekte uitkomst in de ouderdom: aard van de neurocognitieve stoornissen. Om meer zekerheid te krijgen over de late-life ziekte-uitkomst van deze groep zal meer onderzoek in verschillende populaties gedaan moeten worden. Dit zal ten dele beschrijvend onderzoek moeten zijn; hoe ziet het symptoombeeld eruit, wat is het niveau van cognitief functioneren en welke neurocognitieve functiegebieden zijn gestoord dan wel gespaard? Daarnaast zal deze groep vergeleken moet worden met ambulante ouderen en jongere 'poor-outcome' patiënten om verschillen in symptoombeeld, neurocognitief en adaptief functioneren te kunnen objectiveren.

Voorspellers van een slechte ziekteuitkomst en achteruitgang in de ouderdom. Longitudinaal onderzoek zal moeten uitwijzen wat het beloop is en welke mensen binnen deze groep een groter risico op verdere achteruitgang lopen en waarom. Zijn de onderscheidende factoren neurobiologisch en hebben deze te maken met een of meerdere schizofrene processen of met iets anders? Neuropsychologisch onderzoek naar neurocognitieve profielen in subgroepen zou antwoord kunnen geven op de vraag welke neurocognitieve stoornissen die al vroeg in het ziekteproces aanwezig zijn

51

een voorspeller zijn voor een slechtere ziekteuitkomst en cognitieve en adaptieve stoornissen in de ouderdom. Het onderzoek van Stirling et al. (2003) stelde vast dat het niet verbeteren op frontaaltemporele taken en achteruitgang van de prestaties op visueel-ruimtelijke taken correleerde met een slechtere ziekteuitkomst. Meer onderzoek om deze uitkomst te bevestigen of te ontkrachten is gewenst. Neurobiologisch onderzoek zou zich kunnen richten op variatie in verouderingsprocessen of in efficiëntie van verwerking van neurotoxiciteit of variatie in metabole processen die de effectiviteit van bepaalde medicijnen beïnvloeden. Onderzoek naar omgevingsfactoren zou zich kunnen richten op de relatie tussen ‘gastheerfactoren’ en omgevingsfactoren. Zijn er subgroepen binnen het psychosespectrum die extra gevoelig zijn voor bepaalde omgevingsfactoren vanwege de aanwezigheid van een specifiek schizofreniegerelateerd proces of een specifieke ‘gastheerfactor’? Zo zou men verder onderzoek kunnen doen naar de effecten van DOP in subgroepen. Ander onderzoek naar dergelijke relaties zou zich kunnen richten op de relatie tussen cannabisgebruik, ‘gastheerfactoren (genetische variatie, COMT) en ziekteuitkomst in de ouderdom. Dit is een onderwerp dat in de hier besproken onderzoeken niet aan de orde is geweest, waarschijnlijk mede omdat de tot nog toe onderzochte ouderen niet in belangrijke mate cannabis gebruikers waren, of omdat cannabisgebruik lange tijd niet als risicofactor gezien werd. Maar de patiënten die nu bejaard worden, behoren wel tot een generatie die cannabis gebruikt (heeft) en dit is zeker het geval voor schizofreniepatiënten. Wat is de lange termijn-ziekteuitkomst

van schizofreniepatiënten die ook

cannabisgebruikers waren?

Genetische variatie De associatie van bepaalde loci met 'poor-outcome' of Kraepliniaanse' schizofrenie (Kendler et al. 2000; Hallmeyer et al., 2005) zou ook verder onderzocht kunnen worden. Bestaat deze associatie ook in andere populaties? Is het mogelijk om nauwkeuriger te bepalen welk 'susceptibility' gen waarschijnlijk geassocieerd is met deze vorm van schizofrenie? En is dat een schizofreniegerelateerd gen of is het juist een gen dat niet geassocieerd is met schizofrenie maar wel met (bijvoorbeeld) verouderingsprocessen of metabole processen die de opname van medicatie beïnvloeden? Onderzoek naar de specifieke cognitieve stoornissen in zowel jongere als oudere 'poor-outcome' patiënten zou aanknopingspunten kunnen geven voor het identificeren van mogelijke 'susceptibility' genen en hun specifieke invloed op het cognitief functioneren.

52

Interactieprocessen Het is belangrijk te benadrukken dat er waarschijnlijk sprake is van interactieprocessen tussen enerzijds schizofreniegerelateerde afwijkingen en anderzijds gastheerfactoren en omgevingsfactoren. De kans dat er één specifieke afwijking gevonden wordt die zowel de slechtere ziekteuitkomst en de cognitieve en adaptieve achteruitgang in de ouderdom in al deze patiënten volledig verklaart, is waarschijnlijk erg klein. En als er ook in deze subgroep sprake is van heterogeniteit dan betekent dit, dat de risicofactor van de ene patiënt geen risicofactor voor de andere patiënt zal zijn. Maar het ligt wel in de verwachting dat neurobiologische en omgevingsfactoren aan elkaar gerelateerd zijn. Immers, wie geen zenuwstelsel heeft dat extreem gevoelig is voor stress, zal ook minder last hebben van stressfactoren in de omgeving. Wie een verminderd effectief afvalverwerkingsysteem heeft zal een effect van DOP op zijn ziekteuitkomst kunnen verwachten, maar wie een normaal werkend of zelfs zeer goed afvalverwerkend systeem heeft, niet. Daarom ligt het voor de hand om te beginnen bij het inventariseren van neurocognitieve profielen in subgroepen en onderzoek te doen naar welke neurobiologische afwijkingen hieraan gerelateerd zijn. Als we weten welke dat zijn, kunnen we hieruit afleiden wat voor omgevingsvariabelen voor deze individuele patiënt van belang zijn bij het verloop van zijn ziekte. Dergelijk onderzoek zal hopelijk ook nieuwe mogelijkheden voor medicatie en psychosociale ondersteuning van deze ‘poor-outcome’ patiënten opleveren.

Waarom speciaal onderzoek naar ‘poor-outcome’ patiënten en schizofrene ouderen? Meer onderzoek naar de subgroep ‘poor-outcome’ patiënten (jongeren zowel als ouderen) en oudere schizofreniepatiënten is zinvol. Ten eerste, omdat zij een behoorlijk gedeelte van de schizofreniepatiënten vormen en dergelijke patiënten zijn dus geen geïsoleerd fenomeen. Een tweede reden om meer onderzoek naar deze groep te doen is, omdat inzicht in de mechanismen die ten grondslag liggen aan juist deze vorm van schizofrenie ons meer kan vertellen over een aantal zaken die om opheldering vragen, zoals de interactie van verouderingsprocessen met hersenfuncties die belast zijn door een schizofrene ontwikkeling, waarom sommige patiënten niet of nauwelijks profijt hebben van de tot nog toe bestaande medicatie, waarom sommige patiënten sterkere EPSverschijnselen hebben of op bepaalde medicatie reageren met de ontwikkeling van een maligne neuroleptisch syndroom. Als we hier achter kunnen komen, dan komt ook voor deze groep mogelijk een behandeling in zicht die hun kwaliteit van leven kan verbeteren. Ten derde, de mechanismen die ten grondslag liggen aan de ontwikkeling van dit 'poor-outcome' subtype en de cognitieve achteruitgang op latere leeftijd kunnen ons ook meer leren over cognitieve achteruitgang ten gevolge van de normale verouderingsprocessen en misschien zelfs meer licht doen schijnen op nog onopgehelderde aspecten van vormen van schizofrenie en vormen van dementie.

53

Als laatste is er nog een reden om meer onderzoek naar deze groep te doen en dat is die van medemenselijke compassie. Met schizofrenie kan men oud worden, maar de vraag is, of dat een verheugende mededeling is voor iemand als meneer M. die zijn dagen op een stoel of in bed moet slijten, omdat zinvolle bezigheden niet meer mogelijk zijn vanwege de cognitieve beperkingen en een extreem ernstig psychomotorisch armoedesyndroom. Het vooruitzicht van ‘poor-outcome’ patiënten om na het 65e een verdere neergang in cognitief en adaptief functioneren mee te maken is evenmin iets om naar uit te kijken. Dit is een groep patiënten waar tot nog toe weinig eer aan was te behalen wat betreft behandeling. En ook zorgprogramma’s schieten nog al eens te kort ten opzichte van deze mensen. Wie een familielid heeft met deze vorm van schizofrenie heeft er nog een extra zorg bij, namelijk de onzekerheid over wat er zal gebeuren met hun familielid op de lange termijn, als zij er niet meer zijn om op te komen voor hun recht op zorg en kwaliteit van leven. Het is belangrijk dat de gezondheidszorg meer verantwoording neemt voor het welzijn van juist deze kwetsbare groep en dit begint met een investering in goed onderzoek naar deze patiënten.

54

Referenties Altamura, A.C., Bassetti, R., Sassella, F., Salvadori, D., & Mundo, E. (2001). Duration of untreated psychosis as a predictor of outcome in first-episode schizophrenia: a retrospective study. Schizophrenia Research, 52, 2936. American Psychiatric Association. (1994). Diagnostic and statistical manual of mental disorders (4th ed.). Washington, DC: Author Amminger, G.P., Edwards, J., Brewer, W.J., Harrigan, S., & McGorry, P.D. (2002). Duration of untreated psychosis and cognitive deterioration in first-episode schizophrenia. Schizophrenia Research, 54, 223-230. Andreasen, N.C. (1981). Scale for the assessment of negative symptomes (SANS). Iowa City, University of Iowa. Andreasen, N.C. (1984). Scale for the assessment of positive symptomes (SAPS). Iowa City, University of Iowa. Andreasen, N.C., & Olsen, S. (1982). Positive versus negative schizophrenia: Definition and validation. Archives of General Psychiatry, 39, 789-794. Bachmann, S., Flender, A., Bottmer, Ch., Essig, M., Baudendistel, K., Amann, M., Schad, L.R., Pantel, J., & Schroeder, J. (2000). Corpus callosum changes and duration of untreated psychosis in first hospitalized patients with schizophrenic psychoses. Schizophrenia Research, 41, 35. Badcock, J.C., Dragovi, M., Waters, F.A.V., & Jablensky, A. (2005). Dimensions of intelligence in schizophrenia: Evidence from patients with preserved, deteriorated and compromised intellect. Journal of Psychiatric Research,39, 11-19. Berg, L. (1988). Clinical dementia rating (CDR). Psychopharmacological Bulletin, 24, 637-639. Black, K., Peters, L., Rui, Q., Milliken, H., Whitehorn, D., & Kopala, L.C. (2001). Duration of untreated psychosis predicts treatment outcome in an early psychosis program. Schizophrenia Research, 47, 215-222. Bolger, J.P. & Sims, D.N. (2003). Differential diagnosis of schizophrenia and comorbid schizophrenia and dementia in psychogeriatric inpatients using cognitive screens.Schizophrenia Research, 60 (Suppl. 1), 125. Bottlender, R., Sato, T., Jaeger, M., Wegener, U., Wittmann, J., Strauss, A., & Moeller, H.J. (2003). The impact of the duration of untreated psychosis prior to first psychiatric admission on the 15-year outcome in schizophrenia. Schizophrenia Research, 62, 37-44. Bottmer, Ch., Bachmann, S., Flender, A., Pantel, J., Stockert, A., Essig, M., Amann, M., Schad, L.R., & Schroeder, J. (2000). Cerebellar volume changes and duration of untreated psychosis in first hospitalized patients with schizophrenic psychoses. Schizophrenia Research, 41, 116. Bralet, M.C., Loas, G., Yon, V., & Maréchal, V. (2002). Clinical characteristics and risk factors for Kraepelinian sybtype of schizophrenia: Replication of previous findings and relation to summer birth. Psychiatry Research, 111, 147-154. Brewer W.J., Francey, S.M., Wood, S.J., Jackson, H.J., Pantelis, C., Phillips, L.J., Yung, A.R., Anderson, V.A., & McGorry, P.D. (2005). Memory impairments identified in people at ultra-high risk for psychosis who later develop first-episode psychosis. American Journal for Psychiatry, 162, 71-78. Brodaty, H., Sachdev, P., Koschera, A., Monk, D., & Cullen, B. (2003). Long-term outcome of late-onset schizophrenia: 5-year follow-up study. British journal of psychiatry, 183, 213-219. Bruneau, E.G., McCullumsmith, R.E., Haroutounian, V. Davis, K.L., & Meador-Woodruff, J.H. (2005). Increased expression of glutaminase and glutamine syntethase mRNA in the thalamus in schizophrenia. Schizophrenia Research, 75, 27-34. Byne, W., White, L., Parella, M., Adams, R., Harvey, P.D., & Davis, K.L. (1998). Tardive dyskinesia in a chronically institutionalized population of elderly schizophrenic patients: prevalence and association with cognitive impairment. International journal of geriatric psychiatry, 123, 473-479. Casanova, M.F., Carosella, N.W., Gold, J.M., Kleinman, J.E., Weinberger, D.R. & Powers, R.E. (1993). A topographical study of senile plaques and neurofibrillary tangles in the hippocampi of patients with Alzheimer's disease and cognitively impaired patients with schizophrenia. Psychiatry Research, 49, 41-62. Caspi, A., Reichenberg, A., Weiser, M., Rabinowitz, J., Kaplan, Z., Knobler, H., Davidson-Sagi, N. & Davidson, M. (2003). Cognitive performance in schizophrenia patients assessed before and following the first psychotic episode. Schizophrenia Research, 65, 87-94. Collier, D.A., & Li, T. (2003). The genetics of schizophrenia: glutamate not dopamine? European Journal of Pharmacology 480, 177-184. Craig, T.J., Bromet, E.J., Fennig, S., Tanenberg-Karant, M., Lavelle, J., & Galambos, N. (2000). Is There an Association Between Duration of Untreated Psychosis and 24-Month clinical Outcome in a First-admission Series? American Journal of Psychiatry, 157,1, 60-66. Davis, K.L., Buchsbaum, M.S., Shihabuddin, L., Spiegel-Cohen, J., Metzger, M., Frecska, E., Keefe, R.S., & Powchik, P. (1998). Ventricular Enlargement in Poor-Outcome Schizophrenia. Biological Psychiatry, 43, 783-793.

55

DeLisi, L.E., & Hoff, A.L. (2005). Failure to find progressive temporal lobe volume decreases 10 years subsequent to a first episode of schizophrenia. Psychiatry Research: Neuroimaging, 138, 265-268. DeLisi, L.E., Sakuma, M., Maurizio, A.M., Relja, M., & Hoff, A.L. (2004). Cerebral ventricular change over the first 10 years after the onset of schizophrenia. Psychiatry Research: Neuroimaging, Vol. 130, 57-70. Derix, M.M.A., Hijdra, A., & van Gool, W.A. (Eds.) (1994). Dementie: de stand van zaken. Lisse: Swets & Zeitlinger B.V. Dingemans, P.M.A.M., van den Bosch, R.J., Kahn, R.S., & Schene, A.H. (Eds.) (1995). Schizofrenie. Onderzoek en implicaties voor de behandeling. Houten / Diegem: Bohn Stafleu Van Loghum. Duijn, van, C.M. (2001). Epidemiologie. In C. Jonker, F.R.J., Verhey, & J.P.J. Slaets (Eds.), Alzheimer en andere vormen van dementie. (pp. 9-17). Houten / Diegem: Bohn Stafleu van Loghem. Emsley, R., Turner, H.J., Oosthuizen, P.P., & Carr, J. (2005). Neurological abnormalities in first-episode schizophrenia: Temporal stability and clinical and outcome correlates. Schizophrenia Research, 75, 35-44. Endicott, J., Spitzer, , R.L., Fleiss, J.L., et al. (1976). The Global Assessment Scale: A procedure for measuring overall severity of psychiatric disturbance. Archives of General Psychiatry, 33, 766-771. Eyler Zorrilla, L.T., Heaton, R.K., McAdams, L.A., Zisook, S., Harris, M.J., & Jeste, D.V. (2000). Crosssectional study of older outpatients with schizophrenia and healthy comparison subjects: No differences in age-related cognitive decline. American Journal of Psychiatry, 157, 1324-1326. Farber, N.B., Wozniak, D.F., Price, M.T., Labruyere, J., Huss, J., St Peter, H., & Olney, J.W. (1995). Age specific neurotoxicity in the rat associated with NMDA receptor blockade: potential relevance to schizophrenia? Biological Psychiatry, 38, 788-796. Faustman, W.O., Bardgett, M., Faull, K.F., Pfefferbaum, A., & Csernansky, J.G. (1999). Cerebrospinal fluid glutamate inversely correlates with positive symptom severity in unmedicated male schizophrenic/schizoaffective patients. Society of Biological Psychiatry, 45, 68-75. Folstein, M.F., Folsteien, S.e., & McHugh, P.K. (1975). Mini-mental state: A practical method for grading the cognitive state of patients for the clinician. Journal of Psychiatry Research, 12, 189-198. Friedman, J.I. Harvey, P.D., Coleman, T., Moriarty, P.J., Bowie, Ch., Parrella, M., White, L., Adler, D., & Davis, K.L. (2001). Six-year follow-up study of cognitive and functional status across the lifespan in schizophrenia: A comparison with Alzheimer’s disease and normal aging, Am. J. of Psychiatry, 158, 14411448. Friedman, J.I., Harvey, Ph.D., Kemether, E., Byne, W., & Davis, K.L. (1999). Cognitive and functional changes with aging in schizophrenia. Biological Psychiatry, 46, 921-928. Fucetola, R., Seidman, L.J., Kremen, W.S., Faraone, S.V., Goldstein, J.M. & Tsuang, M.T. (2000). Age and neuropsychologic function in schizophrenia: A decline in executive abilities beyond that observed in healthy volunteers. Biological Psychiatry, 48, 137-146. Gabriel, S.M., Davidson, M. Haroutunian, V., Powchik, P., Bierer, L.M., Purohit, D.P., Perl, D.P., & Davis, K. Neuropeptide deficits in schizophrenia vs. Alzheimer’s disease cerebral cortex. Society of biological Psychiatry, 39, 82-91. Gabrovska, V.S., Deakin, J. F. W. , Page, S., Mitchell, A. E. P. , Lewis S. W. , & Burns, A. (2000). Specific neuropsychological profile of dementia in schizophrenia? Schizophrenia Research, 41, 270. Garver, D.L., Nair, T.R., Christensen, J.D., Holcomb, J., Ramberg, J., & Kingsbury, S. (1999). Atrophic and static (neurodevelopmental) schizophrenic psychoses: Premorbid functioning, symptoms and neuroleptic response. Neuropsychopharmacology, 21, 82 – 92. Goff, D.C., & Wine, L. (1997). Glutamate in schizophrenia: Clinical and research implications. Schizophrenia Research, 27, 157-168. Goldstein, G. (1990). Neuropsychological heterogeneity in schizophrenia: A consideration of abstraction and problem-solving abilities. Archives of Clinical Neuropsychology, 5, 251-264 Haas, G.L., Garratt, L.S., & Sweeney, J.A. (1998). Delay to first antipsychotic medication in schizophrenia: Impact on symptomatology and clinical course of illness. Journal of Psychiatric Research, 32, 151-159. Hamilton, M. (1960). A rating scale for depression. Journal of Neurology and Neurosurgery and Psychiatry, 23, 56-62. Haroutunian, V., Davidson, M., Kanof, P.d., Perl, D.P., Powchik, P., Losonczy, M., McCrystal, M., Purohit, D.P., Bierer, L.M., & Davis, K.L. (1994). Cortical cholinergic markers in schizophrenia. Schizophrenia Research. 12, 137-144. Haroutunian, V., Dracheva, S., & Davis, K.L. (2003). Neurobiology of glutamatergic abnormalities in schizophrenia. Clinical Neuroscience Research, 3, 67-76. Harrington, C.R., Roth, M., Xuereb, J.H., McKenna, P.J., & Wischik, C.M. (1995). Apolipoproteïn E type ε4 allele frequency is increased inpatients with schizophrenia. Neuroscience Letters 202, 101-104. Harris, M.G., Henry, L.P., Harrigan, S.M., Purcell, R., Schwartz, O.S., Farrelly, S.E., Prosser, A.L., Jackson, H.J., & McGorry, P.D. (2005). The relationship between duration of untreated psychosis and outcome: An eight-year prospective study. Schizophrenia Research, 79, 85-93.

56

Harrison, P.J. (1995). On the Neuropathology of schizophrenia and its dementia: Neurodevelopmental, neurodegenerative, or both? Neurodegeneration, 4, 1-12. Harrison, P.J., & Weinberger, D.R. (2005). Schizophrenia genes, gene expression, and neuropathology: On the matter of their convergence. Molecular Psychiatry, 10, 40-68. Harvey, P. D., Davidson, M., Powchik, P., Parrella, M., White, L., & Mohs, R.C. (1992). Assessment of dementia in elderly schizophrenics with structured rating scales. Schizophrenia Research, 7, 85-90. Harvey, P.D. (2001). Cognitive impairment in elderly patients with schizophrenia: Age related changes. International journal of geriatric psychiatry, 16, S78-S85. Harvey, P.D., Leff, J., Trieman, N., Anderson, J., & Davidfson, M. (1997a). Cognitive impairment in geriatric chronic schizophrenic patients: A cross-national study in new York and London. International Journal of Geriatric Psychiatry, 12, 1001-1007. Harvey, P.D., Lombardi, J., Kincaid, M.M., Parrella, M., White, L., Powchik, P., & Davidson, M. (1995). Cognitive functioning in chronically hospitalized schizophrenic patients: Age-related changes and age disorientation as a predictor of impairment. Schizophrenia Research, 17, 15-24. Harvey, P.D., Lombardi, J., Leibman, M., White, L, Parrella, M., Powchik, P., & Davidson, M. (1996). Cognitive impairment and negative symptoms in geriatric chronic schizophrenic patients: A follow-up study. Schizophrenia Research, 22, 223-231. Harvey, P.D., Parrella, M., White, L., Mohs, R.C., Davidson, M., & Davis, K.L. (1999a). Convergence of cognitive and adaptive decline in late-life schizophrenia. Schizophrenia Research, 35, 77-84. Harvey, P.D., Silverman, J.M., Mohs, R.C., Parrella, M., White, L., Powchik, P., Davidson, M., & Davis, K.L. (1999b). Cognitive decline in late-life schizophrenia: A longitudinal study of geriatric chronically hospitalized patients. Biological Psychiatry, 45, 32-40. Harvey, P.D., Sukhodolsky, D., Parrella, M., White, L., & Davidson, M. (1997b). The association between adaptive and cognitive deficits in geriatric chronic schizophrenic patients. Schizophrenia Research, 27, 211218. Heaton, R.K., (1981).: Wisconsin Card Sorting Test Manual. Odessa, FL: Psychological Assessment Resources. Heinrichs, R.W., & Awad, A.G. (1993). Neurocognitive subtypes of chronic schizophrenia. Schizophrenia Research, 9, 49-58. Hill, S.K., Schuepbach, D., Herbener, E.S., Keshavan, M.S., & Sweeney, J.A. (2004). Pretreatment and longitudinal studies of neuropsychological deficits in antipsychotic-naïve patients with schizophrenia. Schizophrenia Research, 68, 49-63. Hirsch, S.R., Das, I., Garey L.J., & De Belleroche, J. (1997). A pivotal role for glutamate in the pathogenesis of schizophrenia, and its cognitive dysfunction. Pharmacology Biochemistry and Behaviour, 56, 797-802. Ho, B.C., Andreasen, N.C., Flaum, M., Nopoulos, P., & Miller, D. (2000). Untreated initial psychosis: Its relation to quality of life and symptom remission in first-episode schizophrenia. Am J Psychiatry, 157, 808815. Hoff, A.L., Sakuma, M., Wieneke, M., Horon, R., Kushner, M., & Delisi, L.E. (1999). Longitudinal neuropsychological follow-up study of patients with first-episode schizophrenia. American Journal of Psychiatry, 156, 1336-1341. Hopkins, R.S., White, C.J., Montague, L., & Lewis, S.W. (1998). Duration of untreated psychosis and outcome in a 10 year follow-up cohort of schizophrenic subjects. Schizophrenia Research, 29, 8. Horan, W.P., & Goldstein, G. (2003). A retrospective study of premorbid ability and aging differences in cognitive clusters of schizophrenia. Psychiatry Research, 118, 209-221. Humphries, C.R., Mortimer, A., Barnes, T.R.E., Hirsch, S.R., & de Belleroche, J. (1996). Expression of the Nmethyl-D-aspartate receptor subunit NR-1 messenger RNA in schizophrenia. Schizophrenia Research, 18, 174-175. Humphries, C.R., Mortimer, A., Hirsch, S.R., & de Belleroche, J. (1996). NMDA receptor RAN correlation with antemortem cognitive impairment in schizophrenia. NeuroReport, 7, 2051-2055. Huppert, F.A., Brayne, C., Gill, C., et al. (1995). CAMCOG - a concise neuropsychological test to assist dementia diagnosis: Sociodemographic determinants in an elderly population sample. British Journal of Clinical Psychology, 34, 529 - 541. Ikonomidou, C., Mosinger, J.L., Shahid Salles, K., Labruyere, J., & Olney, J.W. (1989). Sensitivity of the developing rat brain to hypobaric/ischemic damage parallels sensitivity to N-methyl-aspartate neurotoxicity. The Journal Of Neuroscience, 9-8, 2809-2818. Itil, T., Keskiner, A., Kiremitci, N., & Holden, J.M., (1967). Effect of phencyclidine in chronic schizophrenics. Canadian Psychiatric Association, 12, 209-212. Jastak, S., & Wilkinson, G.S., (1984). Wide Range Achievement Test–Revised. Wilmington, DE: Jastak Associates. Johannessen, J.O., McGlashan, T.H., Larsen, T.K., Horneland, M., Joa, I., Mardal, S., Kvebaek, R., Friis, S., Melle, I., Opjordsmoen, S., Simonsen, E. Urlik, H., & Vaglum, P. (2001). Early detection strategies for untreated

57

first-episode psychosis. Schizophrenia Research, 51, 39-46. Kaplan, E. Goodglass, H., & Weintraub, S. (1983). The Boston Naming Test. Philadelphia: Lea & Febiger. Kay, S.R. (1991). Positive and Negative Syndromes in Schizophrenia. New York: Brunner/Mazel. Keilp, F.g., Waniek, C., Goldman, R.G., Zemishlany, Z., Alexander, G.E., Gibbon, M., Wu, A., Susser, E., & Prohovnik, I. (1995). Reliability of post-mortem chart diagnoses of schizophrenia and dementia. Schizophrenia Research, 17, 221-228. Kendler, K.S., Myers, J.M., O’Neill, A., Martin, R., Murphy, B., MacLean, C.J., Walsh, D., & Straub, R.E. (2000). Clinical Features of Schizophrenia and Linkage to Chromosomes 5q, 6p, 8p, and 10p in the Irish Study of High-Density Schizophrenia Families. American Journal of Psychiatry, 157, 402-408. Keshavan, M.S. (1999). Development, disease and degeneration in schizophrenia: A unitary pathophysiological model. Journal of Psychiatric Research, 33, 513-521. Kim, J.S., Kornhuber, H.H., Brand, U., & Menge, H.G. (1981). Effects of chronic amphetamine treatment on the glutamate concentration in cerebrospinal fluid and brain: implications for a theory of schizophrenia. Neuroscience Letters, 24, 93-96. Kremen, W.S., Seidman, L.J., Faraone, S.V., Toomey, R., & Tsuang, M.T. (2004). Heterogeneity of schizophrenia: A study of individual neuropsychological profiles. Schizophrenia Research, 71, 307-321. Kremen, W.S., Seidman, L.J., Faraone, S.V., & Tsuang, M.T. (2001). Intelligence quotient and neuropsychological profiles in patients with schizophrenia and in normal volunteers. Biological Psychiatry, 50, 453-462. Kurtz, M.M. (2005). Neurocognitive impairment across the lifespan in schizophrenia: an update. Schizophrenia Research, 74, 15-26.. Lan, T-H., Hong, C-J., Chen, J-Y., & Sim, C – B. (1997). Apolipoprotein E-epsilon 4 Frequency in patients with schizophrenia. Biological Psychiatry, 42, 225 – 227. Larsen, T.K., Moe, L.C., Vibe-Hansen, L., & Johannessen, J.O. (2000). Premorbid functioning versus duration of untreated psychosis in 1 year outcome in first-episode psychosis. Schizophrenia Research, 45, 1-9. Lezak, M.D., Howieson, D.B., & Loring, D.W. (1976, 2004). Neuropsychological Assessment (fourth edition). New York: Oxford University Press. Loewenstein, D.A., Amigon, E., Duara, R., Guterman, A., Hurwitz, D., Berkowitz, N., Wilkie F., Weinberg, G., Black, B., & Gittelman, B. (1989). A new scale for the assessment of functional status in Alzheimer’s disease and related disorders. Journal of Gerontology, 4, 114-121. Luby, E., Gottlieb, J., Cohen, B., Rosenbaum, G., & Domino, E., (1962). Model psychoses and schizophrenia. American Journal of Psychiatry, 119, 61-67. MacCabe, H.H., Rossell, S.L., Chitnis, X.A., David, A.S., & Murray, R.M. (2003). Cognitive decline is associated with reduction in global white matter volume in schizophrenia. Schizophrenia Research,. 60, 144. Malhotra, A.K., Pinals, D.A., Adler, C.M., Elman, I., Clifton, A., Pickar, D., & Breier, A. (1997). Ketamineinduced exacerbation of psychotic symptoms and cognitive impairment in neuroleptic-free schizophrenics. Neuropsychopharmacology, 17,141-50. Malla, A.K., Norman, R.M.G., Manchanda, R., Ahmed, M.R., Scholten, D., Harricharan, R., Cortese, L., & Takhar, J. (2002). One year outcome in first episode psychosis: influence of DUP and other predictors. Schizophrenia Research, 54, 231-242. Martin-Ruiz, C.M., Haroutunian, V.H., Long, P., Young, A.H., Davis, K.L., Perry, E.K., & Court, J.A. (2003). Dementia rating and nicotinic receptor expression in the prefrontal cortex in schizophrenia. Biological Psychiatry, 54, 1222-1233. Mattis S. (1976). Dementia Rating Scale. Odessa, Fla, Psychological Assessment Resources. McBride, T., Moberg, P.J., Arnold, S.E., Mozley, L.H., Mahr, R.N., Gibney, M., Kumar, A., & Gur, R.E. (2002). Neuropsychological functioning in elderly patients with schizophrenia and Alzheimer’s disease. Schizophrenia Research, 55, 217-227. Meagher, D., Quinn, J., Murphy, P., Kinsella, A. Mullaney, J., & Waddington, J.L. (1998). Duration of initially untreated psychosis predicts selectively the ‘psychomotor poverty’ factor in schizophrenia. Schizophrenia Research, 29, 37 . Meagher, D.J., Quinn, J.F., Bourke, S., Linehan, S., Murphy, P., Kinsella, A., Mullaney, J., & Waddington, J. (2004). Longitudinal assessment of psychopathological domains over late-stage schizophrenia in relation to duration of initially untreated psychosis: 3-year prospective study in a long-term inpatient population. Psychiatry Research 126, 217-227. Mitelman, S.A., Shihabuddin, L., Brickman, A.M., & Buchsbaum, M.S. (2005). Cortical intercorrelations of temporal area volumes in schizophrenia. Schizophrenia Research, 76, 207-229. Mitelman, S.A., Shihabuddin, L., Brickman, A.M., Hazlett, E.A., & Buchsbaum, M.S. (2005) Volume of the cingulate and outcome in schizophrenia. Schizophrenia Research, 72, 91-108. Mockler, D., Riordan, J., & Sharma, T. (1997). Memory and intellectual deficits do not decline with age in schizophrenia. Schizophrenia Research, 26, 1-7.

58

Moghaddam, B., Adams, B., Verma, A., & Daly, D. (1997). Activation of glutamatergic neurotransmission by ketamine: a novel step in the pathway from NMDA receptor blockade to dopaminergic and cognitive disruptions associated with the prefrontal cortex. Journal of Neuroscience, 17, 2921-7. Morgan, C.J., Mofeez, A., Brandner, B., Bromley, L., & Curran, H.V. (2004). Acute effects of ketamine on memory systems and psychotic symptoms in healthy volunteers. Neuropsychopharmacology. 29, 208-218. Morris, J.C., Heyman, A., Mohs, R.C., Hughes, J.P., Van Belle, G., & Fillenbaum, G., et al. (1989). The Consortium to Establish a Registry for Alzheimer’s disease (CERAD). Part I. Clinical and neuropsychological assessment of Alzheimer’s disease. Neurology, 39, 1159-1165. Murphy, G.M., Lim, K.O., Wieneke, M., Ellis, W.G., Forno, L.S., Hoff, A.L., & Norhdahl Th. (1998). No neuropathologic evidence for an in creased frequency of Alzheimer’s disease among elderly schizophrenics. Society of Biological Psychiatry, 43, 205-209. Nelson H.E., & O’Connell, A. (1978). Dementia: The estimation of premorbid intelligence levels using the New Adult Reading Test. Cortex, 14, 234-244 Niizato, K.,Arai, T., Kuroki, N., Kase, K., Iritani, S., & Ikeda, K. (1998). Autopsy study of Alzheimer’s disease brain pathology in schizophrenia. Schizophrenia Research 31, 177-184. Nudmamud, S., & Reynolds, G.P. (2001). Increased density of glutamate/N-methyl-D-aspartate receptors in superior temporal cortex in schizophrenia. Neuroscience Letters, 304, 9-12. Ögren, S.O. (1994). Glutamatergic modulation of dopamine functions. European Neuro-psycho-pharmacology, 4, 172-173. Ohrmann, P., Siegmund, A., Suslow, T., Spitzberg, K., Kersting, A., Arolt, V., Heindel, W., & Pfleiderer, B. (2005). Evidence for glutamatergic neuronal dysfunction in the prefrontal cortex in chronic but not in firstepisode patients with schizophrenia; a proton magnetic resonance spectroscopy study. Schizophrenia Research, 73, 153-157. Olney, J.W., & Faber, N.B. (1995). Glutamate receptor dysfunction and schizophrenia. Archives of General Psychiatry, 52, 998-1007. Olney, J.W., Labruyere, J., & Price, M.T. (1989). Pathological changes induced in cerebrocortical neurons by phencyclidine and related drugs. Science, 244, 1360-1362. Olney, J.W., Newcomer, & J.W., Farber, N.B. (1999). NMDA receptor hypofunction model of schizophrenia. Journal of Psychiatric Research, 33, 523-533. Overall, J.E., & Gorham, D.R. (1962). The Brief Psychiatric Rating Scale. Psychology Report, 10, 799-812. Moriarty, P.J., Coleman, C., Friedman, J. Harvey, P.D., Bowie, C.R., White, L., Parella M., & Davis, K.L. (2000). Neurocognitive predictors of functional decline in poor-outcome schizophrenia. Biological Psychiatry, 47, S33. Palmer, B.W., Bondi, M.W, Twamley, E.W., Thal, L., Golshan, S., & Jeste, D.V. (2003). Are late-onset schizophrenia spectrum disorders neurodegenerative conditions? Annual rates of change on two dementia measures. Journal of Neuropsychiatry and Clinical Neuroscience, 15, 45-52. Patterson, T.L., Goldman, S., McKibbin, C.L., Hughs, T., & Jeste, D.V. (2001). UCSD Performance-based skills assessment: Development of a new measure of everyday functioning for severely mentally ill adults. Schizophrenia Bulletin, 27, 235-245. Patterson, T.L., Klapow, J.C., Eastham, J.H., Heaton, R.K., Evans, J.D., Koch, W.L., & Jeste D.V. (1998). Correlates of functional status in older patients with schizophrenia. Psychiatry Research, 80, 41-52. Powchik, P., Friedman, J., Haroutunian, V., Greenberg, D., Altsteil, L., Purohit, D., Perl, D., & Davidson M. (1997). Apolipoprotein E4 in Schizophrenia: A study of one hundred sixteen cases with concomitant neuropathological examination. Biological Psychiatry, 42, 296 – 298. Purohit, D.P., Perl, D.P., Haroutunian, V., Powchik, P., Davidson, M., & Davis, K. (1998). Alzheimer disease and related neurodegenerative diseases in elderly patients with schizophrenia. A postmortem neuropathologic study of 100 cases. Archives of General Psychiatry, 55, 205-511. Reinikainen, K.J., Koponen, H., Jolkkonen, J., & Riekkinen, P.J. (1990). Decreased somatostatin-like immunoreactivity in the cerebrospinal fluid of chronic schizophrenic patients with cognitive impairment. Psychiatry Research, 33, 307-312. Reitan, R.M., Wolfson, D. (1993). The Halstead-Reitan Neuropsychological Test Battery. 2nd ed. Tuscon, AZ: Neuropsychology Press. Religa, D., Laudon, H., Styzcynska, M., Winblad, B., Näslund, & Haroutunian, V. (2003). Amyloid beta pathology in Alzheimer’s disease and schizophrenia. American Journal of Psychiatry, 160, 867-872. Roy, M.A., Lehoux, C., Emond, C., Laplante, L., Bouchard, R.H., Everett, J., Merette, C., & Maziade, M. (2003) A pilot neuropsychological study of Kraepelinian and non-Kraepelinian schizophrenia. Schizophrenia Research, 62, 155-163. Ruriko Igata – Yi, Tomohide Igata, Kouko Ishizuka, Takemi Kumura, Shinichi Sakamoto, Shoichi Katsuragie, Junichi Takamatsu, & Teihei Miyakawa. (1997). Apolipoprotein E genotype and psychosis. Biological Psychiatry, 41, 906 – 908.

59

Scully, P.J., Coakley, G., Kinsella, A., & Waddington, J.L. (1997). Negative symptoms severity and general cognitive impairment increase with duration of initially untreated psychosis. Schizophrenia Research, 24, 22 . Stefani M.R., & Moghaddam, B. (2005).Transient N-methyl-D-aspartate receptor blockade in early development causes lasting cognitive deficits relevant to schizophrenia. Biol Psychiatry ,57, 433-6. Stirling, J., White, C., Lewis, S., Hopkins, R., Tantam, D., Huddy, A., & Montague, L. (2003). Neurocognitive function and outcome in first-episode schizophrenia: A 10-year follow-up of an epidemiological cohort. Schizophrenia Research, 65, 75-86. Tebartz van Elst, L., Valerius, G., Büchert, M., Thiel, T., Rüsch, N., Buble, E., Hennig, J., Ebert, D., & Olbrich, H.M. (2005). Increased prefrontal and hippocampal glutamate concentration in schizophrenia: Evidence from a magnetic resonance spectroscopy study. Biological Psychiatry, 58, 724-730. Théberge , J., Al-Semaan, Y., Williamson, P.C., Menon, R.S., Neufeld, R.W.J., Rajakumar, N., Schaefer, B., Densmore, M., & Drost, D.J. (2003). Glutamate and glutamine in the anterior cingulate and thalamus of medicated patients with chronic schizophrenia and healthy comparison subjects measured with 4.0-T proton MRS. American Journal of Psychiatry, 160, 2231-2233. Théberge, J., Al-Semaan, Y., Drost, D.J., Malla, A.K., Neufeld, R.W.J., Bartha, R., Manchanda, R., Menon, R., Densmore, M., Schaefer, B., & Williamson, P.C. (2004). Duration of untreated psychosis vs. Nacetylaspartate and choline in first episode schizophrenia: A 1 H magnetic resonance spectroscopy study at 4.0 Tesla. Psychiatry Research: Neuroimaging, 131, 107-114. Théberge, J., Bartha, R., Drost, D.J., Menon, R.S., Malla, A., Takhar, J., Neufeld, R.W., Rogers, R., Pavlosky, W., Schaefer, B., Densmore, M., Al-Semaan, Y., & Williamson, P.C. (2002). Glutamate and glutamine measured with 4.0 T proton MRS in never-treated patients with schizophrenia and healthy volunteers. American Journal of Psychiatry 159, 1944-1946. Thibaut, F., Coron, B., Hannequin, D., Segard, L., Martin, C., Dollfus, S., Campion, D., Frebourg, T., & Petit, M. (1998). No association of apolipoprotein epsilon 4 allele with schizophrenia even in cognitively impaired patients. Schizophrenia Research, 30, 149-153. Townsend, L.A., Malla, A.K., & Normal, R.M.G. (2001). Cognitive functioning in stabilized first-episode psychosis patients. Psychiatry Research, 104, 119-131. Uçok, A., Polat, A., Genç, A., Cakir, S., & Turan, N. (2004). Duration of untreated psychosis may predict acute treatment response in first-episode schizophrenia. Journal of Psychiatric Research, 38, 163-168. Verdoux, H., Liraud, F., Bergey, C., Assens, F., Abalan, F., & Os, van, J. (2001). Is the association between duration of untreated psychosis and outcome confounded? A two year follow-up study of first-admitted patients. Schizophrenia Research, 49, 231-241. Waddington, J.L., Scully, P.J., & Youssef, H.A. (1997). Developmental trajectory and disease progression in schizophrenia: The conundrum, and insights form a 12-year prospective study in the Monaghan 101. Schizophrenia Research 23, 107-118. Wechsler, D. (1981): Manual for the Wechsler Adult Intelligence Scale-Revised. San Antonio, TX: Psychological Corporation. Wechsler, D. (1987): Manual for the Wechsler Adult Intelligence Scale-Revised. San Antonio, TX: Psychological Corporation. Weickert TW, Goldbert G.E., Gold, J.M., Bigelow, L.B., & Egan, M.F. (2000). Cognitive impairment in patients with schizophrenia displaying preserved and compromised intellect. Archives of General Psychiatry, 57, 907-913. Weickert, T.W., Goldberg T.E., Mareco, S., Bigelow, L.B., Egan, M.F., & Weinberger, D.R. (2003) Comparison of cognitive performances during a placebo period and an atypical antipsychotic treatment period in schizophrenia: Critical examination of confounds. Neuropsychopharmacology, 28, 1491-1500. World Health Organisation, 1992. The ICD-10 classification of mental and behavioural disorders: Clinical descriptions and diagnostic guidelines, WHO, Geneva. Youssef, H.L.A., & Waddington, J.L. (1995). Ten year prospective study of severe negative symptoms in relation to duration of initially untreated psychosis in schizophrenia. Schizophrenia Research, 15, 201.

60