FACULTEIT GENEESKUNDE EN GEZONDHEIDSWETENSCHAPPEN
Academiejaar 2008 - 2009
HONEYMOON CYSTITIS: EEN ONSCHULDIG FENOMEEN?
Helena VAN KERREBROECK
Promotor: Prof. Dr. Hoebeke
Scriptie voorgedragen in de 2de Master in het kader van de opleiding tot
ARTS
FACULTEIT GENEESKUNDE EN GEZONDHEIDSWETENSCHAPPEN
Academiejaar 2008 - 2009
HONEYMOON CYSTITIS: EEN ONSCHULDIG FENOMEEN?
Helena VAN KERREBROECK
Promotor: Prof. Dr. Hoebeke
Scriptie voorgedragen in de 2de Master in het kader van de opleiding tot
ARTS
“De auteur(s) en de promotor geven de toelating deze scriptie voor consultatie beschikbaar te stellen en delen ervan te kopiëren voor persoonlijk gebruik. Elk ander gebruik valt onder de beperkingen van het auteursrecht, in het bijzonder met betrekking tot de verplichting uitdrukkelijk de bron te vermelden bij het aanhalen van resultaten uit deze scriptie.”
Datum
(handtekening student (en))
(handtekening promotor)
(Naam student)
(Naam promotor)
Voorwoord In dit woord vooraf zou ik graag mijn dank willen uiten aan de personen die dit werk mee tot stand hebben gebracht. Ik zou graag professor Hoebeke bedanken voor de hulp, maar tegelijkertijd ook voor de vrijheid en het vertrouwen tijdens deze literatuurstudie. Zeer veel dank wil ik uiten aan mijn vader. Hij leerde mij al zeer vroeg kennis maken met de urologie. Mijn moeder en Rob zijn een onbeschrijfbaar grote steun. Ik kijk met zeer veel vreugde en dankbaarheid terug naar alles wat ik heb gedeeld met Egmond, Bavo, Katarina, Teresa en Kevin. Toen we na ons derde jaar geneeskunde de lijst met mogelijke scriptie-onderwerpen kregen, sprak ‘Honeymoon cystitis’ mij direct aan. Ik vond het boeiend om een onderwerp te kiezen dat dicht bij de mensen staat en waar je als arts toch dieper op in kan gaan. Tijdens mijn eerste zoektocht naar informatie, leerde ik snel dat “Honeymoon cystitis” over het algemeen als een banaal gezondheidsprobleem beschouwd wordt. Door mij echter verder te verdiepen, een weg te zoeken tussen de soms controversiële publicaties en na tevens kennis genomen te hebben van recente ontdekkingen, werd vrij snel duidelijk dat dit onderwerp veel te bieden heeft. “Honeymoon Cystitis” is een klinisch relevant probleem en heeft te maken met therapeutische en preventieve maatregelen. Bovendien vormt het een goed onderwerp voor verder wetenschappelijk onderzoek. Het was voor mij boeiend en uitdagend om vertrekkende van de banale titel dieper in te gaan op de raakvlakken met de huisartsengeneeskunde, microbiologie, infectiologie (infectieziekten), urologie en gynaecologie. Dat er nood is aan het optimaliseren van het beleid rond urineweginfecties is goed te beschrijven met een citaat van Albert Einstein: “Als we wisten wat we deden, heette het geen onderzoek”. Ik hoop dan ook dat mijn scriptie het lezen waard is voor iedereen die betrokken is bij het voorkomen en genezen van urineweginfecties bij (jonge) vrouwen. Mogelijk kan mijn werk ook inspireren om de interesse over dit onderwerp door te geven aan anderen en hen te stimuleren om verder onderzoek te doen naar de verschillende aspecten van “Honeymoon cystitis”.
Voorwoord | III
Inhoudstafel Voorwoord................................................................................................................................................III Lijst van afkortingen................................................................................................................... VI Abstract.........................................................................................................................................................1 Honeymoon cystitIs: een onschuldig fenomeen?. ...........................................3 1 Inleiding...........................................................................................................................................................4 1.1 Cystitis..........................................................................................................................................................4 1.1.1 Wat is cystitis? ......................................................................................................................................4 1.1.2 Wat is Honeymoon cystitis?...................................................................................................................5 1.1.3 Geschiedenis en epidemiologie..............................................................................................................5 1.1.4 Pathogenese...........................................................................................................................................6 1.1.5 Risicofactoren........................................................................................................................................9 1.1.6 Diagnose..............................................................................................................................................10 1.1.7 Recidiverende urineweginfecties.........................................................................................................14 1.2 Therapie van ongecompliceerde cystitis.....................................................................................................15 1.2.1 Doelstellingen van de therapie............................................................................................................15 1.2.2 Niet-medicamenteuze aanpak..............................................................................................................15 1.2.3 Antibioticatherapie..............................................................................................................................16 1.2.4 Duur van de antibacteriële therapie....................................................................................................19 1.2.5 Resistentie............................................................................................................................................20 1.3 Preventie van ongecompliceerde cystitis...................................................................................................22 1.3.1 Niet-medicamenteuze profylaxis..........................................................................................................22 1.3.2 Profylaxe met antibiotica.....................................................................................................................23 1.3.3 De veenbes...........................................................................................................................................24 1.3.4 Probiotica............................................................................................................................................24 1.3.5 Andere . ...............................................................................................................................................25 1.4 Doelstellingen Thesis. ................................................................................................................................26
2 Methode..........................................................................................................................................................28 2.1 Therapie van ongecompliceerde cystitis.....................................................................................................28 2.1.1 Zoekstrategie........................................................................................................................................28 2.1.2 Selectiecriteria en kwaliteitsbeoordeling.............................................................................................28 2.2 Preventie van ongecompliceerde cystitis...................................................................................................29 2.2.1 Zoekstrategie........................................................................................................................................29 2.2.2 Selectiecriteria en kwaliteitsbeoordeling.............................................................................................29
3 Resultaten....................................................................................................................................................30 3.1 Therapie van ongecompliceerde cystitis.....................................................................................................30 3.1.1 Beschrijving van de studies.................................................................................................................30 3.1.2 Duur en dosis van de antibacteriële therapie......................................................................................32 3.1.3 Resultaten............................................................................................................................................33 3.2 Preventie van ongecompliceerde cystitis...................................................................................................38 3.2.1 Profylaxe met antibiotica.....................................................................................................................38 3.2.2 De veenbes...........................................................................................................................................38 3.2.3 Probiotica............................................................................................................................................39 3.2.4 Immunostimulatie met een E. Coli extract...........................................................................................40 3.2.5 Toekomst?............................................................................................................................................40
4 Discussie.........................................................................................................................................................41
Referenties...............................................................................................................................................44 Appendix. .......................................................................................................................................................52
Lijst van afkortingen DNA
Deoxy Nucleic Acid, deoxynucleïnezuur
E. coli
Escherichiae Coli
FDA
Food and Drug Administration
GAG
Glycosaminoglycaan
IgA
Immunoglobuline A
Kve/ml
Kolonie Vormende Eenheden per mililiter
LE
Leukocytenesterase
NO
Nitric oxide, Stikstof oxide
RBC
Rode bloedcel
TMP-SMX
Trimethoprim-sulfamethoxazol
UWI
Urineweginfectie
WBC
Witte bloedcel
RCT
Randomised controlled trial
VI | Lijst van afkortingen
Abstract ACHTERGROND: Ongecompliceerde cystitis (blaasinfectie) maakt deel uit van het ziektebeeld lage urineweginfecties. Deze aandoening komt bij jonge vrouwen frequent voor en bereikt een incidentie van 80 per 1000 patiënten. Waarschijnlijk ligt de werkelijke incidentie nog hoger omdat de aandoening vaak zelflimiterend is en een deel van de patiënten geen medische hulp zoekt. (Van Haarst et. al., 2008) Vanaf de seksueel-actieve leeftijd treedt er een piek op in de incidentie van cystitis. Seksuele activiteit is een belangrijke risicofactor en dit deed de term “Honeymoon cystitis” ontstaan. Dat een blaasinfectie optreedt tijdens de wittebroodsweken is grotendeels verleden tijd en er wordt dus vooral gesproken van een ongecompliceerde cystitis. (Herrmann et. al., 2002) Dankzij de komst van antibiotica is de morbiditeit van urineweginfecties sterk afgenomen, maar er zijn tevens zorgwekkende resistentiepatronen ontstaan. Veel vrouwen hebben bovendien te maken met recidiverende lage urineweginfecties en vaak is er noch een oorzaak noch een echte oplossing te vinden. Aandacht voor de multifactoriële etiologie, het beperken van antibiotica en profylactische strategieën worden steeds belangrijker. Door een betere preventie en adequatere therapie kunnen de incidentie en ernst van cystitis gereduceerd worden. (Van Haarst et. al., 2008) DOELSTELLINGEN: Een eerste doelstelling van deze literatuurstudie is het vergelijken van studies omtrent de duur van antibioticatherapie bij ongecompliceerde cystitis bij de jonge vrouw. Aandacht wordt besteed aan efficiëntie, veiligheid en resistentie van een therapie van drie dagen versus een therapie van vijf dagen of langer. Omdat de ongecompliceerde cystitis een belangrijk gezondheidsprobleem is en omdat het heroptreden van de infectie voor veel frustratie zorgt, zijn er verschillende studies uitgevoerd naar de preventie ervan. In deze scriptie zullen de mogelijkheden van preventie zoals probiotica, de veenbes, profylaxe met antibiotica en immunostimulatie besproken worden. METHODE: Artikels werden opgezocht in diverse zoekopdrachten zoals PUBMED, Web of Knowledge en MEDLINE. Als zoektermen werd gebruik gemaakt van uncomplicated cystitis, lower urinary tract infections, therapy en prevention. Criteria zoals duration, probiotics, cranberry en immunostimulation werden ook gescreend. Artikels in volgende talen kwamen in aanmerking: Engels, Nederlands, Frans en Duits. De zoekactie werd beëindigd op 15 april 2009. Voor de selectie van de artikels werd gekeken naar de titel, het jaar van publicatie en de
Abstract | 1
inhoud van het abstract. De geselecteerde artikels werden gelezen en via de referenties werd getracht meer over bepaalde studies of artikels te weten te komen. RESULTATEN: Er zijn aanwijzingen dat een therapie van drie dagen vergelijkbaar is met een langere duur wat betreft het verdwijnen van de klachten van een lage urineweginfectie bij de jonge vrouw. Een langere therapie lijkt effectiever te zijn voor het verkrijgen van een bacteriologische genezing terwijl een kortere antibioticakuur minder bijwerkingen geeft. (Katchman et. al., 2005) Uit de gerandomiseerde studies (RCT) die in de literatuurstudie werden opgenomen, bleek dat norfloxacine en TMP-SMX effectieve middelen zijn. (Arrondo-García et. al., 2004) Gatifloxacine als eenmalige dosis of gedurende enkele dagen is een goed alternatief. (Naber et. al., 2004) In het kader van de preventie van lage urineweginfecties, heeft het nuttigen van een veenbessenproduct een belangrijke plaats ingenomen. Een geconcentreerd extract kan aangeraden worden bij vrouwen die gevoelig zijn voor recidieven. (Bailey et. al., 2007) Probiotica kunnen gunstig zijn in de preventie van recidiverende cystitis, maar verschillende studies benadrukken dat verder onderzoek noodzakelijk is. (Falagas et. al., 2006) Immunostimulatie bleek ook effectief te zijn als preventiemiddel. Bauer et. al. (2002) merkten een significant verschil op tussen placebo en Uro-Vaxom®, maar meer studies zijn noodzakelijk om dit te bevestigen. Profylaxe met antibiotica heeft meer bijwerkingen en is dus minder geschikt voor langdurig gebruik. De toenemende resistentie maken antibiotica als profylaxe ook minder aantrekkelijk. (Albert et. al., 2009) CONCLUSIE: Om een optimaal beleid van lage urineweginfecties te bereiken, zijn er enkele aandachtspunten. De patiënt moet informatie krijgen over de complicerende en predisponerende factoren en enkele niet-medicamenteuze strategieën moeten geadviseerd worden. Een therapie van 3 dagen gaat gepaard met minder bijwerkingen en zoals Milo et. al. (2008) recent beschreven, kan een regime van 5 dagen of langer daarom beter aangeraden worden aan vrouwen waarbij eradicatie van de bacteriurie belangrijk is (recidiverende urineweginfecties, zwangere vrouwen, blaasfunctiestoornissen). Preventieve maatregelen zoals drink- en mictiegedrag kunnen met de patiënt besproken en overwogen worden. Veenbessenproducten blijken tot slot effectiever te zijn dan probiotica voor de preventie van recidiverende lage urineweginfecties. (Kontiokari et. al., 2008) Het is belangrijk te vermelden dat er nood is aan meer studies die de therapeutische en preventieve maatregelen vergelijken en duidelijkheid geven over de geschikte dosering en duur van gebruik.
2 | Abstract
Honeymoon cystitis: een onschuldig fenomeen? Suzanne, 22 jaar, is een vrouw die altijd druk met haar studies en werk bezig is geweest. Een jaar geleden leerde ze Johan kennen en het was direct liefde op het eerste gezicht. Ze heeft nooit een andere partner gehad en wist dat deze relatie voor eeuwig zou zijn. Beide zeer gelukkig vertrekken ze na hun trouw op huwelijksreis naar het eiland Mauritius. Zoals de traditie voorschrijft bedreef het koppel voor de eerste keer de liefde. De volgende ochtend werd Suzanne al vroeg wakker met een sterke mictiedrang. Ze ging naar het toilet en voelde een branderig gevoel tijdens het plassen. Ze kroop terug naast Johan in bed en besloot er niets van te zeggen om hun reis niet te verpesten. Een half uur later voelde ze echter weer diezelfde drang. Ze stond weer op om enkele druppels urine te lozen met weer datzelfde branderige gevoel…. Irene, 42 jaar, is een vrouw met twee kinderen uit haar eerste huwelijk. Na de scheiding heeft ze nog verschillende relaties gehad en sinds twee weken leerde ze Pascal kennen. Irene en Pascal hadden op het vlak van seksueel contact al veel ervaring en wilden dit graag met elkaar delen. Het werd een korte nacht. De volgende dag vergat Irene de avond al snel omdat ze geconfronteerd werd met frequente mictiedrang en strangurie. Ze belde naar Pascal om het etentje af te zeggen, naar een oppas om voor de kinderen te zorgen en maakte een afspraak met haar huisarts…
Honeymoon cystitis: een onschuldig fenomeen | 3
1. Inleiding 1.1. Cystitis Cystitis of blaasinfectie komt wereldwijd frequent voor. Het komt meer voor bij vrouwen dan bij mannen omdat de plasbuis bij de vrouw korter is zodat bacteriën makkelijker de blaas kunnen bereiken. Verder is het ook belangrijk een onderscheid te maken tussen een blaasinfectie bij een jonge vrouw (pre-menopauzaal) en een oudere vrouw (post-menopauzaal). Bij post-menopauzale vrouwen komen urineweginfecties voor in samenhang met atrofisch vaginaslijmvlies. Dit verhoogt het risico op kolonisatie met gramnegatieve flora. Incontinentieproblemen en cystocoele zijn twee andere frequent voorkomende risicofactoren. (Cardozo et. al., 2001) Deze scriptie beperkt zich tot lage urineweginfecties bij de jonge niet-zwangere vrouw zonder enige symptomen of aanwijzingen van een aandoening die het risico op cystitis kan verhogen.
1.1.1. W at
is cystitis?
Cystitis is een term die gebruikt wordt om infectie van de urineblaas te beschrijven. De inflammatie (ontsteking) van het blaasslijmvlies kan in verschillende situaties optreden en kan een infectieuze of niet-infectieuze etiologie hebben. Niet-infectieuze oorzaken zijn bijvoorbeeld radiotherapie, chemotherapie en virussen. Infectieuze cystitis kan geclassificeerd worden als acuut, chronisch of recidiverend. De inflammatoire reactie treedt op ten gevolge van microbiologische invasie van het blaasslijmvlies en gaat gepaard met klinische symptomen zoals frequenter urineren, pijn bij het plassen en abnormale aandrang tot plassen maar vaak ook met veranderingen in het cytoscopische en histologische beeld van de blaaswand. (Cardozo et. al., 2001) Ongecompliceerde cystitis is een lage urineweginfectie bij een gezonde, volwassen, nietzwangere vrouw waarbij andere mogelijke diagnosen, zoals gynaecologische oorzaken, zijn uitgesloten en er geen antecedenten of klinische tekens van een afwijking aan de urinewegen aanwezig zijn. Bij een ongecompliceerde urineweginfectie bestaat er geen andere pathologie of specifieke situatie die het risico op opstijgende infecties verhoogt (Van Bezooijen et. al., 2008). Het klassieke Kass-criterium stelt dat men van een urineweginfectie spreekt bij meer dan 105 kolonievormende eenheden per ml (kve/ml2). In de laatste decennia is echter gebleken dat deze grens van bacteriurie te absoluut is. Ook minder grote concentraties van bacteriën kunnen klachten veroorzaken. Het zou kunnen dat de zogenaamde ‘low-count’ bacteriurie een vroege fase van een urineweginfectie is. (Christiaens et. al., 2000)
4 | Inleiding
1.1.2. W at
i s h o n e y m o o n c y s ti t i s ?
Seksuele activiteit is een belangrijke risicofactor voor het optreden van een ongecompliceerde urineweginfectie. Bij 80 tot 90 procent van de urineweginfecties wordt Escherichia coli geïsoleerd en deze is meestal afkomstig van de darm. Vanuit het rectum bereikt de E. coli de introïtus van de vagina. Wrijving tijdens seksueel contact laat toe dat bacteriën opwaarts in de urethra gemolken worden en de blaas koloniseren. Vrouwen met een kolonisatie van coliformen rond de vagina en/of urethra hebben een grotere kans op een urineweginfectie na geslachtsgemeenschap. (Herrman et. al., 2002) Vroeger bestond in de Angelsaksische medische literatuur de term “Honeymoon cystitis”. Het eerste seksueel contact tussen man en vrouw werd bewaard tot na het huwelijk. Hoewel de “honeymoon” in positieve zin onvergetelijk zou moeten zijn, werd deze verstoord door de symptomen van een blaasontsteking. Tegenwoordig spreekt men vooral van ongecompliceerde cystitis of om in dezelfde terminologie te blijven van “new partner cystitis”. (Scholes et. al., 2000)
1.1.3. G e s c h i e d e n i s
en epidemiologie
Dankzij de ontwikkeling van kennis omtrent bacteriën en antibacteriële middelen, is het beleid rond infectieziekten verbeterd en zijn de incidentie en de mortaliteit van infectieziekten de laatste eeuw sterk verminderd. Toch komen urineweginfecties nog zeer frequent voor. Het is één van de meest frequente aandoeningen in de huisartsenpraktijk. De incidentie bedraagt bij vrouwen bijna 70 per 1000 patiënten per jaar. De helft van de vrouwen maakt minstens éénmaal een symptomatische urineweginfectie door. (Chew en Fihn, 1999) De prevalentie vertoont bij vrouwen een piek na het begin van de seksuele activiteit (sexarche) en neemt een decennium na de menopauze, vanaf het zestigste levensjaar, opnieuw toe, tot bijna 200 per 1000 patiënten per jaar bij 75-jarigen. (Van Bezooijen et. al., 2008) De goed bereikbare gezondheidszorg, de mogelijkheden voor diagnostiek en de beschikbaarheid van antibiotica hebben dit probleem grotendeels tot een hinderlijke kwaal gereduceerd. Echter blijken er inmiddels resistentiepatronen te zijn ontstaan en treden er ondanks de verschillende behandelingsmogelijkheden vaak recidiverende urineweginfecties op. Meer en meer onderzoek wordt verricht naar de multifactoriële etiologie en profylactische strategieën. (Van Bezooijen et. al., 2008)
Inleiding | 5
1.1.4. P at h o g e n e s e Een infectieziekte ontstaat als de aanvalskracht van een micro-organisme de verdedigingskracht van de afweer van de gastheer overtreft. Een voorwaarde hiervoor is dat de kiem een pathogeen is en virulentiefactoren bezit. Cystitis wordt meestal veroorzaakt door een opstijgende infectie met darmbacteriën en verschillende studies bevestigen de hypothese van een faecale-perinealeurethrale route. De belangrijkste verwekker van urineweginfecties is Escherichia coli (bij 80-90% van de urineweginfecties). Andere verwekkers zijn enterokokken, Staphylococcus saprophyticus, Proteus mirabilis en Klebsiella species. Staphylococcus saprophyticus wordt bij 10 tot 15 procent van de urineweginfecties terug gevonden en komt meer voor bij jonge vrouwen. Streptococcus faecalis, Pseudomonas aeruginosa en Candida zijn vaak de oorzaak van gecompliceerde cystitis. (Herrman et. al., 2002) Normaal is de urinaire tractus steriel boven het niveau van de distale urethra. De eerste stap in de pathogenese is de kolonisatie van de vagina en de introïtus van de urethra met uropathogenen, waarna deze via de urethra de blaas kunnen koloniseren door middel van fimbrae en specifieke receptor proteïnen die zich aan het urotheel hechten. De normale vaginale bacteriële flora, die bij premenopauzale vrouwen voornamelijk bestaat uit Lactobacillus, Staphylococcus epidermidis en Corynebacteriën, bemoeilijkt deze kolonisatie van uropathogenen. De adherentie van de pathogenen aan de blaasmucosa voorkomt dat de bacteriën met de flow van mictie worden verwijderd en maakt de vermenigvuldiging van de kiemen mogelijk. (Cardozo et. al., 2001) De manier waarop bacteriën exact de blaas kunnen binnendringen is niet met zekerheid geweten. Mogelijkheden zijn reflux van bacteriën in de blaas na het plassen, turbulente flow die het mogelijk maakt dat bacteriën opstijgen tegen de urinestroom tijdens mictie of het terugmelken van urine in de blaas na het beëindigen van het urineren. Deze factoren stimuleren echter niet noodzakelijk een blaasinfectie. Het is gebleken dat de expressie van virulentiefactoren door E. coli die de periurethra koloniseren niet voldoende is om een daaropvolgende cystitis te voorspellen. Er bestaat een multifactorieel samenspel tussen gastheerfactoren die het individu gevoelig maken samen met de mogelijkheid van de uropathogenen om de blaas binnen te dringen en te koloniseren. Bacteriële virulentiefactoren, gastheer verdedigingsmechanismen en verschillende voorbeschikkende factoren bepalen het verloop en de ernst van de infectie. (Sussman and Gally, 1999 )
6 | Inleiding
Gastheerfactoren Uit onderzoek is gebleken dat de bacteriurie geassocieerd met frequente drang en dysurie spontaan kan verdwijnen zonder antimicrobiële therapie. De blaas bezit een aantal mechanismen waarmee de microbiële invasie tegengegaan wordt. Een van de meest belangrijke beschermende factoren is het hydrokinetische of “washout” effect. Diurese en mictie verdunnen de concentratie aan bacteriën en zorgen voor een frequentere en betere lozing van pathogene organismen. Het begin en de evolutie van een blaasontsteking hangen af van de grootte en snelheid van de groei van de microbiologische kolonie, het urineresidu na mictie, de kwaliteit van urinestroom en de frequentie van het plassen. (Van Bezooijen et. al., 2008) De normale urogenitale tractus bevat intrinsieke verdedigingsmechanismen die de adherentie en groei van bacteriën in urethra en vagina verhinderen. Vrouwen met een normale flora hebben een lage pH in de vagina waardoor het aanhechten van bacteriën aan de mucosa bemoeilijkt wordt. Urine vormt algemeen een goed cultuurmedium voor bacteriën. Dit wordt bepaald door de pH, de osmolaliteit en de biochemische samenstelling. Een slechte omgeving voor de groei van bacteriën bestaat uit extreme pH-waarden (<5.5; >7.5), een hoge osmolaliteit en de aanwezigheid van zwakke organische zuren afkomstig uit de voeding. Bacteriële groei is zwak in geconcentreerde urine. Ureum is de belangrijkste antibacteriële elektroliet in urine en het effect ervan wordt gemoduleerd door de concentratie en de pH. Een andere component, betaïne, is aanwezig in de blaas en is osmoprotectief. (Cardozo et. al., 2001) Het behoudt de osmotische balans in lichaamscellen doordat het zich opstapelt in cellen en zo zorgt dat water in de cel blijft. Omdat er een goede osmotische balans is, wordt er als het ware energie gespaard. De ionpompen moeten namelijk geen energie verbruiken om deze balans te bereiken. Uropathogene E. coli stammen nemen betaïne op, gebruiken het osmoprotectieve effect en vergemakkelijken zo hun groei en kolonisatie in de urinaire tractus. (Boron and Boulpaep, 2001) De intacte blaasmucosa heeft een bactericiede werking op organismen in kleine residuele urinevolumes. Gezond blaasepitheel heeft zelf geen fagocytische werking, maar als schade optreedt, zal dit gevolgd worden door regeneratie waarbij de snel delende cellen andere cellen en debris opnemen. Het is echter onwaarschijnlijk dat deze cellen fagocytisch zijn voor invaderende organismen. In de urine zijn nitraten aanwezig. Tijdens infectie kunnen deze door nitraatreducerende bacteriën omgezet worden tot nitriet. Hieruit worden bij een lage pH antioxidanten zoals stikstof oxide (NO) gevormd. NO heeft cytotoxische effecten die tegen micro-organismen gebruikt kunnen worden. Het kan bijdragen als verdedigingsmechanisme tijdens infectie en zou hierdoor een marker zijn van de inflammatie van de blaasmucosa. Het urotheel produceert tot slot mucopolysacchariden.
Inleiding | 7
Deze laag zorgt voor een inhibitie van bacteriële adhesie aan mucosacellen en functioneert als een antibacteriële barrière voor infectie (de GAG-laag). (Herrman et. al., 2002) Secretoir IgA wordt aangemaakt door plasmacellen in de lamina propria van de blaas en is verantwoordelijk voor humorale immuniteit en een bactericied effect. Ook het oestrogeenniveau speelt een rol in de verdedigingsmechanismen. Verminderde oestrogeenlevels verhogen bijgevolg de gevoeligheid voor cystitis. Tamm-Horsfall is een mucoproteine afkomstig van de renale tubulus en aanwezig in de urine. Dit uromucoid proteine kan type 1 fimbriae E. coli stammen in de urine binden en zo ook voor een verdediging tegen kolonisatie voorzien. De densiteit aan receptoren op het cellulaire oppervlak bepalen tot slot ook de gevoeligheid voor infectie. Patiënten met recidiverende urineweginfecties hebben hogere concentraties aan adhesine-type receptoren dan vrouwen zonder cystitis. Bloedgroep antigenen werden op het oppervlak van urotheelcellen teruggevonden. Deze kunnen een invloed hebben op de bacteriële adherentie en de gevoeligheid voor urineweginfecties verhogen. Uit onderzoek bleek dat vrouwen met recidiverende urineweginfecties een hogere frequentie van de Lewis bloedgroep fenotypes vertonen. (Cardozo et. al., 2001)
Bacteriologische factoren Terwijl andere mucosae direct toegankelijk zijn voor pathogenen, is de urinaire tractus goed afgesloten, steriel en beschermd door efficiënte verdedigingsmechanismen. Dit betekent dat bacteriële virulentiefactoren cruciaal zijn in de etiologie van een urineweginfectie. Bacteriën moeten mechanismen bevatten die hen in staat stellen om te overleven in de blaas, zich te hechten aan mucosa en zich te vermenigvuldigen. De adhesie is een belangrijke initiële stap in de pathogenese en progressie van cystitis. Pili en fimbrae op uropathogene bacteriën zijn structuren die uit het buitenste membraan steken en een adhesieproteïne bevatten. Dit maakt het voor de bacterie mogelijk om aan het epitheel in de blaas te binden. (Herrman et. al., 2002) De best bestudeerde fimbrae zijn de P-fimbrae en type-1-fimbrae. Type-1-fimbrae zorgen voor de adhesie aan mucus terwijl de P-fimbrae aan glycolipiden op urotheelcellen binden. Om zich aan te passen aan verschillende omstandigheden, registreren de bacteriën hun omgeving en reguleren ze hun genexpressie nauwkeurig. Expressie van type-1-fimbrae is bijvoorbeeld belangrijk om een infectie tot stand te brengen, maar andere adhesines zoals P- of F1C-fimbrae kunnen belangrijker worden als de infectie evolueert. Ook de motiliteit is belangrijk. Meer dan 40 genen zijn betrokken in de expressie van flagella en een complexe hiërarchie van proteïnen zorgt voor de expressie ervan. Penetratie doorheen de mucuslaag wordt mogelijk dankzij de
8 | Inleiding
motiliteit en eenmaal in de mucus zorgt de fimbriale expressie voor de adherentie aan het epitheliale celoppervlak. (Lane et. al., 2005) Het aantal bacteriën dat de blaas bereikt is meestal klein en kolonisatie alleen is dus niet voldoende om een infectie op te wekken. Groei in de blaas is belangrijk voor de pathogenen om te kunnen overleven. Zoals hogerop werd beschreven bepalen de chemische samenstelling, osmolariteit en pH van de urine de snelheid van groei. De infecterende organismen kunnen hier echter een invloed op hebben. Proteus en Klebsiella alkaliniseren de urine bijvoorbeeld door de productie van urease. Micro-organismen moeten ijzer opnemen om te kunnen overleven. Hemolysines worden geproduceerd door enkele stammen van E. coli. Bij vrouwen met cystitis gaat de inflammatoire respons gepaard met hemolysine productie. Een laatste stap in de pathogenese van urineweginfecties is weefselschade. In het geval van E. coli is het cytotoxische α-hemolysine hiervan een eerste oorzaak. Schade veroorzaakt door toxines kan bijdragen aan de symptomen van cystitis, maar toxines zijn waarschijnlijk belangrijker in acute invasieve renale infecties. (Sussman and Gally, 1999)
1.1.5. R i s ic o fa c to r e n Er zijn verschillende factoren die een invloed hebben op de pathogenese van een ongecompliceerde urineweginfectie. Algemeen wordt aangenomen dat een regelmatige blaaslediging, ruime vochtinname en het plassen zonder residu de kans op urineweginfecties verkleint. Toch is het opvallend dat dit in de literatuur niet of nauwelijks onderbouwd is. Een hogere diurese zou zorgen voor een betere dilutie en een frequentere lozing van bacteriën. Het verdunt tevens de groeisubstanties die nodig zijn voor de bacteriële vermenigvuldiging. Daar staat tegenover dat dilutie ook tot een lagere osmolaliteit en een hogere pH leidt, waardoor de intrinsieke antibacteriële eigenschappen van urine juist afnemen. Waarschijnlijk bestaat er een optimale diurese waarbij het risico op een urineweginfectie het laagst is, maar dit is moeilijk te bewijzen. Algemeen wordt nog steeds een diurese van ongeveer 2 liter per dag geadviseerd. (Van Bezooijen et. al., 2008) Een belangrijke risicofactor is het residu na mictie. Onvoldoende evacuatie van uropathogenen zou het infectierisico verhogen, maar het is mogelijk dat niet het residu hiervoor verantwoordelijk is maar wel een blaasfunctiestoornis. Een obstructieve uropathie gaat gepaard met een hogere druk in de blaas en dit zou een hoger risico kunnen veroorzaken op cystitis. Hetzelfde geldt voor obstipatie. Rectale dilatatie kan de functie van de urinaire tractus verstoren en kan overactieve blaascontracties doen ontstaan. Dit zorgt voor een groter risico op vesicouretrale reflux en urineweginfecties. (Van Haarst et. al., 2008) Over de invloed van obstipatie en
Inleiding | 9
blaasfunctiestoornissen is in de literatuur vooral veel terug te vinden over urineweginfecties bij kinderen. Bij de jonge vrouw kan dit echter ook een belangrijke rol spelen. Er is veel geschreven over de gezondheidsgewoonten van de vrouw en bepaald gedrag zoals plasgewoontes, voeding, kleding, afveegrichting na defaecatie en het gebruik van zeep als potentiële oorzaken van cystitis. (Jansen and Boevé , 2006) Als individuele factoren, hebben ze elk een klein effect maar enkele factoren samen kunnen substantieel bijdragen aan het risico op een initiële of recidiverende cystitis. (Cardozo et. al., 2001) Enkele gedragsfactoren hebben echter wel een bewezen significant effect op het risico op een urineweginfectie. Er is een sterke correlatie met seksueel contact. (Mehnert-Kay, 2005) Ongeveer 80 procent van de vrouwen relateren hun infecties aan coïtus en blijkbaar bestaat er een ‘dosis-respons’ effect voor toenemende coitale frequentie. Er bestaan epidemiologische en klinische bewijzen dat bepaalde stammen van E. coli die cystitis veroorzaken tussen seksuele partners overgebracht kunnen worden. (Brown and Foxman, 2007) Het gebruik van het contraceptieve diafragma en spermicide is ook beschouwd als factor voor recidiverende urineweginfecties. Het diafragma zorgt voor intermittente obstructie van de urethra en de spermiciden onderdrukken de normale vaginale bacteriën waardoor deze veranderd worden in meer enterische gramnegatieve bacteriën. (Gupta et. al., 2000) Vrouwen met recidiverende urineweginfecties hebben vaak een moeder die ook regelmatig geconfronteerd werd met cystitis. (Scholes et. al., 2000) Vermoedelijk is er een genetische predispositie waardoor bacteriën zich gemakkelijker hechten aan het blaasslijmvlies. Onderzoek toont tot slot aan dat het gebruik van antibiotica, 14 dagen tot een maand voordien, de kans op een urineweginfectie verhoogt. (Christiaens et. al., 2000)
1.1.6. D i a g n o s e Anamnese Patiënten met cystitis melden zich meestal met klachten van dysurie (pijnlijke urinedrang en bemoeilijkte mictie), strangurie (pijnlijke urinelozing ten gevolge van kramp van blaas en urethra), aandrang en pollakisurie (frequenter plassen). (Christiaens et. al., 2000) Ook nycturie kan een symptoom zijn en vrouwen klagen vaak van troebele, stinkende of bloederige urine. Er is echter geen enkel symptoom dat een urineweginfectie met zekerheid kan voorspellen. Ongeveer de helft van de patiënten met de typische klachten van pollakisurie en dysurie hebben een bacteriurie. Indien de symptomen onduidelijk zijn of bij meer gecompliceerde gevallen kan het nodig zijn om verdere testen uit te voeren om de plaats van de infectie in de urinaire tractus te lokaliseren. (Bent et. al., 2002) In de anamnese is het verder belangrijk om drink- en plasgedrag, klachten van obstipatie en informatie over seksuele contacten na te vragen.
10 | Inleiding
Klinisch onderzoek Een lage urineweginfectie kan gepaard gaan met suprapubische drukpijn. Het klinisch onderzoek is verder van belang om een gecompliceerde urineweginfectie of andere diagnose uit te sluiten. Een acute pyelonefritis wordt gekenmerkt door koorts met rillingen, flankpijn en eventueel braken. De diagnose kan gesteld worden door druk- en kloppijn in de flank. Gynaecologische aandoeningen uiten zich eerder in jeuk, veranderd witverlies en irritatie al dan niet bij de mictie. Een gynaecologisch onderzoek zal uitgevoerd worden als de anamnese suggestief is. (Christiaens et. al., 2000)
Urineonderzoek Een urineweginfectie kenmerkt zich enerzijds door de aanwezigheid van bacteriën en anderzijds door onrechtstreekse tekenen van infectie zoals de aanwezigheid van leukocyten. Bij symptomatische patiënten is er een goede correlatie tussen pyurie en bacteriurie op voorwaarde dat een correcte detectietechniek wordt gehanteerd. Een urinestaal zou in de vroege morgen afgenomen moeten worden omdat de bacteriurie dan het hoogst is. De afname van het staal is erg belangrijk omdat er contaminatie van het staal kan optreden als urine over de vulva en vagina vloeit en vervolgens wordt opgevangen. Men zal de patiënt vertellen dat het belangrijk is de genito-urinaire streek te wassen of te ontsmetten en vervolgens de labia goed te spreiden. Men gaat er vanuit dat de eerste 10 ml urine bestaat uit urethrale flora. Omdat men geïnteresseerd is naar een urinestaal vanuit de blaas, zal men de midstream-urine opvangen en onderzoeken. Het laboratorisch onderzoek moet zo snel mogelijk gebeuren omdat uitstel voor een stijging in de bacteriële hoeveelheid kan veroorzaken. Tot de urine-analyse behoren verschillende onderzoeken, maar voor de diagnose van cystitis is de ene al waardevoller dan de andere. Bovendien hangt de waarde van diverse urinetesten sterk af van een goede anamnese. (Cardozo et. al., 2001) • Microscopie: enerzijds kan men gebruik maken van gecentrifugeerde urine (sediment) en kan men witte bloedcellen, rode bloedcellen en bacteriën bekijken. Een aantal bacteriën van minstens 20 per veld geldt als een positief testresultaat en bewijst de diagnose van een urineweginfectie. Een aantal van meer dan 5 WBC per veld wordt beschouwd als pyurie. Bij dit onderzoek is er echter een grote variatie bij het interpreteren van het sediment, het volume van de onderzochte urine kan variëren en er is geen standaard centrifugatieduur. Ook moet rekening gehouden worden met de zogenaamde ‘steriele pyurie’ of dus pyurie met een niet-infectieuze oorzaak. Men kan anderzijds gebruik maken van ongecentrifugeerde urine en deze bekijken in een telkamer of hemacytometer.
Inleiding | 11
Het aantal leukocyten per mm3 wordt geteld. Men spreekt van het pyurie indien dit aantal hoger is dan 10. In de afwezigheid van pyurie, moet men de diagnose van een infectieuze aandoening in vraag stellen. (Christiaens et. al., 2000) • Stick: de stick kan drie zaken testen, namelijk RBC, nitriet en leukocytensterase. – RBC: de aanwezigheid van rode bloedcellen in de urine treedt frequent op bij een infectie in de mucosa van de blaaswand. Bij symptomatische vrouwen is het bijgevolg een zeer specifiek onderzoek. (Christiaens et. al., 2000) – Nitriet: indien nitriet aanwezig is in de urine, veroorzaakt dit een kleuromslag op de stick. Het nitriet wordt geproduceerd door gramnegatieve bacteriën die nitraat aanwezig in de urine omzetten. De specificiteit is zeer goed als verse urine wordt gebruikt. Het aantal valspositieven neemt toe bij oude urine en bij bacteriële overgroei. Het aantal valsnegatieve resultaten is erg groot. De test is negatief bij grampositieven en sommige gramnegatieven en de test is niet geschikt voor de zogenaamde “low grade bacteriurie”. Een positieve nitriettest op verse urine maakt de diagnose van cystitis dus bijna zeker terwijl een negatieve test weinig extra informatie geeft. (Christiaens et. al., 2000) – Leukocytenesterase (LE): LE is een enzyme aanwezig in witte bloedcellen en kan opgespoord worden met de urinestick. De sensitiviteit en specificiteit voor deze test zijn hoog. Indien de nitriettest en LE-test beide negatief zijn, is de kans op een urineweginfectie klein. Een positieve LE-test wijst niet met zekerheid op een urineweginfectie. (Christiaens et. al., 2000) Bij een ongecompliceerde urineweginfectie is een stick de eerste stap. Een positieve nitriettest wijst met bijna zekerheid op een urineweginfectie. Een negatieve nitriettest samen met een negatieve LE-test sluit een urineweginfectie bijna zeker uit. Bij een negatieve nitriettest en positieve LE-test moet men echter een keuze maken. Als men de combinatie N- en LE+ als een urineweginfectie beschouwt, zal men het aantal urineweginfecties overschatten en dus overbehandelen. Door het niet als urineweginfectie te beschouwen, zal men enkele infecties missen en dus onderbehandelen. De keuze wordt meestal mee bepaald door de patiënt. Sommige patiënten zullen op basis van eerdere ervaringen het liefst starten met een behandeling terwijl anderen juist een exacte diagnose willen voordat ze beginnen met antibiotica. (Nys et. al., 2006) • Urinekweek: om de diagnose van cystitis te stellen, kan gebruik worden gemaakt van de bacteriurie. Er is echter controverse over het aantal bacteriën dat nodig is om van
12 | Inleiding
een urineweginfectie te kunnen spreken. Bij symptomatische patiënten is het 105 kve/ ml criterium geen absolute grens. Reeds bij ‘low-grade’ bacteriurie is er sprake van een infectie. Asymptomatische bacteriurie is bij jonge vrouwen zeer frequent, maar blijft zelden bestaan. Het is echter geassocieerd met een verhoogd risico op symptomatische urineweginfecties. (Hooton et. al., 2000) • Labo: in een bacteriologisch laboratorium kan de oorzakelijke kiem geïdentificeerd worden en de gevoeligheid worden bepaald. Het resultaat is echter pas na twee dagen bekend, er is een kostprijs aan verbonden en de afname- en bewaarproblemen in de huisartsenpraktijk zijn grote nadelen. Een kweek zal dan ook zelden uitgevoerd worden bij het vermoeden van een ongecompliceerde urineweginfectie. Dankzij epidemiologisch onderzoek zijn de kiemen en hun resistentiepatroon gekend en kan men dus een meer gerichte therapie starten. Tevens is de kosten-baten verhouding van een controlekweek na behandeling ongunstig. (Christiaens et. al., 2000) • Dipslide: commerciële dipslides zijn plastieken recipiënten met kweekbodems die in de urine worden gedompeld en geïncubeerd worden. Bacteriële groei wordt vergeleken met een visuele standaard om de koloniedensiteit te interpreteren. Het voordeel van deze methode is dat een onmiddellijke kweek verkregen kan worden en het staal dus niet getransporteerd of gekoeld moet worden. Onder 103 kve/ml is de dipslide echter niet geschikt. Een kweek of dipslide wordt enkel aangeraden bij vermoeden van een acute pyelonefritis, bij meer dan drie urineweginfecties per jaar, bij zwangere vrouwen en bij therapiefalen. (Van Bezooijen et. al., 2008)
Andere technische onderzoeken • Mictielijst: de mictielijst is vooral bij frequente recidieven een eenvoudig en nuttig hulpmiddel waarin de patiënt gedurende 24 uur de hoeveelheid urine en het tijdstip per mictie bijhoudt (Appendix). Omdat de door de patiënt zelf ingeschatte vochtinname slecht correleert met de werkelijke diurese, geeft een mictielijst soms verrassend veel duidelijkheid, zowel voor de patiënt als voor de behandelend arts. Vaak kunnen de gegevens uit de mictielijst gebruikt worden om veranderingen in de vochtintake aan te brengen waardoor de patiënt zelf kan bijdragen aan de preventie. Ook bij de follow-up kan de herhaalde mictielijst nuttig zijn. Een mictielijst geeft bovendien vaak aanwijzingen voor een andere oorzaak van de klachten zoals blaasfunctiestoornissen. Frequente kleine mictievolumes kunnen bijvoorbeeld wijzen op een overactieve blaas of grote porties ’s nachts op decompensatio cordis. (Van Bezooijen et. al., 2008) Inleiding | 13
• Residubepaling: een slechte blaaslediging kan leiden tot onvoldoende evacuatie van bacteriën die tot de blaas zijn doorgedrongen. Men kan door middel van echografie makkelijk en snel een residubepaling uitvoeren. (Van Bezooijen et. al., 2008) Volgens de ICS-standaardisatie (International Continence Society) is er geen cijfer voor een significant residu. Het residu is een relatief begrip (hoeveel was het totaal geplaste volume, is dit residu eenmalig of herhaald,…). Algemeen kan gesteld worden dat hoe lager het residu is, hoe beter. Een residu onder de 100 ml wordt meestal niet als significant beschouwd, maar zelfs een herhaald residu van 100 ml kan en zal bij een risicopatiënt (bijvoorbeeld beperkte diurese) wel belangrijk zijn. Het is dus aan te raden om het residu na mictie zo laag mogelijk te houden en meestal wordt de bovengrens van 100 ml aangehouden. • Cytoscopie: cytoscopisch onderzoek is bij adolescenten en jonge volwassenen met recidiverende urineweginfecties zelden van waarde. Het resultaat kan bovendien misleidend zijn omdat de aanwezigheid van acute inflammatoire veranderingen soms niet overeen komt met de graad van histologische schade. (Van Bezooijen et. al., 2008) • Radiologie: buikoverzicht foto’s en echografie van de urinewegen leveren bij slechts een klein percentage van de patiënten nuttige informatie op en in het algemeen zijn deze onderzoeken dan ook niet geïndiceerd. Ze zijn enkel nuttig als er een vermoeden is dat de hogere urinewegen bij de infectie betrokken zijn of bij vermoeden van nierstenen. (Van Bezooijen et. al., 2008)
1.1.7. R e ci d iv e r e n d e
u r i n e w e g i n f ec t i e s
Recidiverende urineweginfecties kunnen het teken zijn van ernstige problemen ter hoogte van de urinewegen maar kunnen tevens een betrekkelijk onschuldige maar hinderlijke kwaal zijn. Recidiverende cystitis kan in twee categorieën onderverdeeld worden, namelijk re-infecties (telkens opnieuw besmetting van de urinewegen van buitenaf) en persisterende infecties (dezelfde verwekker blijft aanwezig). Het onderscheid is van belang omdat andere factoren in de pathogenese een rol spelen en de behandeling en preventie heel verschillend zijn. Bij een seksueel actieve vrouw is er meestal (bij 80%) sprake van re-infecties en meestal is er geen abnormaliteit van de genito-urinaire tractus terug te vinden. Uit gecontroleerde studies blijkt dat de frequentie van geslachtsgemeenschap, het gebruik van spermicide middelen, overdreven vaginale hygiëne, vaginale tampons, een nieuwe seksuele partner, eerste urineweginfectie voor het 15de levensjaar en een moeder met urineweginfecties bij jonge vrouwen risicofactoren zijn voor recidiverende urineweginfecties. (Jansen and Boevé, 2006) Meer dan 26 procent van de
14 | Inleiding
jonge vrouwen ervaart binnen de 6 maanden na haar eerste urineweginfectie een recidief. De diagnose van persistentie wordt gesteld als binnen de 7 dagen van therapie een bacteriurie met dezelfde organismen wordt gevonden en betekent dus dat de therapie faalde. Als de bacteriurie na therapie afwezig is gedurende 14 dagen of langer en vervolgens gevolgd wordt door een infectie met hetzelfde of een ander organisme, is dit eerder een re-infectie (Cardozo et. al., 2001). Recidiverende urineweginfecties gaan zelden gepaard met disfunctie van de bovenste urinaire tractus zoals reflux, littekenvorming in de nieren of renale hypertensie. Meestal zal een cystitis dus spontaan verdwijnen, maar symptomen kunnen echter gedurende maanden aanwezig zijn. Onderzoek wees uit dat vrouwen die elk jaar meer dan 2 episodes meemaken de volgende jaren veel kans hebben om nog meerdere urineweginfecties te krijgen. De vraag naar efficiëntere therapie en/of preventie bij deze vrouwen is dus groot. (Nickel., 2002)
1.2. Therapie van ongecompliceerde cystitis 1.2.1. D o e l s t e l l i n g e n
va n d e t h e r a p i e
De ongecompliceerde cystitis (zoals honeymoon cystitis) is een belangrijk probleem in de gezondheidszorg en het heroptreden ervan zorgt voor veel frustratie bij de vrouw. De doelstellingen van de therapie zijn het verdwijnen van de symptomen en preventie van een recidief. Het verdwijnen van de klachten gaat echter niet noodzakelijk gepaard met een resolutie van de bacteriurie en een microbiologische genezing behoort dus ook tot de doelstellingen. Een lage urineweginfectie veroorzaakt meestal geen verstoring van de renale functie. Toch is het belangrijk om stil te staan bij het risico van een opstijgende infectie naar de bovenste urinaire tractus. Bij recidiverende urineweginfecties is het bovendien noodzakelijk om eventuele predisponerende factoren aan te pakken en tot slot is een goede uitleg aan de patiënt van groot belang. (Cardozo et. al., 2001)
1.2.2. N i e t -
m e d ic a m e n t e u z e a a n pa k
De therapeutische aanpak bestaat in de eerste plaats uit goed algemeen advies, adequate vloeistofinname, frequente urinelozing en postcoïtale mictie. Het verlangde effect is een kort mictie-interval, hoge urinestroom en dilutie van de bacteriën door grote hoeveelheden water te drinken. Het inoculum zal verdund worden en de washout mechanismen verbeteren. Ook de mictiehouding zou een rol kunnen spelen in het optreden en genezen van een urineweginfectie.
Inleiding | 15
Spontane remissie van de infectie treedt slechts bij 40 procent op. De meeste patiënten hebben dus nood aan een antimicrobiële therapie. (Cardozo et. al., 2001) Bij een significant residu kan gebruik gemaakt worden van intermittente katheterisatie. Dit zal zelden noodzakelijk zijn bij honeymoon cystitis, maar soms wel bij recidiverende urineweginfecties.
1.2.3. A n t i b i o t ic at h e r a p i e Selectie van het juiste antimicrobiële middel om een hoge concentratie van het medicijn in de urine te verkrijgen bepaalt voor een groot deel het succes van de therapie. Het ideale medicijn is hetgeen dat specifiek is voor de blaas, een hoge concentratie in de urine bereikt en geen resistentie in de organismen induceert. Het medicament moet veilig en efficiënt zijn, een spectrum activiteit hebben dat de uropathogenen dekt en weinig neveneffecten veroorzaken. Snelle en volledige absorptie uit de darm is een voordeel omdat er bijgevolg weinig overblijft om de normale darmflora te veranderen of resistentie te veroorzaken in het faecale reservoir. Normaal behouden de antimicrobiële middelen hoge concentraties in de urine en de dilutie ten gevolge van hoge vloeistofinname maakt de medicatie dus niet ineffectief. Hoewel het medicament verdund wordt en verwijderd zal worden door het plassen, is er een vermoeden dat de dilutie van de bacteriële cultuur de efficiëntie ervan verhoogt. Tot slot zijn ook de kostprijs en resistentie van belang. Door het groeiend resistentiepatroon zal men voor een ongecompliceerde cystitis geen middelen gebruiken die voor de gecompliceerde cystitis gereserveerd worden. Verschillende factoren spelen dus mee in de keuze van de behandeling. (Christiaens et. al., 2000) Door de jaren heen zijn de richtlijnen voor antimicrobiële therapie van urineweginfecties veranderd. De diagnose, behandeling en etiologie wordt al gedurende de laatste 5000 jaar beschreven. Duizenden remedies door middel van kruiden werden in het verleden als behandeling aangeboden. In 1937 werd er voor het eerst een succesvolle behandeling met antibiotica gerapporteerd. Het gebruikte middel was sulfanilamide. Relatief snel werd er naar andere opties gezocht vanwege de vele beperkingen van sulfanilamide (ernstige gastro-intestinale stoornissen, cyanose en agranulocytose). In 1953 werd nitrofurantoïne beschikbaar en dit bleek een effectief en goed getolereerd medicament te zijn. Ondanks het grote succes van nitrofurantoïne voor de behandeling van ongecompliceerde urineweginfecties, werd het vervangen door de β-lactams en trimethoprim-sulfamethoxazol (TMP-SMX) voor 1980. In de midden tot late jaren 80 kwamen de fluorochinolones (ofloxacine, ciprofloxacine en norfloxacine) beschikbaar voor klinisch gebruik. In de jaren 90 werden de β-lactams en TMP-SMX grotendeels vervangen door de chinolonen ten gevolge van de bacteriële resistentie tegen deze medicamenten. (Foster et. al., 2008)
16 | Inleiding
Nitrofurantoïne Nitrofurantoïne macrokristallen hebben de unieke eigenschap dat ze zeer specifiek zijn voor de urinaire tractus en dus weinig invloed hebben op de darmflora. Het is bovendien bactericied tegen de meest voorkomende urinaire pathogenen. Deze eigenschappen maken het mogelijk dat het bruikbaar is als lange termijn lage dosis profylaxis. Het is veilig gedurende de zwangerschap, heeft weinig ongewenste effecten maar is niet aangewezen bij nierfalen. Het werkt antimicrobieel tegen gramnegatieve bacilli met uitzondering van Proteus en Pseudomonas. Stafylococcen (veel voorkomende oorzaak van kathetherinfecties) zijn ook gevoelig. (Cardozo et. al., 2001) Het is een van de weinige middelen waartegen geen toename van de resistentie is opgetreden, ondanks het gebruik van meer dan 30 jaar. Een bijkomend voordeel is de lage kostprijs. (Christiaens et. al., 2000) Bijwerkingen zijn lever- en longtoxiciteit. Patienten die langdurig nitrofurantoïne nemen, moeten regelmatig onderzocht worden om ernstige longaandoeningen te voorkomen. (Goemaere et. al., 2008)
Trimethoprim en trimethoprim-sulfamethoxazol • Trimethoprim-sulfamethoxazol (TMP-SMX): twee grote voordelen van TMPSMX zijn de lage kostprijs en de goede klinische efficiëntie. TMP-SMX werd lang als standaardtherapie aangeraden voor acute en recidiverende urineweginfecties. De synergistische combinatie van trimethoprim en sulfamothoxazol werkt in op twee stappen van het bacteriële folaat metabolisme wat resulteert in de inhibitie van DNA-synthese. De toenemende resistentie tegen het product moet deels gezocht worden in het overmatig gebruik. Het grootste nadeel is de relatief hoge incidentie van ongewenste effecten, vooral gastroenterologisch (nausea, braken) en dermatologisch (huidrash). Meer ernstige bijwerkingen zoals anemie en Stevens-Johnson syndroom zijn zeldzaam. Deze medicatie is goed in het verwijderen van gramnegatieve aërobe flora uit het darmstelsel en kunnen gebruikt worden als profylactische behandeling bij vrouwen met een mogelijk darmreservoir voor organismen die de periurethrale regio koloniseren. (Jancel and Dudas, 2002) • Trimethoprim: door het veelvuldig gebruik is er ook voor trimethoprim een stijgend resistentiepatroon. Het preparaat heeft dezelfde effectiviteit als TMP-SMX. Het is de eerste keuze in verschillende internationale richtlijnen. In België wordt het echter weinig gebruikt. (Christiaens et. al., 2000)
Inleiding | 17
Fluorochinolonen Chinolonen zijn breed-spectrum antibiotica die topoisomerase II (DNA-gyrase) en topoisomerase IV inhiberen. Het spectrum van activiteit varieert volgens de fluorochinolonen, maar ze hebben allemaal een goede werking tegen de klinisch belangrijke gramnegatieve uropathogenen, andere Enterobacteriacceae en S. saprophyticus. De meest gebruikte chinolonen voor urineweginfecties zijn ciprofloxacine en levofloxacine. Ze geven tot nu toe weinig resistentie en er wordt aanbevolen om ze enkel te gebruiken bij gecompliceerde infecties. Het toenemend gebruik ervan bij ongecompliceerde cystitis doet de resistentie stijgen. Ongewenste effecten zijn: gastrointestinale stoornissen, overgevoeligheid, cutane reacties, achillespeesruptuur, lichte centrale en perifere zenuwstoornissen en acuut nierfalen. De hoge kostprijs is een bijkomend nadeel. De plaats van chinolonen is dus beperkt tot de ambulante patiënt met een gecompliceerde urineweginfectie of het vermoeden hiervan. (Jancel and Dudas, 2002)
Fosfomycine Tromethamine Fosfomycine inhibeert pyruvyl transferase. Dit enzyme kataliseert de eerste stap in de bacteriële celwandsynthese. Fosfomycine heeft een vrij breed werkingsspectrum, maar er is een vlugge selectie van resistente mutanten. S. saprophyticus is niet gevoelig. Het product wordt enkel als single-dose behandeling gebruikt. Als ongewenste effecten kunnen maagdarmklachten zoals diarree en misselijkheid optreden. Huidreacties en eosinofilie zijn mogelijk. De kostprijs situeert zich tussen nitrofurantoïne en de chinolonen. (Christiaens et. al., 2000) Fosfomycine is een goede optie voor de behandeling ongecompliceerde urineweginfecties. (Knottnerus et. al., 2008) β-Lactam Antibiotica
In het verleden werden de β-lactam antibiotica zoals de eerste-generatie cefalosporines (cefalexine) en de aminopenicillines (ampicilline, amoxicilline) routinematig gebruikt als behandeling van urineweginfecties. Hoewel deze medicamenten hoge urinaire concentraties bereiken, worden ze niet meer geadviseerd als eerstelijns therapie vanwege de resistentie en hogere recidiverende cijfers vergeleken met andere drugs. De β-lactam antibiotica komen enkel nog in aanmerking op basis van antibiogram. Een therapie met β-lactam antibiotica heeft echter ook verschillende voordelen. De derde-generatie cefalosporines zoals cefixime en cefpodoxime hebben langere halfwaardetijden waardoor ze minder frequent ingenomen moeten worden. Bovendien is er een lagere resistentie gedocumenteerd tegen E. coli bij de derde-generatie cefalosporines. Deze middelen kunnen daarom een optie zijn voor mensen die niet in aanmerking
18 | Inleiding
komen voor trimethoprim-sulfamethoxazol of voor patiënten met resistente infecties. De meest voorkomende nevenwerkingen van β-lactams zijn rash, nausea, abdominale pijn, braken en hoofdpijn. Ze werken via inhibitie van de bacteriële celwandsynthese. (Jancel and Dudas, 2002)
1.2.4. D u u r
va n d e a n t i b a c t e r i ë l e t h e r a p i e
Omtrent de duur en dosis van de antimicrobiële therapie bestaan verschillende meningen. Er bestaan verschillende regimes met elk hun voor- en nadelen. Bij een langere therapieduur ligt de therapietrouw van patiënten lager en is er meer risico op nevenwerkingen van de medicatie, selectie van resistente darmorganismen en Candida-infecties. Er is controverse over de doeltreffendheid van een lange versus korte duur van antibioticatherapie. Tegenwoordig wordt er gestreefd naar een reductie in kosten voor het beleid rond cystitis. Door de therapieduur kort te houden en zeer selectief te zijn in het aantal onderzoeken voor de diagnose van urineweginfecties, kan er veel bespaard worden. Het is niet ongewoon dat vrouwen met een ongecompliceerde cystitis een korte duur van empirische therapie krijgen. Vroeger werd gebruik gemaakt van een behandeling van zeven dagen, terwijl in de huidige praktijk een therapie van drie dagen of zelfs een eenmalige dosis wordt aangeraden. De kortere duur wordt aangeraden bij ongecompliceerde urineweginfecties waar er een normale urinaire tractus is en de washout-mechanismen goed werken. Er bestaan aanwijzingen dat een enkele orale dosis van een antimicrobieel product even effectief is dan een kuur van drie dagen voor de behandeling van ongecompliceerde cystitis. (Bonfiglio et. al., 2004) Het driedaagse regime zou even effectief zijn als een langere antibioticakuur. Voor de ongecompliceerde cystitis resulteert een antibioticakuur van drie dagen in een eradicatie bij meer dan 90% van de patiënten en het gaat gepaard met een lage incidentie van bijwerkingen. Voor een eenmalige ‘single-dose’ behandeling wordt bij voorkeur gebruik gemaakt van trimethoprim, co-trimoxazole, fosfomycine tromethamine of een van de vier chinolonen. Fosfomycine tromethamine is het enige antimicrobiële middel voor vrouwen met een acute cystitis dat goedgekeurd is door de Food and Drug Administration (FDA). Onderzoek wees uit dat de ‘single-dose’ gedurende twee tot vier dagen in een therapeutische concentratie in de urine aanwezig blijft. Toch bestaat er nog twijfel of dit de beste therapie is. Uit ander onderzoek bleek dat het regime van 3 dagen juist effectiever is dan de eenmalige dosis antibiotica. De laatste jaren wordt er daarom veel onderzoek uitgevoerd om de efficiëntie en veiligheid tussen verschillende regimes te vergelijken. (Cardozo et. al., 2001)
Inleiding | 19
In de huidige praktijk wordt geopteerd voor een driedaagse behandeling met hetzij nitrofurantoïne 100mg, 3 maal per dag, hetzij trimethoprim 300mg, 1 maal per dag. Bij recidief wordt een ander eerste keuzemiddel genomen en bij meer dan twee recidieven binnen de drie maanden wordt behandeld op basis van het antibiogram. (Christiaens et. al., 2000)
1.2.5. R e s i s t e n t i e Antibiotica resistentie betekent dat bacteriën kunnen groeien ondanks de aanwezigheid van therapeutische concentraties van antimicrobiële substanties op de plaats van infectie. Resistentie kan geclassificeerd worden in primaire of inherente resistentie en secundaire of verworven resistentie. In het eerste geval zijn bacteriën constitutief resistent tegen een antimicrobiële substantie terwijl in het tweede geval de resistentie ontstaat in bacteriën die voordien wel gevoelig waren. De verworven resistentie waarbij bacteriën genetische veranderingen ondergaan is de laatste jaren een belangrijk probleem geworden. Epidemiologisch van belang is de overdraagbare resistentie gelokaliseerd op plasmiden (extrachromosomale autonoom mobiele genetische elementen die tussen cellen overgebracht kunnen worden) of transposons (chromosomale mobiele genetische elementen die naar plasmiden of andere chromosomale plaatsten overgebracht kunnen worden). Er bestaan verschillende mechanismen van antibioticaresistentie in uropathogenen. (Wagenlehner et. al., 2008) • Veranderde permeabiliteit en effluxmechanismen: intrinsieke resistentie van gramnegatieve bacteriën tegen macroliden wordt veroorzaakt door impermeabiliteit van het buitenste membraan tegen deze hydrofiele componenten. E. coli kan de permeabiliteit wijzigen door verandering in de productie van de proteïnen in het buitenste membraan en wordt zo minder gevoelig aan fluorochinolonen of β-lactam antibiotica. Effluxmechanismen zorgen ervoor dat antimicrobiële substanties zoals chinolonen uit de cel worden gepompt. • Mutaties: resistentie tegen fluorochinolonen wordt gemedieerd door targetmodificaties (DNA-gyrase en/of topoisomerase IV) en verminderde intracellulaire accumulatie. In gramnegatieve bacteriën is het DNA-gyrase het primaire target terwijl in grampositieven voor de meeste fluorochinolonen topoisomerase IV het voornaamste target is. • Verwerving van genetisch materiaal: resistentie tegen TMP-SMX wordt veroorzaakt door verschillende mechanismen zoals enzyme alteratie, cellulaire impermeabiliteit, enzym overproductie, inhibitor modificatie of verlies van de bindingscapaciteit. Het belangrijkste mechanisme is de productie van plasmide-gecodeerde trimethoprim-resistente vormen van dihydrofolaat reductase.
20 | Inleiding
• Inactivatie van antibiotica: β-lactamasen zijn enzymen geproduceerd door bacteriën die de β-lactam antibiotica inhiberen door het openen van de β-lactamring. Verschillende pathogenen bevatten deze eigenschap. Een probleem van de laatste jaren is dat er tegen bepaalde antibiotica resistentie is ontstaan en dat deze resistentie toeneemt. De mate van resistentie verschilt per land en regio en is voortdurend aan verandering onderhevig. Recent werd in het Compendium van de Nederlandse Vereniging van Urologie beschreven (2008) dat van de E. coli bacteriën 40% resistent is tegen amoxicilline en 25% tegen amoxicilline-clavulaanzuur. De resistentie tegen co-trimoxazol en trimethoprim ligt rond de 20%. De resistentie tegen chinolonen is nog relatief laag, maar het werkingsspectrum is zeer breed en ze worden te vaak routinematig voorgeschreven. Wijdverspreid empirisch gebruik van deze klasse van medicatie kan de resistentie tegen fluorochinolonen promoten (Van Bezooijen et. al., 2008). TMP-SMX en TMP zijn zeer effectief in het behandelen van urineweginfecties, goed getolereerd en niet duur. (Grover et. al., 2007) Onderzoek wees echter uit dat het gebruik ervan voor urineweginfecties afneemt en dat meer en meer fluorochinolonen worden voorgeschreven. Als het gebruik van de chinolonen blijft toenemen, kan deze cruciale klasse van medicatie minder effectief worden, niet alleen voor respiratoire en urinaire infecties, maar ook voor seksueel overdraagbare infecties, voedselinfecties en gezondheidszorggeassocieerde infecties. (Baerheim, 2001) Nitrofurantoïne is een goed middel voor de behandeling en preventie van ongecompliceerde urineweginfecties en wordt dus beschouwd als een effectief fluorochinolonesparend alternatief. (Hooton et. al., 2004) De resistentie van co-trimoxazole heeft klinisch het grootste belang. Verschillende onderzoeken vergeleken de kans op genezing tussen vrouwen met een ongecompliceerde urineweginfectie veroorzaakt door resistente versus gevoelige uropathogenen. Hieruit bleek dat patiënten met een infectie met uropathogenen gevoelig aan TMP-SMX een kans hebben van 95% om klinisch te genezen. Vrouwen met een infectie met resistente uropathogenen hebben een kans van 55% op genezing. Op basis van deze resultaten kon besloten worden dat behandeling met TMP-SMX voor ongecompliceerde cystitis in gebieden met 0% resistentie 95% kans hebben op genezing. (Miller and Tang, 2004) Als er 10% resistentie is, wordt deze kans gereduceerd tot 92%. Een kans van 88% wordt verwacht bij 20% resistentie en een kans van 85% op genezing bij 30% resistentie. (Gupta et. al., 2001) Ander onderzoek ging het effect van een placebotherapie na. Hieruit bleek dat 54% van de vrouwen met een ongecompliceerde urineweginfectie geen symptomen meer hebben na de
Inleiding | 21
behandeling met een placebomiddel. Als men dit vergelijkt met de kans op genezing van 55% na behandeling met TMP-SMX terwijl de uropathogenen resistent zijn, kan besloten worden dat cotrimoxazole weinig voordeel biedt als de urineweginfectie veroorzaakt wordt door uropathogenen resistent tegen dit middel. (Christiaens et. al., 2002) Uit deze onderzoeken werd vervolgens besloten dat co-trimoxazole de beste therapie is voor de behandeling van ongecompliceerde cystitis in gebieden waar de prevalentie van TMP-SMX resistente uropathogenen kleiner is dan 10%. In deze gebieden wordt dus aangeraden om empirisch met de behandeling te starten als de diagnose van een ongecompliceerde urineweginfectie gesteld is. (Gupta et. al., 2001)
1.3. Preventie van ongecompliceerde cystitis 1.3.1. N i e t - m e d ic a m e n t e u z e
profylaxis
Een aantal profylactische maatregelen worden aangeraden aan vrouwen met recidiverende urineweginfecties. Het drinken van veel water en mictie na coïtus zorgen voor een goed ‘washoutmechanisme’. Algemene plashygiëne met het regelmatig naar het toilet gaan, rustig de tijd nemen voor het plassen, zittend plassen in plaats van boven het toilet te hangen en niet persen met de buikspieren werd aangeraden. Deze gedragingen zouden ervoor zorgen dat bacteriën uit de blaas verwijderd worden voor ze in staat zijn de blaas te koloniseren. Het klinkt logisch en aantrekkelijk, maar verschillende meer recente studies bevestigen deze resultaten niet. Er was geen significant verschil in drinkgedrag of mictiegedrag en het optreden van recidiverende urineweginfecties. Ook de afveegrichting zou geen rol spelen in de ontwikkeling van cystitis. (Van Haarst et. al., 2008) Het is echter wel bewezen dat recent seksueel contact een risicofactor is voor de ongecompliceerde cystitis. Diafragma’s, condooms (met of zonder spermiciden) en spermiciden zouden het risico allemaal verhogen, maar het zijn vooral de spermiciden die uitgebreid bestudeerd werden en een significant verschil veroorzaken. Nonoxynol 9 wordt gebruikt in spermiciden en is toxisch voor verschillende organismen, waaronder de lactobacilli. Spermiciden verminderen de concentratie van vaginale lactobacilli waardoor de vaginale E. coli kolonisatie vergemakkelijkt wordt en het risico op een urineweginfectie dus verhoogd wordt. Men raadt dus aan om een andere manier van contraceptie te gebruiken indien een vrouw recidiverende urineweginfecties doormaakt en ze deze relateert aan seksueel contact. (Gupta et. al., 2000) Tot slot moeten mogelijke oorzakelijke factoren zoals obstipatie en blaasfunctiestoornissen gecorrigeerd worden.
22 | Inleiding
1.3.2. P r o f y l a x e
m e t a n ti b i o t ic a
Patiënten die drie of meer urineweginfecties per jaar doormaken, kunnen gebruik maken van een continue lage dosis antibiotica profylaxis of een postcoïtale profylaxis indien de cystitis gerelateerd is aan seksueel contact. Een andere mogelijkheid is dat de patiënt zelf een therapie start vanaf het moment dat er symptomen optreden. (Van Bezooijen et. al., 2008) De verschillende regimes hebben elk hun voor- en nadelen en meestal wordt de keuze van de patiënt gerespecteerd. Profylactische therapie reduceert het aantal recidieven met 95% vergeleken met placebo en het aantal re-infecties wordt van twee tot drie per patiëntenjaar gereduceerd tot 0.1 tot 0.4 per patiëntenjaar. (Cardozo et. al., 2001)
Continue antibiotica profylaxis Continue profylaxe met antibiotica beperkt het aantal recidieven aanmerkelijk. Afhankelijk van wat de reactie op de initiële therapie was, wordt een keuze gemaakt tussen nitrofurantoïne (50-100 mg) en trimethoprim (100 mg), dagelijks in te nemen vóór de nacht. De patiënt wordt gedurende zes tot maximum twaalf maanden behandeld. (Van Bezooijen et. al., 2008) Deze profylaxis reduceert het aantal klinische en microbiologische recidiverende infecties aanzienlijk vergeleken met placebo, maar het gaat echter gepaard met een grote kans op bijwerkingen. Soms ervaren vrouwen zodanig veel neveneffecten dat ze stoppen met de inname van de antibiotica. (Chew and Fihn, 1999)
Postcoïtale antibiotica profylaxis Antibiotica gebruik na het seksueel contact is bij seksueel actieve vrouwen een gelijkwaardig alternatief. Afhankelijk van de reactie op de initiële therapie wordt een keuze gemaakt tussen nitrofurantoïne (50-100 mg) en trimethoprim (100 mg), in te nemen binnen de twee uur na iedere coïtus, maximaal een maal per dag en gedurende zes tot twaalf maanden. (Van Bezooijen et. al., 2008) Ook bij deze behandeling moet het verminderd aantal urineweginfecties afgewogen worden tegen het optreden van bijwerkingen. Veel vrouwen klagen over nausea, vaginale candidiase, hoofdpijn en duizeligheid. (Albert et. al., 2004)
Zelfbehandeling met antibiotica Een alternatief voor regelmatige profylaxe is zelfbehandeling met een vijfdaagse kuur nitrofurantoïne met gereguleerde afgifte (2 dd 100 mg) of een driedaagse kuur trimethoprim (1 dd 100 mg) zodra de eerste tekenen van infectie zich voordoen. Een zorgvuldige uitleg
Inleiding | 23
aan de patiënt is bij deze profylaxe belangrijk. Indien er geen verbetering optreedt, moet de patiënt contact opnemen met de arts. (Van Bezooijen et. al., 2008) Deze profylactische therapie is minder effectief in het reduceren van recidiverende urineweginfecties dan de vorige twee regimes. Het optreden van de bijwerkingen komt echter minder frequent voor en veel vrouwen vinden het een groot voordeel om zelf te bepalen wanneer ze een therapie willen starten of nodig hebben. Een nadeel is echter dat de vrouwen eerst symptomen moeten ervaren en dus niet volledig verlost zijn van hun kwaal. (Chew and Fihn, 1999)
1.3.3. D e
veenbes
Cranberryproducten zijn van waarde ter voorkoming van urineweginfecties door E. coli stammen en lijken een vaste plaats te hebben veroverd als profylacticum. Twee types bestanddelen uit de veenbes verhinderen de aanhechting van bacteriën aan het blaasepitheel. Enerzijds verhindert het fructose de binding van E. coli met type I fimbrae (mannose-gevoelig) aan cellen. Anderzijds bevatten veenbessen proanthocyanidine. De procyanidines in veenbessen zijn uniek vergeleken met andere fruitsoorten (A-type in plaats van B-type schakeling tussen flavonol eenheden) en verhinderen de binding van E. coli met P-type fimbrae aan het urotheel. De proanthocyanidines zouden tevens de vorm van bacteriën veranderen en chemische wijzigingen veroorzaken aan hun oppervlaktemembranen. (Liu et. al., 2006) Het dagelijks gebruik van veenbesextracten zou cystitis kunnen voorkomen bij vrouwen met recidiverende urineweginfecties. (Bailey et. al., 2006) Er zijn veel producten op de markt, zowel in tabletvorm als in de vorm van drank. Over de optimale dosis en wijze van toediening is nog geen duidelijkheid en de hoeveelheden cranberry die in de producten worden opgenomen variëren sterk. (Van Bezooijen et. al., 2008) Verschillende in vitro en klinische studies geven wetenschappelijk bewijs voor een preventieve rol van de veenbes bij recidiverende urineweginfecties, maar er wordt meestal besloten dat verder onderzoek noodzakelijk is. (Gupta et. al., 2007a) (Lavigne et. al., 2008)
1.3.4. P r o b i o t ic a Probiotica zijn producten met levende micro-organismen die de microflora in een bepaald orgaan van de gastheer veranderen en daarmee een gezondheidsbevorderend effect hebben. De meest gebruikte probiotica zijn melkzuurbacteriën (Lactobacillus en Bifidobacterium). Lactobacilli zijn belangrijke componenten van de normale darm- en vaginale flora en verhinderen kolonisatie van virulente uropathogene bacteriën. Lactobacilluspreparaten kunnen gebruikt worden om de vaginale weerstand te verhogen en op die manier de kolonisatie naar de blaas te beperken.
24 | Inleiding
De protectieve eigenschappen zijn de mogelijkheid om antimicrobiële stoffen te vormen zoals lactaat en waterstofperoxide, de competitieve exclusie van genito-urinaire pathogenen, de productie van een biosurfactant dat de adhesie van uropathogenen verhindert en de versterking van het immuunsysteem. (Uehara et. al., 2006) Probiotica bestaan zowel in orale als in vaginale producten. De vaginale applicaties van probiotica zijn een effectieve manier om de lokale lactobacillus concentratie te verbeteren. Orale formuleringen van lactobacilli voor urogenitale infecties moeten in staat zijn de passage doorheen de maagdarm tractus te overleven. (Miller and Krieger, 2002)
1.3.5. A n d e r e Immunostimulatie De afgelopen tien jaar heeft men onderzoek gedaan naar vaccinaties die veelbelovend leken. De laatste jaren is het enthousiasme echter sterk geminderd en wordt er weinig meer over vernomen. (Van Bezooijen et. al., 2008) Er bestond veel controverse of er geïmmuniseerd moest worden met volledige, niet-levende organismen of met bepaalde structuren die een rol spelen in de binding van uropathogenen. Het eerste vaccin bestond uit tien dode uropathogenen in een vaginale suppo. In de gevaccineerde groep duurde het 13 weken eer er een re-infectie optrad terwijl dit in de placebogroep 9 weken was. Dit significant verschil deed de hoop ontstaan dat er in de toekomst betere mogelijkheden op de markt zouden komen. In Europa verscheen vervolgens een oraal vaccin bestaande uit een extract van 18 uropathogene E. coli stammen. De inname ging gepaard met verhoogde cellulaire immuniteit en hogere cytokinelevels. Er was een significante reductie in het aantal recidiverende urineweginfecties, maar dit verschil bleek kleiner te zijn dan bij profylaxis met antimicrobiële middelen. (Miller and Krieger, 2002) Immunostimulatie is een aantrekkelijk alternatief voor de preventie van urineweginfecties, maar verder onderzoek is noodzakelijk. (Ha and Cho, 2008)
Intravesicale instillatie met hyaluronzuur Hyaluronzuur is een belangrijke mucopolysaccharide component van de extracellulaire matrix van de meeste weefsels en draagt bij aan een belangrijk deel van het glycosaminoglycaan blaasoppervlak. Na het plassen kan op een steriele manier een bepaalde hoeveelheid hyaluronzuur in de blaas aangebracht worden. De patiënt zal vervolgens gedurende 1 tot 1,5 uur niet mogen plassen maar kan hierna de normale drink- en plasgewoontes hervatten. Deze instillaties worden goed verdragen en blijken inderdaad de incidentie van recidiverende urineweginfecties
Inleiding | 25
te reduceren. Deze nieuwe vondst is zeer recent en de studies die met intravesicale instillatie van hyaluronzur uitgevoerd werden, besluiten dat meer onderzoek noodzakelijk is. (Lipovac et al., 2007)
Methenamine hippuraat Methenamine hippuraat is een antisepticum van de urinaire tractus. Door de toegenomen resistentie voor verschillende antibiotica lijkt dit een goed middel als preventie van recidiverende urineweginfecties. De methenamine component wordt gehydrolyseerd tot formaldehyde in zure urine. Hippurinezuur heeft enige antibacteriële activiteit en zorgt dat de urine zuur blijft. Het is actief tegen E. coli, enterococcen en stafylococcen. De urine moet voldoende zuur zijn om ureumsplitsende organismen zoals Proteus en Pseudomonas ook te inhiberen. Recent werd beschreven dat methenamine hippuraat effectief is als korte termijn middel voor de preventie van urineweginfecties. Er is echter nog verder onderzoek noodzakelijk (Lee et. al., 2008)
1.4. Doelstellingen Thesis Urineweginfecties, waaronder honeymoon cystitis, behoren tot de dagelijkse realiteit en zijn in het algemeen niet te vermijden. Wel kan men trachten de frequentie en ernst van de infecties te beperken. Verschillende studies worden uitgevoerd om de therapiemogelijkheden te vergelijken in efficiëntie en veiligheid. Antibiotica worden vergeleken met elkaar en met placebo producten, maar ook verschillen in therapieduur worden bestudeerd. Er worden verschillende regimes besproken, maar wat uiteindelijk de beste therapie is, blijft vaak onduidelijk. De voornaamste doelstelling van deze scriptie is daarom het geven van een overzicht van deze mogelijkheden voor de acute ongecompliceerde cystitis bij jonge vrouwen. – Wat kan een arts als therapie aanbevelen aan de patiënten met een ongecompliceerde urineweginfectie en wat zijn hiervan de voor- en nadelen? – Wat is de relatieve effectiviteit van een behandeling van drie dagen, een single-dose behandeling en een langere therapieduur? – Is er een verschil in symptomatische en bacteriologische genezing wat betreft de duur van de behandeling? – Heeft de duur van de therapie een invloed op de ontwikkeling van resistente stammen en het optreden van bijwerkingen?
26 | Inleiding
Omdat de ongecompliceerde cystitis een belangrijk probleem is in de gezondheidszorg en veel vrouwen te maken hebben met het heroptreden ervan, wordt er veel onderzoek uitgevoerd naar de preventie. Vrouwen met recidiverende urineweginfecties hebben vaak te maken met de bijwerkingen van antibiotica en er bestaat een bezorgdheid rond de resistentie van uropathogenen. Hierdoor kunnen preventieve maatregelen in de toekomst een belangrijke rol spelen. Wat is juist de betekenis van de veenbes en de probiotica in het klinisch beleid van urineweginfecties en kan de arts deze middelen aan zijn patiënten adviseren? In deze scriptie zal tot slot ook ingegaan worden op recente studies die op zoek gaan naar andere middelen om recidiverende urineweginfecties te voorkomen. Er zal een overzicht worden gegeven van de mogelijkheden van preventie en hun voor- en nadelen zullen besproken worden.
Inleiding | 27
2. Methode 2.1. Therapie van ongecompliceerde cystitis 2.1.1. Z o e k s t r at e g i e Om tot bovenvernoemde doelstellingen te komen, werden artikels gezocht in diverse zoekopdrachten, namelijk PUBMED, Web of Knowledge, MEDLINE, Acces Medicine, Up2date en Cochrane Library. Als zoektermen werd gebruik gemaakt van uncomplicated cystitis en lower urinary tract infections. Vervolgens werden deze aangevuld met de termen therapy, duration of therapy en single-dose therapy. De termen bacteriological cure, symptomatic cure en resistence werden gescreend en tot slot werd gebruik gemaakt van three-day en multi-day therapy. Artikels en studies over antibiotica werden opgezocht door de verschillende namen van medicatie in te geven. Artikels in volgende talen kwamen in aanmerking: Engels, Nederlands, Frans en Duits. De zoekactie werd beëindigd op 15 april 2009.
2.1.2. S e l e c t i e c r i t e r i a
e n k wa l i t e i t s b e o o r d e l i n g
Voor de selectie van de artikels werd eerst gekeken naar de titel, het jaar van publicatie en de inhoud van het abstract. De geselecteerde artikels werden gelezen en kwamen afhankelijk van de inhoud in aanmerking voor de scriptie. Via de referenties werd getracht meer over bepaalde studies of artikels te weten te komen. Interessante referenties werden hiervoor opgezocht in bovenvermelde zoekfuncties. De gebruikte artikels werden door middel van het programma Endnote X in de referentietabel aangebracht. Om de gelezen artikels te beoordelen werd rekening gehouden met de doelstellingen van de scriptie. Enkel artikels over ongecompliceerde cystitis bij de jonge pre-menopauzale, niet zwangere vrouw kwamen in aanmerking. Er werd gekeken naar het type, de dosis en de duur van therapie. De definitie van genezing, het optreden van neveneffecten en het risico op resistentie waren van belang voor de kwaliteitsbeoordeling. Er werd een groot aantal publicaties gevonden waarin verschillende regimes van antibioticatherapie voor urineweginfecties werden vergeleken. Niet alle studies kwamen echter in aanmerking wegens verschillende exclusiecriteria die vernoemd worden bij de resultaten van deze scriptie.
28 | Methode
2.2. Preventie van ongecompliceerde cystitis 2.2.1. Z o e k s t r at e g i e Om artikels en studies over de preventie van ongecompliceerde cystitis te vinden, werden dezelfde zoekopdrachten geraadpleegd. Ditmaal werd naast de termen uncomplicated cystitis en lower urinary tract infections gebruik gemaakt van prevention, probiotics, cranberry, immunostimulation, lactobacillus en profylaxe. Opnieuw kwamen de talen Engels, Nederlands, Frans en Duits in aanmerking. De zoekactie werd beëindigd op 15 april 2009.
2.2.2. S e l e c t i e c r i t e r i a
e n k wa l i t e i t s b e o o r d e l i n g
De gevonden artikels werden ook voor de preventie geselecteerd op basis van de titel, jaar van publicatie en het abstract. Artikels ouder dan het jaar 2000 werden niet in de scriptie opgenomen. Opnieuw werd enkel gezocht naar artikels en studies over acute ongecompliceerde cystitis bij de jonge, pre-menopauzale, niet zwangere vrouw. Er zijn weinig studies uitgevoerd die de verschillende mogelijkheden met elkaar vergelijken. Er bestaan echter wel studies die verschillende veenbesproducten of verschillende probiotica vergelijken. Zoals in de inleiding aangegeven bestaan er een aantal nieuwe preventiemogelijkheden. Hiervan is er nog niet veel bekend en de bestaande studies werden daarom ook met een kritisch oog bekeken.
Methode | 29
3. Resultaten 3.1. Therapie van ongecompliceerde cystitis 3.1.1. B e s c h r i j vi n g
va n d e s t u d i e s
Na het doorzoeken van de elektronische databanken werden uiteindelijk 8 artikels geselecteerd voor dit deel van deze literatuurstudie. De anderen werden wegens verschillende exclusiecriteria (tabel 1) niet in deze scriptie opgenomen. Exclusiecriteria Post-menopauzale vrouwen werden in de studie opgenomen Kinderen werden in de studie opgenomen Review of meta-analyse Studie ouder dan het jaar 2000 Geen gerandomiseerde studie Klachten van bovenste urineweginfectie (koorts, costovertebrale pijn, positieve bloedcultuur,…) Zwangere vrouwen, diabetici of gekende pathologische, functionele of anatomische abnormaliteit van de urinewegen
Tabel 1: exclusiecriteria artikels duur antibacteriële therapie
Drie studies zijn afkomstig uit de Verenigde Staten, één uit Latijns Amerika en de andere 4 uit verschillende landen in Europa (Verenigd Koninkrijk, Griekenland, Duitsland en België). Alle studies zijn gerandomiseerd: vier double-blind, drie open-labeled en een enkele single-blind. De leeftijd van de vrouwen die in de studies werden opgenomen verschillen, maar bevinden zich telkens binnen de categorie tussen 18 en 70 jaar. Meestal werden vrouwen onder de 65 jaar in de studie opgenomen of werd als grens de menopauze gebruikt. Twee studies leggen de maximale leeftijdsgrens op 45 jaar. Ook over de bacteriurie zijn opmerkelijke verschillen. Twee studies stellen de diagnose van een urineweginfectie op basis van een bacteriurie van minstens 105 kve/ml. Andere studies leggen deze grens op 102,103 of 104 kve/ml. In twee studies werd een single-dose therapie vergeleken met een therapieduur van drie dagen, in drie studies werd een therapieduur van 3 dagen vergeleken met een therapieduur van 5 of 7 dagen en drie studies vergeleken verschillende antibiotica voor een therapieduur van 3 dagen. Deze beschrijving wordt samengevat in tabel 2.
30 | Resultaten
Oorsprong
Type studie
Aantal vrouwen
Leeftijd
Bacteriurie (kve/ml)
Arredondo- García et. al.
Latijns-amerika
Randomized Multicenter Open-label
455
≥ 18 jaar
≥ 105
Menday
Verenigd Koninkrijk
Randomized Open-label
216
≥ 18 jaar
≥ 105
Kavatha et. al.
Griekenland
Randomized Multicenter Open-label
163
18-70 jaar
≥ 103
Richard et. al.
Verenigde Staten
Randomized Double-blind
1334
≥ 18 jaar
≥ 104
Naber et. al.
Duitsland
Randomized Open-label
1102
≥ 18 jaar
≥ 103
Gupta et. al.
Verenigde Staten
Randomized Open-label
338
18-45 jaar
≥ 102
Hooton et. al
Verenigde Staten
Randomized Single-blind
370
18-45 jaar
≥ 102
Christiaens et. al.
België
Randomized Placebo-controlled Double-blind
166
15-54 jaar
≥ 105
THERAPIE Single-dose
3 dagen therapie
5 dagen therapie
7 dagen therapie
Arredondo- García et. al.
/
Ciprofloxacine
/
- TMP-SMX - Norfloxacine
Menday
/
Pivmecillinam
/
Cefalexine
Kavatha et. al.
/
/
/
Richard et. al.
Gatifloxacine
/
/
Naber et. al.
Gatifloxacine
/
/
Gupta et. al.
/
Nitrofurantoïne
/
Hooton et. al
/
/
/
Christiaens et. al.
/
/
/
- Cefpodoxime - TMP-SMX - Gatifloxacine - Ciprofloxacine - Gatifloxacine - Ciprofloxacine TMP-SMX - Amoxiclavulaanzuur - Ciprofloxacine - Nitrofurantoïne - Placebo
Tabel 2: beschrijving van de studies
Resultaten | 31
Voor de behandeling van ongecompliceerde urineweginfecties vergeleken Arredondo-García et. al. (2004) ciprofloxacine 250 mg twee maal per dag voor 3 dagen, TMP-SMX 160/800 mg twee maal per dag voor 7 dagen en norfloxacine 400 mg twee maal per dag voor 7 dagen. Menday (2000) vergelijkt de klinische en bacteriologische effectiviteit van pivmecillinam 200 mg 3 maal per dag gedurende 3 dagen met cefalexine 250 mg 4 maal per dag gedurende 7 dagen. Kavatha et. al. (2003) maken een vergelijking van de klinische genezing en bacteriologische eradicatie bij cefpodoxime-proxetil 100 mg 2 maal per dag voor 3 dagen en TMP-SMX 160/800 mg 2 maal per dag gedurende 3 dagen. Richard et. al. (2002) en Naber et. al. (2004) maakten een gerandomiseerde studie over de effectiviteit en veiligheid van een eenmalige dosis van gatifloxacine 400 mg ten opzichte van een therapie van gatifloxacine 200 mg of ciprofloxacine 100 mg respectievelijk 250 mg gedurende 3 dagen. Gupta et. al. (2007b) gaven de patiënten met ongecompliceerde cystitis een antimicrobiële therapie met TMP-SMX 160/800 mg 2 maal per dag gedurende 3 dagen of nitrofurantoïne 100 mg 2 maal per dag gedurende 5 dagen. Hooton et. al. (2005) vergelijken de klinische en bacteriologische genezing na inname van amoxicillineclavulaanzuur 500/125 mg 2 maal per dag met ciprofloxacine 250 mg 2 maal per dag, beide gedurende 3 dagen. Christiaens et. al. (2002) vergeleken het symptomatisch en bacteriologisch korte-termijn effect van nitrofurantoïne 100 mg en een placebo 4 maal per dag gedurende 3 dagen.
3.1.2. D u u r e n d o s e r i n g Single-dose therapie
va n d e a n ti b a c t e r i ë l e t h e r a p i e
Een single-dose therapie voor acute ongecompliceerde cystitis wordt al gedurende 30 jaar vermeld in verschillende artikels. Verschillende antimicrobiële middelen en dosis regimes werden uitgeprobeerd en vergeleken met een langere therapieduur. Ondanks de goede effectiviteit en het grote enthousiasme wegens een betere therapietrouw, is deze behandeling minder succesvol geworden. Verschillende meta-analyses die in het verleden werden uitgevoerd concludeerden dat een single-dose therapie minder effectief is dan een langere antibioticakuur. (Nicolle, 2008) Van de geselecteerde studies zijn er twee die een single-dose regime met gatifloxacine 400 mg met een langere therapieduur vergelijken. Een enkele dosis van gatifloxacine bleek even effectief te zijn voor bacteriologische en klinische genezing als een langere therapieduur met gatifloxacine. (Richard et. al., 2002) (Naber et.al., 2004)
32 | Resultaten
Therapieduur van drie dagen versus langere therapieduur Een recente Cochrane review concludeerde dat een therapie van drie dagen equivalent is aan behandelingen die langer duren wat betreft het verdwijnen van de symptomen. De kortere therapie is echter minder effectief voor de bacteriologische genezing en dit zou op zijn beurt kunnen bijdragen aan een groter aantal re-infecties (Milo et. al., 2005). Niet alle antimicrobiële middelen zijn echter even effectief voor een therapieduur van drie dagen. Ciprofloxacine 250 mg twee maal per dag voor drie dagen is klinisch en bacteriologisch even effectief als een therapie van zeven dagen met TMP-SMX 160/800 mg twee maal per dag of norfloxacine 400 mg twee maal per dag (Arredondo-García et. al., 2004). Hooton et. al. (2005) concludeerden dat een regime van 3 dagen met amoxicilline-clavulaanzuur minder effectief is dan ciprofloxacine voor de therapie van een ongecompliceerde urineweginfectie. Deze contrasten maken direct duidelijk dat er veel klinische studies nodig zijn om te weten welke therapie het beste is voor welke patiënt en/of presentatie van ongecompliceerde cystitis. Voor urineweginfecties bij post-menopauzale vrouwen zijn de resultaten bijvoorbeeld zeer verschillend. (Nicolle, 2008) Bovendien speelt niet alleen het verdwijnen van klachten of bacteriologische genezing een rol in de therapiekeuze, maar ook het optreden van resistentie, bijwerkingen en recidiverende infecties.
3.1.3. R e s u ltat e n Om de resultaten van de 10 geselecteerde studies overzichtelijk weer te geven, worden de gegevens samengevat in tabel 3. In onderstaande bespreking zullen deze gegevens meer gedetailleerd besproken worden.
Symptomatische versus bacteriologische genezing Arrondo-García et al. (2004) besloten dat voor ongecompliceerde urineweginfecties de klinische en bacteriologische genezing van een kortdurende therapie met ciprofloxacine equivalent is aan een behandeling van zeven dagen of langer met TMP-SMX of norfloxacine. Een therapieduur van drie dagen met cefpodoxime-proxetil of TMP-SMX blijken bovendien even veilig en effectief te zijn voor de behandeling van ongecompliceerde urineweginfecties. (Kavatha et. al., 2003) Menday (2000) besloot in zijn gerandomiseerde studie dat ook pivmecillinam effectief is als kortdurende therapie. Naber et. al. (2004) en Richard et. al. (2002) bewezen dat er geen significant verschil is in de symtpomatische of bacteriologische genezing voor een therapie van ciprofloxacine of gatifloxacine gedurende drie dagen of een eenmalige dosis
Resultaten | 33
van gatifloxacine. Nitrofurantoïne gedurende 5 dagen is een goed alternatief voor TMP-SMX gedurende 3 dagen (Gupta et. al., 2007b) en is significant effectiever dan het gebruik van een placebo indien genomen voor 3 dagen (Christiaens et. al., 2002). Een therapie van 3 dagen met amoxicilline-clavulaanzuur is minder effectief dan ciprofloxacine voor de behandeling van acute ongecompliceerde cystitis. (Hooton et. al., 2005)
Recidiverende cystitis Niet alle studies vermelden of er gedurende de studie patiënten waren met een recidief. Een urineweginfectie werd als recurrent gedefinieerd indien een vrouw klachtenvrij is na de therapie voor haar urineweginfectie en vervolgens opnieuw symptomen ervaart van een nieuwe of dus recidiverende cystitis. Enkele studies maken een verder onderscheid in een recidief met dezelfde of met een andere kiem. In de vergelijkende studie met cefpodoxime en TMP-SMX kregen 6 van de 63 patiënten in de groep die cefpodoxime namen en 8 van de 70 patiënten in de groep die TMP-SMX namen een recidief. Het kwam zelden voor (in beide groepen 1 patiënt) dat de vrouw een urineweginfectie ontwikkelde met een andere kiem dan oorspronkelijk (Kavatha et. al., 2003). Richard et. al. (2002) onderzochten de patiënten 29 tot 42 dagen na de behandeling. De recidief percentages waren 9% voor de gatifloxacine in een eenmalige dosis, 11% voor de gatifloxacine therapie gedurende 3 dagen en 7% voor de ciprofloxacine behandeling gedurende 3 dagen. Naber et. al. (2004) maakten een onderscheid in een recidiverende urineweginfectie met dezelfde kiem of een andere kiem. De percentages voor een recidief met dezelfde kiem waren voor gatifloxacine in een eenmalige dosis 5.4%, voor een therapie gedurende 3 dagen met gatifloxacine 3.8% en voor ciprofloxacine gedurende 3 dagen 3.2%. Een recidief met een nieuwe kiem gebeurde voor een eenmalige behandeling met gatifloxacine in 4.9%, voor gatifloxacine gedurende 3 dagen in 7.5% en voor ciprofloxacine gedurende 3 dagen in 2.3%. Hooton et. al. (2005) merkten op dat na 2 weken 25 van de 160 vrouwen die amoxicillineclavulaanzuur hadden genomen versus 2 van de 159 vrouwen die ciprofloxacine namen terug symptomen hadden van een urineweginfectie.
Resistentie Resistentie tegen gatifloxacine is extreem zeldzaam. Er wordt vermoed dat de 8-methoxy structuur van gatifloxacine geassocieerd is met een lagere raad van resistentie ontwikkeling vergeleken met de oudere fluorochinolonen. Vergeleken met ciprofloxacine is er een 1000 maal kleinere kans dat pathogenen resistentie mutaties ontwikkelen tegen 8-methoxy fluorochinolonen.
34 | Resultaten
(Richard et. al., 2002) Kavatha et. al. (2003) vermelden in hun studie dat cefpodoxime-proxetil enkel gebruikt moet worden in het geval van multiresistente gramnegatieve organismen. Menday (2000) nam geen vrouwen in de studie op die gekend waren met resistente pathogenen. Uit de data bleek echter dat bacteriologische genezing bij deze vrouwen verkregen werd in 75% met pivmecillinam en in 81% met cefalexine. De vraag hierbij was of de MIC-waarde om resistentie te definiëren niet te laag was. Gupta et. al. (2007b) merkten een significant verschil op in de klinische genezing bij vrouwen met een TMP-SMX resistent pathogeen vergeleken met vrouwen waarbij de pathogenen wel gevoelig waren. Zeer weinig pathogenen waren resistent aan nitrofurantoïne en indien ongevoelig werd er bijna steeds een klinische en bacteriologische genezing bereikt. Hooton et. al. (2005) merkten een significant lagere klinische genezing op als urineweginfecties behandeld werden met amoxicilline-clavulaanzuur vergeleken met ciprofloxacine, of de uropathogenen nu gevoelig waren of niet. Er was een neiging tot betere genezing met amoxicilline-clavulaanzuur indien de pathogenen gevoelig waren, maar het verschil met de resistente vormen was niet significant.
Neveneffecten Arredondo-García et. al. (2004) vermelden dat de patiënten die TMP-SMX namen meer last hadden van bijwerkingen dan de patiënten die norfloxacine of ciprofloxacine namen. De neveneffecten waren dyspepsie, hoofdpijn en duizeligheid en waren meestal gerelateerd aan het medicament. Zowel TMP-SMX als norfloxacine werden gedurende 7 dagen ingenomen en het is mogelijk dat het frequenter optreden van neveneffecten gerelateerd was aan de langere duur van antibioticatherapie. Een therapie van 3 dagen met TMP-SMX of cefpodoxime-proxetil werd goed getolereerd in de studie van Kavatha et. al. (2002). Enkele patiënten meldden bijwerkingen: gastro-intestinale pijn en allergische maculopapulaire rash bij cefpodoximeproxetil versus braken en epigastrische pijn bij TMP-SMX. Een enkele patiënt stopte de therapie vanwege de bijwerkingen van TMP-SMX. In de studie van Gupta et. al. (2007b) rapporteerden gelijkaardige proporties aan vrouwen nevenwerkingen voor de therapie met TMP-SMX versus nitrofurantoïne. De bijwerkingen waren gerelateerd aan het gastro-intestinale systeem (nausea en diarree), het centrale zenuwstelsel (hoofdpijn en ijlhoofdigheid) en het urogentiale systeem (vaginale jeuk). Het percentage ‘drop-outs’ was 1% voor TMP-SMX versus 2% voor nitrofurantoïne, maar een kleiner aantal vrouwen in de nitrofurantoïne groep vroeg naar medicatie voor de neveneffecten. (6% versus 11%)
Resultaten | 35
Er was geen significant verschil tussen een behandeling met cefalexine en pivmecillinam wat betreft bijwerkingen van de medicatie. De meeste nevenwerkingen waren niet ernstig, maar het beïnvloedde wel de therapietrouw van enkele patiënten. (Menday, 2000) Richard et. al. (2002) meldden een vergelijkbare incidentie van therapie gerelateerde nevenwerkingen voor beide regimes en de bijwerkingen waren mild tot matig van ernst. Van de bijwerkingen trad enkel vaginitis frequenter op bij het 3 daagse regime met gatifloxacine vergeleken met de enkele dosis gatifloxacine of 3 daagse therapie met ciprofloxacine. Ook Naber et. al. (2004) kwamen tot dit besluit. De meest voorkomende bijwerkingen voor alle therapieregimes waren nausea, hoofdpijn en diarree. Een 3 daagse kuur met amoxicilline-clavulaanzuur gaat frequenter gepaard met nevenwerkingen vergeleken met een therapie van 3 dagen met ciprofloxacine. (Hooton et. al., 2005)
36 | Abstract
Abstract | 37
Amoxicillineclavulaanzuur: 74 Ciprofloxacine: 94
Amoxicillineclavulaanzuur: 79 Ciprofloxacine: 98
Nitrofurantoìne: 80 Placebo: 44
Gupta et. al.
Hooton et. al
Christiaens et. al.
SD = single dose
TMP-SMX: 91 Nitrofurantoïne: 92
TMP-SMX: 90 Nitrofurantoïne: 90
Naber et. al.
Tabel 3: resultaten van de geselecteerde artikels
Gatifloxacine: 80.5 Gatifloxacine: 82.9 Ciprofloxacine: 81.5
Gatifloxacine SD: 81.1 Gatifloxacine 3 dagen: 85.2 Ciprofloxacine 3 dagen: 4.5
Richard et. al.
Nitrofurantoine: 81 Placebo: 20
Gatifloxacine SD: 92 Gatifloxacine 3 dagen: 96 Ciprofloxacine 3 dagen: 94
Gatifloxacine SD: 93 Gatifloxacine 3 dagen: 95 Ciprofloxacine 3 dagen: 93
/
/
Zeer weinig resistentie tegen nitrofurantoïne
/
Gatifloxacine: zelden
Cefpodoxime enkel bij multiresistente stammen
Resistentie was een exclusiecriterium
Gatifloxacine SD: 9% Gatifloxacine 3d: 11% Ciprofloxacine 3d: 7%
- Vergelijkbare incidentie voor alle regimes - Mild tot matig - Vergelijkbare incidentie voor alle regimes - Mild tot matig
/
Meer bij amoxiclavulaanzuur
/
Amoxicilline-clavulaanzuur: 16% Ciprofloxacine: 2%
Vergelijkbare / incidentie en ernst
Gatifloxacine SD: 23/224 Gatifloxacine 3 dagen: 24/213 Ciprofloxacine 3 dagen: 12/217
Cefpodoxime: 6/63 TMP-SMX: 8/70
Medicatie werd goed getolereerd
Menday Cefpodoxime-proxetil: 98.4 TMP-SMX: 100
/
- Mild - Invloed op de therapietrouw
Pivmecillinam: 90 Cefalexine: 82
Pivmecillinam: 95.3 Cefalexine: 93.6
Cefpodoxime-proxetil: 98.4 Kavatha et. al. TMP-SMX: 100
/
Frequenter bij TMP-SMX
/
Ciprofloxacine: 91.8 TMP-SMX: 85.2 Norfloxacine: 86.9
Ciprofloxacine: 88.7 TMP-SMX: 86.4 Norfloxacine: 84.1
ArredondoGarcía et. al.
Recidiverende Cystitis
Neveneffecten
Symptomatische genezing (%) Bacteriologische genezing (%) Resistentie
3.2. Preventie van ongecompliceerde cystitis 3.2.1. P r o f y l a x e
m e t a n ti b i o t ic a
Een recente cochrane review ging de effectiviteit en veiligheid na van profylactische antibioticatherapie in de preventie van ongecompliceerde recidiverende urineweginfecties bij niet-zwangere volwassen vrouwen. (Albert et. al., 2009) Er werden 19 studies beoordeeld. De studies vergeleken verschillende antibiotica onderling, antibiotica versus placebo, antibiotica in verschillende regimes en antibiotica versus een ander regime. Antibiotica (cotrimoxazole, nitrofurantoïne, cefalexine of cinoxacine) gedurende 6 tot 12 maanden bleken effectiever te zijn dan placebo in de reductie van klinische en microbiologische recidieven. Er zijn echter twee belangrijke nadelen. De patiënten die langdurig antibiotica namen, hadden meer last van bijwerkingen en bovendien moet rekening gehouden worden met de therapietrouw. Het is erg moeilijk om te beslissen welke vrouw meer voordelen dan nadelen zal ondervinden van het langdurige antibiotica regime en het informeren van de patiënt hierover is dus van groot belang. Het is echter nog moeilijker om te beslissen welk antibioticum het meest geschikt is. Albert et. al. (2009) hadden gehoopt deze vraag te kunnen beantwoorden door studies in hun review op te nemen die verschillende antibiotica met elkaar vergeleken. De meeste studies konden echter niet vergeleken worden wat betreft de effectiviteit en het optreden van bijwerkingen. Welk antibioticum het meest geschikt is, zal afhangen van de lokale resistentiepatronen, de kosten en het optreden van bijwerkingen. Ook het meest geschikt regime is moeilijk te bepalen. Enkele studies vergeleken een langdurige behandeling met een postcoïtaal regime. Postcoïtale antibioticatherapie was effectiever dan placebotherapie in de reductie van recidieven en dagelijkse therapie was evenwaardig aan de postcoïtale therapie. Dit zou betekenen dat voor seksueel actieve vrouwen die hun urineweginfecties aan de coïtus relateren, de postcoïtale therapie het meest geschikt is. Voor toekomstige studies is het belangrijk om verder rekening te houden met de resistentie bij langdurige antibioticatherapie en bovendien is er nood aan studies die antibioticaprofylaxe met andere preventiemogelijkheden vergelijken zoals het zelf diagnosticeren en behandelen of de inname van de veenbes.
3.2.2. D e
veenbes
Er bestaan veel studies omtrent de preventie van urineweginfecties met veenbesproducten. Enkele hiervan zijn moeilijk te beoordelen vanwege de zeer kleine patiëntenpopulatie. Greenberg et. al. (2005) vergeleken het gebruik van veenbesproducten met rozijnen bij 5 vrouwen en besloten
38 | Resultaten
dat gedroogde veenbessen de bacteriële adhesie in menselijke urine verhinderen terwijl de rozijnen dit effect niet hebben. Bailey et. al. (2007) maakten gebruik van een geconcentreerd veenbessenextract. De 12 vrouwen die aan deze studie deelnamen hadden in hun voorgeschiedenis meerdere episodes van cystitis doorgemaakt en waren tijdens de studie klachtenvrij. Twee jaar na de studie hadden de vrouwen die dit extract doornamen geen last meer van urineweginfecties. Stothers (2002) voerde een studie uit bij 150 seksueel actieve vrouwen en vergeleek veenbessensap met veenbessentabletten en placebo. Beide veenbesproducten bleken het aantal patiënten met een recidief te reduceren en bovendien was er een reductie in het antibioticagebruik. De tabletten waren twee keer zo kosteneffectief dan het sap voor de preventie van urineweginfecties. Nowack et. al. (2008) en Jepson et. al. (2008) maakten een review over veenbes als profylacticum bij urineweginfecties. In deze twee onderzoeken werden ook kinderen, post-menopauzale vrouwen en mensen met een dwarslaesie opgenomen. Beide reviews werden daarom kritisch bekeken en de RCT’s die handelden over cystitis bij de jonge niet zwangere vrouw en dateerden van het jaar 2000 of later werden verder opgezocht. Het is moeilijk om de verschillende studies met elkaar te vergelijken omdat er geen duidelijkheid is over de juiste samenstelling, concentratie en duur van inname van het preparaat. De veenbes heeft een effect op de bacteriële adhesie en zou hierdoor een rol kunnen spelen in de preventie en in de therapie van urineweginfecties. (Jepson et. al., 2000) Verdere studies zijn noodzakelijk om te concluderen wat artsen precies aan hun patiënten kunnen adviseren en ook over de kosteneffectiviteit van de verschillende preventieve maatregelen is geen eenduidigheid. (Cimolai and Cimolai, 2007)
3.2.3. P r o b i o t ic a De kennis omtrent probiotica is door de jaren heen sterk toegenomen. In 1915 werd voor de eerste keer gebruik gemaakt van intravesicale probiotica en in 1988 werd ondervonden dat de intravaginale administratie effectiever is in de preventie van urineweginfecties dan de intravesicale toediening (Falagas et. al., 2006). Ook over probiotica bestaan zeer veel studies, maar vaak worden te kleine patiëntenpopulaties gebruikt zodat conclusies moeilijk zijn. (Barrons and Tassone, 2008) Kwok et. al. (2006) bewezen dat de adhesie van Lactobacillus crispatus aan vaginale epitheelcellen zowel bij vrouwen met als zonder voorgeschiedenis van urineweginfecties plaatsvindt en Czaja et. al. (2007) merkten op dat deze behandeling bovendien goed getolereerd werd indien het vaginaal toegediend wordt. Uehara et. al. (2006) merkten een significante reductie van het aantal recidieven van cystitis na behandeling met vaginale suppositoria. Het gebruik van probiotica is een veilige methode om recidieven te voorkomen, maar opnieuw is er geen
Resultaten | 39
eenduidigheid over de dosis, duur en methode van therapie. Kontiokari et. al. (2008) voerden een gerandomiseerde studie uit om het gebruik van de veenbes met probiotica te vergelijken als preventieve maatregel voor urineweginfecties. Het regelmatig drinken van veenbessensap kon een reductie geven in het aantal recidieven. De inname van probiotica had dit effect niet.
3.2.4. I m m u n o s t i m u l ati e
met een
E. C o l i
extract
Uro-Vaxom ® is een extract van E. coli dat het immuunsysteem stimuleert met als doel de natuurlijke weerstand van het lichaam tegen uropathogenen te verhogen. Huber et. al. (2000) maakten een meta-analyse van 5 studies. Hieruit bleek dat de orale toediening met het extract bij muizen een verhoogde concentratie van antilichamen tegen uropathogenen en een mucosageassocieerde immuunrespons induceert. In 2002 voerden Bauer et. al. een meta-analyse uit van 5 studies die het effect van Uro-Vaxom ® vergeleken met placebo bij patiënten met een urineweginfectie. De behandeling werd gegeven gedurende 3 maanden en de preventie van recidieven werd nagegaan over een periode van 6 maanden. De therapie werd goed verdragen en ook de therapietrouw was zeer goed. De 5 studies tonen een significant verschil tussen placebo en immunostimulatie. Orale immunotherapie met Uro-Vaxom ® is dus een effectief en bovendien veilig middel in de preventie van urineweginfecties. (Bauer et. al., 2002) Ha en Cho (2008) komen in hun review tot dezelfde conclusie en beamen dat immunostimulatie een goed alternatief is voor antibioticaprofylaxis.
3.2.5. T o e k o m s t ? Dat er mogelijkheden zijn om recidiverende urineweginfecties te voorkomen, is duidelijk. De veenbes, probiotica en immunostimulatie zijn belangrijke alternatieven voor profylaxis met antibiotica. Als de toenemende resistentie, de bijwerkingen van antibiotica en de therapietrouw in rekening gebracht worden, is er nood aan deze alternatieven. (Wagenlehner and Naber, 2006) Toch zijn er nog veel vragen niet beantwoord. Er zijn tot op heden geen studies die de kosteneffectiviteit van de verschillende mogelijkheden vergelijken. Belangrijker is echter dat de juiste dosering en regime van probiotica en de veenbes onduidelijk zijn. Er is een tekort aan studies die de mogelijkheden onderling vergelijken en ook over de intravesicale toediening van hyaluronzuur en het gebruik van methenamine hippuraat is te weinig onderzoek verricht om conclusies te maken.
40 | Resultaten
4. Discussie Uit deze literatuurstudie blijkt dat een therapie met antibiotica gedurende 3 dagen even effectief is als een regime van 5 tot 7 dagen. (Katchman et. al., 2005) Zowel voor de symptomatische als de bacteriologische genezing bleken onder andere ciprofloxacine, TMP-SMX en norfloxacine effectieve middelen te zijn (Arrondo-García et. al., 2004). Het is echter belangrijk om op te merken dat zelden hetzelfde antibioticum in verschillende regimes wordt vergeleken. Nitrofurantoïne is een goed alternatief voor TMP-SMX (Gupta et. al., 2007b) en effectiever gebleken dan placebo (Christiaens et. al., 2002). Ook gatifloxacine als eenmalige dosis of gedurende enkele dagen, is effectief als therapie bij urineweginfecties. (Naber et. al., 2004) Een therapie van 3 dagen gaat gepaard met minder bijwerkingen. Zoals Milo et. al. (2008) recent beschreven, kan een regime van 5 dagen of langer geadviseerd worden aan vrouwen waarbij eradicatie van de bacteriurie belangrijk is (recidiverende urineweginfecties, zwangere vrouwen, blaasfunctiestoornissen). Uit onderzoek bleek dat bacteriën in subepitheliale loci van de lage urinaire tractus kunnen overleven. Deze overleving is meer uitgesproken bij een kortere kuur van antibiotica. (Milo et. al., 2008) Een eigenschap van E. coli is de mogelijkheid epitheliale cellen te invaderen. Tevens kunnen zij een biofilm aanmaken en deze lokatie binnen een polysaccharide matrix beschermt de bacteriën tegen het bactericiede effect van antibiotica. (Opal, 2007) Asymptomatische bacteriurie zou aldus een oorzaak kunnen zijn van de recidiverende urineweginfecties. Als met het resistentiepatroon rekening wordt gehouden, zijn nitrofurantoïne (Gupta et. al., 2007b) en gatifloxacine (Richard et. al., 2000) een goede keuze als behandeling van cystitis. Nitrofurantoïne en TMP-SMX zijn nog steeds de eerste keuze antibiotica voor de behandeling van ongecompliceerde lage urineweginfecties of cystitis. (Nicolle et. al., 2006) De keuze voor een bepaalde therapieduur kan besproken worden met de patiënt. Het is hierbij belangrijk om aan de patiënt uit te leggen dat de therapieduur geen effect heeft op het verdwijnen van de klachten, maar wel op het eventueel persisteren van de bacteriurie. De grotere kans op bijwerkingen bij langdurige therapie moet hierbij tevens vermeld worden. (Ernst et. al., 2005) Een ongecompliceerde lage urineweginfectie bij de vrouw is een goedaardige aandoening. Belangrijke risico’s zoals pyelonefritis zijn zeer zeldzaam en de therapieduur zal de kans op renale complicaties niet veranderen. (Milo et. al., 2008) In deze scriptie zijn een aantal preventieve maatregelen aan bod gekomen. Er zijn weinig studies die deze onderling vergelijken en het is daarom moeilijk om conclusies te maken over de meest geschikte vorm van preventie. De veenbes heeft een belangrijke plaats ingenomen en lijkt
Discussie | 41
effectiever te zijn dan probiotica voor de preventie van recidiverende urineweginfecties. (Kontiokari et. al., 2008) Immunostimulatie bleek effectief te zijn voor de preventie van urineweginfecties. Bauer et. al. (2002) merkten een significant verschil op tussen Uro-Vaxom ® en placebo, maar meer studies zijn noodzakelijk om dit te bevestigen. Profylaxe met antibiotica heeft meer bijwerkingen dan de veenbes en probiotica en is dus minder geschikt voor langdurige toepassing. De toenemende resistentie maken antibiotica als profylaxe ook minder aantrekkelijk. (Albert et. al., 2009) Er is nood aan studies die de verschillende maatregelen vergelijken en duidelijkheid geven over de meest geschikte dosering en duur van gebruik. Uit deze literatuurstudie heb ik geleerd dat er veel tegenstrijdige gegevens beschikbaar zijn betreffende therapie en preventie van lage urineweginfecties. Een goede anamnese is bij dit gezondheidsprobleem van groot belang. Predisponerende en complicerende factoren kunnen met de patiënt besproken worden. Uitleg over de pathogenese en de rol van drink- en plasgedrag hierin is belangrijk. Het drinken van voldoende vloeistof om een diurese van 1,5 tot 2 liter per 24u te realiseren en een regelmatige mictie zijn maatregelen die al zeer lang geadviseerd worden. Het nut hiervan wordt soms in vraag gesteld, maar alleen al vanwege de eenvoud en het niet-invasief karakter kan dit aan de patiënt aangeraden worden. Uit de artikels die ik gelezen en bestudeerd heb, kunnen we concluderen dat een drie-daagse antibioticakuur de meeste voordelen heeft. De patiënten die in het begin van deze scriptie besproken werden, zou ik behandelen met een kuur van drie dagen met nitrofurantoïne of TMPSMX samen met adequaat drink- en mictieadvies. (algoritme zie appendix) Suzanne is een vrouw jonger dan 45 jaar en maakt een honeymoon cystitis door. Anamnese: - Drink- en mictiegedrag
- Voorgeschiedenis: seksueel contact, contraceptiemiddel, antibioticagebruik Onderzoek: klinisch onderzoek (pyelonefritis uitsluiten), urinesediment en dipstick Advies: na het informeren over de pathogenese van lage urineweginfecties kunnen enkele maatregelen geadviseerd worden: voldoende diurese garanderen, regelmatig naar het toilet gaan, de urine niet ophouden, condoomgebruik en/of mictie na het seksueel contact Therapie: gedurende 3 dagen nitrofurantoïne of TMP-SMX Controle: indien geen verbetering kan een urinekweek uitgevoerd worden met eventueel aanpassing van het antibioticum. Bij het ervaren van recidieven kunnen naast de algemene adviezen andere preventieve maatregelen zoals de inname van een veenbessenextract aangeboden worden.
42 | Resultaten
Irene is een vrouw van 45 jaar en ervaart klachten van een urinweginfectie na seksueel contact met een nieuwe partner. Anamnese: - Drink- en mictiepatroon
- Onderscheid tussen eerste lage UWI of recidief.
- Voorgeschiedenis: seksueel contact, contraceptiemiddel, antibioticagebruik
Onderzoek: klinisch onderzoek (pyelonefritis uitsluiten), urinesediment en dipstick Advies: indien blijkt dat Irene al verschillende urineweginfecties heeft doorgemaakt, kunnen na de adviesen omtrent mictie- en drinkgedrag ook andere preventieve maatregelen besproken worden. Een veenbessenextract kan geadviseerd worden, maar ook zelfbehandeling met antibiotica of post-coïtaal antibioticagebruik zijn voor Irene goede alternatieven. De voorkeur van de patiënt kan gevolgd worden. Therapie: gedurende 3 dagen nitrofurantoïne of TMP-SMX
Tot slot is het belangrijk om nog even op de titel van deze scriptie terug te komen. Uit de casussen beschreven in het begin van dit werk, wordt snel duidelijk dat honeymoon cystitis voor de vrouw zeer onaangenaam is. De term zelf zou men verouderd kunnen noemen omdat niet alleen het eerste seksuele contact, maar ook de frequentie van de seksuele contacten en het hebben van verschillende partners een rol spelen. Het recidiverende karakter maakt dit fenomeen heel wat minder onschuldig. Ook de problematiek die in deze scriptie aan bod is gekomen betreffende de moeilijke behandeling, de toenemende resistentie en de zoektocht naar preventieve maatregelen maken van lage urineweginfecties is een niet te minimaliseren probleem. Honeymoon cystitis is een onschuldig fenomeen, maar het vraagt om meer aandacht en meer degelijk onderzoek. Er zijn veel potentieel hoopgevende curatieve en preventieve maatregelen. Het zou goed zijn om hierover door middel van onderzoek meer duidelijkheid te krijgen.
Resultaten | 43
Referenties Albert X., Huertas I., Pereiro, II, Sanfelix J., Gosalbes V., Perrota C. : Antibiotics for preventing recurrent urinary tract infection in non-pregnant women. Cochrane Database Syst. Rev., 2009, CD001209. Arredondo-García J. L., Figueroa-Damian R., Rosas A., Jauregui A., Corral M., Costa A., Merlos R. M., Rios-Fabra A., Amabile-Cuevas C. F., Hernandez-Oliva G. M., Olguin J., Cardenosa-Guerra O. : Comparison of short-term treatment regimen of ciprofloxacin versus long-term treatment regimens of trimethoprim/sulfamethoxazole or norfloxacin for uncomplicated lower urinary tract infections: a randomized, multicentre, open-label, prospective study. J. Antimicrob. Chemother., 2004, 54, 840-3. Baerheim A. : Empirical treatment of uncomplicated cystitis. BMJ, 2001, 323, 1197-8. Bailey D. T., Dalton C., Joseph Daugherty F., Tempesta M. S. : Can a concentrated cranberry extract prevent recurrent urinary tract infections in women? A pilot study. Phytomedicine, 2007, 14, 237-41. Barrons R., Tassone D. : Use of Lactobacillus probiotics for bacterial genitourinary infections in women: a review. Clin. Ther., 2008, 30, 453-68. Bauer H. W., Rahlfs V. W., Lauener P. A., Blessmann G. S. : Prevention of recurrent urinary tract infections with immuno-active E. coli fractions: a meta-analysis of five placebocontrolled double-blind studies. Int. J. Antimicrob. Agents., 2002, 19, 451-6. Bent S., Nallamothu B. K., Simel D. L., Fihn S. D., Saint S. : Does this woman have an acute uncomplicated urinary tract infection? JAMA, 2002, 287, 2701-10. Bonfiglio G., Mattina R., Lanzafame A., Cammarata E., Tempera G. : Fosfomycin tromethamine in uncomplicated urinary tract infections: a clinical study. Chemotherapy, 2005, 51, 162-6. Boron W. F., Boulpaep E. L. : Medical physiology, Eds. K. Boos, Isis Medical Media, London, 2001, 865-900. Brown P. D., Foxman B. : Pathogenesis of Urinary Tract Infection: the Role of Sexual Behavior and Sexual Transmission. Curr. Infect. Dis. Rep., 2000, 2, 513-517. Cardozo L., Staskin D. : Cystitis and urethritis. In: Textbook of female urology and urogynaecology, Eds. K. Boos, Isis Medical Media, London, 2001, 865-900 Chew L. D., Fihn S. D. : Recurrent cystitis in nonpregnant women. West. J. Med., 1999, 170, 274-7.
44 | Referenties
Christiaens T., Callewaert L., De Sutter A. Van Royen P. : Antibiotica (guidelines) - Cystitis bij de vrouw, RIZIV, 2000. Christiaens T. C., De Meyere M., Verschraegen G., Peersman W., Heytens S., De Maeseneer J. M. : Randomised controlled trial of nitrofurantoin versus placebo in the treatment of uncomplicated urinary tract infection in adult women. Br. J. Gen. Pract., 2002, 52, 729-34. Cimolai N., Cimolai T. : The cranberry and the urinary tract. Eur. J. Clin. Microbiol. Infect. Dis., 2007, 26, 767-76. Czaja C. A., Stapleton A. E., Yarova-Yarovaya Y., Stamm W. E. : Phase I trial of a Lactobacillus crispatus vaginal suppository for prevention of recurrent urinary tract infection in women. Infect. Dis. Obstet. Gynecol., 2007, 35387. Ernst E. J., Ernst M. E., Hoehns J. D., Bergus G. R. : Women’s quality of life is decreased by acute cystitis and antibiotic adverse effects associated with treatment. Health Life Outcomes, 2005, 3, 45. Falagas M. E., Betsi G. I., Tokas T., Athanasiou S. : Probiotics for prevention of recurrent urinary tract infections in women: a review of the evidence from microbiological and clinical studies. Drugs, 2006, 66, 1253-61. Fihn S. D. : Clinical practice. Acute uncomplicated urinary tract infection in women. N. Engl. J. Med., 2003, 349, 259-66. Foster R. T., Sr. : Uncomplicated urinary tract infections in women. Obstet. Gynecol. Clin. North Am., 2008, 35, 235-48, viii. Goemaere N. N., Grijm K., Van Hal P. T., Den Bakker M. A. : Nitrofurantoin-induced pulmonary fibrosis: a case report. J. Med. Case. Reports., 2008, 2, 169. Goettsch W. G., Janknegt R., Herings R. M. : Increased treatment failure after 3-days’ courses of nitrofurantoin and trimethoprim for urinary tract infections in women: a population-based retrospective cohort study using the PHARMO database. Br. J. Clin. Pharmacol., 2004, 58, 184-9. Greenberg J. A., Newmann S. J., Howell A. B. : Consumption of sweetened dried cranberries versus unsweetened raisins for inhibition of uropathogenic Escherichia coli adhesion in human urine: a pilot study. J. Altern. Complement. Med., 2005, 11, 875-8. Grover M. L., Bracamonte J. D., Kanodia A. K., Bryan M. J., Donahue S. P., Warner A. M., Edwards F. D., Weaver A. L. : Assessing adherence to evidence-based guidelines for the diagnosis and management of uncomplicated urinary tract infection. Mayo. Clin. Proc., 2007, 82, 181-5.
Referenties | 45
Grude N., Tveten Y., Jenkins A., Kristiansen B. E. : Uncomplicated urinary tract infections. Bacterial findings and efficacy of empirical antibacterial treatment. Scand. J. Prim. Health Care, 2005, 23, 115-9. Gupta K., Chou M. Y., Howell A., Wobbe C., Grady R. , Stapleton A. E. : Cranberry products inhibit adherence of p-fimbriated Escherichia coli to primary cultured bladder and vaginal epithelial cells. J. Urol., 2007a, 177, 2357-60. Gupta K., Hillier S. L., Hooton T. M., Roberts P. L., Stamm W. E. : Effects of contraceptive method on the vaginal Microbial flora: a prospective evaluation. J. Infect. Diseases, 2000, 181, 595-601. Gupta K., Hooton T. M., Roberts P. L., Stamm W. E. : Short-course nitrofurantoin for the treatment of acute uncomplicated cystitis in women. Arch. Intern. Med., 2007b, 167, 2207-12. Gupta K., Hooton T. M., Stamm W. E. : Increasing antimicrobial resistance and the management of uncomplicated community-acquired urinary tract infections. Ann. Intern. Med., 2001, 135, 41-50. Ha U. S., Cho Y. H. : Immunostimulation with Escherichia coli extract: prevention of recurrent urinary tract infections. Int. J. Antimicrob. Agents, 2008, 31 Suppl 1, S63-7. Herrmann V., Palma P., Geo M. S., Lima R. S. : Urinary tract infections: pathogenesis and related conditions. Int. Urogynecol. J. Pelvic Floor Dysfunct., 2002, 13, 210-3. Hooton T. M., Besser R., Foxman B., Fritsche T. R., Nicolle L. E. : Acute uncomplicated cystitis in an era of increasing antibiotic resistance: a proposed approach to empirical therapy. Clin. Infect. Dis., 2004, 39, 75-80. Hooton T. M., Scholes D., Gupta K., Stapleton A. E., Roberts P. L., Stamm W. E. : Amoxicillinclavulanate vs ciprofloxacin for the treatment of uncomplicated cystitis in women: a randomized trial. JAMA, 2005, 293, 949-55. Hooton T. M., Scholes D., Stapleton A. E., Roberts P. L., Winter C., Gupta K., Samadpour M., Stamm W. E. : A prospective study of asymptomatic bacteriuria in sexually active young women. N. Engl. J. Med., 2000, 343, 992-7. Huber M., Krauter K., Winkelmann G., Bauer H. W., Rahlfs V. W., Lauener P. A., Blessmann G. S., Bessler W. G. : Immunostimulation by bacterial components: II. Efficacy studies and meta-analysis of the bacterial extract OM-89. Int. J. Immunopharmacol., 2000, 22, 1103-11. Jancel T., Dudas V. : Management of uncomplicated urinary tract infections. West. J. Med., 2002, 176, 51-5. Jansen F. , Boevé E. : Risicofactoren bij recidiverende urineweginfecties. Ned. Tijdschr. Urol., 2006, 7, 194. 46 | Referenties
Jepson R. G., Craig J. C. : Cranberries for preventing urinary tract infections. Cochrane Database Syst. Rev., 2008, CD001321. Jepson R. G., Mihaljevic L., Craig J. : Cranberries for treating urinary tract infections. Cochrane Database Syst. Rev., 2000, CD001322. Kahan N. R., Chinitz D. P., Waitman D. A., Kahan E. : Empiric treatment of uncomplicated UTI in women: wasting money when more is not better. J. Clin. Pharm. Ther., 2004, 29, 437-41. Katchman E. A., Milo G., Paul M., Christiaens T., Baerheim A., Leibovici L. : Three-day vs. longer duration of antibiotic treatment for cystitis in women: systematic review and metaanalysis. Am. J. Med., 2005, 118, 1196-207. Kavatha D., Giamarellou H., Alexiou Z., Vlachogiannis N., Pentea S., Gozadinos T., Poulakou G., Hatzipapas A., Koratzanis G. : Cefpodoxime-proxetil versus trimethoprimsulfamethoxazole for short-term therapy of uncomplicated acute cystitis in women. Antimicrob. Agents Chemother., 2003, 47, 897-900. Kontiokari T., Sundqvist K., Nuutinen M., Pokka T., Koskela M., Uhari M. : Randomised trial of cranberry-lingonberry juice and Lactobacillus GG drink for the prevention of urinary tract infections in women. BMJ, 2001, 322, 1571. Knottnerus B. J., Nys S. Ter Riet G., Donker G. Geerlings S. E., Stobberingh E. : Fosfomycin tromethamine as second agent for the treatment of acute, uncomplicated urinary tract infections in adult female patients in The Netherlands? J. Antimicrob. Chemother., 2008, 62, 356-9. Kwok L., Stapleton A. E., Stamm W. E., Hillier S. L., Wobbe C. L., Gupta K. : Adherence of Lactobacillus crispatus to vaginal epithelial cells from women with or without a history of recurrent urinary tract infection. J. Urol., 2006, 176, 2050-4; discussion 2054. Lane M. C., Lockatell V., Monterosso G., Lamphier D., Weinert J., Hebel J. R., Johnson D. E., Mobley H. L. : Role of motility in the colonization of uropathogenic Escherichia coli in the urinary tract. Infect. Immun., 2005, 73, 7644-56. Lavigne j. P., Bourg g., Combescure c., Botto h., Sotto a. : In-vitro and in-vivo evidence of dosedependent decrease of uropathogenic Escherichia coli virulence after consumption of commercial Vaccinium macrocarpon (cranberry) capsules. Clin. Microbiol. Infect., 2008, 14, 350-5. Lee B. B., Simpson J. M., Craig J. C., Bhuta T. : Methenamine hippurate for preventing urinary tract infections. Cochrane Database Syst. Rev., 2007, CD003265. Lipovac M., Kurz C., Reithmayr F., Verhoeven H. C., Huber J. C., Imhof M. : Prevention of recurrent bacterial urinary tract infections by intravesical instillation of hyaluronic acid. Int. J. Gynaecol. Obstet., 2007, 96, 192-5.
Referenties | 47
Liu Y., Black M. A., Caron L., Camesano T. A. : Role of cranberry juice on molecular-scale surface characteristics and adhesion behavior of Escherichia coli. Biotechnol. Bioeng., 2006, 93, 297-305. Mehnert-Kay S. A. : Diagnosis and management of uncomplicated urinary tract infections. Am. Fam. Physician., 2005, 72, 451-6. Menday A. P. : Comparison of pivmecillinam and cephalexin in acute uncomplicated urinary tract infection. Int. J. Antimicrob. Agents, 2000, 13, 183-7. Miller J. L., Krieger J. N. : Urinary tract infections cranberry juice, underwear, and probiotics in the 21st century. Urol. Clin. North Am., 2002, 29, 695-9. Miller L. G., Tang A. W. : Treatment of uncomplicated urinary tract infections in an era of increasing antimicrobial resistance. Mayo. Clin. Proc., 2004, 79, 1048-53; quiz 1053-4. Milo G., Katchman E. A., Paul M., Christiaens T., Baerheim A., Leibovici L. : Duration of antibacterial treatment for uncomplicated urinary tract infection in women. Cochrane Database Syst. Rev., 2005, CD004682. Naber K. G., Allin D. M., Clarysse L., Haworth D. A., James I. G., Raini C., Schneider H., Wall A., Weitz P., Hopkins G., Ankel-Fuchs D. : Gatifloxacin 400 mg as a single shot or 200 mg once daily for 3 days is as effective as ciprofloxacin 250 mg twice daily for the treatment of patients with uncomplicated urinary tract infections. Int. J. Antimicrob. Agents, 2004, 23, 596-605. Nickel J. C. : Recurrent uncomplicated urinary tract infections: can young women diagnose and treat themselves? Rev. Urol., 2002, 4, 50-1. Nicolle L., Anderson P. A., Conly J., Mainprize T. C., Meuser J., Nickel J. C., Senikas V. M., Zhanel G. G. : Uncomplicated urinary tract infection in women. Current practice and the effect of antibiotic resistance on empiric treatment. Can. Fam. Physician., 2006, 52, 612-8. Nicolle L. E. : Short-term therapy for urinary tract infection: success and failure. Int. J. Antimicrob. Agents, 2008, 31 Suppl 1, S40-5. Nowack R., Schmitt W. : Cranberry juice for prophylaxis of urinary tract infections--Conclusions from clinical experience and research. Phytomedicine, 2008, 15, 653-67. Nys S., van Merode T., Bartelds A. I., Stobberingh E. E. : Urinary tract infections in general practice patients: diagnostic tests versus bacteriological culture. J. Antimicrob. Chemother., 2006, 57, 955-8. Opal S. M. : Communal living by bacteria and the pathogenesis of urinary tract infections. PLoS. Med., 2007, 4, e349.
48 | Referenties
Rafalsky V., Andreeva I., Rjabkova E. : Quinolones for uncomplicated acute cystitis in women. Cochrane Database Syst. Rev., 2006, 3, CD003597. Richard G. A., Mathew C. P., Kirstein J. M., Orchard D., Yang J. Y. : Single-dose fluoroquinolone therapy of acute uncomplicated urinary tract infection in women: results from a randomized, double-blind, multicenter trial comparing single-dose to 3-day fluoroquinolone regimens. Urology, 2002, 59, 334-9. Scholes D., Hooton T. M., Roberts P. L.,Stapleton A.E., Gupta K., Stamm W. E. : Risk factors for recurrent urinary tract infection in young women. J. Infect. Dis., 2000, 182, 1177-82. Stothers L. : A randomized trial to evaluate effectiveness and cost effectiveness of naturopathic cranberry products as prophylaxis against urinary tract infection in women. Can. J. Urol., 2002, 9, 1558-62. Sussman M., Gally D. L. : The biology of cystitis: host and bacterial factors. Annu. Rev. Med., 1999, 50, 149-58. Uehara S., Monden K., Nomoto K., Seno Y., Kariyama R., Kumon H. : A pilot study evaluating the safety and effectiveness of Lactobacillus vaginal suppositories in patients with recurrent urinary tract infection. Int. J. Antimicrob. Agents, 2006, 28 Suppl 1, S30-4. Van Bezooijen B. p. J., Wiersma TJ., Schlatmann T. J. M., Zwartendijk J. : Urineweginfecties. In : Compendium urologie, Eds. P. L. M.Vijverberg, S. D. Bos, E. B. Joustra, E. P. Van Haarst, B. Van Pinxteren, Nederlandse Vereniging voor urologie, Utrecht, 2008, 15-25. Van Haarst E.P., Jansen F. H., Wiersma Tj. : Recidiverende urineweginfecties bij vrouwen: optimaliseren van het beleid. Ned. Tijdschr. Urol., 2008, jubileumnummer, 29-34. Wagenlehner F. M., Naber K. G. : Treatment of bacterial urinary tract infections: presence and future. Eur. Urol., 2006, 49, 235-44. Wagenlehner F. M., Weidner W., Naber K. G. : Antibiotics in urology: new essentials. Urol. Clin. North Am., 2008, 35, 69-79; vi. Warren J. W., Abrutyn E., Hebel J. R., Johnson J. R., Schaeffer A. J., Stamm W. E. : Guidelines for antimicrobial treatment of uncomplicated acute bacterial cystitis and acute pyelonephritis in women. Infectious Diseases Society of America (IDSA). Clin. Infect. Dis., 1999, 29, 745-58.
Referenties | 49
Appendix Mictielijst Een mictielijst of plasdagboek is een formulier waarop wordt ingevuld wanneer de patiënt naar het toilet gaat en hoeveel milliliter hij/zij heeft uitgeplast. Er wordt ook genoteerd wanneer de patiënt last had van urineverlies. Op deze manier kan een goed inzicht verkregen worden hoe vaak men overdag en ’s nachts plast, hoeveel ml dit telkens was en hoe vaak de patiënt ongewild urine verloor. Eventueel kunnen ook het drinkgedrag en andere klachten genoteerd worden.
Datum: 11/02/09
Tijd
1.
07.30
2.
08.00
3.
08.30
4. 5.
Drank (ml)
Plassen (ml)
Verlies (X)
Klachten
300
Brandend gevoel
09.30
150
Brandend gevoel
10.00
0
Drang
200
6. 7. 8. ... Totaal
50 | Appendix
…
…
…
…
...
Algoritme: het beleid van lage urineweginfecties Jonge vrouw presenteert zich met volgende klachten: dysurie, strangurie, urgency en pollakisurie
ANAMNESE EN KLINISCH ONDERZOEK – Drink- en mictiegedrag – Seksueel contact en gebruik van contraceptiemiddel – Onderscheid tussen eerste UWI en recidiverende UWI Pyelonefritis? ~ koorts, rillingen, flankpijn
Ja
Urinekweek en parenteraal antibiotica starten
Gecompliceerde UWI? – Diabetes – Zwangere vrouw – Immunosuppressiva – Katheterisatie – Antibioticagebruik in de afgelopen 14 dagen – Structurele urologische afwijking
Ja
Aangepast beleid volgens risicofactor
Vaginaal witverlies en/of irritatie
Ja
Gynaecologisch onderzoek en aangepast beleid
Neen: Vermoeden ongecompliceerde cystitis
ONDERZOEK VAN EEN MIDSTREAM-URINESTAAL Dipstick en eventueel urinesediment
– Negatief UWI onwaarschijnlijk Afwachtende houding aannemen en dit bespreken met de patiënt.
Appendix | 51
– Positief
Advies – Educatie omtrent pathogenese van UWI – Voldoende diurese garanderen door het drinken van 2 liter water en regelmatige mictie zonder het ophouden van urine – Condoomgebruik en/of mictie na seksueel contact Therapie 3 dagen:… – Nitrofurantoïne (100 mg) …… – TMP-SMX (160/800 mg)
CONTROLE – Indien geen verbetering: urinekweek uitvoeren met eventueel aanpassing van het antibioticum – Indien recidief: naast de algemene adviezen andere preventieve maatregelen zoals een veenbessenextract met de patiënt bespreken en overwegen. De huidige UWI opnieuw behandelen.
52 | Appendix
